Leuprorelina – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko-strzykawka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 22,5 mg octanu leuproreliny, co odpowiada 20,87 mg leuproreliny (Leuprorelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek (Strzykawka B): Ampułko-strzykawka z białym lub białawym proszkiem. Rozpuszczalnik (Strzykawka A): Ampułko-strzykawka z przejrzystym roztworem, bezbarwnym do jasnożółtego.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eligard 22,5 mg jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz, w połączeniu z radioterapią, w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni Eligard 22,5 mg powinien być stosowany pod nadzorem personelu służby zdrowia o odpowiednim doświadczeniu w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Eligard 22,5 mg stosuje się w postaci podskórnego wstrzyknięcia co trzy miesiące. Po wstrzyknięciu roztworu tworzy się stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewnia ciągłe uwalnianie octanu leuproreliny przez trzy miesiące. Z reguły terapia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego produktem Eligard 22,5 mg jest długotrwała i nie należy jej przerywać z chwilą uzyskania remisji lub poprawy. Eligard 22,5 mg może być stosowany w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dawkowanie

Odpowiedź na leczenie produktem Eligard 22,5 mg należy monitorować za pomocą oceny stanu klinicznego i pomiaru stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się podczas pierwszych 3 dni leczenia, by następnie zmniejszyć się w ciągu 3 do 4 tygodni do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych, utrzymywały się one tak długo, jak długo stosowano leczenie (częstość występowania przełomów testosteronowych była mniejsza niż 1%). Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest mniejsza niż oczekiwana, zaleca się potwierdzenie, czy stężenia testosteronu w surowicy zmniejszyły się do poziomu wartości kastracyjnych lub czy utrzymują się na tym poziomie. W wyniku nieprawidłowego przygotowania, zmieszania lub podania może wystąpić brak skuteczności produktu leczniczego.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dawkowanie

W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu lub podaniu produktu leczniczego należy ocenić stężenie testosteronu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddanych wcześniej kastracji chirurgicznej i leczonych agonistami GnRH, takimi jak leuprorelina, którzy kwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptora androgenowego, można kontynuować leczenie agonistą GnRH. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eligard 22,5 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz także punkt 4.3). Specjalne grupy pacjentów Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podawania Eligard 22,5 mg powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dawkowanie

Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkty 4.4 i 6.6). Jeżeli produkt nie został prawidłowo przygotowany, nie należy go podawać pacjentowi. Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek należy zmieszać bezpośrednio przed podskórnym wstrzyknięciem produktu Eligard 22,5 mg. Dane z badań na zwierzętach wskazują na konieczność bezwzględnego unikania wstrzyknięcia dotętniczego lub dożylnego. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsca wstrzyknięć.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Eligard 22,5 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na octan leuproreliny i na innych agonistów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych uprzednio orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, Eligard 22,5 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u pacjentów poddanych kastracji chirurgicznej). W monoterapii pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których stwierdza się ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwa rekonstytucja: Zgłaszano przypadki błędów w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania, które mogą wystąpić na każdym etapie procesu przygotowywania i które mogą potencjalnie prowadzić do braku skuteczności. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkt 6.6). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów (patrz punkt 4.2). Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT: U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Eligard 22,5 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu krążenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i udaru. Ryzyko szacowane w oparciu o wartość ilorazu szans jest małe i przy ustalaniu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego należy je dokładnie oceniać wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów leczonych agonistami GnRH należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu: Octan leuproreliny, podobnie jak inni agoniści GnRH, podczas pierwszego tygodnia stosowania powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów może dojść do nasilenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu, zwężenia moczowodu lub utrudnionego odpływu moczu z pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas dalszego leczenia. Należy rozważyć dodatkowe zastosowanie leczenia odpowiednim przeciwandrogenem, począwszy od 3. dnia przed włączeniem leczenia i dalej przez pierwsze dwa do trzech tygodni podawania leku. Istnieją doniesienia, że takie postępowanie łagodzi następstwa początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej Eligard 22,5 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Gęstość kości: W piśmiennictwie opisywano przypadki zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych uprzednio orchidektomii lub leczonych agonistami GnRH (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwandrogenami znacząco zwiększa ryzyko złamań kości z powodu osteoporozy.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych na ten temat. Złamania będące wynikiem osteoporozy obserwowano u 5% pacjentów poddanych leczeniu przeciwandrogenami przez 22 miesiące i u 4% pacjentów po 5 do 10 latach leczenia. Ryzyko złamań w wyniku rozwoju osteoporozy jest zasadniczo większe niż ryzyko złamań patologicznych. Poza długotrwałym niedoborem testosteronu na rozwój osteoporozy mogą także wpływać: wiek pacjenta, palenie papierosów i spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niewystarczający wysiłek fizyczny. Krwotok do przysadki: W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki (objaw wtórny do zawału przysadki mózgowej) po podaniu agonistów GnRH. W większości przypadków objaw ten pojawiał się w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki, a w niektórych w ciągu pierwszej godziny.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami krwotoku do przysadki w powyższych przypadkach był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia wzroku, porażenie mięśni oka, zmiana stanu psychicznego, czasem zapaść krążeniowa. Natychmiastowa pomoc lekarza jest konieczna. Hiperglikemia i cukrzyca: Donoszono o występowaniu hiperglikemii i zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycy u mężczyzn otrzymujących agonistów GnRH. Hiperglikemia może świadczyć o rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo sprawdzać stężenie glukozy we krwi i (lub) glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistów GnRH i stosować leczenie hiperglikemii lub cukrzycy zgodnie z aktualną praktyką. Drgawki: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od historii występowania lub nie występowania u nich czynników predysponujących. W przypadku drgawek należy postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Inne zdarzenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH zgłaszano przypadki niedrożności moczowodu i ucisku rdzenia kręgowego, które mogą przyczynić się do paraliżu z powikłaniami śmiertelnymi lub bez nich. Jeśli wystąpi kompresja rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek należy wszcząć standardowe leczenie tych powikłań.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przerzutami do kręgosłupa lub do mózgu, jak również pacjentów z niedrożnością dróg moczowych należy bardzo dokładnie monitorować podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji Eligard 22,5 mg z innymi lekami. Nie ma dostępnych doniesień o interakcjach octanu leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Eligard 22,5 mg z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy, ponieważ Eligard 22,5 mg jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Eligard 22,5 mg na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona z powodu zmęczenia, zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi stosowanego leku lub wynikać z choroby podstawowej.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania produktu Eligard 22,5 mg wynikają przede wszystkim ze specyficznego mechanizmu działania octanu leuproreliny, który zwiększa lub zmniejsza stężenia poszczególnych hormonów. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: uderzenia gorąca nudności złe samopoczucie zmęczenie przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca stwierdza się u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych produktu leczniczego Eligard 22,5 mg u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Eligard Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej niezbyt często: zakażenie układu moczowego, miejscowe zakażenie skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: nasilenie cukrzycy Zaburzenia psychiczne niezbyt często: niezwykłe sny, depresja, zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: zawroty głowy, ból głowy, osłabienie czucia, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie powonienia rzadko: nieprawidłowe ruchy mimowolne częstość nieznana: idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4. i 4.5.) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: uderzenia gorąca niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie rzadko: omdlenie, zapaść Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: wyciek wodnisty z nosa częstość nieznana: duszność, śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit/zapalenie okrężnicy niezbyt często: zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty rzadko: wzdęcia, odbijanie się Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często: wybroczyny, rumień często: świąd, pocenie nocne niezbyt często: potliwość, nasilenie pocenia rzadko: łysienie, wykwity skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, sztywność, osłabienie niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych często: rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, skąpomocz niezbyt często: skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nasilony częstomocz, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często: tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, bezpłodność, przerost gruczołów piersiowych, zaburzenia wzwodu, zmniejszona wielkość prącia niezbyt często: ginekomastia, impotencja, schorzenia jąder rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: zmęczenie, pieczenie w miejscu podania, zaburzenia czucia w miejscu podania często: złe samopoczucie, ból w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, kłucie w miejscu podania niezbyt często: świąd w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, senność, ból, gorączka rzadko: owrzodzenie w miejscu podania bardzo rzadko: martwica w miejscu podania Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość Badania diagnostyczne często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, wydłużenie czasu krzepnięcia niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała Inne działania niepożądane obserwowane zwykle podczas leczenia octanem leuproreliny to obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, osłabienie mięśni, zaburzenia czucia skórnego, dreszcze, wysypka, amnezja i zaburzenia widzenia.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Działania niepożądane

Po długotrwałym stosowaniu produktów należących do tej samej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długodziałających agonistów GnRH, rzadko donoszono o wystąpieniu zawału przysadki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Rzadko obserwowano trombocytopenię i leukopenię. Istnieją doniesienia o zaburzeniach tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów GnRH zgłaszano wystąpienie drgawek (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu Eligard 22,5 mg są podobne do miejscowych działań niepożądanych występujących w przypadku innych podobnych produktów wstrzykiwanych podskórnie. Ogólnie, te miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako szybko przemijające. Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne po podaniu analogów agonistów GnRH.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Działania niepożądane

Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami GnRH. Można przypuszczać, że długotrwała terapia leuproreliną może spowodować zwiększenie objawów osteoporozy. W punkcie 4.4 znajduje się informacja o zwiększonym ryzyku występowania złamań z powodu osteoporozy. Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Podczas pierwszych tygodni leczenia octanem leuproreliny może dojść do zaostrzenia podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku występowania nasilonych zmian, takich jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą pojawić się objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje w obrębie kończyn dolnych lub dalsze nasilenie objawów urologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Eligard 22,5 mg nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu czy przedawkowaniu podczas leczenia octanem leuproreliny, jednak w przypadku zaistnienia ryzyka nadużycia lub przedawkowania, zaleca się obserwowanie pacjenta i włączenie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Kod ATC: L02A E02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, agonistą naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Agonista ten, podawany ciągle, hamuje wydzielanie gonadotropiny przez przysadkę i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego. Agonista działa jednak silniej niż naturalnie występujący hormon, a czas potrzebny do uzyskania wyjściowego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), prowadząc do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych, testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Dalsze podawanie octanu leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U mężczyzn stężenie testosteronu zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). To zmniejszenie stężenia obserwuje się w ciągu trzech do pięciu tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,1 (±0,7) ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. U wszystkich pacjentów przyjmujących pełną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym (ang. pivotal study) po 5 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych; w 28. dniu leczenia wartości te stwierdzono u 99%. U przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl; dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści, wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Stężenie PSA po sześciu miesiącach zmniejszyło się o 98%.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się nie zwiększa. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie produktem Eligard 22,5 mg w postaci zmniejszenia stężenia PSA średnio o 98%. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią. Przeprowadzono analizę równoważności (ang.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority), porównującą skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności)) co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-ciu miesięcy supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową. Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37).

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym. Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D'Amico et al., JAMA, 2004). Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach nie możliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu zwiększa się do 127 ng/ml po 4,6 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Po początkowym zwiększeniu stężenia leuproreliny po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau jest osiągana po upływie 3 - 84 dni od wstrzyknięcia), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2 - 2 ng/ml). Nie ma dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Eliminacja Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres połowicznej eliminacji około 3 godzin, na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania produktu Eligard 22,5 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu ustrojowego produktu Eligard 22,5 mg.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy. Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednim okresie regeneracji. Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królików obserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznym octanu leuproreliny na układ rozrodczy. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurów obserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki po stosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy. Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu Eligard 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik (strzykawka A): Kwas poli-(DL-mleczano-ko-glikolowy) (75:25) N-metylopirolidon Proszek (strzykawka B): nie zawiera substancji pomocniczych 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Leuprorelinę zawartą w strzykawce B należy mieszać wyłącznie z rozpuszczalnikiem zawartym w strzykawce A i nie wolno jej mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. Po pierwszym otwarciu tacki zamkniętej folią należy bezzwłocznie sporządzić roztwór z proszku i rozpuszczalnika oraz podać go pacjentowi. Po przygotowaniu roztworu do podania należy go wstrzyknąć natychmiast, gdyż w miarę upływu czasu zwiększa się jego lepkość.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przed wstrzyknięciem produkt leczniczy musi mieć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć z lodówki około 30 minut przed przygotowaniem. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System połączonych strzykawek składający się z: jednej ampułko-strzykawki z kopolimeru cykloolefinowego zawierającej proszek (Strzykawka B), jednej ampułko-strzykawki z polipropylenu zawierającej rozpuszczalnik (Strzykawka A), łącznika z przyciskiem zatrzaskowym do strzykawek A i B. Strzykawka A z tłokiem z zakończeniem z gumy termoplastycznej. Końcówka tłoka w strzykawce B z gumy chlorobutylowej.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: Zestaw składający się z formowanej termicznie tacki oraz jałowej igły o średnicy 20G, w tekturowym pudełku. Tacka zawiera jeden system połączonych strzykawek i torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 zestawy, z których każdy zawiera jeden system połączonych strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed otwarciem należy doprowadzić produkt leczniczy do temperatury pokojowej wyjmując go z lodówki około 30 minut przed użyciem. W pierwszej kolejności należy przygotować pacjenta do podania produktu, a następnie przygotować roztwór według poniższej instrukcji. Jeżeli roztworu nie przygotuje się z zastosowaniem odpowiedniej techniki, nie należy go podawać pacjentowi, gdyż w wyniku nieprawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego może wystąpić brak skuteczności klinicznej.

CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

1. Zamykanie na płaskiej powierzchni Przycisnąć osłonę zabezpieczającą, skierowaną dźwignią w dół, do płaskiej powierzchni (Ryc. 8a) w celu zakrycia igły i zamknięcia osłony zabezpieczającej. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. 2. Zamykanie kciukiem Umieścić kciuk na osłonie zabezpieczającej (ryc. 9b), zakryć końcówkę igły i zamknąć osłonę zabezpieczającą. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. Ryc. 9a Zamykanie na płaskiej powierzchni Ryc. 9b Zamykanie kciukiem “Kliknięcie” “Kliknięcie” LUB Po zamknięciu osłony zabezpieczającej natychmiast wyrzucić igłę i strzykawkę do pojemnika przeznaczonego na ostre przedmioty.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko- strzykawka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 45 mg octanu leuproreliny, co odpowiada 41,7 mg leuproreliny (Leuprorelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek (Strzykawka B): Ampułko- strzykawka z białym lub białawym proszkiem. Rozpuszczalnik (Strzykawka A): Ampułko- strzykawka z przejrzystym roztworem, bezbarwnym do jasnożółtego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eligard 45 mg jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz, w połączeniu z radioterapią, w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni Eligard 45 mg powinien być stosowany pod nadzorem personelu służby zdrowia o odpowiednim doświadczeniu w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Eligard 45 mg stosuje się w postaci podskórnego wstrzyknięcia co sześć miesięcy. Po wstrzyknięciu roztworu tworzy się stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewnia ciągłe uwalnianie octanu leuproreliny przez sześć miesięcy. Z reguły terapia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego produktem Eligard 45 mg jest długotrwała i nie należy jej przerywać z chwilą uzyskania remisji lub poprawy. Eligard 45 mg może być stosowany w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dawkowanie

Odpowiedź na leczenie produktem Eligard 45 mg należy monitorować za pomocą oceny stanu klinicznego i pomiaru stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się podczas pierwszych 3 dni leczenia, by następnie zmniejszyć się w ciągu 3 do 4 tygodni do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych, utrzymywały się one tak długo, jak długo stosowano leczenie (częstość występowania przełomów testosteronowych była mniejsza niż 1%). Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest mniejsza niż oczekiwana, zaleca się potwierdzenie, czy stężenia testosteronu w surowicy zmniejszyły się do poziomu wartości kastracyjnych lub czy utrzymują się na tym poziomie. W wyniku nieprawidłowego przygotowania, zmieszania lub podania może wystąpić brak skuteczności produktu leczniczego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dawkowanie

W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu lub podaniu produktu leczniczego należy ocenić stężenie testosteronu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddanych wcześniej kastracji chirurgicznej i leczonych agonistami GnRH, takimi jak leuprorelina, którzy kwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptora androgenowego, można kontynuować leczenie agonistą GnRH. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eligard 45 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz także punkt 4.3). Specjalne grupy pacjentów Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podawania Eligard 45 mg powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dawkowanie

Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkty 4.4 i 6.6). Jeżeli produkt nie został prawidłowo przygotowany, nie należy go podawać pacjentowi. Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek należy zmieszać bezpośrednio przed podskórnym wstrzyknięciem produktu Eligard 45 mg. Dane z badań na zwierzętach wskazują na konieczność bezwzględnego unikania wstrzyknięcia dotętniczego lub dożylnego. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsca wstrzyknięć.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Eligard 45 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na octan leuproreliny i na innych agonistów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych uprzednio orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, Eligard 45 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u pacjentów poddanych kastracji chirurgicznej). W monoterapii pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których stwierdza się ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwa rekonstytucja: Zgłaszano przypadki błędów w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania, które mogą wystąpić na każdym etapie procesu przygotowywania i które mogą potencjalnie prowadzić do braku skuteczności. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkt 6.6). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów (patrz punkt 4.2). Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT: U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Eligard 45 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu krążenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i udaru. Ryzyko szacowane w oparciu o wartość ilorazu szans jest małe i przy ustalaniu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego należy je dokładnie oceniać wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów leczonych agonistami GnRH należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu: Octan leuproreliny, podobnie jak inni agoniści GnRH, podczas pierwszego tygodnia stosowania powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów może dojść do nasilenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu, zwężenia moczowodu lub utrudnionego odpływu moczu z pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas dalszego leczenia. Należy rozważyć dodatkowe zastosowanie leczenia odpowiednim przeciwandrogenem, począwszy od 3. dnia przed włączeniem leczenia i dalej przez pierwsze dwa do trzech tygodni podawania leku. Istnieją doniesienia, że takie postępowanie łagodzi następstwa początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej Eligard 45 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Gęstość kości: W piśmiennictwie opisywano przypadki zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych uprzednio orchidektomii lub leczonych agonistami GnRH (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwandrogenami znacząco zwiększa ryzyko złamań kości z powodu osteoporozy.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych na ten temat. Złamania będące wynikiem osteoporozy obserwowano u 5% pacjentów poddanych leczeniu przeciwandrogenami przez 22 miesiące i u 4% pacjentów po 5 do 10 latach leczenia. Ryzyko złamań w wyniku rozwoju osteoporozy jest zasadniczo większe niż ryzyko złamań patologicznych. Poza długotrwałym niedoborem testosteronu na rozwój osteoporozy mogą także wpływać: wiek pacjenta, palenie papierosów i spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niewystarczający wysiłek fizyczny. Krwotok do przysadki: W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki (objaw wtórny do zawału przysadki mózgowej) po podaniu agonistów GnRH. W większości przypadków objaw ten pojawiał się w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki, a w niektórych w ciągu pierwszej godziny.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami krwotoku do przysadki w powyższych przypadkach był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia wzroku, porażenie mięśni oka, zmiana stanu psychicznego, czasem zapaść krążeniowa. Natychmiastowa pomoc lekarza jest konieczna. Hiperglikemia i cukrzyca: Donoszono o występowaniu hiperglikemii i zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycy u mężczyzn otrzymujących agonistów GnRH. Hiperglikemia może świadczyć o rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo sprawdzać stężenie glukozy we krwi i (lub) glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistów GnRH i stosować leczenie hiperglikemii lub cukrzycy zgodnie z aktualną praktyką. Drgawki: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od historii występowania lub nie występowania u nich czynników predysponujących. W przypadku drgawek należy postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Inne zdarzenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH zgłaszano przypadki niedrożności moczowodu i ucisku rdzenia kręgowego, które mogą przyczynić się do paraliżu z powikłaniami śmiertelnymi lub bez nich. Jeśli wystąpi kompresja rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek należy wszcząć standardowe leczenie tych powikłań.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przerzutami do kręgosłupa lub do mózgu, jak również pacjentów z niedrożnością dróg moczowych należy bardzo dokładnie monitorować podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji Eligard 45 mg z innymi lekami. Nie ma dostępnych doniesień o interakcjach octanu leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Eligard 45 mg z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy, ponieważ Eligard 45 mg jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Eligard 45 mg na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona z powodu zmęczenia, zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi stosowanego leku lub wynikać z choroby podstawowej.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania produktu Eligard 45 mg wynikają przede wszystkim ze specyficznego mechanizmu działania octanu leuproreliny, który zwiększa lub zmniejsza stężenia poszczególnych hormonów. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca stwierdza się u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych produktu leczniczego Eligard 45 mg u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Eligard Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej niezbyt często: zakażenie układu moczowego, miejscowe zakażenie skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: nasilenie cukrzycy Zaburzenia psychiczne niezbyt często: niezwykłe sny, depresja, zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: zawroty głowy, ból głowy, osłabienie czucia, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie powonienia rzadko: nieprawidłowe ruchy mimowolne częstość nieznana: idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca nieznana: wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4. i 4.5.) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: uderzenia gorąca niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie rzadko: omdlenie, zapaść Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: wyciek wodnisty z nosa częstość nieznana: duszność, śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit/zapalenie okrężnicy niezbyt często: zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty rzadko: wzdęcia, odbijanie się Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często: wybroczyny, rumień często: świąd, pocenie nocne niezbyt często: potliwość, nasilenie pocenia rzadko: łysienie, wykwity skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, sztywność, osłabienie niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych często: rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, skąpomocz niezbyt często: skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nasilony częstomocz, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często: tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, bezpłodność, przerost gruczołów piersiowych, zaburzenia wzwodu, zmniejszona wielkość prącia niezbyt często: ginekomastia, impotencja, schorzenia jąder rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: zmęczenie, pieczenie w miejscu podania, zaburzenia czucia w miejscu podania często: złe samopoczucie, ból w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, kłucie w miejscu podania niezbyt często: świąd w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, senność, ból, gorączka rzadko: owrzodzenie w miejscu podania bardzo rzadko: martwica w miejscu podania Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość Badania diagnostyczne często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, wydłużenie czasu krzepnięcia niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała Inne działania niepożądane obserwowane zwykle podczas leczenia octanem leuproreliny to obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie mięśni, dreszcze, wysypka, amnezja i zaburzenia widzenia.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Działania niepożądane

Po długotrwałym stosowaniu produktów należących do tej samej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długodziałających agonistów GnRH, rzadko donoszono o wystąpieniu zawału przysadki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Rzadko obserwowano trombocytopenię i leukopenię. Istnieją doniesienia o zaburzeniach tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów GnRH zgłaszano wystąpienie drgawek (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu Eligard 45 mg są podobne do miejscowych działań niepożądanych występujących w przypadku innych podobnych produktów wstrzykiwanych podskórnie. Ogólnie, te miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako szybko przemijające. Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne po podaniu analogów agonistów GnRH.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Działania niepożądane

Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami GnRH. Można przypuszczać, że długotrwała terapia leuproreliną może spowodować zwiększenie objawów osteoporozy. W punkcie 4.4 znajduje się informacja o zwiększonym ryzyku występowania złamań z powodu osteoporozy. Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Podczas pierwszych tygodni leczenia octanem leuproreliny może dojść do zaostrzenia podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku występowania nasilonych zmian, takich jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą pojawić się objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje w obrębie kończyn dolnych lub dalsze nasilenie objawów urologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Eligard 45 mg nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu czy przedawkowaniu podczas leczenia octa nem leuproreliny, jednak w przypadku zaistnienia ryzyka nadużycia lub przedawkowania, zaleca się obserwowanie pacjenta i włączenie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Kod ATC: L02A E02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, agonistą naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Agonista ten, podawany ciągle, hamuje wydzielanie gonadotropiny przez przysadkę i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego. Agonista działa jednak silniej niż naturalnie występujący hormon, a czas potrzebny do uzyskania wyjściowego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), prowadząc do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych, testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Dalsze podawanie octanu leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U mężczyzn stężenie testosteronu zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). To zmniejszenie stężenia obserwuje się w ciągu trzech do czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,4 (± 0,53) ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. U wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjmujących pełną dawkę 45 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym (ang. pivotal study) po 4 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych. U przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl; dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści, wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Stężenie PSA po sześciu miesiącach zmniejszyło się o 97%.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się nie zwiększa. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie produktem Eligard 45 mg w postaci zmniejszenia stężenia PSA średnio o 97%. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią. Przeprowadzono analizę równoważności (ang.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority), porównującą skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności)) co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-ciu miesięcy supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową. Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37).

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym. Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D'Amico et al., JAMA, 2004). Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach nie możliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu zwiększa się do 82 ng/ml po 4,4 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Po początkowym zwiększeniu stężenia leuproreliny po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau jest osiągana po upływie 3 - 168 dni od wstrzyknięcia), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2 - 2 ng/ml). Nie ma dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Eliminacja Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres połowicznej eliminacji około 3 godzin, na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania produktu Eligard 45 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu ustrojowego produktu Eligard 45 mg.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy. Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednim okresie regeneracji. Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królików obserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznym octanu leuproreliny na układ rozrodczy. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurów obserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki po stosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy. Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu Eligard 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik (strzykawka A): Kwas poli-(DL-mleczano-ko-glikolowy) (85:15) N-metylopirolidon Proszek (strzykawka B): nie zawiera substancji pomocniczych 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Leuprorelinę zawartą w strzykawce B należy mieszać wyłącznie z rozpuszczalnikiem zawartym w strzykawce A i nie wolno jej mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. Po pierwszym otwarciu tacki zamkniętej folią należy bezzwłocznie sporządzić roztwór z proszku i rozpuszczalnika oraz podać go pacjentowi. Po przygotowaniu roztworu do podania należy go wstrzyknąć natychmiast, gdyż w miarę upływu czasu zwiększa się jego lepkość.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przed wstrzyknięciem produkt leczniczy musi mieć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć z lodówki około 30 minut przed przygotowaniem. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System połączonych strzykawek składający się z: jednej ampułko-strzykawki z kopolimeru cykloolefinowego zawierającej proszek (Strzykawka B), jednej ampułko-strzykawki z polipropylenu zawierającej rozpuszczalnik (Strzykawka A), łącznika z przyciskiem zatrzaskowym do strzykawek A i B. Strzykawka A z tłokiem z zakończeniem z gumy termoplastycznej. Końcówka tłoka w strzykawce B z gumy chlorobutylowej.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: Zestaw składający się z formowanej termicznie tacki zamkniętej folią oraz jałowej igły o średnicy 18G, w tekturowym pudełku. Tacka zawiera jeden system połączonych strzykawek i torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 zestawy, z których każdy zawiera jeden system połączonych strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed otwarciem należy doprowadzić produkt leczniczy do temperatury pokojowej wyjmując go z lodówki około 30 minut przed użyciem. W pierwszej kolejności należy przygotować pacjenta do podania produktu, a następnie przygotować roztwór według poniższej instrukcji.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli roztworu nie przygotuje się z zastosowaniem odpowiedniej techniki, nie należy go podawać pacjentowi, gdyż w wyniku nieprawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego może wystąpić brak skuteczności klinicznej. Krok 1 Na czystym podłożu, otworzyć tackę poprzez zdarcie folii zaczynając od rogów w celu wyjęcia zawartości. Usunąć torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Wyjąć system połączonych strzykawek (Ryc. 1.1) z tacki. Otworzyć opakowanie zawierające igłę z osłoną zabezpieczającą (Ryc. 1.2), odrywając papierową część opakowania. Uwaga: Strzykawka A i Strzykawka B nie powinny być jeszcze ustawione w jednej linii. Krok 2 Palcem i kciukiem chwycić przycisk zatrzaskowy na łączniku i naciskać (Ryc. 2) do momentu usłyszenia zatrzaśnięcia. Dwie strzykawki zostaną ustawione w jednej linii. Uruchomienie łącznika nie wymaga żadnego specjalnego położenia systemu połączonych strzykawek.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy wyginać systemu połączonych strzykawek (należy zwrócić uwagę, że może to spowodować wyciek, ponieważ strzykawki mogą zostać częściowo odkręcone). Krok 3 Trzymając strzykawki w pozycji poziomej, przemieścić płynną zawartość Strzykawki A do octanu leuproreliny w postaci proszku znajdującego się w Strzykawce B. Dokładnie wymieszać produkt przez 60 cykli, delikatnie przemieszczając zawartość obu strzykawek pomiędzy obiema strzykawkami (jeden cykl oznacza jedno naciśnięcie tłoka Strzykawki A i jedno naciśnięcie tłoka Strzykawki B) ustawionymi w pozycji poziomej, do uzyskania jednorodnego, lepkiego roztworu (Ryc. 3). Nie należy wyginać systemu połączonych strzykawek (należy zwrócić uwagę, że może to spowodować wyciek, ponieważ strzykawki mogą zostać częściowo odkręcone). Po dokładnym wymieszaniu lepki roztwór ma kolor bezbarwny do białego lub do jasnożółtego (odcienie białego do jasnożółtego).

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Ważne: Po wymieszaniu należy natychmiast przejść do następnego kroku ponieważ w miarę upływu czasu zwiększa się lepkość produktu. Nie należy zamrażać wymieszanego produktu. Uwaga: Produkt należy mieszać zgodnie z instrukcją; wstrząsanie NIE zapewni właściwego wymieszania produktu. Krok 4 Po wymieszaniu trzymać strzykawki w pozycji pionowej tak, aby Strzykawka B była na dole. Strzykawki powinny pozostać prawidłowo połączone. Przemieścić cały wymieszany produkt do Strzykawki B (szeroka strzykawka) naciskając tłok Strzykawki A i nieznacznie pociągając tłok Strzykawki B (Ryc. 4). Krok 5 Upewniając się, że tłok Strzykawki A jest całkowicie wciśnięty, trzymając za łącznik należy wykręcić go ze Strzykawki B. Strzykawka A pozostanie połączona z łącznikiem (Ryc. 5). Upewnić się, że produkt nie wycieka gdyż w przeciwnym razie igła, po nałożeniu, nie zabezpieczy prawidłowo strzykawki.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Uwaga: W mieszaninie mogą pozostać jeden duży lub kilka małych pęcherzyków powietrza – jest to zjawisko normalne. Nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze Strzykawki B na tym etapie, ponieważ może to spowodować stratę produktu! Krok 6 Trzymać Strzykawkę B pionowo i przytrzymać biały tłok, aby zapobiec stracie produktu. Nałożyć igłę z osłoną zabezpieczającą na Strzykawkę B, trzymając strzykawkę, i delikatnie przekręcić igłę o około trzy czwarte obrotu w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, aż do umocowania igły (Ryc. 6). Nie należy dokręcać zbyt mocno, gdyż może to spowodować pęknięcie nasadki igły i w konsekwencji wyciek produktu podczas wstrzykiwania. W przypadku dokręcania igły ze zbyt dużą siłą, uszkodzeniu może ulec również osłona zabezpieczająca. Jeśli nasadka igły będzie pękniętą lub będzie wyglądała na uszkodzoną, bądź zaobserwuje się wyciek, nie należy podawać produktu leczniczego.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Uszkodzonej igły nie należy zastępować inną/wymieniać na inną a produktu nie należy wstrzykiwać. Wszystkie elementy niezużytego produktu należy usunąć w bezpieczny sposób. W przypadku uszkodzenia nasadki igły należy podać nowy produkt leczniczy. Krok 7 Odgiąć osłonę zabezpieczającą od igły i zdjąć osłonkę zakrywającą końcówkę igły bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego (Ryc. 7). Ważne: Przed podaniem produktu nie należy manipulować przy mechanizmie osłony zabezpieczającej igłę. Jeśli nasadka igły będzie wyglądała na uszkodzoną lub zaobserwowany zostanie wyciek, NIE należy używać produktu. Uszkodzonej igły NIE należy wymieniać na inną, a produktu NIE należy wstrzykiwać. W przypadku uszkodzenia nasadki igły należy użyć nowego zestawu produktu leczniczego Eligard. Krok 8 Przed podaniem produktu leczniczego należy usunąć wszystkie duże pęcherzyki powietrza ze Strzykawki B. Podać ten produkt podskórnie tak, aby osłona zabezpieczająca pozostała odgięta od igły.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Procedura podania: Wybrać miejsce wstrzyknięcia, które nie było ostatnio używane, na brzuchu, w górnym obszarze pośladków lub innej lokalizacji z dostateczną ilością tkanki podskórnej i bez przebarwień, guzków, zmian lub włosów. Oczyścić obszar w miejscu wstrzyknięcia przy użyciu gazika nasączonego alkoholem (nie dołączony). Kciukiem i palcem wskazującym chwycić i ścisnąć obszar skóry wokół miejsca wstrzyknięcia. Ręką dominującą szybko wkłuć igłę pod kątem 90° w stosunku do powierzchni skóry. Głębokość penetracji będzie zależeć od ilości i zagęszczenia tkanki podskórnej oraz długości igły. Po wkłuciu igły puścić skórę. Wstrzyknąć produkt powoli i równomiernie naciskając tłok do momentu opróżnienia strzykawki. Przed usunięciem igły należy upewnić się, że wstrzyknięto całą ilość produktu ze Strzykawki B. Utrzymując nacisk na tłok, szybko wycofać igłę pod takim samym kątem 90°, jakiego użyto do wkłucia.

CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Krok 9 Po wstrzyknięciu produktu leczniczego należy zamknąć osłonę zabezpieczającą igłę, stosując jedną z metod wymienionych poniżej. 1. Zamykanie na płaskiej powierzchni Przycisnąć osłonę zabezpieczającą, skierowaną dźwignią w dół, do płaskiej powierzchni (Ryc. 9a) w celu zakrycia igły i zamknięcia osłony zabezpieczającej. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. 2. Zamykanie kciukiem Umieścić kciuk na osłonie zabezpieczającej (Ryc. 9b), zakryć końcówkę igły i zamknąć osłonę zabezpieczającą. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. Ryc. 9a Zamykanie na płaskiej powierzchni Ryc. 9b Zamykanie kciukiem “Kliknięcie” LUB “Kliknięcie” Po zamknięciu osłony zabezpieczającej natychmiast wyrzucić igłę i strzykawkę do pojemnika przeznaczonego na ostre przedmioty.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leuprostin, 3,6 mg, implant 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy implant zawiera 3,6 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych. Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 3,6 mg leuproreliny raz w miesiącu. W wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu można opóźnić kolejną dawkę produktu leczniczego o maksymalnie 2 tygodnie, zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności działania terapeutycznego u większości pacjentów (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4). Instrukcja użycia Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych. Odkazić miejsce wstrzyknięcia znajdujące się na przedniej powłoce brzusznej poniżej linii pępkowej. Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania i sprawdzić, czy wewnątrz widoczny jest implant (patrz rysunek w ramce). Dla pewności aplikator należy obejrzeć pod światło lub delikatnie nim wstrząsnąć. Odciągnąć tłok aplikatora całkowicie do tyłu, aż do pojawienia się pełnej linii w drugim okienku.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Dawkowanie

Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty! Zdjąć nasadkę ochronną z igły. Ująć korpus aplikatora jedną ręką. Drugą ręką ścisnąć skórę przedniej powłoki brzusznej poniżej linii pępkowej pacjenta. Patrz rysunek. Trzymając skośnie ścięte ostrze igły skierowane w górę wbić całą igłę pod niewielkim kątem w tkankę podskórną, prawie równolegle do powierzchni skóry. Ostrożnie wyciągnąć aplikator około 1 cm do tyłu, tworząc kanał punkcyjny dla implantu. Wstrzyknąć implant do kanału punkcyjnego poprzez całkowite wciśnięcie tłoka aż do zatrzaśnięcia się go w odpowiednim miejscu ze słyszalnym kliknięciem. Wyjąć igłę. W celu upewnienia się, że implant został wstrzyknięty prawidłowo, sprawdzić czy biała końcówka tłoka jest widoczna w końcówce igły. Na początku i po 3 miesiącach stosowania implantu Leuprostin 3,6 mg trzeba oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest hormonalna terapia ablacyjna (np. implantem Leuprostin 3,6 mg). Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa. Jeśli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnego wyniku.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Dawkowanie

W tych rzadkich przypadkach stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg należy kontynuować przez kolejne 3 miesiące i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne. Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego implantem Leuprostin 3,6 mg jest na ogół długotrwałe. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna (patrz punkt 5.1). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2 do 3 lat. W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 miesięcy, zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne analogi LH RH (gonadoliberyny). Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących. Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w wypadku pacjentów hospitalizowanych.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy. Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości. Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach).

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany w zalecany sposób, może zmieniać reakcje w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin. Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Działania niepożądane

Opisano jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki. Uwagi szczególne Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 3,6 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie wywoływało żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 3,75 mg podawanej co miesiąc.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leuprostin, 5 mg, implant 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy implant zawiera 5 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych. Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 5 mg leuproreliny co 3 miesiące. Jeśli w wyjątkowych przypadkach termin podania kolejnej dawki jest przesunięty maksymalnie o 4 tygodnie, skuteczność lecznicza u większości pacjentów nie powinna być zmniejszona (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także miejscowo zaawansowanego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4). Instrukcja użycia Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych. Odkazić miejsce wstrzyknięcia znajdujące się na przedniej powłoce brzusznej poniżej linii pępkowej. Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania i sprawdzić, czy wewnątrz widoczny jest implant (patrz rysunek w ramce). Dla pewności aplikator należy obejrzeć pod światło lub delikatnie nim wstrząsnąć. Odciągnąć tłok aplikatora całkowicie do tyłu, aż do pojawienia się pełnej linii w drugim okienku.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Dawkowanie

Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty! Zdjąć nasadkę ochronną z igły. Ująć korpus aplikatora jedną ręką. Drugą ręką ścisnąć skórę przedniej powłoki brzusznej poniżej linii pępkowej pacjenta. Patrz rysunek. Trzymając skośnie ścięte ostrze igły skierowane w górę wbić całą i głę pod niewielkim kątem w tkankę podskórną, prawie równolegle do powierzchni skóry. Ostrożnie wyciągnąć aplikator około 1 cm do tyłu, tworząc kanał punkcyjny dla implantu. Wstrzyknąć implant do kanału punkcyjnego poprzez całkowite wciśnięcie tłoka aż do zatrzaśnięcia się go w odpowiednim miejscu ze słyszalnym kliknięciem. Wyjąć igłę. W celu upewnienia się, że implant został wstrzyknięty prawidłowo, sprawdzić czy jasnoniebieska końcówka tłoka jest widoczna w końcówce igły. Na początku i po 3 miesiącach stosowania implantu Leuprostin 5 mg trzeba oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest hormonalna terapia ablacyjna (np. implantem Leuprostin 5 mg). Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa. Jeżeli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnych wyników.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Dawkowanie

W tych rzadkich przypadkach stosowanie implantu Leuprostin 5 mg należy kontynuować przez kolejne 3 miesiące i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne. Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego implantem Leuprostin 5 mg jest na ogół długotrwałe. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna (patrz punkt 5.1). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2 do 3 lat. W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 miesięcy, zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne analogi LHRH (gonadoliberyny). Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Stosowanie implantu Leuprostin 5 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących. Po chirurgicznej kastracji leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszania stężenia testosteronu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w przypadku pacjentów hospitalizowanych. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości. Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach).

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, może zmieniać reakcje pacjenta w sposób zaburzający zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin. Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologiczne uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka skórna) reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie apetytu zwiększenie apetytu zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne zmiany nastroju depresja zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy parestezje zawroty głowy pochodzenia obwodowego przemijające zaburzenia smaku Zaburzenia serca wydłużenie odstępu QT Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze) zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego zator płucny śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit nudności i (lub) wymioty biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchej skóry lub błon śluzowych nocne poty łysienie zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN) toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból kości ból stawów i (lub) pleców miastenia demineralizacja kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych oddawanie moczu w nocy bolesne oddawanie moczu częstomocz zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zmniejszenie lub utrata libido i potencji zmniejszenie wielkości jąder ginekomastia ból jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania nasilone pocenie się reakcje w miejscu wkłucia np.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Działania niepożądane

zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia odczucie zmęczenia obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciała zwiększenie aktywności LDH, aminotransferaz (AlAT, AspAT), gamma-GT i fosfatazy zasadowej, które mogą być także objawem choroby podstawowej Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii. Uwagi szczególne Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 5 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Działania niepożądane

W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. W rzadkich przypadkach występowały ropnie poiniekcyjne. W jednym przypadku wystąpienia ropni poiniekcyjnych zaobserwowano nieprawidłowe wchłanianie leuproreliny z postaci depot, dlatego w takich przypadkach należy kontrolować stężenie testosteronu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie obserwowano żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 11,25 mg co 3 miesiące.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lutrate Depot, 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 22,5 mg leuproreliny octanu (co odpowiada 21,42 mg leuproreliny). 1 ml odtworzonej zawiesiny zawiera 11,25 mg leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Proszek: biały lub białawy proszek. Rozpuszczalnik: przejrzysty, klarowny roztwór bez widocznych strątów (pH 5,0 -7,0).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lutrate Depot jest wskazany w leczeniu paliatywnym zaawansowanego raka gruczołu krokowego wrażliwego na terapię hormonalną.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj zalecana dawka produktu leczniczego Lutrate Depot to 22,5 mg w postaci wykonywanego raz na trzy miesiące wstrzyknięcia o przedłużonym uwalnianiu, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym w odstępach co trzy miesiące. Zastosowanie postaci leku o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu zapewnia stałe uwalnianie leuproreliny octanu w ciągu trzech miesięcy po podaniu produktu Lutrate Depot 22,5 mg. Liofilizowany proszek należy odtworzyć i stosować w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym, podawanym w odstępach co trzy miesiące. Należy unikać przypadkowego podania dotętniczego lub dożylnego. Proszek z mikrosferami, znajdujący się w fiolce produktu Lutrate Depot, należy odtworzyć bezpośrednio przed wstrzyknięciem domięśniowym. Jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych długotrwale we wstrzyknięciach, należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dawkowanie

Nie należy przerywać stosowania produktu Lutrate Depot, gdy wystąpi remisja choroby lub poprawa kliniczna. Należy monitorować reakcję pacjenta na leczenie produktem Lutrate Depot, oznaczając okresowo zarówno stężenie testosteronu w surowicy, jak i swoisty antygen sterczowy (PSA). W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii, stężenie testosteronu zwiększało się podczas 4 pierwszych dni leczenia, a następnie malało, osiągając wartości kastracyjne w ciągu 3 do 4 tygodni. Od tego momentu stężenie kastracyjne (zdefiniowane jako stężenie testosteronu równe lub mniejsze niż 0,5 ng/ml) utrzymywało się tak długo, jak długo stosowano leczenie. Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest mniejsza od oczekiwanej, zaleca się upewnić, czy stężenia testosteronu w surowicy osiągnęły wartości kastracyjne lub utrzymują się na ich poziomie.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dawkowanie

Niekiedy w początkowym okresie leczenia występuje przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej, które zazwyczaj po ok. 4 tygodniach leczenia powraca do wartości prawidłowych lub zbliżonych do normy. Czas leczenia Produkt Lutrate Depot należy stosować w postaci wstrzyknięć domięśniowych podawanych raz na trzy miesiące. Z reguły terapia zaawansowanego raka gruczołu krokowego produktem Lutrate Depot wymaga długotrwałego stosowania, dlatego nie należy przerywać leczenia, gdy wystąpi remisja choroby lub poprawa kliniczna. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lutrate Depot u dzieci i młodzieży. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Lutrate Depot do czasu uzyskania tych danych. Niewydolność nerek lub wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu Lutrate Depot u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniu klinicznych produktu Lutrate Depot 22,5 mg średnia wieku osób badanych wynosiła 71,0 ± 9,02 lata. Tak więc dane odnoszące się do farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Lutrate Depot dotyczą także tej populacji. Sposób podawania Produkt leczniczy Lutrate Depot powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Lutrate Depot należy podawać wyłącznie domięśniowo. Nie stosować innych dróg podania. Jeśli produkt został omyłkowo podany podskórnie, należy uważnie monitorować stan pacjenta ze względu na brak danych, dotyczących innych niż domięśniowa dróg podania produktu Lutrate Depot. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, analogi hormonu uwalniającego luteotropinę (LHRH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Lutrate Depot, wymienioną w punkcie 6.1. W piśmiennictwie medycznym znajdują się doniesienia o reakcjach anafilaktycznych po podaniu syntetycznego hormonu LHRH lub analogów agonistów LHRH. Przebyta orchidektomia. Nie wolno stosować produktu Lutrate Depot w monoterapii u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa. Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W początkowym okresie leczenia produktem Lutrate Depot, tak jak podczas leczenia innymi agonistami LHRH, może wystąpić przemijające zwiększenie stężenia testosteronu. W niektórych przypadkach powoduje to wystąpienie charakterystycznych objawów lub nasilenie rozrostu guza, prowadzące do zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego, które zazwyczaj zmniejszają się podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół zaostrzenia („flare”) może występować w postaci układowych lub neurologicznych objawów (np. jako ból kości). Opisano także przypadki zaniku jąder i ginekomastii po stosowaniu innych agonistów LHRH. Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe, sugerujące anafilaksję lub reakcję anafilaktyczną (duszność, astma, katar, obrzęk naczynioruchowy głośni, hipotonia, pokrzywka, wysypka, świąd lub śródmiąższowe zapalenie płuc).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o tym pacjentów, ostrzegając ich, że powinni przerwać leczenie i skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią opisane powyżej objawy. Pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na leuprolid, należy uważnie monitorować. Nie powinni oni ponownie stosować produktu Lutrate Depot. U pacjentów leczonych leuproreliny octanem obserwowano pojedyncze przypadki niedrożności cewki moczowej (z hematurią lub bez) i ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa, mogących powodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. Pacjentom z ryzykiem wystąpienia niedrożności cewki moczowej, ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa należy w pierwszych tygodniach leczenia zapewnić ścisłą opiekę lekarską. U tych pacjentów należy rozważyć profilaktyczne leczenie antyandrogenami. W razie wystąpienia urologicznych lub neurologicznych powikłań należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych agonistami GnRH, jak np. leuprolidu octanem, występuje zwiększone ryzyko depresji (która może być ciężka). Pacjenci powinni być o tym poinformowani, a w przypadku wystąpienia objawów depresji - odpowiednio leczeni. W piśmiennictwie opisywano występowanie zmniejszenia gęstości mineralnej kości u mężczyzn po zabiegu orchidektomii lub leczonych agonistami LHRH. Włączenie antyandrogenu do schematu leczenia zmniejsza utratę masy kostnej, ale nasila ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia krzepnięcia i obrzęki. Jeśli lek z grupy antyandrogenów jest stosowany przez dłuższy czas, należy zwrócić szczególną uwagę na przeciwwskazania i środki ostrożności związane z jego długotrwałym stosowaniem. Podczas leczenia leuproreliny octanem należy ściśle nadzorować pacjentów z ryzykiem wystąpienia osteoporozy lub z wywiadem obciążonym osteoporozą (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania leuproreliny octanu informowano o występowaniu zaburzeń czynności wątroby i żółtaczki przebiegającej ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Z tego powodu należy uważać na pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie postępowanie. Należy kontrolować reakcję pacjenta na leczenie produktem Lutrate Depot, monitorując parametry kliniczne oraz oznaczając okresowo stężenie testosteronu i antygenu PSA w surowicy. U pacjentów mogą wystąpić zmiany metaboliczne (np. nietolerancja glukozy lub zaostrzenie istniejącej cukrzycy, stłuszczenie wątroby), nadciśnienie tętnicze, zmiany masy ciała i zaburzenia sercowo-naczyniowe. Jak należy się spodziewać w odniesieniu do tej grupy leków, może wystąpić lub zaostrzyć się istniejąca wcześniej cukrzyca. Z tego powodu podczas leczenia produktem Lutrate Depot pacjenci z cukrzycą mogą wymagać częstszego kontrolowania stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas prowadzenia deprywacji androgenowej należy starannie monitorować pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia choroby metabolicznej lub sercowo-naczyniowej. Leczenie leuproreliny octanem powoduje zahamowanie osi przysadka mózgowa-gruczoły płciowe. Podczas leczenia oraz po jego zakończeniu mogą ulec zmianie wyniki badań diagnostycznych czynności gonadotropowej przysadki oraz czynności gruczołów płciowych. U pacjentów leczonych leuproreliny octanem informowano o występowaniu wydłużonego czasu protrombinowego. Należy zachować ostrożność, stosując leuprolidu octan u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami krwawienia, trombocytopenią lub leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Raportowano o występowaniu drgawek podczas stosowania leuproreliny octanu. Dotyczyło to pacjentów z wywiadem obciążonym występowaniem drgawek, padaczki, zaburzeń krążenia mózgowego, nieprawidłowości lub guzów ośrodkowego układu nerwowego oraz pacjentów leczonych jednocześnie lekami wywołującymi drgawki, takimi jak np.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bupropion i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Opisywano także występowanie drgawek u pacjentów spoza tych grup. Leuprolidu octan należy stosować z zachowaniem ostrożności w chorobie sercowo-naczyniowej (w tym w zastoinowej niewydolności serca), chorobie zakrzepowo-zatorowej, obrzękach, depresji i udarze przysadki mózgowej. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Leczenie przeciwandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wywiadem lub czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz przed rozpoczęciem leczenia produktem Lutrate Depot powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji w fazie farmakokinetycznej leuproreliny octanu z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ jednak leuproreliny octan jest peptydem rozkładanym przez peptydazę, a nie przez enzymy cytochromu P-450, oraz wiąże się z białkami osocza jedynie w 46%, nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne zastosowanie produktu Lutrate Depot z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne leki klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Produkt Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Wstrzyknięcie leuprolidu octanu może spowodować uszkodzenie płodu, jeśli został on podany kobiecie ciężarnej. Z tego powodu możliwe jest wystąpienie spontanicznego poronienia po podaniu tego leku w czasie ciąży. Karmienie piersią: Nie należy stosować produktu Lutrate Depot u kobiet karmiących piersią. Płodność: Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu Lutrate Depot na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może jednak ulec pogorszeniu wskutek wystąpienia zaburzeń widzenia i zawrotów głowy.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa produktu Lutrate Depot został opracowany na podstawie wyników badania klinicznego III fazy. W badaniu tym pacjentom z rakiem gruczołu krokowego podano domięśniowo w odstępie trzech miesięcy dwie dawki produktu Lutrate Depot; okres leczenia i obserwacji po jego zakończeniu wynosił łącznie 6 miesięcy. Większość raportowanych działań niepożądanych związanych z leczeniem wynikała głównie z właściwości farmakologicznych leuproreliny octanu i była spowodowana supresją testosteronu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po stosowaniu produktu Lutrate Depot były uderzenia gorąca, zmęczenie, osłabienie, nadmierne pocenie, nudności i bóle kości. Poniżej przedstawiono, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, działania niepożądane odnotowane podczas badań klinicznych.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Wymieniono je według częstości występowania, zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem (bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia produktem Lutrate Depot 22,5 mg Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszone łaknienie Niezbyt często: Hipercholesterolemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność, zmniejszenie popędu seksualnego. W leczeniu długotrwałym: zmiany nastroju, depresja. Niezbyt często: Zaburzenia snu, zaburzenie emocjonalne, lęk, złość. W leczeniu krótkotrwałym: zmiany nastroju, depresja. Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Zaburzenia smaku, mrowienie, ból głowy, śpiączka.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka Niezbyt często: Nieostre widzenie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Zapalenie opłucnej Częstość nieznana: Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, biegunka. Niezbyt często: Ból w nadbrzuszu, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Nadmierne pocenie, świąd, zimne poty. Niezbyt często: Wykwity skórne w postaci grudek, wysypka, uogólniony świąd, nocne poty. Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływne naskórka (SJS,TEN) (patrz punkt 4.4), Toksyczne wykwity skórne, Rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle stawów.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często: Ból pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi. Zaburzenia nerek i układu moczowego Często: Częstomocz, oddawanie moczu w nocy, ból w układzie moczowym, zmniejszony odpływ moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Zaburzenia erekcji Niezbyt często: Ból sutków, ból w obrębie miednicy, zanik jąder, zaburzenia dotyczące jąder. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, osłabienie, ból, miejscowe reakcje niepożądane (patrz tabela 2). Niezbyt często: Uczucie gorąca, nadmierne pocenie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy. Niezbyt często: Zwiększenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (patrz punkty 4.4 i 4.5), skrócenie odstępu QT w zapisie EKG, odwrócenie załamka T w zapisie EKG, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, zmniejszenie wartości hematokrytu, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie średniej objętości krwinki czerwonej (MCV), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie objętości zalegającego moczu.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Pod względem ciężkości objawów 84,7% wszystkich działań niepożądanych związanych z leczeniem miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (77,3%), przy czym w 57,7% przypadków określono je jako łagodne, a w 17,2% - jako umiarkowane. Pięć przypadków uderzeń gorąca (3,1%) raportowano jako ciężkie. Podczas badania odnotowano 38 miejscowych reakcji niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia (LAR), zgłoszonych przez 24 pacjentów (14,7%). Miejscowe działania niepożądane raportowane po wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot 22,5 mg są takie same, jak raportowane po domięśniowym wstrzyknięciu innych, podobnych produktów leczniczych. Najczęściej były to: ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia oraz stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często raportowano o wystąpieniu dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywki w miejscu wstrzyknięcia, odczuwania ciepła w miejscu wstrzyknięcia, bólu w miejscu przebicia naczynia, bólu stawów, bólu mięśniowo-szkieletowego i krwotoku z miejsca wstrzyknięcia (tabela 2). Tabela 2. Odsetek pacjentów z miejscowymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem Lutrate Depot Główna klasyfikacja układów i narządów* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból w miejscu wstrzyknięcia Często: Rumień w miejscu wstrzyknięcia 10,4 3,1 Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia: 2,5 Niezbyt często: Dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia Pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Krwotok w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Ból stawów: 0,6 Ból mięśniowo-szkieletowy: 0,6 Ból w miejscu przebicia naczynia: 0,6 *W odniesieniu do niektórych pacjentów występowała więcej niż jedna kategoria działań niepożądanych.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia raportowano jako łagodne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu miejscowych zdarzeń niepożądanych. Pozostałe zdarzenia niepożądane, które odnotowano podczas leczenia leuproreliny octanem obejmują: obrzęki obwodowe, zator płucny, palpitacje, bóle mięśni, osłabienie mięśni, dreszcze, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, wysypkę, zaniki pamięci, zaburzenia widzenia i zaburzenia skórne. Rzadko informowano o występowaniu martwicy przysadki u pacjentów z gruczolakiem przysadki po zastosowaniu zarówno krótko-, jak i długo działających agonistów LHRH. Rzadko odnotowano występowanie małopłytkowości i leukopenii. Raportowano o zmianach w tolerancji glukozy. Zmiany gęstości kości Znane są doniesienia z piśmiennictwa dotyczące zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami LHRH. Można przypuszczać, że długotrwałe leczenie leuproreliną może nasilać objawy osteoporozy.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Informacja o zwiększonym ryzyku złamań osteoporotycznych - patrz punkt 4.4. Zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby W pierwszych tygodniach leczenia leuproreliną może wystąpić zaostrzenie podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku nasilenia się takich zmian, jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą wystąpić objawy neurologiczne w postaci osłabienia i (lub) parestezji kończyn dolnych lub może dojść do dalszego zaostrzenia objawów urologicznych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących ostrego przedawkowania produktu Lutrate Depot lub leuproreliny octanu. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z rakiem gruczołu krokowego podawano codziennie przez okres do 2 lat leuproreliny octan w dawce wynoszącej aż 20 mg na dobę (podskórnie), nie występowały działania niepożądane inne niż te, które obserwowano po podaniu dawki 1 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach, którym podawano dawki przewyższające nawet 500-krotnie zalecaną dawkę u człowieka, występowały: duszność, zmniejszona aktywność oraz podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Po przedawkowaniu należy ściśle monitorować stan pacjenta oraz wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej. Hormony i ich pochodne. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę; kod ATC: L02AE02. Mechanizm działania Nazwa chemiczna leuproreliny octanu to: 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-leucylo-L-leucylo-L-arginylo-L-prolilo-etyloamid. Leuproreliny octan nie wywiera działania farmakologicznego po podaniu doustnym ze względu na słabe przenikanie przez błony biologiczne i niemal całkowite unieczynnienie przez jelitowe enzymy proteolityczne. Leuproreliny octan wykazuje właściwości silnego agonisty LHRH zarówno zastosowany krótkotrwale, jak i w leczeniu przerywanym, jednak analogi LHRH stosowane w sposób ciągły, niepulsacyjny powodują zahamowanie wydzielania gonadotropin oraz steroidogenezy zachodzącej w jądrach.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Po związaniu się z receptorami LHRH w przysadce mózgowej leuproreliny octan wywołuje początkowo zwiększenie stężenia luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH) we krwi, prowadząc do przemijającego zwiększenia stężeń testosteronu i dihydrotestosteronu. Jednak po 5 do 8 dniach od podania produktu leczniczego analogi LHRH powodują zmniejszenie wrażliwości kompleksu receptorowego LHRH i (lub) zmniejszenie liczby receptorów w przednim płacie przysadki mózgowej. Z powodu zmniejszonej liczby receptorów na powierzchni komórek zmniejsza się pobudzenie komórek, a tym samym synteza i uwalnianie gonadotropin. W ten sposób po kilku tygodniach leczenia agonistą LHRH maleje wydzielanie LH i FSH. W wyniku tego komórki Leydiga w jądrach przestają wytwarzać testosteron, którego stężenie w surowicy w ciągu 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia zmniejsza się do wartości kastracyjnych (mniejsze niż 0,5 ng/ml).

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych produktu Lutrate Depot 22,5 mg uczestniczyło 163 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Lutrate Depot u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy mogli odnieść korzyści z deprywacji androgenów. Lutrate Depot stosowano domięśniowo w 2 dawkach podanych w odstępie 3 miesięcy. Podczas trwającego 168 dni badania oznaczano w różnych dniach stężenie testosteronu. Próbki krwi pobierano w dniach: 0 (1h i 4 h po podaniu produktu Lutrate Depot), 2, 14, 28, 56 i 84 (przed podaniem drugiej dawki), 84 (1h i 4 h po podaniu drugiej dawki), 86, 112 i 168. Główny punkt końcowy badania obejmował wartości stężenia testosteronu ≤0,5 ng/ml oraz niewystępowanie brakujących danych odnoszących się do oznaczeń w dniach 28, 84 i 168.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy pacjent, u którego stężenie testosteronu było większe niż 0,5 ng/ml lub brak było danych dotyczących jakiegokolwiek punktu czasowego (spośród dni 28, 84 i 168), był klasyfikowany jako niepowodzenie, chyba że brak danych wynikał ze zdarzenia takiego, jak zgon pacjenta, który nie miał związku z badanym lekiem. Konkretnie, jeśli brak danych w jakimkolwiek punkcie czasowym (28, 84 i 168 dni) był wynikiem działań niepożądanych spowodowanych przez lek badany lub stosowaną terapię, przypadek pacjenta był klasyfikowany jako niepowodzenie. Po pierwszym wstrzyknięciu stężenie testosteronu zwiększyło się gwałtownie w porównaniu do stężenia wyjściowego (4, 09 ± 1,79 ng/ml), osiągając drugiego dnia po podaniu stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 6, 33 ± 3,40 ng/ml. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie testosteronu zmniejszyło się, osiągając 28.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia leczenia u 98,8% (159/161) pacjentów wartości typowe dla kastracji medycznej (zdefiniowanej jako stężenia testosteronu mniejsze niż 0,5 ng/ml). Dodatkowo 77,0% pacjentów spełniło w tym samym czasie bardziej restrykcyjne kryteria wynoszące ≤0,2 ng/ml (ryc. 1). W 168. dniu badania u 99,4% (150/151) pacjentów stężenie testosteronu było mniejsze niż 0,5 ng/ml, przy czym u 90,7% z nich stężenia te wynosiły ≤0,2 ng/ml. Zgodnie z definicją głównego punktu końcowego (patrz powyżej) poziom kastracyjny utrzymywał się podczas badania u 98,1% (158/161) pacjentów. Rycina 1. Średnie (±SD) stężenie testosteronu w osoczu podczas leczenia produktem Lutrate Depot 22,5 mg (dwa wstrzyknięcia podane domięśniowo w odstępie 3 miesięcy) Wyniki analizy czułości, przeprowadzonej zarówno w odniesieniu do występowania w jakimkolwiek punkcie czasowym pojedynczego zwiększenia stężenia testosteronu w reakcji na kolejne wstrzyknięcie (tzw.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

"testosteron escape"), jak i w odniesieniu do przypadków braku danych traktowanych jako niepowodzenie, wykazały wskaźnik kastracji wynoszący około lub powyżej 92% w każdym punkcie czasowym. Wartości te wynosiły: 28. dzień = 97,5% (157/161), 56. dzień = 93,2% (150/161), 84. dzień przed podaniem drugiej dawki = 96,9% (156/161), 84. dzień1 h po podaniu = 91,9% (148/161), 84. dzień4 h po podaniu = 91,9% (148/161), 86. dzień = 93,8% (151/161), 112. dzień = 92,5% (149/161) oraz 168. dzień = 93,2% (150/161). Częstość występowania przypadków tzw. "testosterone escape" bezpośrednio po drugim wstrzyknięciu produktu wynosiła 6,8% (11/161), a częstość samoistnego zwiększenia stężenia testosteronu w czasie długotrwałego leczenia (tzw. przełom testosteronowy) - 6,2% (10/161). Żaden z przypadków przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu obserwowanego w przebiegu badania nie wiązał się ze zwiększeniem stężenia LH, objawami klinicznymi lub zwiększeniem wartości PSA.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U żadnego pacjenta z przełomem testosteronowym nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych sugerujących zespół zaostrzenia w postaci zatrzymania moczu, ucisku na rdzeń kręgowy lub bólu kości. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały oznaczanie aktywności LH i FSH oraz antygenu PSA w surowicy. Średnie stężenie LH i FSH w surowicy zmniejszyło się poniżej wartości wyjściowych 14. dnia po pierwszym wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot. Stężenia te utrzymywały się zdecydowanie poniżej wartości wyjściowych od 28. dnia badania do końca jego trwania. Podczas badania stopniowo zmniejszało się (w pierwszym miesiącu) średnie stężenie PSA w surowicy, a następnie utrzymywało się na stałym poziomie poniżej wartości wyjściowych do końca badania. Obserwowano jednak występowanie podczas badania znacznych różnic międzyosobniczych dotyczących stężenia PSA.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu domięśniowym w odstępie 3 miesięcy dwóch dawek produktu Lutrate Depot stężenie maksymalne leuproreliny octanu w osoczu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (n=30) było podobne w każdym z dwóch cykli leczenia. Po pierwszym wstrzyknięciu (dni 0-84) stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 46,79 ± 18,008 ng/ml. Średni czas wystąpienia Cmax (tmax) wynosił 0,07 dnia, co odpowiada 1,68 h (przedział 1,008 do 4,008 h). Dystrybucja Nie badano dystrybucji produktu Lutrate Depot. Jednak u zdrowych ochotników płci męskiej, którym we wstrzyknięciu dożylnym podano 1 g leuproreliny octanu, objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło 43 do 49%. Eliminacja Nie badano metabolizmu ani wydalania produktu Lutrate Depot. Przypuszczalnie leuprorelina jest metabolizowana do mniejszych, nieczynnych peptydów, które mogą być wydalane lub ulegać dalszemu rozpadowi.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wstrzyknięciu dożylnym 1 g leuproreliny octanu średni klirens układowy u zdrowych ochotników płci męskiej wynosił 7,6 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – ok. 3 h (model dwukompartmentowy). Po podaniu 3 pacjentom leuproreliny octanu wydalone zostało z moczem w postaci niezmienionej oraz jako metabolit M-I mniej niż 5% podanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Niewydolność nerek lub wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne pochodzące z badań konwencjonalnych, dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności leuproreliny octanu, potwierdzają brak specjalnego ryzyka dla ludzi. Jak należało przypuszczać na podstawie znanych właściwości farmakologicznych produktu leczniczego, badania niekliniczne wykazały jego wpływ na reprodukcję, który był przemijający. W badaniach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, leuproreliny octan nie wykazywał działania teratogennego. U królików obserwowano jednak działanie embriotoksyczne lub letalne. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na szczurach, otrzymujących leuproreliny octan podskórnie (0,6 do 4 mg/kg/dobę), wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto obserwowano znamienne, lecz niezależne od dawki, zwiększenie częstości występowania gruczolaków wyspowo-komórkowych trzustki u samic oraz gruczolaków wywodzących się z komórek śródmiąższowych jąder u samców, przy czym największy odsetek występował w grupie otrzymującej najmniejszą dawkę. Stosowanie leuproreliny octanu powodowało zahamowanie rozrostu różnych guzów wrażliwych na hormony (guzy gruczołu krokowego u samców szczurów szczepów Noble i Dunning oraz wywołane przez dimetylobenzoantracen – DMBA nowotwory sutka u samic szczurów). Nie obserwowano takiego działania w badaniach rakotwórczości u myszy. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu Lutrate Depot. W badaniach in vitro oraz in vivo, dotyczących leuproreliny octanu, wykazano brak działania mutagennego. Nie badano działania mutagennego produktu Lutrate Depot.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze proszku (fiolka) Polisorbat 80 Mannitol (E 421) Karmeloza sodowa (E 466) Trietylu cytrynian Poli(kwas mlekowy) (PLA) Substancje pomocnicze rozpuszczalnika (ampułkostrzykawka) Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań zgodności nie należy mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi. Do rekonstytucji proszku Lutrate Depot nie należy używać żadnego innego rozpuszczalnika, oprócz jałowego rozpuszczalnika znajdującego się w zestawie. 6.3 Okres ważności 3 lata (w nieotwieranym opakowaniu). Po rekonstytucji, przeprowadzonej przez dodanie rozpuszczalnika, należy niezwłocznie podać otrzymaną zawiesinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie handlowe zawiera: Jedną (1) fiolkę z bezbarwnego szkła typu I zawierającą 22,5 mg leuproreliny octanu w postaci liofilizatu; fiolka jest zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem (zamknięcie typu flip-off). Jedną (1) ampułko-strzykawkę ze szkła typu I zawierającą 2 ml rozpuszczalnika z zamknięciem z gumy chorobutylowej. Jeden (1) element łącznikowy (poliwęglan/HDPE) z jedną (1) jałową igłą o średnicy 20 G. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób podawania: Zawarty w fiolce produktu Lutrate Depot należy odtworzyć bezpośrednio przed wstrzyknięciem domięśniowym. Należy się upewnić, że procedura rekonstytucji odbywa się zgodnie z zasadami aseptyki. Odtworzony produkt jest zawiesiną o mlecznobiałej barwie. Używać wyłącznie substancji rozcieńczającej dołączonej do zestawu.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować żadnego innego rozpuszczalnika do rekonstytucji produktu leczniczego Lutrate Depot. Produkt jest przeznaczony do jednorazowego wstrzyknięcia. Należy wyrzucić wszelkie pozostałości roztworu. Podczas rekonstytucji produktu leczniczego Lutrate Depot należy stosować się do poniższych zaleceń. Przeczytać uważnie przed podaniem produktu: Całkowicie usunąć zrywalne wieczko z górnej części fiolki, odsłaniając gumowy korek. Upewnić się, że żadne części zrywalnego wieczka nie pozostały na fiolce. Umieścić fiolkę na stole, w pozycji pionowej. Oderwać osłonkę z blistra zawierającego łącznik fiolki (MIXJECT). Nie wyjmować łącznika fiolki z blistra. Umieścić blister z łącznikiem fiolki mocno na górnej części fiolki, przekłuwając fiolkę znajdującą się w całkowicie pionowej pozycji. Delikatnie docisnąć, aż poczuje się, że łącznik wskoczył na swoje miejsce. Przymocować biały uchwyt do strzykawki tak, aby go zatrzasnąć.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

Odkręcić gumową nasadkę strzykawki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Następnie zdjąć opakowanie blistrowe z systemu MIXJECT. Podłączyć strzykawkę do adaptera ampułki, wkręcając ją zgodnie z ruchem wskazówek zegara w otwór z boku adaptera. Ostrożnie dokręcać strzykawkę do momentu, w którym przestanie się obracać, aby zapewnić szczelne połączenie. Utrzymując strzykawkę i ampułkę w pozycji pionowej, powoli naciskać tłok, aby przenieść całość substancji rozcieńczającej do ampułki. Gdy strzykawka wciąż jest połączona z ampułką, delikatnie wstrząsać ampułką przez około jedną minutę aż do uzyskania jednolitej mlecznobiałej zawiesiny. Aby uniknąć rozdzielenia zawiesiny, należy niezwłocznie przejść do następnych kroków. Odwrócić system MIXJECT tak, aby ampułka znajdowała się na górze. Mocno chwycić system MIXJECT za strzykawkę i powoli odciągać tłok, aby wprowadzić przygotowany produkt do strzykawki. Część produktu może ulec zbryleniu lub przykleić się do ścianek ampułki.

CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg

Dane farmaceutyczne

Jest to normalne zjawisko. Odłączyć adapter ampułki od systemu MIXJECT połączonego ze strzykawką: Mocno chwycić strzykawkę i obrócić ampułkę (trzymając za plastikową nasadkę adaptera) w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara. Trzymać strzykawkę PIONOWO. Drugą ręką pociągnąć nasadkę igły do góry. Nacisnąć tłok tak, aby usunąć powietrze ze strzykawki. Strzykawka zawierająca produkt jest gotowa do natychmiastowego podania. Wykonać zastrzyk domięśniowy, wprowadzając igłę pod kątem 90 stopni w okolice pośladka. Upewnić się, że wstrzyknięta została cała ilość produktu. Miejsca wstrzyknięcia powinny być zmieniane. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIBREXA, 11,25 mg, implant w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant zawiera 10.72 mg leuproreleiny (Leuprorelinum), co odpowiada 11,25 mg leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant w ampułko-strzykawce. Biały lub prawie biały cylindryczny pręcik (przybliżone wymiary: długość 17,8 mm, średnica 1,5 mm)

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LIBREXA jest wskazany do stosowania u mężczyzn: do objawowego leczenia zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego, do miejscowego leczenia hormonozależnego raka gruczołu krokowego; jako leczenie uzupełniające podczas i po zakończeniu radioterapii.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy LIBREXA powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Dawkowanie Implant powinien być podawany raz na trzy miesiące. Z badań na zwierzętach wynika, że należy unikać przypadkowego wstrzyknięcia do tętnic (zakrzepica małych naczyń odległych od miejsca podania). Zazwyczaj po okresie 3 miesięcy można ocenić, czy zaawansowany rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny. Głównym parametrem diagnostycznym jest stężenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy, które jest zwykle większe niż 10 ng/ml w zaawansowanym stadium nowotworu. Test bada poziom PSA po indukowanej deprywacji androgenów produktem leczniczym LIBREXA. Z tego względu zarówno poziom PSA, jak i całkowite stężenie testosteronu w surowicy muszą zostać oznaczone na przed i po 3 miesiącach stosowania produktu leczniczego LIBREXA.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dawkowanie

Wynik testu jest pozytywny, gdy po 3 miesiącach stężenie testosteronu są na poziomie kastracji (<0,5 ng/ml), a poziom PSA zmniejszył się. Wcześniej występujący znaczne zmniejszenie poziomu PSA (około 80% poziomu wyjściowego) można uznać za dobry wskaźnik prognostyczny długotrwałej odpowiedzi klinicznej na deprywację androgenów. Wówczas jest wskazana hormonalna terapia ablacyjna (np. produktem leczniczym LIBREXA). Test jest ujemny, gdy poziom PSA pozostaje niezmieniony lub zwiększył się u pacjentów ze zmniejszonym poziomem testosteronu. Jednakże, jeśli pacjent wykazuje odpowiedź kliniczną (na przykład poprawę w zakresie bólu i zmniejszenia trudności w oddawaniu moczu, zmniejszenia wielkości gruczołu krokowego), należy rozważyć wynik fałszywie ujemny. W tych rzadkich przypadkach podawanie produktu leczniczego LIBREXA powinno być kontynuowane, a poziom PSA powinien zostać ponownie ustalony po 3 miesiącach; ponadto pacjent powinien być uważnie obserwowany w kierunku objawów klinicznych.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dawkowanie

Leczenie pacjentów z rakiem gruczołu krokowego analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) może być kontynuowane nawet po pojawieniu się oporności na kastrację, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Leczenie zaawansowanego, zależnego od hormonów raka prostaty za pomocą produktu leczniczego LIBREXA jest zwykle długotrwałym leczeniem. Dane kliniczne wykazały, że 3-letnia terapia deprywacji androgenów stosowana jednocześnie z radioterapią, jak i po niej jest korzystniejsza niż sześciomiesięczny cykl deprywacji androgenów w miejscowo zaawansowanym hormonozależnym raku gruczołu krokowego (patrz także punkt 5.1). Obowiązujące wytyczne zalecają 2- do 3-letnie stosowanie deprywacji androgenów u pacjentów (T3 - T4) otrzymujących radioterapię. Sposób podawania Produkt leczniczy LIBREXA wstrzykuje się podskórnie, w przednią ścianę jamy brzusznej. Instrukcja użycia przedstawiona jest w punkcie 6.6.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość́ na octan leuproreliny i na innych analogów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Produkt leczniczy LIBREXA nie jest wskazany do stosowania u kobiet oraz przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy uważnie monitorować stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów leczonych agonistami GnRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę̨), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Po wprowadzeniu octanu leuproreliny do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów zarówno dorosłych jak i dzieci, niezależnie od padaczki, zaburzeń padaczkowych lub czynników predysponujących do wystąpienia drgawek w wywiadzie. Zastosowanie produktu leczniczego LIBREXA może dać pozytywne wyniki w testach antydopingowych. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej LIBREXA nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy poddawać stałej kontroli w pierwszych tygodniach leczenia, w miarę możliwości w ramach leczenia szpitalnego. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe leczenie analogami GnRH i (lub) usunięcie jąder (orchidektomii) może prowadzić do zwiększonego ryzyka demineralizacji kości, które u pacjentów wysokiego ryzyka, może prowadzić do wystąpienia osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Zmiany metaboliczne i ryzyko sercowo-naczyniowe: Dane epidemiologiczne pokazują, że leczenie analogami GnRH wiąże się ze zmianami metabolizmu (zmniejszenie tolerancji glukozy lub nasileniem stwierdzonej wcześniej cukrzycy) i może prowadzić do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednak dane prospektywne nie potwierdziły związku między leczeniem analogami GnRH a zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci z cukrzycą i osobami o podwyższonym ryzyku chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być odpowiednio monitorowani podczas leczenia produktem leczniczym LIBREXA. Leczenie antyandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LIBREXA wyłącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LIBREXA z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy LIBREXA nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet oraz jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zmęczenie jest częstym działaniem niepożądanym, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową. Należy zatem rozważyć następujące środki ostrożności do czasu uzyskania dalszych dowodów: Produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, może zmieniać reakcje pacjenta w sposób zaburzający zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu leczniczego LIBREXA. Niedobór hormonów płciowych może powodować niepożądane reakcje. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka) Bardzo rzadko: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu Rzadko: Zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, zaburzenia snu, zmiany nastroju Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, parestezje Rzadko: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, przemijające zaburzenia smaku Bardzo rzadko: Krwotok do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki* częstość nieznana: Drgawki Zaburzenia serca częstość nieznana: Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Rzadko: Zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności/wymioty Niezbyt często: Biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Suchość skóry lub błon śluzowych, nocne poty Rzadko: Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból kości Często: Ból stawów i (lub) pleców, miastenia, ból krocza, ból w nadbrzuszu częstość nieznana: Demineralizacja kości (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz Bardzo rzadko: Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zmniejszenie lub utrata libido i potencji, zmniejszenie wielkości jąder Często: Ginekomastia Niezbyt często: Ból jąder Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana: Śródmiąższowa choroba płuc.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Nasilone pocenie się, reakcje w miejscu wkłucia np. zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia Często: Odczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Utrata masy ciała, wzrost LDH, transaminaz, gamma-GT i fosfatazy alkalicznej, które mogą jednak być objawami choroby podstawowej. Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym LIBREXA powinno być kontrolowane poprzez pomiar stężenia testosteronu w surowicy po 28 dniach po każdym wstrzyknięciu i przed każdym ponownym podaniem produktu leczniczego LIBREXA oraz dodatkowo na podstawie innych badań laboratoryjnych, takich jak pomiar fosfatazy kwaśnej i PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Działania niepożądane

Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. Ropień w miejscu wstrzyknięcia jest rzadkim powikłaniem. Odnotowano przypadek wystąpienia ropnia w miejscu wstrzyknięcia, który był związany ze zmniejszonym wchłanianiem się leuproreliny. W takich przypadkach zaleca się oznaczenie poziomu testosteronu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie obserwowano żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny raz na dobę w dawce 1 mg lub w dawce 11,25 mg co 3 miesiące.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę̨ (GnRH). Kod ATC: L02AE02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, analogiem naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki gonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te z kolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych. W przeciwieństwie do fizjologicznego GnRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsujący, octan leuproreliny (znany również jako agonista GnRH) blokuje podczas długotrwałego leczenia w sposób ciągły receptory GnRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacji powoduje ich niewrażliwość („regulacja w dół”, ang. down-regulation). Mężczyźni W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszone stężenie testosteronu wpływa na wzrost nowotworowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron, wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego. Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości (tzw. „regulacja w dół”) receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu zmniejsza się do poziomu kastracyjnego. Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach. Zgodnie z badaniami nieklinicznymi i klinicznymi, octan leuproreliny podawany co 3 miesiące hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji. U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowano krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć podanie antyandrogenów, jako leczenie wspomagające. Przeciwnie, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. Androgeny uzyskują u mężczyzn stężenie podobne do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder. Zmiany te występują zazwyczaj w 2 do 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez cały okres leczenia. Dlatego stosując octan leuproreliny można również badać wrażliwość hormonalną raka gruczołu krokowego oraz możliwą wartość terapeutyczną usunięcia obustronnego jąder. Jeśli to konieczne, usunięcie jąder można zastąpić podawaniem octanu leuproreliny co 3 miesiące. Aktualnie możliwe jest utrzymanie stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym po podawaniu octanu leuproreliny w sposób ciągły przez 5 lat.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.2 Skuteczność kliniczna W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania T3-T4 lub pT3, N0, M0. 133 pacjentów przydzielono do grupy poddanej długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią, a 130 pacjentów do grupy poddanej 3 letniej terapii deprywacji androgenami prowadzonej octanem leuproreliny. W oparciu o kryteria ASTRO (Phoenix), w okresie 5-letnim, przeżycie bez progresji choroby wyniosło 60,9% (64,7%) w grupie leczonej terapią skojarzoną w porównaniu do 8,5% (15,4%) w grupie otrzymującej tylko hormonoterapię [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Na podstawie kryteriów ASTRO ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe w grupie leczonej tylko hormonalnie (95% CI [2,17; 6.49]).

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie przeżycie kliniczne lub biochemiczne bez progresji choroby, zgodnie z definicją ASTRO, wynosiło 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie leczonej tylko deprywacją androgenów w porównaniu do 2,804 dni (95% CI [2,090; -]; p <0,0001) w grupie leczonej terapią skojarzoną. Ponadto, zaobserwowano inne, istotne statystycznie różnice: współczynnik locoregionalnej progresji [HR 3,6 (95% CI [1.9, 6.8], p <0,0001), progresji przerzutów (p <0,018) i przeżycia wolnego od przerzutów (p = 0,018) pacjentów leczonych radioterapią w połączeniu z deprywacją androgenami w porównaniu grupy leczonej tylko deprywacją androgenów. Wyniki badania pokazały, że 3 letnia deprywacja androgenów octanem leuproreliny w połączeniu z radioterapią zapewnia lepsze przeżycie w porównaniu do 3 lat terapii deprywacji androgenów z samym octanem leuproreliny.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych wśród pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, opornym na kastrację, pokazały korzyści z dodatkowego leczenia inhibitorami androgenów (np. octan abirateronu), antyandrogenami (np. enzalutamid), taksanami (np. docetaksel lub kabazytaksel) lub radioterapeutykami (np. rad-223) oprócz agonistów GnRH, takich jak octan leuproreliny.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu implantu, octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru przez okres 3 miesięcy. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne. Dystrybucja Na wykresie 1 przedstawione są poziomy leuproreliny w osoczu u pacjentów płci męskiej po podskórnym podaniu produktu leczniczego LIBREXA (podanie pojedyncze). Po 3 dniach zmierzone poziomy w osoczu wynosiły 2,39 ± 1,15 ng/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez cały okres stosowania. Wykres 1: Poziom leuproreliny w osoczu [ng/ml] po podskórnym podaniu produktu leczniczego LIBREXA u mężczyzn Metabolizm i eliminacja Objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn wynosi 36 litrów; całkowity klirens ma wartość 139,6 ml/min (oznaczony przy użyciu octanu leuproreliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu depot).

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne podanie powoduje utrzymujące się zmniejszenie stężenia testosteronu do poziomu kastracji, przy czym nie obserwuje się przejściowego zwiększenia stężenia testosteronu po pierwszym podaniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek/wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby stężenia leuproreliny były na podobnym poziomie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek i (lub) wątroby. U niektórych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek obserwowano większe stężenia leuproreliny w surowicy. Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Biodostępność Względna biodostępność po 84 dniach obliczona na podstawie porównania z AUC po dożylnym podaniu 1 mg octanu leuproreliny, dla produktu leczniczego LIBREXA wynosi 84,6%.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (LD50) W badaniach toksyczności ostrej podawano lek samcom oraz samicom myszy i szczurów, dożylnie, domięśniowo, podskórnie i doustnie. Zgon następował dopiero po podaniu dawek 2 000 mg lub 5 000 mg octanu leuproreliny. Toksyczność po wielokrotnym podaniu Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono na szczurach i psach, którym przez 13 tygodni podawano podskórne lub domięśniowo do 8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na tydzień) i przez 12 miesięcy, podskórnie do 32 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na miesiąc. Wszystkie zastosowane dawki (najniższa dawka badana wynosiła 0,8 mg octanu leuproreliny / kg masy ciała na miesiąc) związane były z wystąpieniem miejscowych zmian skórnych w miejscu podania i zmianami zanikowymi w narządach rozrodczych. U szczurów zaobserwowano wakuole w komórkach wątroby i komórkach nabłonka kanalików nerkowych przy wszystkich poziomach dawek.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany narządu rodnego spowodowane były hormonalnym działaniem substancji. Rakotwórczość, mutagenność, wpływ na płodność Rakotwórczość Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, dotyczące działania rakotwórczego. U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg ma dobę przez 24 miesiące obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki. U myszy po podaniu dawki 60 mg / kg / dobę przez dwa lata nie zaobserwowano zwiększenia częstości powstawania gruczolaków przysadki. Genotoksyczność W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono potencjalnego działania mutagennego. Płodność Badania na dojrzałych płciowo samicach szczurów, którym podskórnie podawano dwa razy na dobę octan leuproreliny w dawce 10 μg przez 14 dni lub 40 μg przez 13 dni wykazały zwiększenie masy narządów rodnych macicy i jajników, podwyższone poziomy hormonów oraz pojawienie się ciałek żółtych po odstawieniu substancji.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Trzy-miesięczne badania na niedojrzałych płciowo szczurach płci żeńskiej i męskiej, którym w sposób ciągły podawano 200 μg/kg masy ciała/dobę lub sporadycznie podawano 0,8 lub 2,4 mg/kg masy ciała/miesiąc nie wykazały nieprawidłowości w zachowaniach reprodukcyjnych zwierząt po zakończeniu leczenia. Generacja F1 nie wykazywała żadnych nieprawidłowości. Zachowania reprodukcyjne generacji F1 nie były badane. W badania klinicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na mężczyznach, wykazano, że zahamowanie płodności było w pełni odwracalne do 24 tygodni, po odstawieniu ciągłego przyjmowania octanu leuproreliny. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne / embriofoliczne w dawkach większych niż 0,24 μg/kg.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych kopolimer DL-laktydu i glikolidu (1:1) polimer DL-laktydu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Ampułko-strzykawkę należy zużyć natychmiast po otwarciu jałowej torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Ampułko-strzykawkę przechowywać w zamkniętym oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z polimeru MMBS (Methyl Methacrylate Butadiene Styrene), z tłokiem i igłą ze stali nierdzewnej, umieszczona w torebce z folii PETP/Aluminium/PE, zawierającej środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka zawierająca 1 implant 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Obraz 1 Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania Sprawdzić, czy wewnątrz widoczny implant znajduje się we właściwej pozycji w aplikatorze Usunąć pierścień zabezpieczający.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dane farmaceutyczne

Obraz 2 Ująć aplikator, znajdujący się na cylindrze strzykawki i zdjąć nasadkę. Obraz 3 Jednocześnie ścisnąć skórę pacjenta i trzymając cylinder strzykawki, wsunąć igłę ukośnie (prawie równolegle do skóry) z ostrzem igły skierowanym do góry. Wprowadzić igłę do tkanki podskórnej (nie do mięśni lub do jamy brzusznej) przedniej ściany jamy brzusznej pod linią pępkową, aż cylinder strzykawki dotknie skóry pacjenta. Cylinder strzykawki musi pozostać w kontakcie ze skórą podczas całego procesu aplikacji! Obraz 4 Nacisnąć tłok strzykawki. Implant przemieszcza się do końca igły. Nie należy wyciągać strzykawki z powrotem. Podczas procesu aplikacji cylinder strzykawki musi dotykać skóry pacjenta. Obraz 5 Gdy tłok jest wciśnięty, igła cofa się automatycznie. Obraz 6 Igła wycofuje się z tkanki do cylindra strzykawki. Cylinder strzykawki musi pozostać w kontakcie ze skórą pacjenta. Zazwyczaj wciśnięcie tłoka i cofanie się igły odbywa się jednym płynnym ruchem.

CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg

Dane farmaceutyczne

Obraz 7 Proces aplikacji został zakończony. Igła została całkowicie wsunięta do cylindra strzykawki. Trzon z supernatantem chroni przed urazami zakończeniem igły. Obraz 8 Ponownie nałożyć nasadkę. Strzykawkę należy wyrzucić do wyznaczonego pojemnika.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMCEVI 42 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka z zawiesiną do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu zawiera leuproreliny mezylan w ilości odpowiadającej 42 mg leuproreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Ampułkostrzykawka z lepką, opalizującą zawiesiną o barwie od białawej do jasnożółtej.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt CAMCEVI jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli pacjenci z rakiem gruczołu krokowego Produkt CAMCEVI należy podawać pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego i posiadającej odpowiednią wiedzę w zakresie monitorowania odpowiedzi na leczenie. Produkt CAMCEVI 42 mg podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym co sześć miesięcy. Wstrzyknięta zawiesina tworzy stały rezerwuar produktu leczniczego co zapewnia ciągłe uwalnianie leuproreliny przez sześć miesięcy. Z reguły leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego leuproreliną jest długotrwałe i nie należy go przerywać, gdy wystąpi remisja lub poprawa. Leuprorelinę można stosować w skojarzeniu z radioterapią do neoadiuwantowego lub adiuwantowego leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka i miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Odpowiedź na leuprorelinę należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych oraz oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dawkowanie

prostate specific antygen, PSA) w surowicy. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się w ciągu pierwszych trzech dni leczenia, a następnie w ciągu od 3 do 4 tygodni zmniejszało się do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych utrzymywało się ono przez cały czas trwania terapii leuproreliną (częstość występowania przełomów testosteronowych wynosiła < 1%). Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie wydaje się mniejsza niż oczekiwana, należy potwierdzić, że stężenie testosteronu w surowicy osiągnęło poziom wartości kastracyjnych lub na nim się utrzymuje. U pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, niepoddanych kastracji chirurgicznej i otrzymujących agonistę gonadoliberyny (ang.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dawkowanie

gonadotropin-releasing hormone, GnRH), takiego jak leuprorelinę, i kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptorów androgenowych, leczenie agonistą gonadoliberyny można kontynuować. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leuproreliny u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz również punkt 4.3). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt CAMCEVI powinien być podawany podskórnie wyłącznie przez fachowy personel medyczny znający te procedury. Instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych. Podobnie jak w przypadku innych produktach leczniczych podawanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet oraz u dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na substancję czynną, na innych agonistów gonadoliberyny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych wcześniej orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów gonadoliberyny, leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy w przypadku kastracji chirurgicznej). Jako jedyne leczenie stosowane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z uciskiem na rdzeń kręgowy lub przerzutami do kręgosłupa (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes . Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramów i stężenia elektrolitów. Choroby układu sercowo-naczyniowego W związku ze stosowaniem agonistów gonadoliberyny u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci sercowej i udaru mózgu. Na podstawie odnotowanych ilorazów szans ryzyko to wydaje się małe i powinno być starannie oceniane wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego przy ustalaniu sposobu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów otrzymujących agonistów gonadoliberyny należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój choroby układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu Leuprorelina, podobnie jak inni agoniści gonadoliberyny, w pierwszym tygodniu leczenia powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. U pacjentów może dojść do nasilenia objawów lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu albo niedrożności moczowodu lub ujścia pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas kontynuacji terapii. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego antyandrogenu, na trzy dni przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną i kontynuowanie przez pierwsze dwa do trzech tygodni leczenia.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

Według doniesień zapobiega to następstwom początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. Po kastracji chirurgicznej leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn Gęstość kości W literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych agonistami gonadoliberyny (patrz punkt 4.8). Terapia przeciwandrogenowa znacznie zwiększa ryzyko złamań spowodowanych osteoporozą. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tej kwestii. Złamania spowodowane osteoporozą obserwowano u 5% pacjentów po 22 miesiącach farmakologicznej deprywacji androgenowej oraz u 4% pacjentów po 5–10 latach leczenia. Ryzyko złamań wskutek osteoporozy jest na ogół większe niż ryzyko złamań patologicznych. Oprócz długotrwałego niedoboru testosteronu na rozwój osteoporozy mogą miećwpływ: podeszły wiek, palenie tytoniu, spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niedostateczna aktywność fizyczna.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar przysadki Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki udaru przysadki mózgowej (zespołu klinicznego będącego następstwem zawału przysadki) po podaniu agonistów gonadoliberyny, przy czym większość z nich wystąpiła w ciągu dwóch tygodni od podania pierwszej dawki, a niektóre w ciągu pierwszej godziny. W takich przypadkach objawami udaru przysadki był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia widzenia, oftalmoplegia, zmiana stanu psychicznego i czasem zapaść krążeniowa. Konieczna jest natychmiastowa pomoc medyczna. Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów gonadoliberyny zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) u pacjentów otrzymujących agonistę gonadoliberyny i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty GnRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Drgawki Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki drgawek u otrzymujących leuprorelinę pacjentów z czynnikami predysponującymi w wywiadzie lub bez nich (patrz punkt 4.8). Drgawki należy leczyć zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę zgłaszano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne reakcje niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinf ormować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach). Inne zdarzenia Podczas stosowania agonistów gonadoliberyny odnotowano przypadki niedrożności moczowodów i ucisku rdzenia kręgowego, mogącego przyczyniać się do paraliżu ze śmiertelnymi powikłaniami lub bez nich.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań. Pacjenci z przerzutami do kręgów i (lub) mózgu oraz pacjenci z niedrożnością dróg moczowych powinni być ściśle monitorowani w ciągu pierwszych kilku tygodniach terapii.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących farmakokinetycznych interakcji z innymi lekami. Nie ma doniesień o interakcjach leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie leuproreliny z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, lub produktami leczniczymi mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , w tym przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyną, dyzopiramidem) lub III (np. amiodaronem, sotalolem, dofetylidem, ibutylidem), metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi i tym podobnymi należy dokładnie ocenić (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet. Z badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania wynika, że leuprorelina może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkty lecznicze zawierające leuprorelinę wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie tego produktu leczniczego może powodować zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, żeby w razie wystąpienia tych działań niepożądanych nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są głównie wynikiem specyficznego działania farmakologicznego leuproreliny, mianowicie zwiększania lub zmniejszania stężenia niektórych hormonów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca występują u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane dla produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
często	zapalenie jamy nosowo-gardłowej
niezbyt często	zakażenie dróg moczowych, miejscowe zakażenie skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często	zmiany hematologiczne, niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmui odżywiania
niezbyt często	nasilenie cukrzycy
Zaburzenia psychiczne
niezbyt często	nietypowe sny, depresja, zmniejszone libido
Zaburzenia układu nerwowego
niezbyt często	zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie węchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
rzadko	nieprawidłowe ruchy mimowolne
częstość nieznana	idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomyguz mózgu) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca
niezbyt często	wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5), zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często	uderzenia gorąca
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
rzadko	omdlenie, zapaść
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	wodnista wydzielina z nosa, duszność
częstość nieznana	śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
często	nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit, zapaleniejelita grubego

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

niezbyt często	zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty
rzadko	wzdęcia, odbijanie
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej
bardzo często	wybroczyny, rumień
często	świąd, nocne poty
niezbyt często	potliwość, nadmierna potliwość
rzadko	łysienie, wykwity skórne
częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka(SJS/TEN) (patrz punkt 4.4) toksyczne wykwity skórnerumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, dreszcze, osłabienie
niezbyt często	ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
często	rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dysuria, nokturia, skąpomocz
niezbyt często	skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, zwiększonaczęstość oddawania moczu, zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
często	tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, niepłodność,przerost piersi, zaburzenia erekcji, zmniejszenie prącia
niezbyt często	ginekomastia, impotencja, zaburzenia jąder
rzadko	ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
bardzo często	zmęczenie, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia
często	złe samopoczucie, ból w miejscu wstrzyknięcia, zasinieniew miejscu wstrzyknięcia, kłucie w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ospałość, ból, gorączka
rzadko	owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia
bardzo rzadko:	martwica w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne
często	zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, wydłużenie czasu krzepnięcia
niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Do innych działań niepożądanych, które zwykle zgłaszano w związku z leczeniem leuproreliną, należą obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie siły mięśniowej, dreszcze, wysypka, niepamięć i zaburzenia widzenia. Podczas długotrwałego stosowania produktów leczniczych z tej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długo działających agonistów gonadoliberyny, rzadko zgłaszano wystąpienie zawału przysadki gruczolaki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Istnieją rzadkie doniesienia o małopłytkowości i leukopenii. Odnotowano zaburzenia tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny zgłaszano drgawki (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane zgłaszane po wstrzyknięciu produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są podobne do miejscowych działań niepożądanych wywoływanych przez podobne produkty lecznicze wstrzykiwane podskórnie.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

Na ogół te miejscowe działania niepożądane występujące po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako krótkotrwałe. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Zmiany gęstości kości W literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami gonadoliberyny. Można się spodziewać, że po długim okresie leczenia leuproreliną wystąpią nasilające się objawy osteoporozy. Informacje dotyczące zwiększonego ryzyka złamań spowodowanych osteoporozą (patrz punkt 4.4). Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Leczenie leuproreliną może powodować zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby w ciągu pierwszych kilku tygodni. Jeśli stany, takie jak przerzuty do kręgów i (lub) niedrożność dróg moczowych lub krwiomocz ulegną nasileniu, mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje kończyn dolnych lub nasilenie objawów ze strony układu moczowego.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Działania niepożądane

Doświadczenia kliniczne z produktem CAMCEVI dotyczące miejscowej tolerancji skórnej Miejscowa tolerancja skórna produktu CAMCEVI była oceniana w głównym badaniu FP01C-13-001 w czterech aspektach: swędzenie, rumień, pieczenie i uczucie kłucia. Spośród 137 uczestników otrzymujących wstrzyknięcia podskórne produktu CAMCEVI, u większości pacjentów nie stwierdzono podrażnienia skóry po wstrzyknięciu lub było ono łagodne. Na ogół zgłaszane odczyny miejscowe miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowały. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Leuprorelina nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu lub przedawkowaniu leuproreliny w praktyce klinicznej, ale w razie ewentualnej nadmiernej ekspozycji zaleca się obserwację i wspomagające leczenie objawowe.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hormonalne, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę; kod ATC: L02AE02 Mechanizm działania Leuproreliny mezylan jest syntetycznym nonapeptydowym agonistą występującej naturalnie gonadoliberyny, który – podawany w sposób ciągły – hamuje wydzielanie gonadotropin przysadkowych i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu terapii produktem leczniczym. Agonista ten ma jednak większą siłę działania niż naturalny hormon, a czas powrotu do normalnego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Działanie farmakodynamiczne Podanie leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążących hormonów luteinizującego i folikulotropowego, co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadalnych oraz testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Ciągłe podawanie leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia hormonów luteinizującego i folikulotropowego.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie testosteronu u mężczyzn zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). Po pierwszej dawce leuproreliny średnie stężenie testosteronu w surowicy krótkotrwale zwiększało się, a następnie – w ciągu od 3 do 4 tygodni – zmniejszało się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) i utrzymywało się takie przy sześciomiesięcznym podawaniu produktu leczniczego (rycina 1 niżej). Długoterminowe badania z zastosowaniem leuproreliny wykazały, że kontynuacja terapii zapewnia utrzymanie stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego przez okres do siedmiu lat, a prawdopodobnie bezterminowo. Wielkość guza nie była mierzona bezpośrednio w przebiegu badań klinicznych, ale wystąpiła pośrednia korzystna odpowiedź guza na leczenie leuproreliną, o której świadczy zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego o 97%.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie T2c–T4, z pewną liczbą T1c do T2b, z patologicznymi zmianami w regionalnych węzłach chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w skojarzeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałej terapii (3 lata). Dokonano analizy non-inferiority , w której porównano równoczesne i krótkoterminowe adiuwantowe leczenie hormonalne agonistą gonadoliberyny (tryptoreliną lub gosereliną) z równoczesnym i długoterminowym takim leczeniem. Pięcioletnia śmiertelność ogólna wyniosła 19,0% i 15,2% odpowiednio w grupie krótkoterminowej i długoterminowej. Zaobserwowany hazard względny wynoszący 1,42 – z górnym jednostronnym 95,71% CI wynoszącym 1,79 lub dwustronnym 95,71% CI wynoszącym 1,09 i 1,85 (p = 0,65 dla non- inferiority ) – dowodzi, że skojarzenie radioterapii z sześciomiesięczną deprywacją androgenową daje krótsze przeżycie w porównaniu do radioterapii z trzyletnią deprywacją androgenową.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite po 5 latach leczenia długoterminowego i krótkoterminowego wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia, badana za pomocą kwestionariusza QLQ-C30, nie różniła się istotnie między obiema grupami (p = 0,37). Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z nowotworami miejscowo zaawansowanymi. Dowody potwierdzające wskazanie do leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka opierają się na opublikowanych badaniach dotyczących radioterapii w skojarzeniu z analogami gonadoliberyny, w tym leuproreliną. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 oraz D’Amico i inni, JAMA, 2004), z których wszystkie wykazują korzyści ze skojarzenia analogu gonadoliberyny z radioterapią. W opublikowanych badaniach nie było możliwe wyraźne zróżnicowanie badanych populacji pod względem wskazań do leczenia miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne wskazują, że trzyletnia deprywacja androgenowa po radioterapii jest skuteczniejsza niż sześciomiesięczna deprywacja androgenowa po radioterapii. Zalecany w wytycznych medycznych czas trwania deprywacji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 poddanych radioterapii wynosi od 2 do 3 lat. Doświadczenia kliniczne dotyczące skuteczności produktu CAMCEVI W wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym, 48-tygodniowym badaniu III fazy dotyczącym leuproreliny wzięło udział 137 mężczyzn z ograniczonym do gruczołu krokowego rakiem wysokiego ryzyka oraz miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, u których wymagana była deprywacja androgenowa. Skuteczność tego produktu leczniczego (dwie dawki podawane w odstępie 24 tygodni) oceniano na podstawie odsetka uczestników, u których stężenie testosteronu w surowicy zmniejszyło się do progowego poziomu kastracyjnego, wpływu na stężenie hormonu luteinizującego w surowicy jako miary kontroli stężenia testosteronu oraz wpływu na stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów ze stężeniem testosteronu w surowicy poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) do 28. dnia wynosił 98,5% (135 ze 137 pacjentów, intent-to-treat ) i 99,2% (123 ze 124 uczestników, per protocol ), odpowiednio (rycina 1). dni

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

testosteron w surowicy [ng/dl] Rycina 1. Średnie stężenie testosteronu w surowicy w zależności od czasu stosowania produktu CAMCEVI (n = 124, populacja zgodna z protokołem) Linia przerywana oznacza kastracyjny poziom (50 ng/dl) testosteronu w surowicy Średnie stężenie hormonu luteinizującego w surowicy zmniejszyło się istotnie po pierwszym wstrzyknięciu, a efekt ten utrzymywał się do końca badania (zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o 98%, dzień 336). Wielkość guza nie była bezpośrednio mierzona w tym badaniu, ale można przypuszczać, że stosowanie leuproreliny wywołało pośrednią korzystną odpowiedź guza, na co wskazuje znaczne zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego w czasie po wstrzyknięciu produktu leczniczego (początkowa średnia 70 ng/ml zmniejszyła się do średniego minimum 2,6 ng/ml (populacja zgodna z protokołem) w dniu 168.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pierwszej i drugiej dawki leuproreliny zaobserwowano początkowe szybkie zwiększenie stężenia leuproreliny w surowicy, po którym nastąpiło szybkie zmniejszenie w ciągu pierwszych trzech dni po dawce: po wstępnej fazie gwałtownego zwiększenia stężenia, charakteryzującej się średnimi stężeniami leuproreliny w surowicy wynoszącymi 99,7 i 93,7 ng/ml po odpowiednio około 3,7 i 3,8 godziny po dawce, średnie stężenie leuproreliny w surowicy utrzymywało się na względnie stałym poziomie w każdym 24-tygodniowym okresie między dawkami, przy czym leuprorelina była uwalniana w sposób ciągły do trzeciego dnia po dawce, a jej stężenie w surowicy utrzymywało się na stabilnym poziomie (faza plateau ) przez 24-tygodniowy (około 6-miesięczny) okres między dawkami (średnie stężenie: od 0,37 do 2,97 ng/ml). Nie ma oznak istotnej kumulacji przy powtarzan iu dawki leuproreliny w odstępach 24-tygodniowych.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po początkowym, gwałtownym wzroście stężenia leuproreliny po podaniu produktu CAMCEVI następuje szybkie zmniejszenie do stężenia w stanie stacjonarnym. Profile farmakokinetyczny i farmakodynamiczny (według stężenia testosteronu w surowicy) leuproreliny oraz stężenie testosteronu w surowicy obserwowane po początkowym wstrzyknięciu produktu CAMCEVI (pierwsza dawka) i po 24 tygodniach (druga dawka) przedstawiono na rycinie 2 (badanie FP01C-13-001, część II). leuprorelina testosteron czas [dni]

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Właściwości farmakokinetyczne

stężenie [ng/ml] Rycina 2. Odpowiedź farmakokinetyczna i farmakodynamiczna na CAMCEVI Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji leuproreliny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym w bolusie u zdrowych ochotników płci męskiej wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Metabolizm Nie prowadzono badania metabolizmu leuproreliny. Eliminacja U zdrowych ochotników płci męskiej po dożylnym podaniu 1 mg leuproreliny w bolusie średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 8,34 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – według modelu dwukompartmentowego – około trzech godzin. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania leuproreliny.

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne leuproreliny uwidoczniły u obu płci wpływ na układ rozrodczy, którego oczekiwano na podstawie znanych właściwości farmakologicznych. Stwierdzono, że działania te są odwracalne po zaprzestaniu leczenia i odpowiednim okresie regeneracji. Leuprorelina nie wykazywała działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne lub letalne, co wynika z farmakologicznego działania leuproreliny na układ rozrodczy. Zgodnie z agonistycznym działaniem leuproreliny, analogicznym do gonadoliberyny, w przednim płacie przysadki mózgowej szczurów zaobserwowano hiperplazję i gruczolaki. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez 24 miesiące. U szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości udaru przysadki po podaniu podskórnym dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono takiego działania u myszy. Leuprorelina nie wykazywała działania mutagennego w szeregu badań in vitro i in vivo .

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych poli- DL -laktyd N -metylopirolidon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera: 1 ampułkostrzykawkę (z kopolimeru cykloolefinowego, zamkniętą szarą i wykonaną z elastomeru bromobutylowego nasadką na końcówkę, z tłokiem i kołnierzem na palce, 1 igłę (o średnicy 18 G i długości 5/8 cala) oraz 1 podstawkę zabezpieczającą igłę Point-Lok. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy postępować zgodnie z instrukcjami, aby zapewnić właściwe przygotowanie produktu CAMCEVI przed podaniem. Uwaga: Przed użyciem należy odczekać do osiągnięcia przez produkt CAMCEVI temperatury pokojowej (15°C do 25°C).

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dane farmaceutyczne

Zaleca się używanie rękawiczek w czasie podawania tego produktu leczniczego. Zestaw produktu CAMCEVI zawiera: • jeden blister z  jedną sterylną ampułkostrzykawką  jedną sterylną igłą • jedną podstawkę zabezpieczającą igłę Point-Lok (niesterylną). Złożona ampułkostrzykawka i obok niej Point-Lok:

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1 – przygotowanie produktu leczniczego

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej i sprawdzić zawartość.  Wyjąć produkt CAMCEVI z lodówki .  Przed użyciem pozostawić produkt CAMCEVI do osiągnięcia temperatury pokojowej (15°C do 25°C). Trwa to mniej więcej od 15 do 20 minut .  Na płaskiej, czystej i suchej powierzchni otworzyć pudełko i wyjąć z blistra ampułkostrzykawkę zawierającą produkt CAMCEVI (A) oraz igłę zabezpieczoną osłoną (B). Sprawdzić całą zawartość opakowania. Nie używać, jeśli którykolwiek element jest uszkodzony .  Ustawić podstawkę Point-Lok, dostarczoną w zestawie z produktem CAMCEVI, na bezpiecznej płaskiej powierzchni .  Sprawdzić termin ważności na ampułkostrzykawce. Nie stosować, jeśli termin ten minął .  Przed użyciem skontrolować i obejrzeć lek . Ampułkostrzykawka powinna zawierać lepką, opalizującą zawiesinę o barwie od białawej do jasnożółtej . Nie stosować w razie zauważenia obcych cząstek w cylindrze ampułkostrzykawki . Etap 2 – montaż ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Dołączyć igłę CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne  Zdjąć z ampułkostrzykawki (A) szarą nasadkę .  Odkręcić przezroczystą nakrętkę z dołu igły (B ).  Zamocować igłę (B) do końca ampułkostrzykawki (A), naciskając i obracając ją aż do uzyskania stabilnego połączenia. Nie zakręcać zbyt mocno igły, aby uniknąć uszkodzenia gwintu i ewentualnego pęknięcia, skutkującego wyciekiem leku. Wyrzucić ampułkostrzykawkę z produktem CAMCEVI, jeżeli zbyt silne kręcenie spowoduje jej pęknięcie . Etap 3 – procedura podawania CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Przygotować miejscewstrzyknięcia CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Podać produkt leczniczy CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne i ścisnąć skórę wokół miejsca wstrzyknięcia. Wprowadzić igłę pod kątem 90° i następnie puścić ściśniętą skórę. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych .  Wybrać miejsce wstrzyknięcia w górnej lub środkowej części brzucha, z wystarczającą ilością miękkiej lub luźnej tkanki podskórnej, które nie było ostatnio używane . Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać.  Oczyścić miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem. NIE wstrzykiwać w obszary z mięsistą lub włóknistą tkanką podskórną ani w takie, które mogą być pocierane lub uciskane (na przykład paskiem, zakładanym lub wszytym ).  Zdjąć z igły (B) niebieską osłonę. Jedną ręką chwycić  Wstrzyknąć całą zawartość ampułkostrzykawki, powoli i ze stałą siłą naciskając tłok, a następnie wycofać igłę pod tym samym kątem (90°), pod którym została ona wprowadzona . Etap 4 – pozbycie się igły i ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Ochrona przed ukłuciem igłą CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne z dołączonej podstawki zabezpieczającej igłę Point-Lok, aby zapobiec ewentualnemu ukłuciu . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami .  Nie zdejmować igły z ampułkostrzykawki. Skorzystać  Natychmiast po użyciu igły delikatnie włożyć ją do otworu na górze podstawki .  Wsuwać igłę w ten otwór, aż będzie mocno wciśnięta do środka. Ta czynność zaizoluje ostrze igły i zablokuje ją pewnie w podstawce .  Zużytą ampułkostrzykawkę z zabezpieczoną igłą umieścić w odpowiednim pojemniku na ostre odpady medyczne . CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoladex, 3,6mg, implant podskórny. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant podskórny zawiera jako substancję czynną gosereliny octan w ilości odpowiadającej 3,6mg gosereliny (Goserelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant podskórny. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka gruczołu krokowego w następujących przypadkach (patrz punkt 5.1): Leczenie raka gruczołu krokowego z przerzutami, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z chirurgiczną kastracją (patrz punkt 5.1). Leczenie miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, jako metoda alternatywna do chirurgicznej kastracji, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z antyandrogenami (patrz punkt 5.1). Leczenie uzupełniające poradioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego (patrz punkt 5.1). Leczenie neoadjuwantowe przed rozpoczęciem radioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające poradykalnej prostatektomii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku postępu choroby, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). Leczenie raka sutka u kobiet w okresie przed-i okołomenopauzalnym, u których właściwe jest leczenie hormonalne. Endometrioza: leczenie endometriozy, produkt Zoladex łagodzi objawy choroby, w tym ból, oraz zmniejsza wielkość i liczbę zmian endometrialnych. Ścieńczenie endometrium: Zoladex jest wskazany do wstępnego ścieńczenia endometrium przed planowanym zabiegiem ablacji lub resekcji endometrium. Włókniaki macicy: w połączeniu z preparatami żelaza przed zabiegiem operacyjnym prowadzi do poprawy parametrów hematologicznych. Rozród wspomagany: Zoladex jest podawany w celu zahamowania czynności przysadki w przygotowaniu do superowulacji. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Jeden implant produktu Zoladex 3,6mg, depot, podaje się podskórnie w przednią ścianę brzucha, co 28 dni. Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ani u pacjentów w podeszłym wieku. Leczenie endometriozy należy prowadzić tylko przez 6 miesięcy, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych wskazujących na potrzebę dłuższego leczenia. Z uwagi na możliwość zmniejszenia wysycenia mineralnego kości nie zaleca się powtarzania terapii. U pacjentek z endometriozą leczonych produktem Zoladex 3,6mg zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (codzienna dawka estrogenu z progestagenem) zmniejsza utratę wysycenia mineralnego kości i objawy naczynioruchowe. W przypadku ścieńczenia endometrium 2 dawki leku, tzn. jedno wstrzyknięcie 3,6 mg gosereliny co 4 tygodnie. Zabieg chirurgiczny należy przeprowadzić w czasie 2 tygodni od podania drugiej dawki. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dawkowanie U pacjentek z niedokrwistością z powodu włókniaków macicy produkt Zoladex w dawce 3,6mg można stosować w skojarzeniu z preparatami żelaza do 3 miesięcy przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Rozród wspomagany: produkt Zoladex w dawce 3,6mg jest stosowany w celu zahamowania czynności przysadki, do momentu, gdy stężenie estradiolu w surowicy krwi odpowiada stężeniu występującemu we wczesnej fazie folikularnej (około 150 pmol/l). Jest ono osiągane po około 7 do 21 dniach. Po zahamowaniu czynności przysadki rozpoczyna się superowulację (kontrolowana stymulacja jajników) gonadotropiną. Zahamowanie czynności przysadki występujące po zastosowaniu agonistów LHRH w postaci preparatów o długotrwałym działaniu jest bardziej stałe, co może powodować niekiedy konieczność zastosowania większej dawki gonadotropiny w celu wywołania owulacji. W odpowiednim momencie fazy folikularnej należy przerwać podawanie gonadotropiny i w celu wywołania owulacji podać ludzką gonadotropinę łożyskową (hCG). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dawkowanie Kolejne procedury medyczne, takie jak pozyskiwanie komórek jajowych czy techniki zapłodnienia, należy prowadzić zgodnie z doświadczeniem danej kliniki specjalistycznej. Dzieci i młodzież Produkt Zoladex nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę brzucha. Należy zachować ostrożność podając produkt Zoladex w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). W celu prawidłowego podania produktu Zoladex, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ostra nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Zoladex u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie pacjentów. Zgłaszano przypadki urazów w miejscu podania produktu Zoladex, w tym ból, krwiak, krwawienie i uszkodzenie naczyń. Pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. W bardzo rzadkich przypadkach błąd w podaniu powodował uszkodzenie naczyń i wstrząs krwotoczny wymagający przetoczenia krwi i interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.2). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Mężczyźni U mężczyzn, u których stwierdza się zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub ucisku na rdzeń kręgowy, produkt Zoladex należy stosować ze szczególną ostrożnością, a podczas pierwszego miesiąca leczenia należy stosować ścisłą kontrolę. Jeśli pojawią lub rozwiną się objawy takie jak ucisk na rdzeń kręgowy lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy podjąć standardowe leczenie takich powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu, np. octanu cyproteronu (w dawce 300mg na dobę) trzy dni przed rozpoczęciem i trzy tygodnie po rozpoczęciu terapii produktem Zoladex. Stwierdzono, że takie postępowanie zapobiega wystąpieniu zwiększonego stężenia testosteronu w początkowym okresie po zastosowaniu analogów LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności U mężczyzn, wstępne dane wskazują, iż zastosowanie bisfosfonianów w połączeniu z analogami LHRH może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów dodatkowo zagrożonych wystąpieniem osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, przypadki osteoporozy w rodzinie). Raportowano o zmianach nastroju, w tym depresji. Należy dokładnie obserwować pacjentów ze stwierdzoną depresją i nadciśnieniem. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy rozważyć konieczność kontrolowania stężenia glukozy we krwi. Kobiety Rak sutka Redukcja wysycenia mineralnego kości: Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Wykazano, iż średnia utrata wysycenia kości po 2-letnim leczeniu wczesnego raka sutka wynosiła 6,2% w szyjce kości udowej i 11,5% w kręgosłupie na odcinku lędźwiowym. Utrata ta okazała się częściowo odwracalna po roku od zakończenia leczenia prowadząc do regeneracji 3,4% szyjki kości udowej i 6,4% kręgosłupa na odcinku lędźwiowym w porównaniu do wartości wyjściowych, jednakże dane dotyczące odzyskania wysycenia mineralnego kości są bardzo ograniczone. U większości kobiet, aktualnie dostępne dane sugerują, że odbudowa kości występuje po zakończeniu leczenia. Wstępne dane wskazują, iż stosowanie leku Zoladex w skojarzeniu z tamoksyfenem u pacjentek z rakiem sutka może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Łagodne wskazania Redukcja wysycenia mineralnego kości: Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości średnio o 1% miesięcznie podczas 6-cio miesięcznego okresu leczenia. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Każde 10% zmniejszenia wysycenia mineralnego kości związane jest z 2-lub 3-krotnie zwiększonym ryzykiem złamań kości. U większości kobiet, aktualnie dostępne dane wskazują, że odbudowa kości występuje po zakończeniu leczenia. U pacjentek z endometriozą leczonych produktem Zoladex zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej zmniejsza utratę wysycenia mineralnego kości i objawy naczynioruchowe. Brak szczególnych danych dotyczących pacjentów ze stwierdzoną osteoporozą lub z ryzykiem wystąpienia osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami obniżającymi wysycenie mineralne kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, przypadki osteoporozy w rodzinie, niedożywienie, np. jadłowstręt psychiczny). Ponieważ redukcja wysycenia mineralnego kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwa u tych pacjentów, należy rozważyć stosowanie leku Zoladex indywidualnie u każdego pacjenta i rozpocząć leczenie tylko jeśli po dokładnym oszacowaniu korzyści wynikających ze stosowania leku przewyższają ryzyko związane z leczeniem. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zastosowanie dodatkowych środków mających na celu przeciwdziałanie zmniejszeniu wysycenia mineralnego kości. Krwawienia W początkowym etapie stosowania leku Zoladex u niektórych kobiet wystąpić mogą krwawienia z dróg rodnych o różnym czasie trwania i nasileniu. Krwawienia takie, jeśli występują, obserwowane są zwykle w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia terapii. Krwawienia te prawdopodobnie reprezentują krwawienia wynikające z odstawienia estrogenu i oczekuje się, iż samoistnie zanikną. Jeśli natomiast krwawienie nadal występuje, należy zdiagnozować przyczynę. Brak danych klinicznych na temat wyników leczenia łagodnych schorzeń ginekologicznych produktem Zoladex dłużej niż 6 miesięcy. Stosowanie leku Zoladex może powodować zwiększony opór szyjki macicy, dlatego należy zachować ostrożność podczas rozwierania szyjki macicy. Produkt Zoladex może być stosowany w rozrodzie wspomaganym jedynie przez lekarza specjalistę mającego doświadczenie w tej dziedzinie. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Po zastosowaniu produktu Zoladex 3,6mg w skojarzeniu z gonadotropiną obserwowano, tak jak w przypadku stosowania innych leków z grupy agonistów LHRH, występowanie zespołu nadmiernej stymulacji owulacji (OHSS). Stymulacja cyklu powinna być ściśle monitorowana, aby móc rozpoznać objawy rozwoju OHSS. W przypadku wystąpienia OHSS może być konieczne zaprzestanie podawania ludzkiej gonadotropiny łożyskowej, jeśli możliwe. U pacjentek ze stwierdzonym zespołem policystycznych jajników lek Zoladex należy stosować w zapłodnieniu ze szczególną ostrożnością ze względu na możliwość stymulacji większej liczby komórek jajowych. Kobiety w wieku płodnym powinny stosować nie-hormonalne metody antykoncepcji podczas stosowania leku Zoladex i do czasu przywrócenia menstruacji po zakończeniu stosowania leku Zoladex. Należy dokładnie kontrolować pacjentów ze stwierdzoną depresją lub nadciśnieniem. Stosowanie produktu Zoladex może wywoływać pozytywny wynik testu anty-dopingowego. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których uprzednio występowało wydłużenie odstępu QT lub u których obecne są czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze, które mogłyby powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem Zoladex lekarze powinni dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem prawdopodobieństwa wystąpienia torsade de pointes. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na to, że leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT, równoczesne stosowanie produktu Zoladex z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub z produktami leczniczymi mogącymi indukować torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także z metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. powinno podlegać starannej ocenie (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Zoladex nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ stosowaniu agonistów LHRH towarzyszy teoretyczne ryzyko poronienia lub zaburzeń w rozwoju płodu. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia oraz do czasu przywrócenia menstruacji należy stosować nie-hormonalne metody antykoncepcji (patrz również ostrzeżenia dotyczące czasu przywrócenia menstruacji w punkcie 4.4). Przed zastosowaniem produktu Zoladex w zapłodnieniu należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Kiedy Zoladex stosowany jest w tym przypadku brak jest klinicznych oznak wskazujących na związek między przyjmowaniem leku a późniejszymi nieprawidłowościami w rozwoju oocytu lub ciąży lub porodu. Dane dotyczące przebiegu ciąży po leczeniu produktem Zoladex są ograniczone. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dotychczas nie stwierdzono, aby w takich przypadkach dochodziło do nieprawidłowości związanych z rozwojem komórek jajowych lub nieprawidłowości w przebiegu ciąży. Karmienie piersi? Nie zaleca się stosowania produktu Zoladex podczas karmienia piersią. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych świadczących, że produkt Zoladex może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Poniższe kategorie częstości wynikają ze wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań porejestracyjnych i raportów spontanicznych (z rynku). Najczęściej obserwowane działania niepożądane to zaczerwienienie twarzy, pocenie i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według następującej częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), Bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Zoladex przedstawione według klasyfikacji organów i układów MedDRA. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania u ludzi jest niewielkie. Jeśli kolejna dawka produktu Zoladex była podana za wcześnie lub była podana większa dawka leku niż zalecana, nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Próby wykonywane na zwierzętach wskazują brak innych niż zamierzone działań terapeutycznych, wpływających na stężenie hormonów płciowych i na układ rozrodczy. Będą się one bardziej nasilone podczas stosowania większych dawek produktu Zoladex. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, kod ATC: L02A E03. Produkt Zoladex [D-Ser(Bu t) 6 Azgly 10 -LHRH] jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu – gonadoliberyny (LHRH – luteinizing hormon releasing hormone). W wyniku długotrwałego podawania goserelina hamuje wydzielanie przez przysadkę hormonu luteinizującego (LH), co prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i estradiolu u kobiet. Działanie to przemija po zakończeniu leczenia. Początkowo produkt Zoladex, podobnie jak inni agoniści LHRH, może powodować przemijające zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i estradiolu u kobiet. U mężczyzn, mniej więcej po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia implantu podskórnego stężenie testosteronu w surowicy zmniejsza się do wartości stężeń charakterystycznych dla stanu po kastracji. Podawanie kolejnej dawki co 28 dni podtrzymuje tę supresję. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Prowadzi to do regresji guza gruczołu krokowego i objawowej poprawy u większości pacjentów. W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w porównawczych badaniach klinicznych zastosowanie produktu Zoladex było związane z wynikami w zakresie przeżycia podobnymi do wyników osiąganych po chirurgicznej kastracji. W złożonej analizie 2 randomizowanych kontrolnych badań klinicznych porównujących bikalutamid w dawce 150 mg w monoterapii i kastrację (w przeważającej mierze w postaci leku Zoladex), nie wykazano znaczących różnic w całkowitej przeżywalności w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego leczonych bikalutamidem i poddawanych kastracji (stosunek niebezpieczeństwa = 1,05 [CI 0,81 do 1,36]). Jednakże, równoważność tych dwóch terapii nie może być potwierdzona statystycznie. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne W porównawczych badaniach klinicznych, zastosowanie produktu Zoladex w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z wysokim ryzykiem miejscowym (T1-T2 i PSA min 10 ng/ml lub skala Gleasona na poziomie min 7), lub miejscowo zaawansowanym (T3 –T4) rakiem gruczołu krokowego wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego; badania porównawcze wykazały, iż 3-letnie leczenie uzupełniające produktem Zoladex było związane z istotną poprawą w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną radioterapią. Leczenie neoadjuwantowe produktem Zoladex, przed rozpoczęciem radioterapii, wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, należących do grupy wysokiego ryzyka. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Po prostatektomii, u pacjentów z nowotworem rozprzestrzeniającym się poza gruczoł krokowy, leczenie uzupełniające produktem Zoladex może wydłużyć czas przeżycia bez objawów choroby, ale nie stwierdzono istotnej poprawy w zakresie przeżycia, chyba że u pacjentów występują oznaki zajęcia węzłów chłonnych podczas zabiegu chirurgicznego. U pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą w patologicznym stadium dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak PSA, powinien znajdować się na poziomie minimum 10 ng/ml a współczynnik Gleasona na poziomie minimum 7 przed podjęciem decyzji o leczeniu uzupełniającym produktem Zoladex. Nie ma danych, które wskazywałyby na poprawę parametrów klinicznych podczas stosowania produktu Zoladex w leczeniu neoadjuwantowym przed radykalną prostatektomią. U kobiet stężenie estradiolu w surowicy zmniejsza się po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia, supresja może być podtrzymywana dzięki podawaniu kolejnej dawki co 28 dni, a stężenie estradiolu jest porównywalne ze stężeniem obserwowanym u kobiet w okresie menopauzy. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Ta supresja powoduje wywołanie reakcji na leczenie w przypadku zależnych od hormonów raków sutka, endometriozy i włókniaków macicy. U większości pacjentek dochodzi do ścieńczenia endometrium, czego wyrazem jest zatrzymanie miesiączkowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dostępność biologiczna produktu Zoladex jest prawie całkowita. Podawanie implantu co 28 dni zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego bez kumulacji leku w tkankach. Goserelina jest słabo wiązana przez białka osocza i jej okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi od 2 do 4 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U chorych z niewydolnością nerek okres półtrwania wydłuża się. W przypadku podawania leku raz w miesiącu różnica ta ma niewielkie znaczenie, dlatego nie jest konieczna zmiana dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Brak jest znaczących zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jako następstwo długotrwałego, powtarzanego stosowania produktu Zoladex stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u szczurów (samców), podobnie jak po kastracji chirurgicznej. Nie określono znaczenia tego zjawiska dla ludzi. U myszy długotrwałe podawanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi może powodować histologiczne zmiany w postaci przerostu komórek trzustki i łagodną proliferację w obrębie odźwiernika żołądka, donoszono także o występowaniu innych łagodnych zmian u tych zwierząt. Kliniczne znaczenie tych doniesień nie jest znane. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer laktydo-glikolidowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Zoladex jest jałową substancją w postaci implantu do podawania podskórnego o długim czasie działania (depot), o zabarwieniu białokremowym i cylindrycznym kształcie. Jałowa, gotowa ampułko-strzykawka jednorazowego użycia, z osłoną automatycznie nasuwającą się na igłę po wykonaniu wstrzyknięcia (ang. Safe system), w folii aluminiowej w tekturowym pudełku. Opakowanie foliowe zawiera mały pojemnik z substancją pochłaniającą wilgoć. Po otwarciu opakowania należy go wyrzucić. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu prawidłowego podania produktu Zoladex, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). Nie stosować, jeżeli opakowanie foliowe jest uszkodzone. Lek należy podać natychmiast po otwarciu opakowania foliowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt Zoladex jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego – przed wykonaniem wstrzyknięcia należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Ułożyć pacjenta na plecach, z lekko uniesioną górną częścią ciała. Zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia w okolicy brzusznej, poniżej pępka. Sprawdzić czy opakowanie foliowe i ampułko-strzykawka nie są uszkodzone. Otworzyć opakowanie foliowe i wyjąć ampułko-strzykawkę. Trzymając ampułko-strzykawkę pod niewielkim kątem pod światło, sprawdzić, czy w oknie widać implant lub jego część. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne Zdjąć plastykowe zabezpieczenie tłoka z ampułko-strzykawki i wyrzucić je. Zdjąć osłonę igły. W odróżnieniu od roztworów do wstrzyknięć w leku Zoladex nie ma konieczności usunięcia pęcherzyków powietrza. Próba wciśnięcia tłoka może spowodować wystrzyknięcie implantu z ampułko-strzykawki. Trzymając jedną ręką cylinder ampułko-strzykawki, zachowując zasady aseptyki drugą ręką unieść fałd skóry przedniej ściany brzucha, poniżej pępka. Ustawić igłę pod niewielkim kątem do powierzchni skóry (30 do 45°). Igłę - wcięciem do góry – wprowadzić podskórnie, aż część plastikowa dotknie skóry pacjenta. Po wprowadzeniu strzykawki produktu Zoladex nie należy dokonywać aspiracji. Jeśli wprowadzona pod skórę igła znajdzie się w dużym naczyniu krwionośnym, krew będzie natychmiast widoczna w cylindrze strzykawki. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne Jeśli doszło do wprowadzenia igły do naczynia krwionośnego należy natychmiast wyjąć igłę i obserwować czy nie doszło do krwawienia, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. Po upewnieniu się, że pacjent jest hemodynamicznie stabilny można podać kolejny implant produktu Zoladex z nowej ampułko-strzykawki, wybierając inne miejsce. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe. Nie wprowadzać igły do mięśni lub otrzewnej. Nacisnąć tłok do oporu, aby wstrzyknąć implant produktu Zoladex i uruchomić osłonę igły. Można wtedy usłyszeć charakterystyczny dźwięk (klik) i wyczuć jak cylindryczna osłona zaczyna nasuwać się na igłę. Jeżeli tłok nie został wciśnięty do końca, sprężyna NIE zostanie uruchomiona i cylindryczna osłona NIE nasunie się automatycznie na igłę. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne Trzymając strzykawkę, tak jak wskazuje rysunek, wyjąć igłę pozwalając, aby osłona nasunęła się na igłę. Zużytą ampułko-strzykawkę należy wyrzucić do pojemnika przeznaczonego na tego typu odpady. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZOLADEXLA, 10,8mg, implant podskórny. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant podskórny zawiera jako substancję czynną gosereliny octan w ilości odpowiadającej 10,8 mg gosereliny (Goserelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant podskórny. Produkt ZoladexLA jest jałową substancją w postaci implantu do podawania podskórnego o długim czasie działania (depot), w kolorze białokremowym, o cylindrycznym kształcie. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ZoladexLA jest wskazany w (patrz punkt 5.1): Leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z chirurgiczną kastracją (patrz punkt 5.1). Leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, jako metoda alternatywna do chirurgicznej kastracji, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z antyandrogenami (patrz punkt 5.1). Leczeniu uzupełniającym poradioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego (patrz punkt 5.1). Leczeniu neoadjuwantowym przed rozpoczęciem radioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wskazania do stosowania Leczeniu uzupełniającym poradykalnej prostatektomii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku postępu choroby, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni (w tym w podeszłym wieku): Jeden implant produktu ZoladexLA, zawierający 10,8mg gosereliny podaje się co 12 tygodni. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: Produkt ZoladexLA nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę brzucha. Należy zachować ostrożność podając produkt ZoladexLA w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt ZoladexLA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dawkowanie W celu prawidłowego podania produktu ZoladexLA, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ostra nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ZoladexLA u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Produktu ZoladexLA nie należy stosować u kobiet, gdyż dane kliniczne nie potwierdzają wystarczającego zmniejszenia stężenia estradiolu w surowicy. U kobiet, które muszą być leczone gosereliną zaleca się stosowanie produktu Zoladex zawierającego substancję czynną w dawce 3,6mg. W przypadku wskazań do stosowania produktu Zoladex 3,6mg należy się zapoznać z „Charakterystyką Produktu Leczniczego” tego leku. Zgłaszano przypadki urazów w miejscu podania produktu ZoladexLA, w tym ból, krwiak, krwawienie i uszkodzenie naczyń. Pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostrozności W bardzo rzadkich przypadkach błąd w podaniu powodował uszkodzenie naczyń i wstrząs krwotoczny wymagający przetoczenia krwi i interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt ZoladexLA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących usuwania lub rozpadu implantu. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub kompresji kręgów z uciskiem na rdzeń kręgowy, produkt ZoladexLA należy stosować ostrożnie, a podczas pierwszego miesiąca leczenia należy ich uważnie obserwować. Jeśli się pojawią lub rozwiną się objawy takie jak ucisk na rdzeń kręgowy lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy podjąć standardowe leczenie takich powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu (np. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostrozności octanu cyproteronu w dawce 300mg na dobę) trzy dni przed rozpoczęciem leczenia produktem ZoladexLA i trzy tygodnie po wstrzyknięciu pierwszego implantu. Takie postępowanie zapobiega wystąpieniu zwiększonego stężenia testosteronu w początkowym okresie stosowania analogów LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. U mężczyzn, wstępne dane wskazują, iż zastosowanie bisfosfonianów w połączeniu z analogami LHRH może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów dodatkowo zagrożonych wystąpieniem osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, przypadki osteoporozy w rodzinie). Raportowano o zmianach nastroju, w tym depresji. Należy dokładnie obserwować pacjentów ze stwierdzoną depresją i nadciśnieniem. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostrozności Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Stosowanie leku Zoladex może spowodować uzyskanie pozytywnego wyniku testu antydopingowego. Leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których uprzednio występowało wydłużenie odstępu QT lub u których obecne są czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze, które mogłyby powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem ZoladexLA lekarze powinni dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem prawdopodobieństwa wystąpienia torsade de pointes. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na to, że leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT, równoczesne stosowanie produktu ZoladexLA z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub z produktami leczniczymi mogącymi indukować torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także z metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. powinno podlegać starannej ocenie (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Zoladex LA nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych świadczących, że lek Zoladex LA może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Poniższe kategorie częstości wynikają ze wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań porejestracyjnych i raportów spontanicznych (z rynku). Najczęściej obserwowane działania niepożądane to zaczerwienienie twarzy, pocenie i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według następującej częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), Bardzo rzadko (<1/10,000) i Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Zoladex LA przedstawione według klasyfikacji organów i układów MedDRA. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Bardzo rzadko - Guz przysadki Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często - Reakcje nadwrażliwości; Rzadko - Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne: Bardzo rzadko - Krwotoki do przysadki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często - Zaburzona tolerancja glukozy Zaburzenia psychiczne: Bardzo często - Zmniejszenie popędu płciowego; Często - Zmiany nastroju, w tym depresja; Bardzo rzadko - Zaburzenia psychiczne Zaburzenia serca: Często - Niewydolność serca, Zawał mięśnia sercowego; Nieznana - Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia układu nerwowego: Często - Parestezje, Ucisk na rdzeń kręgowy Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często - Zaczerwienienie twarzy; Często - Nieprawidłowe ciśnienie krwi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często - Nadmierna potliwość; Często - Wysypka; Nieznana - Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często - Ból kości; Niezbyt często - Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często - Niedrożność moczowodów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często - Zaburzenia erekcji; Często - Ginekomastia; Niezbyt często - Bolesność sutków Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często - Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądane zaczerwienie, ból, obrzęk, krwawienie) Badania diagnostyczne: Często - Redukcja wysycenia mineralnego kości (patrz punkt 4.4), zwiększenie masy ciała a U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. b Efekty farmakologiczne rzadko wymagające przerwania stosowania leku. Nadmierna potliwość i zaczerwienienie twarzy mogą występować także po zakończeniu leczenia produktem ZoladexLA. c Sporadycznie u pacjentów leczonych produktem Zoladex obserwowano zmiany w wartościach ciśnienia tętniczego, objawiające się jako niedociśnienie lub nadciśnienie. Zmiany te na ogół były przejściowe, ustępowały w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Rzadko wymagały interwencji medycznej, włączając konieczność zaprzestania podawania leku Zoladex. d Objawy łagodne, zwykle ustępujące samoistnie bez konieczności przerwania leczenia. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądane e Początkowo pacjenci z rakiem gruczołu krokowego mogą odczuwać okresowe nasilenie bólów kostnych, które mogą wymagać leczenia objawowego. f Obserwowano w badaniach farmakoepidemiologicznych dotyczących stosowania agonistów LHRH w leczeniu raka gruczołu krokowego. g Szczególnie utrata owłosienia na ciele jest oczekiwanym skutkiem zmniejszenia poziomu androgenów. 5. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Raportowano o niewielu przypadkach zmian w liczebności krwinek, zaburzeń czynności wątroby, zatorów płucnych i śródmiąższowego zapalenia płuc w związku ze stosowaniem leku Zoladex. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu ZoladexLA u ludzi jest niewielkie. Jeżeli kolejna dawka produktu była podana za wcześnie lub wstrzyknięto większą dawkę leku niż zalecona, nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak innych niż zamierzone działań terapeutycznych, wpływających na stężenie hormonów płciowych i na układ rozrodczy. Będą one bardziej nasilone podczas stosowania większych dawek produktu ZoladexLA. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, kod ATC: L02AE03. Goserelina [D-Ser(Bu t) 6 Azgly 10 LHRH] jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu – gonadoliberyny – LHRH (ang. Luteinizing Hormon Releasing Hormone). W wyniku długotrwałego podawania goserelina hamuje wydzielanie przez przysadkę hormonu luteinizującego (LH), co prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn. Działanie to przemija po zakończeniu leczenia. Początkowo goserelina, podobnie jak inni agoniści LHRH, powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn, mniej więcej po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia implantu podskórnego, stężenie testosteronu w surowicy zmniejsza się do wartości stężeń charakterystycznych dla stanu po kastracji. Podawanie kolejnej dawki co 12 tygodni podtrzymuje tę supresję. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczne W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w porównawczych badaniach klinicznych zastosowanie produktu Zoladex było związane z wynikami w zakresie przeżycia podobnymi do wyników osiąganych po chirurgicznej kastracji. W złożonej analizie 2. randomizowanych kontrolnych badań klinicznych porównujących bikalutamid w dawce 150 mg w monoterapii i kastrację (w przeważającej mierze w postaci leku Zoladex), nie wykazano znaczących różnic w całkowitej przeżywalności w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego leczonych bikalutamidem i poddawanych kastracji (stosunek niebezpieczeństwa = 1,05 [CI 0,81 do 1,36]). Jednakże, równoważność tych dwóch terapii nie może być potwierdzona statystycznie. W porównawczych badaniach klinicznych, zastosowanie produktu Zoladex w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z wysokim ryzykiem miejscowym (T1-T2 i PSA min 10 ng/ml lub skala Gleasona na poziomie min 7), lub miejscowo zaawansowanym (T3 – T4) rakiem gruczołu krokowego wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczne Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego; badania porównawcze wykazały, iż 3-letnie leczenie uzupełniające produktem Zoladex było związane z istotną poprawą w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną radioterapią. Leczenie neoadjuwantowe produktem Zoladex, przed rozpoczęciem radioterapii, wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, należących do grupy wysokiego ryzyka. Po prostatektomii, u pacjentów z nowotworem rozprzestrzeniającym się poza gruczoł krokowy, leczenie uzupełniające produktem Zoladex może wydłużyć czas przeżycia bez objawów choroby, ale nie stwierdzono istotnej poprawy w zakresie przeżycia, chyba że u pacjentów występują oznaki zajęcia węzłów chłonnych podczas zabiegu chirurgicznego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą w patologicznym stadium dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak PSA powinien znajdować się na poziomie minimum 10 ng/ml a współczynnik Gleasona na poziomie minimum 7 przed podjęciem decyzji o leczeniu uzupełniającym produktem Zoladex. Nie ma danych, które wskazywałyby na poprawę parametrów klinicznych podczas stosowania produktu Zoladex w leczeniu neoadjuwantowym przed radykalną prostatektomią. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie produktu Zoladex LA co 12 tygodni zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego bez istotnej klinicznie kumulacji produktu w tkankach. Goserelina w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, a jej okres półtrwania eliminacji wynosi od 2 do 4 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U chorych z niewydolnością nerek okres półtrwania wydłuża się. W przypadku podawania produktu co 12 tygodni różnica ta nie wpływa na kumulację gosereliny. Nie jest więc konieczna zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma istotnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku długotrwałego, powtarzanego stosowania produktu Zoladex, podobnie jak po kastracji chirurgicznej, stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u samców szczurów. Nie określono znaczenia tego zjawiska dla ludzi. U myszy długotrwałe podawanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi może powodować histologiczne zmiany w postaci przerostu komórek wysp trzustkowych i łagodną proliferację w obrębie odźwiernika żołądka, określaną jako zmianę samorzutną występującą u tego gatunku. Kliniczne znaczenie tych doniesień nie jest znane. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt Zoladex LA zawiera kopolimer laktydo-glikolidowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jałowa, gotowa ampułko-strzykawka jednorazowego użycia, z osłoną automatycznie nasuwającą się na igłę po wykonaniu wstrzyknięcia (ang. Safe system), w folii aluminiowej w tekturowym pudełku. Opakowanie foliowe zawiera mały pojemnik z substancją pochłaniającą wilgoć. Po otwarciu opakowania należy go wyrzucić. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu prawidłowego podania produktu Zoladex LA, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex LA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne Body Mass Index, BMI) i (lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). Nie stosować, jeżeli opakowanie foliowe jest uszkodzone. Lek należy podać natychmiast po otwarciu opakowania foliowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt Zoladex LA jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego – przed wykonaniem wstrzyknięcia należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Ułożyć pacjenta na plecach, z lekko uniesioną górną częścią ciała. Zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia w okolicy brzusznej, poniżej pępka. UWAGA: Należy zachować ostrożność podając produkt Zoladex w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia, u bardzo szczupłych pacjentów ryzyko uszkodzenia naczyń może być większe. Sprawdzić czy opakowanie foliowe i ampułko-strzykawka nie są uszkodzone. Otworzyć opakowanie foliowe i wyjąć ampułko-strzykawkę. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne Trzymając ampułko-strzykawkę pod niewielkim kątem pod światło, sprawdzić, czy w oknie widać implant lub jego część. Zdjąć plastykowe zabezpieczenie tłoka z ampułko-strzykawki i wyrzucić je. Zdjąć osłonę igły. W odróżnieniu od roztworów do wstrzyknięć w leku Zoladex LA nie ma konieczności usunięcia pęcherzyków powietrza. Próba wciśnięcia tłoka może spowodować wystrzyknięcie implantu z ampułko-strzykawki. Trzymając jedną ręką cylinder ampułko-strzykawki, zachowując zasady aseptyki drugą ręką unieść fałd skóry przedniej ściany brzucha, poniżej pępka. Ustawić igłę pod niewielkim kątem do powierzchni skóry (30 do 45°). Igłę - wcięciem do góry – wprowadzić podskórnie, aż część plastykowa dotknie skóry pacjenta. UWAGA: Po wprowadzeniu strzykawki produktu Zoladex LA nie należy dokonywać aspiracji. Jeśli wprowadzona pod skórę igła znajdzie się w dużym naczyniu krwionośnym, krew będzie natychmiast widoczna w cylindrze strzykawki. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne Jeśli doszło do wprowadzenia igły do naczynia krwionośnego należy natychmiast wyjąć igłę i obserwować czy nie doszło do krwawienia, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. Po upewnieniu się, że pacjent jest hemodynamicznie stabilny można podać kolejny implant produktu Zoladex LA z nowej ampułko-strzykawki, wybierając inne miejsce. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała i (lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe. Nie wprowadzać igły do mięśni lub otrzewnej. Nacisnąć tłok do oporu, aby wstrzyknąć implant produktu Zoladex LA i uruchomić osłonę igły. Można wtedy usłyszeć charakterystyczny dźwięk (klik) i wyczuć jak cylindryczna osłona zaczyna nasuwać się na igłę. Jeżeli tłok nie został wciśnięty do końca, sprężyna NIE zostanie uruchomiona i cylindryczna osłona NIE nasunie się automatycznie na igłę. UWAGA: Igła sama się nie wysuwa. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne Trzymając strzykawkę, tak jak wskazuje rysunek, wyjąć igłę pozwalając, aby osłona nasunęła się na igłę. Zużytą ampułko-strzykawkę należy wyrzucić do pojemnika przeznaczonego na tego typu odpady. UWAGA: W bardzo rzadkim przypadku, gdy wystąpi konieczność chirurgicznego usunięcia implantu produktu Zoladex LA może on być zlokalizowany za pomocą badania USG. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reseligo, 3,6 mg, implant w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant zawiera 3,6 mg gosereliny (w postaci gosereliny octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant w ampułko-strzykawce. Białe lub prawie białe cylindryczne pałeczki (przybliżone wymiary: średnica 1,2 mm, długość 13 mm, masa 18 mg), osadzone w biodegradowalnej macierzy polimerowej. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania (i) Leczenie raka gruczołu krokowego, w następujących przypadkach (patrz również punkt 5.1): w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami w przypadku, gdy leczenie gosereliną wykazuje porównywalną skuteczność do kastracji chirurgicznej pod względem wydłużenia czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego jako alternatywa dla kastracji chirurgicznej, w przypadku, gdy leczenie gosereliną wykazuje porównywalną skuteczność do leczenia antyandrogenowego pod względem wydłużenia czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); jako leczenie uzupełniające radioterapię u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o wysokim ryzyku lub miejscowo zaawansowanym – u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby i całkowitego czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o wysokim ryzyku lub miejscowo zaawansowanym – u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1); jako leczenie uzupełniające prostatektomię radykalną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o dużym ryzyku progresji, u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wskazania do stosowania (ii) Zaawansowany rak piersi u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym, u których właściwe jest leczenie hormonalne. (iii) Produkt leczniczy Reseligo, 3,6 mg jest wskazany do stosowania jako alternatywa dla chemioterapii w standardowym leczeniu wczesnego raka piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi (ER) u kobiet w okresie przed- i około menopauzalnym. (iv) Endometrioza: w leczeniu endometriozy, produkt Reseligo łagodzi objawy choroby, w tym ból, oraz zmniejsza rozmiary i liczbę zmian endometrialnych. (v) Ścieńczenie endometrium: produkt Reseligo jest wskazany w celu wstępnego ścieńczenia endometrium przed zabiegiem ablacji lub resekcji. (vi) Włókniaki macicy: przed zabiegiem operacyjnym, w połączeniu z preparatami żelaza w celu poprawy parametrów hematologicznych u pacjentek z niedokrwistością. (vii) Rozród wspomagany: zahamowanie czynności przysadki jako przygotowanie do superowulacji. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Jeden implant produktu Reseligo, 3,6 mg, podaje się podskórnie w przednią ścianę brzucha co 28 dni. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ani u osób w podeszłym wieku. Endometriozę należy leczyć tylko przez 6 miesięcy, ponieważ obecnie brak jest danych klinicznych uzasadniających dłuższe leczenie. Nie należy powtarzać leczenia z uwagi na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Wykazano, że u pacjentek otrzymujących produkt Reseligo w leczeniu endometriozy dołączenie hormonalnej terapii zastępczej (codzienna dawka środka estrogenowego i progestagenu) zmniejsza utratę gęstości kości i objawy naczynioruchowe. Zastosowanie w celu ścieńczenia endometrium: leczenie przez cztery lub osiem tygodni. Zastosowanie drugiego implantu może być konieczne u pacjentek z dużą macicą lub w celu umożliwienia elastycznego zaplanowania zabiegu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dawkowanie U kobiet z niedokrwistością z powodu włókniaków macicy produkt Reseligo, 3,6 mg o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z preparatami żelaza można podawać do trzech miesięcy przed zabiegiem. Rozród wspomagany: produkt Reseligo, 3,6 mg, podawany jest w celu zahamowania czynności przysadki, które definiuje się jako stężenia estradiolu w surowicy zbliżone do stężeń występujących we wczesnej fazie folikularnej (około 150 pmol/l). Zazwyczaj jest ono osiągane w ciągu 7-21 dni. Po zahamowaniu czynności przysadki rozpoczyna się superowulację (kontrolowaną stymulację jajników) za pomocą gonadotropiny. Zahamowanie czynności przysadki, uzyskiwane przez podanie agonisty LHRH w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest bardziej stabilne, z czego wynika, że w niektórych przypadkach może występować zwiększone zapotrzebowanie na gonadotropinę. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dawkowanie W odpowiednim stadium rozwoju pęcherzyków jajnikowych przerywa się podawanie gonadotropiny i podaje się ludzką gonadotropinę łożyskową (hCG) w celu wywołania owulacji. Monitorowanie leczenia, pobieranie komórki jajowej i techniki zapłodnienia są prowadzone zgodnie ze standardową praktyką danej kliniki. Populacja pediatryczna Produkt Reseligo nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Produkt Reseligo jest przeznaczony do podawania drogą podskórną. Zalecenia dotyczące prawidłowego sposobu podawania produktu Reseligo, znajdują się w instrukcji umieszczonej na wewnętrznej stronie tekturowego pudełka. Instrukcja musi zostać przeczytana przed zastosowaniem produktu leczniczego. Należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu Reseligo w okolice przedniej ściany jamy brzusznej w związku z obecnością tętnicy nadbrzusznej i jej gałęzi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niskim współczynnikiem BMI (ang. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dawkowanie Body Mass Index, BMI) i (lub) u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.4.). Należy zachować staranność w celu podania podskórnego. Nie należy podawać do naczyń krwionośnych, mięśni lub otrzewnej. W razie konieczności chirurgicznego usunięcia implantu z gosereliną, implant może być zlokalizowany za pomocą ultrasonografu. Specjalne środki ostrożności podczas usuwania i przechowywania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów leczonych analogami GnRH takimi jak goserelina występuje zwiększone ryzyko incydentów depresji (również o znacznym nasileniu). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i podjąć odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów. Leczenie przeciwandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdza się obecność czynników ryzyka dla wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Reseligo lekarz powinien ocenić stosunek korzyści i ryzyka, z uwzględnieniem ryzyka wystąpienia torsades de pointes. Zgłaszano przypadki odczynów w miejscu podania, w tym ból, krwiak, krwotok oraz uszkodzenia naczynia krwionośnego. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Należy obserwować pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia w celu wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia do jamy brzusznej. W bardzo rzadkich przypadkach, błąd w sposobie podania prowadził do uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz wstrząsu krwotocznego wymagającego przetoczenia krwi oraz interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie podawania produktu Reseligo u pacjentów z niskim współczynnikiem BMI (ang. Body Mass Index, BMI) i (lub) i otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2). Mężczyźni U mężczyzn, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub ucisku rdzenia kręgowego, decyzję o zastosowaniu gosereliny należy rozważyć ze szczególną ostrożnością, a podczas pierwszego miesiąca leczenia zapewnić ścisłą kontrolę. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli istnieje lub wystąpi ucisk rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy zastosować odpowiednie standardowe leczenie tych powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu (np. octanu cyproteronu w dawce 300 mg na dobę przez trzy dni przed rozpoczęciem i trzy tygodnie po rozpoczęciu leczenia gosereliną). Stwierdzono, że takie postępowanie zapobiega możliwym skutkom zwiększonego stężenia testosteronu w surowicy, które występuje na początku leczenia analogami LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Z wstępnych danych wynika, że u mężczyzn stosowanie bisfosfonianu podczas leczenia analogiem LHRH może zmniejszać utratę gęstości mineralnej kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka dla osteoporozy (np. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych lub kortykosteroidów, występowanie osteoporozy w rodzinie). Należy starannie kontrolować pacjentów z rozpoznaną depresją i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy rozważyć konieczność kontrolowania stężenia glukozy we krwi. W badaniu farmakoepidemiologicznym dotyczącym stosowania agonistów LHRH w leczeniu raka gruczołu krokowego obserwowano zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Ryzyko tych powikłań jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania antyandrogenów. Kobiety Rak piersi Zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Stosowanie agonistów LHRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Po dwóch latach leczenia z powodu wczesnego raka piersi, średnia utrata gęstości mineralnej kości w obrębie szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego wynosiła odpowiednio 6,2% i 11,5%. Obserwacja kontrolna po roku od zakończenia leczenia wykazała, że zmiany te były częściowo odwracalne, a gęstość mineralna kości w obrębie szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego powracała do wartości odpowiednio 3,4% i 6,4% w stosunku do punktu początkowego. Dane dotyczące odwracalności zmian są bardzo ograniczone. Z aktualnych danych wynika, że u większości kobiet po zakończeniu leczenia następuje wyrównywanie utraty masy kostnej. Z wstępnych danych wynika, że stosowanie gosereliny w połączeniu z tamoksyfenem u pacjentek z rakiem piersi może zmniejszać utratę wysycenia mineralnego kości. Łagodne schorzenia ginekologiczne Utrata gęstości mineralnej kości: Stosowanie agonistów LHRH może powodować utratę gęstości mineralnej kości średnio o 1% na miesiąc podczas sześciomiesięcznego okresu leczenia. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Zmniejszanie gęstości mineralnej kości o każde 10% oznacza około dwu- lub trzykrotne zwiększenie ryzyka złamań. Z aktualnych danych wynika, że u większości kobiet po zakończeniu leczenia następuje wyrównywanie utraty masy kostnej. Stwierdzono, że u pacjentek otrzymujących goserelinę w leczeniu endometriozy, dołączenie hormonalnej terapii zastępczej zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i objawy naczynioruchowe. Brak jest dostępnych danych dotyczących pacjentek z rozpoznaną osteoporozą lub czynnikami ryzyka dla osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków zmniejszających gęstość mineralną kości, np. leków przeciwpadaczkowych lub kortykosteroidów, występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie, np. w przebiegu anoreksji). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości może powodować większe szkody u tych pacjentek, decyzję o leczeniu gosereliną należy rozważyć indywidualnie i rozpocząć tylko wtedy, gdy po bardzo wnikliwej ocenie lekarz uzna, że korzyści wynikające z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zastosowanie dodatkowych metod w celu przeciwdziałania utracie gęstości mineralnej kości. Krwawienie z odstawienia: Na wczesnym etapie leczenia gosereliną u niektórych kobiet występuje krwawienie z pochwy o różnym czasie trwania i nasileniu. Krwawienie z pochwy, jeśli występuje, pojawia się zwykle w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia. Krwawienie to prawdopodobnie jest krwawieniem z odstawienia, wynikającym z niedoboru estrogenu i powinno ustępować samoistnie. Jeśli krwawienie utrzymuje się, należy zbadać jego przyczynę. Brak jest danych klinicznych dotyczących wyników leczenia łagodnych schorzeń ginekologicznych gosereliną dłużej niż sześć miesięcy. Stosowanie gosereliny może spowodować zwiększenie oporu szyjki macicy, dlatego należy zachować ostrożność podczas rozwierania szyjki macicy. Goserelina może być stosowana w rozrodzie wspomaganym tylko pod nadzorem lekarza specjalisty, mającego doświadczenie w tej dziedzinie. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku innych agonistów LHRH, istnieją doniesienia o występowaniu zespołu nadmiernej stymulacji jajników (ang. OHSS) po zastosowaniu gosereliny w dawce 3,6 mg w połączeniu z gonadotropiną. Przebieg stymulacji należy starannie monitorować w celu rozpoznania ryzyka wystąpienia OHSS. Jeśli istnieje ryzyko wystąpienia OHSS, należy w miarę możliwości wstrzymać podawanie ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania gosereliny w rozrodzie wspomaganym u pacjentek z zespołem policystycznych jajników, z uwagi na ryzyko stymulacji większej liczby pęcherzyków jajnikowych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niehormonalne metody antykoncepcji podczas leczenia gosereliną oraz aż do czasu powrotu miesiączkowania po zaprzestaniu leczenia gosereliną. Należy starannie kontrolować pacjentki z rozpoznaną depresją i pacjentki z nadciśnieniem tętniczym. Leczenie gosereliną może powodować dodatnie wyniki w testach antydopingowych. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież: Goserelina nie jest wskazana do stosowania u dzieci ze względu na brak danych, dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie pacjentów. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić ryzyko w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Reseligo z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QT lub, które mogą wywoływać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Reseligo nie należy stosować w ciąży, z uwagi na teoretyczne ryzyko poronienia lub zaburzeń rozwoju płodu w przypadku stosowania agonistów LHRH. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do momentu ponownego wystąpienia miesiączek (patrz także ostrzeżenie dotyczące czasu do powrotu miesiączek w punkcie 4.4). Ciążę należy wykluczyć również przed zastosowaniem gosereliny w leczeniu niepłodności. W takich przypadkach brak jest danych klinicznych wskazujących na występowanie związku przyczynowego między gosereliną a nieprawidłowościami dotyczącymi rozwoju komórek jajowych, przebiegu ciąży lub jej wyniku. Karmienie piersi? Nie zaleca się stosowania produktu Reseligo w okresie karmienia piersią. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Goserelina nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały obliczone na podstawie raportów z badań klinicznych gosereliny oraz zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą uderzenia gorąca, pocenie się i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela Działania niepożądane gosereliny przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Guz przysadki Nieznana: Brak danych Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość na lek Rzadko: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Krwotok do przysadki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Upośledzona tolerancja glukozy Niezbyt często: Brak danych Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Osłabienie popędu płciowego Często: Zmiany nastroju, depresja Bardzo rzadko: Zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Parestezje Brak danych: Ucisk rdzenia kręgowego Brak danych: Ból głowy Zaburzenia serca Często: Niewydolność serca, zawał serca Nieznana: Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nieprawidłowe ciśnienie tętnicze Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Nadmierna potliwość, trądzik Często: Wysypka Nieznana: Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból kości Niezbyt często: Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Niedrożność moczowodów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia wzwodu Często: Ginekomastia Niezbyt często: Bolesność sutków Rzadko: Torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Często: Nasilenie objawów nowotworu, ból w okolicy guza (na początku leczenia) Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie gęstości kości (patrz punkt 4.4), zwiększenie masy ciała Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W niewielkiej liczbie przypadków opisywano zmiany w morfologii krwi, zaburzenia czynności wątroby, zatorowość płucną i śródmiąższowe zapalenie płuc występujące w związku z zastosowaniem gosereliny. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądane Ponadto u kobiet leczonych z powodu nienowotworowych chorób ginekologicznych zgłaszano następujące działania niepożądane: trądzik, zmiany owłosienia ciała, suchość skóry, wzrost masy ciała, zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy, zespół nadmiernej stymulacji jajników (w przypadku stosowania w skojarzeniu z gonadotropiną), zapalenie pochwy, upławy, nerwowość, zaburzenia snu, zmęczenie, obrzęki obwodowe, bóle mięśni, kurcze łydek, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, dolegliwości brzuszne, zmiany głosu. Na początku leczenia pacjentki z rakiem piersi mogą odczuwać przemijający wzrost nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych, które można leczyć objawowo. Rzadko u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi na początku leczenia rozwijała się hiperkalcemia. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na hiperkalcemię (np. pragnienia), należy ją wykluczyć. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądane Rzadko, u niektórych kobiet podczas leczenia analogami LHRH występuje menopauza a miesiączki nie powracają po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy jest to skutek działania gosereliny, czy stanu układu rozrodczego pacjentki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związanie z przedawkowaniem gosereliny u ludzi jest niewielkie. W przypadkach podania gosereliny przed planowanym czasem lub w dawce większej niż oryginalnie zaplanowano, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że większe dawki gosereliny nie mają innych działań niż zamierzone w odniesieniu do stężeń hormonów płciowych i czynności układu rozrodczego. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonów uwalniających gonadotropinę, kod ATC: L02AE03. Goserelina (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu gonadoliberyny (LHRH). Długotrwałe podawanie gosereliny powoduje zahamowanie wydzielania hormonu luteinizującego (LH) przez przysadkę, co prowadzi do spadku stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i spadku stężenia estradiolu w surowicy u kobiet. Działanie to jest odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Początkowo goserelina, podobnie jak inne analogi LHRH, może przejściowo zwiększać stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i stężenia estradiolu w surowicy u kobiet. U mężczyzn, po upływie około 21 dni od pierwszego wstrzyknięcia produktu o przedłużonym uwalnianiu, stężenia testosteronu zmniejszały się do wartości charakterystycznych dla stanu kastracji. Supresja utrzymuje się podczas ciągłego leczenia z powtarzaniem dawki co 28 dni. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Prowadzi to do regresji guza gruczołu krokowego i poprawy objawów u większości pacjentów. Porównawcze badania kliniczne wykazały, że goserelina stosowana w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego dawała wyniki podobne pod względem czasu przeżycia do wyników uzyskiwanych metodą kastracji chirurgicznej. W połączonej analizie 2 prób kontrolowanych z randomizacją, w których porównywano bikalutamid 150 mg w monoterapii z kastracją (przeważnie przez zastosowanie gosereliny), nie stwierdzono znaczących różnic pod względem całkowitego czasu przeżycia między pacjentami leczonymi bikalutamidem i pacjentami leczonymi metodą kastracji hormonalnej (ryzyko względne = 1,05 [CI 0,81-1,36]) w przebiegu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jednak nie udało się ustalić równoważności obu metod leczenia w sposób statystycznie jednoznaczny. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach porównawczych wykazano poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby i całkowitego czasu przeżycia po zastosowaniu gosereliny w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu (T1-T2 i PSA co najmniej 10 ng/ml lub z wynikiem co najmniej 7 w skali Gleasona) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4). Nie określono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego: badanie porównawcze wykazało, że trwające 3 lata leczenie uzupełniające gosereliną daje znaczącą poprawę czasu przeżycia w porównaniu z samą radioterapią. Wykazano, że goserelina stosowana w leczeniu neoadjuwantowym – przed radioterapią – poprawiała czas przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu lub miejscowo zaawansowanym. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Po zabiegu prostatektomii u pacjentów, u których stwierdzono rozsiew nowotworu wykraczający poza torebkę gruczołu, leczenie uzupełniające gosereliną może poprawić czas przeżycia bez objawów choroby, ale istotną poprawę czasu przeżycia obserwuje się tylko wtedy, gdy u pacjenta stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych podczas operacji. Pacjentów z chorobą zaawansowaną, ustaloną na podstawie wyniku badania histopatologicznego, można zakwalifikować do leczenia uzupełniającego gosereliną, jeśli występują u nich dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak PSA co najmniej 10 ng/ml lub wynik co najmniej 7 w skali Gleasona. Brak jest dowodów na poprawę wyników klinicznych po zastosowaniu gosereliny jako leczenia neoadjuwantowego przed radykalną prostatektomią. U kobiet, stężenia estradiolu w surowicy zmniejszają się po upływie około 21 dni po pierwszym wstrzyknięciu produktu o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne Supresję utrzymuje się przez powtarzanie dawki co 28 dni, a stężenie estradiolu jest porównywalne ze stężeniem występującym u kobiet po menopauzie. Supresja powoduje odpowiedź na leczenie w przypadku zależnych od hormonów zaawansowanych raków piersi, włókniaków macicy, endometriozy i rozwoju pęcherzyków jajnikowych. U większości pacjentek supresja prowadzi do ścieńczenia endometrium i zatrzymania miesiączkowania. Podczas leczenia analogami LHRH u pacjentek może wystąpić menopauza. W rzadkich przypadkach u niektórych kobiet miesiączki nie powracają po zaprzestaniu leczenia. Wykazano, że goserelina w połączeniu z preparatami żelaza powoduje zatrzymanie miesiączkowania oraz poprawia stężenie hemoglobiny i innych parametrów hematologicznych u kobiet z włókniakami macicy i niedokrwistością. W wyniku leczenia skojarzonego uzyskiwano stężenia hemoglobiny większe o 1 g/dl w porównaniu z wartościami osiąganymi po zastosowaniu tylko preparatów żelaza. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dostępność biologiczna gosereliny jest prawie całkowita. Podanie implantu o przedłużonym uwalnianiu co cztery tygodnie zapewnia utrzymywanie się stężeń terapeutycznych bez kumulacji produktu leczniczego w tkankach. Goserelina słabo wiąże się z białkami osocza, a okres półtrwania fazy eliminacji z surowicy wynosi od dwóch do czterech godzin u osób z prawidłową czynnością nerek. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku związku podawanego raz w miesiącu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, zmiana ta ma minimalne znaczenie i nie wymaga dostosowania dawki w tej grupie pacjentów. Nie występują znaczące zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po długotrwałym, powtarzanym stosowaniu gosereliny obserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u samców szczura. Podobny efekt odnotowano wcześniej po kastracji chirurgicznej u tego gatunku zwierząt. Znaczenie tego efektu u ludzi nie zostało ustalone. U myszy długotrwałe, powtarzane stosowanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi, wywoływało zmiany histologiczne w niektórych obszarach przewodu pokarmowego w postaci rozrostu komórek wysp trzustki i łagodnej proliferacji komórek okolicy odźwiernika żołądka, zgłaszanych także jako zmiany samoistne u tych zwierząt. Kliniczne znaczenie powyższych wniosków nie jest znane. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer DL-laktydu i glikolidu (50:50) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 4 lata Po otwarciu: produkt należy wykorzystać natychmiast po otwarciu torebki foliowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowa strzykawka aplikator składa się z trzech głównych części: korpusu z komorą z implantem, mandrynu i igły. Aplikator wraz z kapsułką pochłaniającą wilgoć umieszczony jest w torebce, która składa się z trzech laminowanych warstw (od strony zewnętrznej): folia PETP, warstwa aluminiowa, folia PE. Torebki umieszczane są w tekturowych pudełkach. Produkt Reseligo jest dostępny w tekturowych pudełkach zawierających 1 lub 3 torebki z implantem w ampułko-strzykawce. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie stosować, jeśli torebka jest uszkodzona. Należy zużyć natychmiast po otwarciu torebki. Strzykawkę wyrzucić do specjalnego pojemnika na ostre narzędzia. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DECAPEPTYL DEPOT, 3,75 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułkostrzykawka z zawiera 3,75 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci octanu tryptoreliny, do odtworzenia w 1 ml rozpuszczalnika zawierającego sód. Po odtworzeniu produktu stężenie sodu wynosi 3,69 mg/ml, co odpowiada 0,160 mmol/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Wygląd: Przed zmieszaniem: biały do nieznacznie żółtego proszek i przezroczysty, bezbarwny, wodnisty płyn Po zmieszaniu: jednorodna, mleczno biała do nieznacznie żółtej zawiesina CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Mężczyźni: Leczenie hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego (ocena wskazań do leczenia hormonalnego). Kobiety: Leczenie potwierdzonej badaniem laparoskopowym endometriozy w przypadku, gdy nie ma wskazań do leczenia chirurgicznego. Przygotowanie do leczenia operacyjnego objawowych mięśniaków macicy w przypadku, kiedy wskazane jest zmniejszenie wielkości mięśniaków przed planowanym zabiegiem. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego wyposażenie niezbędne do regularnego monitorowania reakcji na leczenie. Dawkowanie Mężczyźni: rak gruczołu krokowego i diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego Raz na 4 tygodnie należy wstrzyknąć dawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny. W celu zapewnienia nieprzerwanie małego stężenia testosteronu należy przestrzegać podawania produktu co 4 tygodnie. Kobiety: mięśniaki macicy i endometrioza Raz na 4 tygodnie należy wstrzyknąć dawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny. Leczenie musi być zapoczątkowane w czasie pierwszych 5 dni cyklu miesiączkowego. Sposób podawania Ważne jest, aby wstrzykiwania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu dokonywać ściśle według instrukcji podanych w punkcie 6.6. Zawiesina musi być wstrzyknięta natychmiast po jej sporządzeniu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dawkowanie Dawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny, wstrzykuje się głęboko domięśniowo co 28 dni. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia. Szczególne grupy pacjentów Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Zgodnie z aktualnymi danymi nie jest konieczne zmniejszanie dawki ani wydłużanie odstępów między wstrzyknięciami u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Czas trwania leczenia: Rak gruczołu krokowego: Leczenie produktem Decapeptyl Depot jest zwykle leczeniem długoterminowym. Diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego: Produkt Decapeptyl Depot należy podawać przez okres 3 miesięcy. Wiodącym parametrem diagnostycznym jest stężenie PSA, które w zaawansowanych przypadkach raka jest większe niż 10 ng/ml. Stężenie PSA i testosteronu należy określić przed pierwszym podaniem produktu Decapeptyl Depot i po 3 miesiącach leczenia. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dawkowanie Wynik testu jest pozytywny, jeśli stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (mniejsze niż 1 ng/ml), a stężenie PSA zmniejszyło się. W takiej sytuacji wskazane jest dalsze leczenie produktem Decapeptyl Depot. W przypadku, gdy stężenie testosteronu zmniejszy się, a stężenie PSA pozostanie bez zmian lub zwiększy się, dalsze podawanie produktu Decapeptyl Depot nie ma uzasadnienia. Wynik fałszywie negatywny należy podejrzewać, jeśli stężenie PSA nie zmieniło się, ale u pacjenta stwierdzono poprawę stanu klinicznego (zmniejszenie wielkości guza, zmniejszenie dolegliwości dyzurycznych). W takim przypadku podawanie produktu Decapeptyl Depot należy kontynuować przez następne 3 miesiące i ponownie ocenić stężenie PSA i testosteronu. Mięśniaki macicy i endometrioza: Czas leczenia zależy od wyjściowego stopnia ciężkości endometriozy i od ewolucji jej objawów klinicznych (czynnościowych i anatomicznych) oraz od ewolucji objętości mięśniaków macicy, ocenianej w trakcie leczenia za pomocą ultrasonografii. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dawkowanie Zazwyczaj maksimum możliwego do osiągnięcia wyniku uzyskuje się po 3 do 4 wstrzyknięciach. Z uwagi na możliwy wpływ na gęstość kości, leczenie bez zastosowania terapii addycyjnej nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Ogólne: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) lub jakikolwiek inny analog GnRH. Kobiety: ciąża, okres karmienia piersią. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnie: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. U ludzi, wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w połączeniu z agonistami GnRH może zmniejszać demineralizację kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy, takimi jak przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości (np. leki przeciwpadaczkowe lub kortykoidy), występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie. Rzadko, leczenie agonistami może ujawnić obecność nieczynnego klinicznie gruczolaka przysadki typu gonadotropinoma. U pacjentów tych może dojść do udaru przysadki objawiającego się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniem widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Mężczyźni: Podobnie jak inni agoniści GnRH, tryptorelina powoduje na początku przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy krwi. W konsekwencji, w pierwszych tygodniach leczenia mogą wystąpić pojedyncze przypadki przejściowego zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowo odpowiedniego przeciwandrogenu, aby przeciwdziałać początkowemu zwiększeniu stężenia testosteronu w surowicy krwi i zaostrzeniu objawów klinicznych. U małej liczby pacjentów może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności tumour flare) i przejściowe nasilenie bólu nowotworowego (bólu spowodowanego przerzutami), który może być leczony objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy i niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć natychmiastowe usunięcie jąder (kastracja chirurgiczna). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i zagrożonych uciskiem na rdzeń kręgowy oraz u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwała blokada androgenowa w następstwie obustronnego usunięcia jąder albo podawania analogów GnRH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia gęstości kości i może prowadzić do osteoporozy i zwiększać ryzyko złamania kości. Blokada androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), konieczne jest oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka, w tym możliwości wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia produktem Decapeptyl Depot. Z danych epidemiologicznych wynika dodatkowo, że podczas stosowania blokady androgenowej u pacjentów może dochodzić do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności Jednakże dane z badań prospektywnych nie potwierdziły powiązania pomiędzy leczeniem analogami GnRH i zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci obarczeni dużym ryzykiem chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być uważnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio kontrolowani w czasie stosowania blokady androgenowej. Podawanie tryptoreliny w dawkach leczniczych powoduje blokadę osi przysadka-gonady. Normalna czynność powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Testy diagnozujące czynność osi przysadka-gonady przeprowadzane w trakcie leczenia i po zaprzestaniu leczenia analogami GnRH mogą dawać mylące wyniki. Kobiety: Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży. Ponieważ w czasie leczenia produktem Decapeptyl Depot powinny ustać krwawienia miesiączkowe, pacjentkę należy poinstruować, aby poinformowała lekarza, jeśli utrzymują się regularne miesiączki. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jeśli tryptorelina podawana jest równocześnie z lekami mającymi wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, należy zachować ostrożność i zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjentów. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QT, podczas leczenia produktem Decapeptyl Depot należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QT lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsade de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości interakcji z powszechnie stosowanymi lekami, w tym także z lekami uwalniającymi histaminę. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, gdyż stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Uwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl Depot nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie jest wiadome, czy tryptorelina przenika do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia lub wynikają z choroby podstawowej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje 4.8 Działania niepożądane Poniżej przedstawione są działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tryptoreliną w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mężczyźni (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. Działania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Tryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. Stwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Dlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważnie kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. O większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje 4.4 i 4.5) zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Ponadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Kobiety Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój Splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty Dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstawienia Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309 lub pod adresem https://smz.ezdrowie.gov.pl/. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem tryptoreliny jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących możliwych działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę rodzaj opakowania i postać farmaceutyczną, nie należy się spodziewać przedawkowania. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, gdyż stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Uwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl Depot nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie jest wiadome, czy tryptorelina przenika do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia lub wynikają z choroby podstawowej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Poniżej przedstawione są działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tryptoreliną w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mężczyźni (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. Działania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane Tryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. Stwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane Dlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważnie kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. O większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane 4.4 i 4.5) zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane Ponadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Kobiety Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój Splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty Dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstawienia Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309 lub pod adresem https://smz.ezdrowie.gov.pl/. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem tryptoreliny jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących możliwych działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę rodzaj opakowania i postać farmaceutyczną, nie należy się spodziewać przedawkowania. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), kod ATC: L 02 AE 04 Tryptorelina jest syntetycznym dekapeptydem, analogiem naturalnego hormonu uwalniającego gonadotropiny (ang. gonadotropin-releasing hormone – GnRH). GnRH jest dekapeptydem wytwarzanym w podwzgórzu, regulującym biosyntezę i uwalnianie przez przysadkę mózgową hormonu luteinizującego (ang. Luteinising Hormone – LH) i hormonu folikulotropowego (ang. Follicle-Stimulating Hormone – FSH). Tryptorelina pobudza przysadkę mózgową do wydzielania LH i FSH silniej niż gonadorelina podawana w porównywalnej dawce, i czas jej działania jest dłuższy. Zwiększenie stężeń LH i FSH prowadzi na początku do zwiększenia stężeń testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn lub stężenia estrogenów w surowicy krwi u kobiet. Nieprzerwane podawanie agonisty GnRH skutkuje zahamowaniem wydzielania LH i FSH przez przysadkę mózgową. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakodynamiczne Zahamowanie to prowadzi do zmniejszenia steroidogenezy, przez co stężenie estradiolu w surowicy krwi u kobiet oraz stężenie testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn zmniejsza się odpowiednio do wartości pomenopauzalnych lub pokastracyjnych, tj. stanu hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Stężenia siarczanu dihydroepiandrosteronu (ang. dihydroepiandrostenedion sulphate – DHEAS) nie zmieniają się. Z leczniczego punktu widzenia prowadzi to do zmniejszenia wzrostu wrażliwych na testosteron guzów gruczołu krokowego u mężczyzn oraz zmniejszenia wielkości ognisk endometriozy i wielkości estrogenozależnych mięśniaków macicy u kobiet. Odnośnie mięśniaków macicy, maksymalne korzyści z leczenia stwierdza się u kobiet z anemią (stężenie hemoglobiny mniejsze lub równe 8 g/dl). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po domięśniowym podaniu produktu Decapeptyl Depot stężenia tryptoreliny w osoczu zdeterminowane są (powolnym) rozpadem polimeru Poli(kwas mlekowy i kwas glikolowy, 1:1). Mechanizm tkwiący w tej formie podania umożliwia takie właśnie powolne uwalnianie tryptoreliny z polimeru. Po domięśniowym lub podskórnym podaniu tryptoreliny w postaci depot (mikrokapsułki o przedłużonym uwalnianiu) następuje szybkie zwiększenie stężenia tryptoreliny w osoczu, z maksimum występującym w ciągu pierwszych godzin. Następnie stężenie tryptoreliny znacznie zmniejsza się w ciągu 24 godzin. W czwartym dniu wartość stężenia osiąga drugie maksimum, po czym zmniejsza się w trybie dwuwykładniczym do wartości poniżej progu oznaczalności po 44 dniach. Po wstrzyknięciu podskórnym zwiększanie stężenia tryptoreliny następuje bardziej stopniowo, a wartości stężeń są nieco mniejsze niż po wstrzyknięciach domięśniowych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetyczne Po wstrzyknięciu podskórnym zmniejszanie stężenia tryptoreliny trwa dłużej – wartości stężeń schodzą poniżej progu oznaczalności po 65 dniach. W trakcie leczenia prze okres 6 miesięcy z podawaniem produktu co 28 dni nie stwierdzono oznak kumulacji tryptoreliny w odniesieniu do obu dróg podania. Po podaniu domięśniowym i podskórnym wartości stężeń tryptoreliny zmniejszały się do około 100 pg/ml (średnia wartość) przed kolejnym podaniem. Należy przyjąć, że część tryptoreliny, która nie jest biodostępna, jest metabolizowana w miejscu wstrzyknięcia, np. przez makrofagi. W przysadce mózgowej biodostępna tryptorelina jest unieczynniana poprzez odszczepienie fragmentów N-końcowych przez pyroglutamyl-peptydazę i obojętną endopeptydazę. W wątrobie i nerkach tryptorelina ulega degradacji do biologicznie nieczynnych peptydów i aminokwasów. 40 minut po zakończeniu 1-godzinnej infuzji 100 μg tryptoreliny 3% do 14% podanej dawki było już wyeliminowane przez nerki. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetyczne Wydaje się, że ze względu na podrzędne znaczenie eliminacji przez nerki i szeroki zakres terapeutyczny tryptoreliny jako substancji czynnej, dostosowywanie i indywidualizacja leczenia tryptoreliną w postaci depot u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne. Biodostępność: Mężczyźni: Biodostępność substancji czynnej tryptoreliny z podanego domięśniowo depot wynosi 38,3% w ciągu pierwszych 13 dni. Dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,92% dawki na dobę. Biodostępność po podaniu podskórnym stanowi 69% biodostępności po podaniu domięśniowym. Kobiety: Po 27 dniach testu można wykryć średnio 35,7% podanej dawki, z czego 25,5% jest uwalniane w ciągu pierwszych 13 dni, a dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,73% podanej dawki na dobę. Ogólnie: Obliczanie parametrów zależnych od modelu farmakokinetycznego (t0,5, Kel, etc.) nie ma zastosowania w przypadku postaci farmaceutycznych z mocno przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, lecz nie u myszy, leczonych przez długi okres tryptoreliną stwierdzono zwiększenie częstości występowania guzów przysadki mózgowej. Wpływ tryptoreliny na anomalie przysadki mózgowej jest nieznany. Uważa się, że poczynione obserwacje nie dotyczą ludzi. Wiadomo o występowaniu guzów przysadki mózgowej u gryzoni w związku z innymi analogami LHRH. Wykazano, że u szczurów tryptorelina działa toksycznie na zarodki i płody oraz powoduje opóźnienie rozwoju zarodkowo-płodowego i opóźnienie porodu. Dane niekliniczne uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednorazowe wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne produktu Decapeptyl Depot lub środka do sporządzania zawiesiny wywoływało w miejscu wstrzyknięcia opóźnioną reakcję na ciało obce. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W ciągu 8 tygodni późne reakcje po wstrzyknięciu domięśniowym cofały się niemal całkowicie, natomiast po wstrzyknięciu podskórnym tylko nieznacznie. Tolerancja miejscowa po dożylnym podaniu produktu Decapeptyl Depot była ograniczona. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 ampułkostrzykawka z proszkiem zawiera: Poli(kwas mlekowy i kwas glikolowy) 1:1 Glikolu propylenowego dikaprylokapronian 1 ampułkostrzykawka z 1 ml rozpuszczalnika zawiera: Polisorbat 80 Dekstran 70 Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu wodorotlenek Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Zawiesina przygotowana do wstrzyknięcia: 3 minuty. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: ampułkostrzykawka jednorazowego użytku z przezroczystego szkła borosilikonowego (typ I) z czarnym korkiem tłoka z gumy chlorobutylowej (typ I). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczne Rozpuszczalnik: ampułkostrzykawka jednorazowego użytku z przezroczystego szkła borosilikonowego (typ I) z czarnym korkiem tłoka z gumy chlorobutylowej (typ I). Wielkość opakowania: 1 ampułkostrzykawka z proszkiem, 1 ampułkostrzykawka z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik z polipropylenu i 1 igła iniekcyjna w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Poniższa instrukcja przeznaczona jest wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: INSTRUKCJA UŻYCIA Ważna informacja: DECAPEPTYL Depot należy przechowywać w opakowaniu w lodówce. DECAPEPTYL Depot należy wstrzyknąć w ciągu 3 minut po przygotowaniu. 6.7 Przegląd składników zestawu DECAPEPTYL Depot 1. Przygotowanie Aby zapewnić poprawne przygotowanie zawiesiny, należy postępować dokładnie instrukcją: Aby wyjąć opakowanie DECAPEPTYL Depot z lodówki. Otworzyć opakowanie łącznika i wyjąć łącznik. Odkręcić nasadkę strzykawki z proszkiem. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczne Trzymać strzykawkę skierowaną otworem do góry, aby uniknąć wysypania proszku. Strzykawkę z proszkiem nakręcić na jeden z gwintów łącznika do oporu. Nie należy dotykać gwintu łącznika. Nie należy naciskać na tłok strzykawki. Zawsze najpierw należy połączyć strzykawkę zawierającą proszek z łącznikiem, a następnie strzykawkę zawierającą rozpuszczalnik. 6.8 Sporządzenie zawiesiny Aby przygotować zawiesinę, należy: Wtłoczyć płyn do strzykawki z proszkiem. Powoli przetłaczać zawiesinę pomiędzy obiema strzykawkami aż do momentu powstania jednorodnej, mlecznej zawiesiny o barwie białej do lekko żółtej. Strzykawki należy trzymać prosto, nie zginać. 6.9 Wstrzyknięcie Odkręcić od łącznika strzykawkę z zawiesiną gotową do wstrzyknięcia. Przymocować do strzykawki igłę do wstrzyknięć. Wykonać wstrzyknięcie w ciągu 3 minut. DECAPEPTYL Depot przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelką niewykorzystaną zawiesinę należy zutylizować. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline 0,1 mg; 0,1 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 0,1 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego z przerzutami Leczenie początkowe przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio poddawani innej terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną. Niepłodność u kobiet Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Podanie podskórne. Rak gruczołu krokowego z przerzutami Jedno wstrzyknięcie podskórne preparatu Diphereline 0,1 mg jeden raz na dobę przez 7 dni przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Niepłodność u kobiet Podawać podskórnie jedną dawkę leku (0,1 mg) na dobę od drugiego dnia cyklu. Po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml, tj. około 15. dnia od początku leczenia) rozpoczyna się stymulację gonadotropinami i kontynuuje ją, podając jednocześnie tryptorelinę, aż do dnia poprzedzającego dzień podania hCG. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Ciąża i okres karmienia piersią. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. Rak gruczołu krokowego: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Wstępne dane sugerują, że u mężczyzn zastosowanie bisfosfonianu w połączeniu z agonistą GnRH może zmniejszać utratę minerałów kostnych. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwała terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym, niedożywienie). Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia, w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności Z tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów z objawami poprzedzającymi ucisk rdzenia kręgowego. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem tryptoreliny. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące. Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum. Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Interakcje 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie tryptoreliny z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem tryptoreliny. Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem potencjalnie płodne kobiety należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersią: Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: Przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności należy wykluczyć ciążę. Nie ma danych klinicznych wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem tryptoreliny w tym wskazaniu a jakimikolwiek nieprawidłowościami w rozwoju oocytów, przebiegu ciąży lub jej zakończeniu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Działania niepożądane 4.8. Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4): Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Działania niepożądane Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przedawkowanie 4.9. Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest postępowanie objawowe. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04 Tryptorelina, substancja czynna produktu Diphereline 0,1 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder lub jajników). Dalsze badania na zwierzętach sugerowały inny mechanizm działania leku: bezpośredni wpływ na gonady przez zmniejszenie wrażliwości receptorów obwodowych na GnRH. Rak gruczołu krokowego Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakodynamiczne Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 2-3 tygodni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu. Niepłodność u kobiet Długotrwałe leczenie preparatem powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych (FSH i LH). Leczenie to zapewnia zniesienie występującego w tym czasie piku endogennego LH, poprawiając przebieg folikulogenezy, zwiększając liczbę dojrzewających pęcherzyków co doprowadza do zwiększonego odsetka ciąż na cykl. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych zdrowych ochotników Po podskórnym wstrzyknięciu resorpcja tryptoreliny (0,l mg) jest szybka (tmax = 0,63 ± 0,26 godz.) i lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu Cmax = 1,85 ± 0,23 ng/ml. Eliminacja zachodzi przy czasie biologicznego półtrwania wynoszącym 7,6 ± 1,6 godz., po fazie dystrybucji trwającej od 3 do 4 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi: 161 ± 28 ml/min. Objętość dystrybucji wynosi 1562 ± 158 ml/ kg. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego Po podskórnym wstrzyknięciu leku (w dawce 0,l mg) jego stężenie w osoczu oscyluje pomiędzy wartościami maksymalnymi wynoszącymi 1,28 ± 0,24 ng/ml (Cmax), uzyskiwanymi zazwyczaj godzinę po wstrzyknięciu (tmax) i wartościami minimalnymi wynoszącymi 0,28 ± 0,15 ng/ml (Cmin), uzyskiwanymi 24 godziny po wstrzyknięciu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakokinetyczne Czas biologicznego półtrwania wynosi średnio 11,7 ± 3,4 godz., jednak jest zmienny u różnych chorych, klirens osocza (118 ± 32 ml/min) odzwierciedla eliminację u tej grupy pacjentów, natomiast objętości dystrybucji są zbliżone do uzyskiwanych u zdrowych ochotników (1130 ± 210 ml). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Omawiany związek nie wykazywał żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego. Triptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem: Mannitol Ampułka z rozpuszczalnikiem: Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (szklana) zawierająca proszek i ampułka (szklana) zawierająca rozpuszczalnik. Opakowanie: 7 fiolek z proszkiem + 7 ampułek z rozpuszczalnikiem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przenieść rozpuszczalnik do fiolki zawierającej proszek. Wstrząsnąć do uzyskania całkowitego rozpuszczenia i podać natychmiast. Zużyte strzykawki należy wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na ostre przedmioty. Wszelkie resztki produktu należy wyrzucić. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline SR 11,25 mg; 11,25 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 11,25 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny pamoinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań (im. lub sc.). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego. Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Pacjenci, którzy uprzednio nie byli poddawani terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną. Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Rak gruczołu krokowego: Jedno wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące. Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1 U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane. Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego: Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego. Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg podawane co 3 miesiące. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dawkowanie Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. Nie należy kontynuować leczenia u dziewcząt, u których wiek kostny przekracza 12-13 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny u chłopców, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat. Produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg nie należy wstrzykiwać dożylnie. Podanie podskórne nie było badane u kobiet i dzieci. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratę gęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie). W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. Rak gruczołu krokowego: Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie, sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg. Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące. Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersi? Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje 4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (< 5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100.); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Trombocytoza Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Wydłużenie odstępu QT* Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach, Zawroty głowy Zaburzenia endokrynologiczne: Udar przysadki** Zaburzenia oka: Upośledzenie widzenia, Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu, Zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit: Uczucie suchości w jamie ustnej, Nudności, Ból brzucha, Zaparcie, Biegunka, Wymioty, Wzdęcia, Zaburzenia smaku, Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból), Obrzęk, Letarg, Obrzęki obwodowe, Ból, Dreszcze, Senność, Ból w klatce piersiowej, Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej, Objawy grypopodobne, Gorączka, Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersi? Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (< 5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Działania niepożądane Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100.); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Trombocytoza Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Wydłużenie odstępu QT* Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach, Zawroty głowy Zaburzenia endokrynologiczne: Udar przysadki** Zaburzenia oka: Upośledzenie widzenia, Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu, Zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit: Uczucie suchości w jamie ustnej, Nudności, Ból brzucha, Zaparcie, Biegunka, Wymioty, Wzdęcia, Zaburzenia smaku, Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból), Obrzęk, Letarg, Obrzęki obwodowe, Ból, Dreszcze, Senność, Ból w klatce piersiowej, Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej, Objawy grypopodobne, Gorączka, Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04 Tryptorelina substancja czynna produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników). Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 20 dni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu. Rak gruczołu krokowego Po podaniu drogą podskórną lub domięśniową u mężczyzn uzyskano zbliżone wyniki (tj. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne osiągnięcie kastracyjnego poziomu testosteronu w ciągu ok. 20 dni oraz jego utrzymania przez okres 3 miesięcy od podania). Podanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji podskórnej w łącznej liczbie 2 dawek (6 miesięcy) skutkowało osiągnięciem kastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymaniem w 6. miesiącu. Po czterech tygodniach u 97,6% pacjentów uzyskano kastracyjny poziom testosteronu (poziom testosteronu < 50 ng/dL) (95% CI: [93,2; 99,5]), przy czym u 96,6% pacjentów kastracyjny poziom testosteronu utrzymał się w 6. miesiącu (95% CI: [91,6; 99,1]). Prawdopodobieństwo uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu u pacjenta w pierwszym miesiącu terapii i jego utrzymania się przy każdym pomiarze do 6. miesiąca wyniosło 96% (95% CI: [0,92; 0,99]) (patrz rys. 1). Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera prawdopodobieństwa obniżenia poziomu testosteronu do < 50 ng/dL od dnia 29. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne do dnia 183. po podaniu podskórnym. Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg jest skuteczny w uzyskaniu supresji testosteronu (patrz tabela 1). Tabela 1. Poziomy testosteronu w surowicy po podaniu podskórnym. Średnia ± SD (ng/dl) Bazowa 341,68 ±150,19 1. mies. 18,43 ± 16,75 3. mies. 10,69 ± 7,42 6. mies. 8,40 ±5,98 Dodatkowo zbadano proporcję pacjentów z poziomem testosteronu < 20 ng/dL. Między 2. I 6. miesiącem odsetek pacjentów z poziomem testosteronu w surowicy < 20 ng/dL przekraczał 90%. Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu < 20 ng/dL do 6. miesiąca wyniosło 90% (95% CI: [0,85; 0,95]) w populacji ITT. Mediana poziomu PSA obniżyła się znacznie po pierwszym podaniu tryptoreliny. Poziom PSA obniżył się o 64,2% w 1. miesiącu i o 96,0% w 6. miesiącu. Mediana poziomu PSA utrzymywała się w normalnym zakresie 0-4 ng/ml od 2. miesiąca do końca badania. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH. Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującej tryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testów post-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi). Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy). Dzieci i młodzież – przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Zahamowanie nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki u obu płci manifestuje się supresją wydzielania estradiolu i testosteronu, zmniejszeniem szczytowego stężenia LH oraz poprawą współczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Początkowa stymulacja gonad może spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych wymagające leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu do leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po domięśniowym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z rakiem gruczołu krokowego maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu jest obserwowane w ciągu 3 godzin od wstrzyknięcia. Po spadku stężenia, które trwa przez pierwszy miesiąc, poziom tryptoreliny pozostaje stały do 90. dnia po podaniu. Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg u mężczyzn są zbliżone do obserwowanych po wstrzyknięciu domięśniowym: maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu następuje gwałtownie po podaniu (mediana Tmax wynosi od 2,0 do 4,5 h, bez względu na drogę podania - podskórna/domięśniowa), zaś tryptorelina jest uwalniana w sposób ciągły przez okres 91 dni. Po trzech miesiącach od podania podskórnego lub domięśniowego śladowe poziomy tryptoreliny (Cmin) były zbliżone (0,062 ng/ml dla drogi podskórnej, 0,032-0,063 ng/ml dla drogi domięśniowej). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczne W związku z tym stężenie testosteronu odpowiadające kastracji występuje po około 20 dniach od chwili wstrzyknięcia preparatu i utrzymuje się na podobnym poziomie przez okres uwalniania substancji czynnej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tryptorelina nie wykazywała żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego. Preparat ulega całkowitej resorpcji w ciągu 120 dni. Tryptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem: Polimer laktydowo-koglikolidowy Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Ampułka z rozpuszczalnikiem: Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Zawiesinę wstrzykiwać bezpośrednio po sporządzeniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: fiolka z ciemnego szkła typu I zamknięta korkiem z halogenobutylowego elastomeru, zabezpieczona aluminiowym kapslem z polipropylenową nakładką. Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z bezbarwnego, przezroczystego szkła typu I. Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 3 igłami. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawiesina do iniekcji musi być rekonstruowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstrukcji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej. Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki niezrekonstytuowanego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczne Następnie należy wymienić igłę zużytą do rekonstytucji na odpowiednią igłę do wstrzykiwań, w zależności od zalecanej drogi podania (20 G, wyposażoną w urządzenie zabezpieczające), za pomocą, której produkt należy podać pacjentowi. Igła o długości 38 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia domięśniowego w mięsień pośladkowy (u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego oraz z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego). Igła o długości 25 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia podskórnego w brzuch lub udo (jedynie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego). Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DECAPEPTYL 0,1 mg, 0,1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułkostrzykawka zawiera 100 μg octanu tryptoreliny (Triptorelini acetas), co odpowiada 95,6 μg tryptoreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Mężczyźni: Leczenie hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami Kobiety: Leczenie potwierdzonej badaniem laparoskopowym endometriozy w przypadku, gdy nie ma wskazań do leczenia chirurgicznego. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się dawkę początkową 0,5 mg jeden raz na dobę przez 7 dni, a następnie dawkę podtrzymującą 0,1 mg jeden raz na dobę. Sposób podawania Lek Decapeptyl 0,1 mg przeznaczony jest do wstrzykiwań podskórnych. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Ogólne: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) lub jakikolwiek inny analog GnRH. Kobiety: ciąża, okres karmienia piersią. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnie: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. U ludzi, wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w połączeniu z agonistami GnRH może zmniejszać demineralizację kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy, takimi jak przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości (np. leki przeciwpadaczkowe lub kortykoidy), występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie. Rzadko, leczenie agonistami może ujawnić obecność nieczynnego klinicznie gruczolaka przysadki typu gonadotropinoma. U pacjentów tych może dojść do udaru przysadki objawiającego się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniem widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Mężczyźni: Podobnie jak inni agoniści GnRH, tryptorelina powoduje na początku przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy krwi. W konsekwencji, w pierwszych tygodniach leczenia mogą wystąpić pojedyncze przypadki przejściowego zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowo odpowiedniego przeciwandrogenu, aby przeciwdziałać początkowemu zwiększeniu stężenia testosteronu w surowicy krwi i zaostrzeniu objawów klinicznych. U małej liczby pacjentów może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności tumour flare) i przejściowe nasilenie bólu w miejscu przerzutów, który może wymagać leczenia objawowego. Podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy i niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć natychmiastowe usunięcie jąder (kastracja chirurgiczna). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i zagrożonych uciskiem na rdzeń kręgowy oraz u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Długotrwała blokada androgenowa w następstwie obustronnego usunięcia jąder albo podawania analogów GnRH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia gęstości kości i może prowadzić do osteoporozy i zwiększać ryzyko złamania kości. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Blokada androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), konieczne jest oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka, w tym możliwości wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia produktem Decapeptyl 0,1 mg. Z danych epidemiologicznych wynika dodatkowo, że podczas stosowania blokady androgenowej u pacjentów może dochodzić do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednakże dane z badań prospektywnych nie potwierdziły powiązania pomiędzy leczeniem analogami GnRH i zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci obarczeni dużym ryzykiem chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być uważnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio kontrolowani w czasie stosowania blokady androgenowej. Podawanie tryptoreliny w dawkach leczniczych powoduje blokadę osi przysadka-gonady. Normalna czynność powraca zwykle po przerwaniu leczenia. Testy diagnozujące czynność osi przysadka-gonady przeprowadzane w trakcie leczenia i po przerwaniu leczenia analogami GnRH mogą dawać mylące wyniki. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Interakcje 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości interakcji z powszechnie stosowanymi lekami, w tym także z lekami uwalniającymi histaminę. Jeśli tryptorelina podawana jest równocześnie z lekami mającymi wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, należy zachować ostrożność i zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjentów. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QT, podczas leczenia produktem Decapeptyl 0,1 mg należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QT lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsade de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Uwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl 0,1 mg nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tryptorelina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak wydaje się, że z uwagi na profil farmakologiczny tryptorelina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane 4.8. Działania niepożądane Informacje o bezpieczeństwie przedstawione są oddzielnie dla różnych grup pacjentów, zgodnie ze wskazaniami do stosowania. Z uwagi na ograniczone dane z badań klinicznych i monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i kobiet z endometriozą, informacje o bezpieczeństwie oraz tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych uwzględniają doświadczenie wynikające ze stosowania produktu Decapeptyl Depot 3,75 mg w tych dwóch grupach pacjentów. Mężczyźni Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane Działania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). Tryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane Stwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. Dlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważać na kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane O większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Nie znana (*) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt Zwiększony apetyt, dna, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Utrata popędu płciowego Bezsenność Depresja, zmiany nastroju, splątanie świadomości, zmniejszona aktywność, euforyczny nastrój, niepokój Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Parestezje Apatia, ból głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia smaku, senność, trudność stania Zaburzenia oka Nieprawidłowe czucie w oku, zaburzone widzenie, niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Szum w uszach, zaburzenia równowagi Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, duszność nasilającą się w pozycji leżącej, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, zaparcie, suchość w ustach Ból brzucha, biegunka, wymioty, rozdęcie brzucha, wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Trądzik, świąd skóry, wysypka, pęcherzyki skórne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, plamica Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kości Ból pleców Ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból stawów, skurcze mięśni, osłabienie mięśniowe, ból mięśni, sztywność stawów, obrzęk stawów, sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie kości i stawów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia wzwodu Ginekomastia Ból piersi, zanik jąder, ból jąder, brak wytrysku nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, ból w miejscu wstrzyknięcia Osłabienie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka, złe samopoczucie, drażliwość Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie we krwi kreatyniny, mocznika, fosfatazy alkalicznej, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona temperatura ciała, zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała, wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4 i 4.5) (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). Ponadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój, splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty, dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni, osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstania Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedawkowanie 4.9. Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi może powodować przedłużenie czasu działania. W razie przedawkowania należy (okresowo) przerwać leczenie produktem Decapeptyl 0,1 mg. Nie zgłaszano działań niepożądanych jako konsekwencji przedawkowania. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), kod ATC: L02 AE 04 Tryptorelina (D-Trp LHRH), substancja czynna produktu Decapeptyl 0,1 mg, jest syntetycznym dekapeptydem, analogiem gonadoreliny (gonadoliberyny). Cząsteczka tryptoreliny różni się od cząsteczki gonadoreliny aminokwasem w pozycji 6. naturalnego łańcucha peptydowego. L-glicynę zastąpiono D-tryptofanem, uzyskując tryptorelinę, która ma silniejsze działanie agonistyczne i dłuższy okres półtrwania. Podanie produktu Decapeptyl 0,1 mg w pierwszej fazie stymuluje przysadkowe wydzielanie hormonów LH i FSH, a następnie zwiększa próg wrażliwości przysadki i zmniejsza wydzielanie gonadotropin. W rezultacie następuje zmniejszenie stężeń hormonów płciowych w surowicy krwi do wartości występujących po okresie wygaśnięcia aktywności gonad. Efekty te są przemijające. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Badania dotyczące przebiegu eliminacji z osocza i okresu półtrwania tryptoreliny przeprowadzono u zdrowych mężczyzn. Tryptorelinę i gonadorelinę podawano w ciągłym, trwającym 60 minut wlewie dożylnym. Okres półtrwania tryptoreliny różni się znacznie od okresu półtrwania gonadoreliny. Przebieg eliminacji gonadoreliny i jej analogu z osocza ma charakterystykę dwuwykładniczą. Szczegółowe wartości przedstawione są w tabeli poniżej: Peptyd Okres półtrwania w minutach GnRH 7,8  1,2 13,0  1,4 3,8 D-Trp6-GnRH 19,9  1,8 50,0  2,1 5,3 Badania Barrona wykazały, że klirens metaboliczny tryptoreliny, wynoszący 503,4 +/- 196,4 ml/min, jest znacząco mniejszy od klirensu metabolicznego gonadoreliny, wynoszącego 1766 +/- 404 ml/min. Produkt Decapeptyl 0,1 mg jest więc eliminowany z osocza około 3 razy wolniej niż gonadorelina. W celu oceny eliminacji tryptoreliny przez nerki pobierano próbki moczu na końcu każdego testu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W badanych próbkach stwierdzano od 3 do 14 % podanej we wlewie tryptoreliny. Po dokonaniu pomiarów standaryzowanych wartości AUC u pacjentów płci męskiej po podaniu dożylnym lub podskórnym leku Decapeptyl 0,1 mg w dawce 0,25 mg, stwierdzono, że wartość matematyczna biodostępności wynosi 1, co oznacza, że podany lek nie pozostaje w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra: Toksyczność ostra tryptoreliny jest bardzo mała. Po dootrzewnowym podaniu szczurom LD50 tryptoreliny wynosiła od 90 do 100 mg/kg masy ciała, a po podaniu myszom - od 160 do 200 mg/kg masy ciała. Dawka lecznicza tryptoreliny u ludzi wynosi 0,00125 mg/kg masy ciała/dobę i w porównaniu do powyższych wartości należy ją uznać za nietoksyczną. Toksyczność przewlekła: Produkt Decapeptyl 0,1 mg podawano codziennie małpom we wstrzyknięciu podskórnym w dawkach 2 μg, 20 μg i 200 μg przez okres 6 miesięcy. U badanych zwierząt wystąpiły zmiany w wewnątrzwydzielniczych narządach docelowych, polegające na zatrzymaniu spermatogenezy, zaniku jąder i przeroście tkanki śródmiąższowej, które ustąpiły w okresie 2 miesięcy od zaprzestania leczenia, za wyjątkiem niewielkiego przerostu tkanki śródmiąższowej jąder. Innych zmian patologicznych u badanych zwierząt nie obserwowano. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie mutagenne: Nie stwierdzono mutagennego działania tryptoreliny. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przez okres jednego miesiąca można przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana ampułkostrzykawka zawierająca 1 ml roztworu do wstrzykiwań, w tekturowym pudełku. Produkt Decapeptyl 0,1 mg dostarczany jest w następujących opakowaniach: 7 ampułkostrzykawek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline SR 22,5 mg, 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny do wstrzykiwań, o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 22,5 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny embonianu. Po rekonstytucji w 2 ml rozpuszczalnika, 1 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 11,25 mg tryptoreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego lub z przerzutami. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg w skojarzeniu z radioterapią jest wskazany w leczeniu ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego (CPP) u dzieci w wieku 2 lat oraz starszych, u których przedwczesne dojrzewanie płciowe rozpoczęło się u dziewcząt w wieku poniżej 8 lat i u chłopców w wieku poniżej 10 lat. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg wynosi 22,5 mg tryptoreliny (1 fiolka) podawana co sześć miesięcy (co dwadzieścia cztery tygodnie) w jednym zastrzyku domięśniowym. W przypadku zastosowania w leczeniu ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu w skojarzeniu z radioterapią lub po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia z następującą po niej długotrwałą deprywacją androgenową jest korzystniejsza w stosunku do radioterapii z następującą po niej krótkotrwałą deprywacją androgenową. Patrz punkt 5.1. Zalecana przez medyczne wytyczne długość deprywacji androgenowej u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu otrzymujących radioterapię wynosi 2-3 lata. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie U pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, których nie poddano kastracji chirurgicznej, przyjmujących lek z grupy agonistów GnRH np. tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia octanem abirateronu, inhibitorem biosyntezy androgenów lub enzalutamidem, inhibitorem receptora androgenowego, należy kontynuować leczenie agonistą GnRH. Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie ma konieczności modyfikowania dawki. Dzieci i młodzież Przedwczesne dojrzewanie (dziewczęta w wieku poniżej 8 lat, chłopcy w wieku poniżej 10 lat) Leczenie dzieci produktem leczniczym Diphereline SR 22,5 mg powinno odbywać się pod ogólnym nadzorem pediatry endokrynologa albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego. Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie U dziewcząt nie należy kontynuować leczenia, jeśli wiek kostny przekracza 12-13 lat. U chłopców istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego wieku odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie agonistów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane sugerują, że stosowanie bisfosfonianu w kombinacji z agonistą GnRH może zmniejszyć utratę gęstości mineralnej kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie). W rzadkich przypadkach leczenie agonistami GnRH może ujawniać obecność wcześniej niewykrytego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i oftalmoplegią. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie antykoagulanty należy zachować ostrożność podczas wykonywania iniekcji domięśniowej ze względu na ryzyko wystąpienia krwiaka w miejscu podania. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg określono wyłącznie dla podawania drogą domięśniową. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego drogą podskórną. Ten produkt leczniczy zawiera poniżej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Rak gruczołu krokowego. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności W pierwszej fazie leczenia tryptoreliną, podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, może dojść do przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Wskutek tego w ciągu pierwszych tygodni leczenia u niektórych pacjentów może czasem dochodzić do nasilenia objawów i dolegliwości związanych z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie początkowej fazy leczenia należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku antyandrogennego w celu przeciwdziałania początkowemu wzrostowi poziomu testosteronu w surowicy oraz nasilenia się objawów klinicznych. U niedużej liczby pacjentów może wystąpić przejściowe nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka prostaty (gwałtowne zaostrzenie choroby nowotworowej) oraz przemijające nasilenie bólów związanych z chorobą nowotworową (bóle wywołane przez przerzuty nowotworowe), które mogą być leczone objawowo. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, obserwowano izolowane przypadki kompresji rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku rdzenia kręgowego lub rozwoju niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (kastracji chirurgicznej). Staranne monitorowanie pacjenta jest wskazane w trakcie pierwszych tygodni leczenia, w szczególności u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, zagrożonych kompresją rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z zaburzeniami drożności dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego obniżenia poziomu testosteronu w surowicy krwi. Po uzyskaniu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia kastracyjnego poziomu testosteronu, stężenie testosteronu w surowicy utrzymuje się tak długo, jak długo pacjenci otrzymują wstrzyknięcia co 6 miesięcy (24 tygodnie). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Skuteczność leczenia można monitorować poprzez pomiary poziomów testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy. Długotrwałe pozbawienie androgenów poprzez obustronną orchiektomię lub podawanie analogów GnRH jest związane ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Ponadto, na podstawie danych epidemiologicznych zauważono, że pacjenci mogą doświadczać zmian metabolicznych (np. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w trakcie terapii pozbawiającej androgenów. Jednakże, dane prospektywne nie potwierdzają związku pomiędzy leczeniem analogami GnRH i wzrostem umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń metabolicznych lub chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni być dokładnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio monitorowani w trakcie terapii pozbawiającej androgenów. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. Prawidłowa czynność zwykle powraca po zakończeniu leczenia. Badania diagnostyczne gonadalnej czynności przysadki prowadzone w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia analogami GnRH mogą dawać błędne wyniki. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin w przysadce mózgowej. Zaleca się monitorowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn oraz u dzieci. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Nie wolno stosować tryptoreliny w okresie ciąży, ponieważ skojarzone stosowanie agonistów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub nieprawidłowości płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu przywrócenia miesiączki. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. 4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn. Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100.); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania nieznana. 4.9 Przedawkowanie Właściwości farmakologiczne produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg i jego droga podawania sprawiają, że przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych na temat przedawkowania u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że w przypadku podania wyższych dawek produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg nie obserwuje się innych skutków poza zamierzonym terapeutycznym wpływem na stężenie hormonu płciowego oraz na układ rozrodczy. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn oraz u dzieci. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Nie wolno stosować tryptoreliny w okresie ciąży, ponieważ skojarzone stosowanie agonistów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub nieprawidłowości płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu przywrócenia miesiączki. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn. Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100.); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania nieznana. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Właściwości farmakologiczne produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg i jego droga podawania sprawiają, że przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych na temat przedawkowania u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że w przypadku podania wyższych dawek produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg nie obserwuje się innych skutków poza zamierzonym terapeutycznym wpływem na stężenie hormonu płciowego oraz na układ rozrodczy. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę. Kod ATC: L02AE04 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne Tryptorelina, analog GnRH podawana w sposób ciągły i w dawkach terapeutycznych, działa jak silny inhibitor sekrecji gonadotropin. Badania na zwierzętach i z udziałem ludzi wykazały, że po podaniu tryptoreliny występuje początkowy i przemijający wzrost stężenia krążącego hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH), testosteronu u mężczyzn oraz estradiolu u kobiet. Jednakże, długotrwałe i ciągłe podawanie tryptoreliny powoduje spadek sekrecji LH i FSH oraz supresję syntezy steroidów w jądrach i jajnikach. U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego: Redukcja stężenia testosteronu w surowicy krwi do poziomu normalnie obserwowanego u mężczyzn poddanych kastracji chirurgicznej występuje po mniej więcej 2 do 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg został opracowany tak, aby dostarczać 22,5 mg tryptoreliny w ciągu 6 miesięcy. Po osiągnięciu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia poziomu testosteronu takiego jak po kastracji, poziom testosteronu utrzymuje się tak długo, jak długo pacjent otrzymuje kolejne iniekcje co dwadzieścia cztery tygodnie. Prowadzi to do atrofii gruczołów płciowych dodatkowych. Efekty te są zwykle odwracalne po przerwaniu podawania tego produktu leczniczego. Skuteczność leczenia można monitorować określając stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz poziom antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA). W trakcie programu badań klinicznych wykazano obecność 97% mediany względnej redukcji poziomu PSA w miesiącu 6. dla produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. W eksperymentalnych modelach zwierzęcych podawanie tryptoreliny powoduje zahamowanie wzrostu niektórych wrażliwych na hormony guzów gruczołu krokowego. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne w leczeniu raka gruczołu krokowego Podawanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji domięśniowych 2 dawek (12 miesięcy) spowodowało uzyskanie poziomu testosteronu jak po zabiegu kastracji u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach oraz utrzymanie stężenia testosteronu jak po zabiegu kastracji u 93,0% pacjentów w okresie od miesiąca 2. do miesiąca 12. leczenia. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wyniki kilku randomizowanych, długoterminowych badań klinicznych wykazały większe korzyści z terapii antyandrogenowej (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej radioterapii (RT) (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie z T2c – T4 i kilku pacjentów z T1C do T2B z miejscową chorobą węzłów chłonnych), z których 483 przydzielono do grupy z krótkoterminową supresją androgenową (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią oraz 487 do grupy z długoterminową terapią, porównywano z pomocą analizy równoważności (non-inferiority) krótkoterminową versus długoterminową terapię hormonalną agonistą LHRH, głównie tryptoreliną (62,2%) lub gosereliną (30,1%), w trakcie lub po radioterapii. Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną” i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (górny jednostronny przedział ufności (CI) wyniósł 1,79 dla poziomu ufności równego 95,71%, a dwustronny przedział ufności (CI) [1,09; 1,85] dla poziomu ufności równego 95,71% Graniczne poziomy istotności (p-wartość) przy testowaniu różnic pomiędzy grupami, w których stosowano różne terapie wynoszą: 0.65 przy testowaniu równoważności oraz 0.0082 przy teście post-hoc). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z rakiem prostaty w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną” i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Ogólna jakość życia oceniana zgodnie z QLQ-C30 nie różniła się znacząco w obu grupach (P=0,37). Wskazanie dla stosowania w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka opiera się na badaniach rezultatów stosowania połączenia radioterapii z analogami GnRH. Przeanalizowano wyniki z pięciu opublikowanych badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D’Amico et al., JAMA, 2008), które wykazały korzyści ze stosowania połączenia analogów GnRH z radioterapią. Wśród uczestników powyższych badań rozróżnienie pacjentów ze wskazaniem z powodu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, a zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka nie było możliwe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację badania kliniczne wykazały korzyść z włączenia do leczenia analogami GnRH takimi jak tryptorelina octanu abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu, inhibitora receptora androgenowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z przedwczesną dojrzałością płciow? W nieporównawczym badaniu klinicznym 44 dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową (39 dziewcząt i 5 chłopców) było leczonych za pomocą łącznie dwóch wstrzyknięć domięśniowych produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg podawanych w okresie ponad 12 miesięcy (48 tygodni). Zahamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów sprzed okresu dojrzewania uzyskano u 95,5% pacjentów po 3 miesiącach oraz odpowiednio u 93,2 % i 97,7% pacjentów po 6 i 12 miesiącach. W następstwie leczenia obserwowano regresję lub stabilizację wtórnych cech płciowych oraz spowolnienie przyspieszonego wieku kostnego oraz wzrostu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne U dziewcząt, początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi do zaniku stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień z pochwy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu pojedynczej iniekcji domięśniowej produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wartość tmax wynosiła 3 (2-12) godziny, a Cmax (0-169 dni) wynosiło 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. U dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym wartość tmax wynosiła 4 (2-8) godziny, a wartość Cmax (0-169 dni) wynosiła 39,9 (19,1-107,0) ng/ml. Tryptorelina nie ulegała kumulacji przez okres 12 miesięcy leczenia. Dystrybucja: Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych mężczyzn wskazują, że po podaniu dożylnym w bolusie tryptorelina ulega dystrybucji i jest eliminowana zgodnie z modelem 3-kompartmentowym, a poszczególne okresy półtrwania wynoszą w przybliżeniu 6 minut, 45 minut i 3 godziny. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym tryptoreliny po podaniu dożylnym 0,5 mg octanu tryptoreliny wynosi w przybliżeniu 30 l u zdrowych ochotników płci męskiej. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponieważ nie ma dowodów, że tryptorelina w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza, interakcje produktu leczniczego związane z mechanizmem wypierania z miejsca wiązania są mało prawdopodobne. Metabolizm: Nie wykryto metabolitów tryptoreliny u ludzi. Jednakże, dane z badań farmakokinetycznych prowadzonych z udziałem ludzi wskazują, że fragmenty C-końcowe powstające wskutek degradacji tkankowej są albo całkowicie rozkładane w obrębie tkanek, albo szybko rozkładane w osoczu lub usuwane przez nerki. Eliminacja: Tryptorelina jest eliminowana przez nerki i wątrobę. Po podaniu drogą dożylną tryptoreliny w dawce 0,5 mg u zdrowych ochotników płci męskiej, 42% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej tryptoreliny, wartość ta uległa zwiększeniu do 62% u osób z niewydolnością wątroby. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Ponieważ klirens kreatyniny (Clcreat) u zdrowych ochotników wynosił 150 ml/min i jedynie 90 ml/min u osób z niewydolnością wątroby, wskazuje to, że wątroba jest głównym miejscem eliminacji tryptoreliny. U tych zdrowych ochotników rzeczywisty okres półtrwania tryptoreliny wynosił 2,8 godzin, a całkowity klirens tryptoreliny wynosił 212 ml/min, ta druga wartość zależała od łącznej eliminacji wątrobowej i nerkowej. Populacje szczególne: Po podaniu dożylnym tryptoreliny w dawce 0,5 mg u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (Clcreat 40 ml/min), okres półtrwania tryptoreliny wynosił 6,7 godzin, 7,81 godzin u osób z ciężką niewydolnością nerek (Clcreat 8,9 ml/min) oraz 7,65 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (Clcreat 89,9 ml/min). Wpływ wieku i rasy na farmakokinetykę tryptoreliny nie był przedmiotem systematycznych badań. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Jednakże, dane farmakokinetyczne otrzymane u zdrowych ochotników płci męskiej w wieku 20 do 22 lat z podwyższonym klirensem kreatyniny (w przybliżeniu 150 ml/min) wskazują, że tryptorelina była eliminowana dwukrotnie szybciej w populacji osób młodszych. Jest to związane z faktem, że klirens tryptoreliny jest skorelowany z całkowitym klirensem kreatyniny, który jak wiadomo maleje wraz z wiekiem. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa tryptoreliny i ponieważ preparat Diphereline SR 22,5 mg jest w postaci o przedłużonym uwalnianiu, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Oddziaływanie farmakokinetyki na farmakodynamikę Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyki i farmakodynamiki tryptoreliny nie jest proste do oceny ze względu na to, że jest nieliniowy i zależny od czasu. Dlatego też po doraźnym podaniu u pacjentów dotychczas nieleczonych, tryptorelina wywołuje zależny od dawki wzrost odpowiedzi LH i FSH. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, tryptorelina stymuluje sekrecję LH i FSH w ciągu pierwszych dni od podania dawki, a w rezultacie - również sekrecję testosteronu. Zgodnie z wynikami różnych badań biorównoważności, maksymalne zwiększenie stężenia testosteronu jest osiągane po około 4 dniach przy zrównoważonym Cmax, którego wartość jest niezależna od szybkości uwalniania tryptoreliny. Ta początkowa odpowiedź zanika pomimo utrzymującej się ekspozycji na tryptorelinę, a jej miejsce zajmuje postępujące i zrównoważone obniżanie się stężenia testosteronu. Również w tym przypadku wielkość ekspozycji na tryptorelinę może się istotnie zmieniać przy braku wpływu na zmiany stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność tryptoreliny wobec narządów poza układem rozrodczym jest mała. Obserwowane działania były głównie związane z zaostrzeniem efektów farmakologicznych tryptoreliny. W badaniach nad przewlekłą toksycznością w dawkach istotnych klinicznie, tryptorelina indukowała makro- i mikroskopowe zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów, psów i małp. Uważa się, że były one reakcją na supresję czynności gonadalnej wywołanej aktywnością farmakologiczną substancji czynnej. Zmiany te częściowo ustępowały po jej odstawieniu. Po podaniu podskórnym tryptoreliny w dawce 10 mikrogramów/kg mc. szczurom w 6 do 15 dniu ciąży, tryptorelina nie wywierała działania embriotoksycznego, teratogennego ani żadnego innego wpływu na rozwój potomstwa (pokolenie F1) lub ich sprawność rozrodczą. W dawce 100 mikrogramów/kg mc. obserwowano redukcję przyrostu masy ciała matki i zwiększoną liczbę resorpcji. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tryptorelina nie jest mutagenna w warunkach in vitro lub in vivo. U myszy nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny w dawkach do 6000 mikrogramów/kg mc. przez okres do 18 miesięcy leczenia. W trwającym 23 miesiące badaniu działania rakotwórczego u szczurów wykazano niemal 100% częstość występowania łagodnych guzów przysadki dla każdej wielkości dawek, które prowadziły do przedwczesnej śmierci zwierząt. Zwiększenie częstości występowania guzów przysadki u szczurów jest powszechnie związane z leczeniem agonistami GnRH. Klinicznie znaczenie tej obserwacji nie jest znane. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 75/25 COOH) Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 85/15 Lauryl ester) Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Zużyć bezpośrednio po rekonstytucji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, gotową do użycia zawiesinę do wstrzykiwań należy zużyć bezpośrednio po odtworzeniu. Jeśli zawiesina do wstrzykiwań nie jest wykorzystana bezpośrednio po odtworzeniu, użytkownik jest odpowiedzialny za zapewnienie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania do momentu podania, zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8ºC. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. W celu uzyskania informacji na temat warunków przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: fiolka z przezroczystego, jasnobrązowego szkła typu I o pojemności 6 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym zamknięciem i ciemnozieloną nakładką typu flip-off. Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I zawierająca 2 ml jałowego rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny i zestaw z blistrem zawierającym strzykawkę oraz 2 igły do wstrzykiwań, całość w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Zawiesina do iniekcji musi być rekonstytuowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstytucji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej. Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki. Następnie należy wymienić igłę i za pomocą igły do wstrzykiwań (20 G, wyposażonej w urządzenie zabezpieczające) podać produkt pacjentowi. Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z krajowymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję