Menu

Leflunomid – profil bezpieczeństwa

Leflunomid jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu chorób reumatycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy artropatia łuszczycowa. Substancja ta działa poprzez hamowanie procesów zapalnych i odpornościowych w organizmie. Profil bezpieczeństwa leflunomidu jest dobrze poznany, ale wymaga regularnej kontroli laboratoryjnej i przestrzegania określonych zasad, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, nerek, kobiet w ciąży oraz osób starszych. Poznaj, na co zwrócić uwagę podczas terapii leflunomidem i jakich środków ostrożności przestrzegać, by leczenie było skuteczne i bezpieczne.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leflunomidu – na co warto zwrócić uwagę?

Leflunomid to lek wymagający zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami wątroby, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, osób z niedoborami odporności, a także u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią¹²³. Regularne badania laboratoryjne są niezbędne, aby wcześnie wykryć ewentualne działania niepożądane lub powikłania.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Leflunomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u tych, które mogą zajść w ciążę i nie stosują skutecznej antykoncepcji. Lek może wywoływać poważne wady wrodzone u płodu⁴⁵. Jeśli kobieta planuje ciążę, powinna odstawić lek i poczekać co najmniej 2 lata lub przeprowadzić tzw. procedurę wymywania, która szybciej usuwa lek z organizmu. Również kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu, ponieważ przenika on do mleka i może być niebezpieczny dla dziecka⁴⁵. W razie nieplanowanej ciąży podczas leczenia należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem i rozpocząć procedurę eliminacji leku z organizmu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Leflunomid może powodować zawroty głowy, które zaburzają koncentrację i szybkość reakcji. Jeśli pojawią się takie objawy, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn⁶⁷. Warto zwrócić uwagę na swoje samopoczucie podczas leczenia i nie ryzykować bezpieczeństwa swojego i innych.

Ważne: Leflunomid wymaga regularnej kontroli badań krwi oraz czynności wątroby, zwłaszcza w pierwszych miesiącach terapii. Największe ryzyko poważnych powikłań, takich jak uszkodzenie wątroby czy zaburzenia krwi, występuje w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Jeśli zauważysz objawy takie jak silne zmęczenie, żółte zabarwienie skóry lub oczu, nietypowe krwawienia lub częste infekcje, zgłoś to lekarzowi jak najszybciej⁸⁹.

Interakcje z alkoholem

Podczas stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ponieważ może to nasilać ryzyko uszkodzenia wątroby. Łączenie leku z alkoholem zwiększa szanse na powikłania, takie jak zapalenie wątroby czy nawet niewydolność tego narządu⁸⁹.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Leflunomid nie jest zalecany u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczających danych o bezpieczeństwie w tej grupie²³. U osób z łagodną niewydolnością nerek zazwyczaj nie ma potrzeby zmiany dawki, jednak konieczne jest regularne monitorowanie stanu zdrowia¹⁰¹¹.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Przeciwwskazaniem do stosowania leflunomidu są zaburzenia czynności wątroby. Osoby z chorą wątrobą nie mogą przyjmować tego leku, gdyż ryzyko ciężkiego uszkodzenia tego narządu jest bardzo wysokie. Regularne badania aktywności enzymów wątrobowych są obowiązkowe podczas terapii. W razie wykrycia nieprawidłowości lekarz może zalecić zmniejszenie dawki lub odstawienie leku⁸⁹.

Stosowanie leflunomidu u seniorów

U osób powyżej 65 roku życia nie ma konieczności zmiany dawkowania leflunomidu, jednak ze względu na częstsze występowanie chorób współistniejących i większe ryzyko działań niepożądanych zalecana jest szczególna ostrożność i regularne kontrole¹⁰¹¹.

Ważne dla pacjentów przyjmujących inne leki:

Leflunomid może wchodzić w interakcje z innymi lekami, zwłaszcza stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. metotreksat), lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna), lekami immunosupresyjnymi oraz niektórymi antybiotykami i lekami obniżającymi poziom cukru we krwi¹²¹³.
Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i innych leków, może wzrosnąć ryzyko uszkodzenia wątroby lub zaburzeń krwi. Lekarz może zalecić częstsze badania kontrolne.
Nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje w trakcie leczenia leflunomidem⁸.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Osoby z zaburzeniami szpiku kostnego, niedokrwistością, leukopenią lub trombocytopenią przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem są w grupie zwiększonego ryzyka powikłań hematologicznych¹⁴.
Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi i obniżoną odpornością mogą być bardziej podatni na ciężkie zakażenia, dlatego leczenie powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarza¹⁵.
Wiek powyżej 60 lat, cukrzyca lub jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej (uszkodzenia nerwów objawiającego się drętwieniem, mrowieniem czy osłabieniem mięśni)¹⁶.
Leflunomid nie jest zalecany u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej¹⁰.

Leflunomid – bezpieczeństwo w pigułce dla pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki, zalecana ostrożność
Pacjenci z zaburzeniami nerek	Zachować ostrożność	Przeciwwskazany w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek
Pacjenci z zaburzeniami wątroby	Przeciwwskazany	Wysokie ryzyko ciężkich powikłań
Kobiety w ciąży	Przeciwwskazany	Ryzyko poważnych wad rozwojowych płodu
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazany	Lek przenika do mleka matki
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zawroty głowy
Alkohol	Zakaz spożywania	Możliwość uszkodzenia wątroby
Dzieci i młodzież	Nie zalecany	Brak wystarczających danych o bezpieczeństwie

Pytania i odpowiedzi

Czy leflunomid można stosować w ciąży?

Nie, stosowanie leflunomidu w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych wad płodu⁴⁵.

Czy podczas leczenia leflunomidem można pić alkohol?

Nie, spożywanie alkoholu jest zakazane, ponieważ zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby⁸⁹.

Jak często trzeba wykonywać badania kontrolne podczas leczenia leflunomidem?

Badania krwi i czynności wątroby należy wykonywać co 2 tygodnie przez pierwszych 6 miesięcy, a potem co 8 tygodni¹⁰.

Czy leflunomid może powodować senność lub wpływać na prowadzenie pojazdów?

Tak, może powodować zawroty głowy i pogorszenie koncentracji, dlatego należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów⁶⁷.

Co oznacza regularne monitorowanie podczas terapii leflunomidem?

Podczas leczenia leflunomidem konieczne jest wykonywanie regularnych badań krwi, obejmujących:

kontrolę enzymów wątrobowych (AlAT/SGPT),
pełną morfologię krwi, w tym liczbę białych krwinek i płytek,
badania te powinny być wykonywane przed rozpoczęciem terapii, co 2 tygodnie przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 8 tygodni¹⁰.

Procedura wymywania leflunomidu z organizmu

W przypadku konieczności szybkiego usunięcia leflunomidu (np. przed planowaną ciążą), stosuje się tzw. procedurę wymywania, polegającą na podawaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego przez 11 dni. Po zakończeniu tej procedury konieczne są dwa pomiary stężenia leku w odstępie 14 dni oraz półtoramiesięczny okres karencji przed planowaną ciążą⁴.

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas leczenia leflunomidem?

Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane to:

bóle głowy, biegunka, nudności, bóle brzucha, wysypki skórne, świąd, osłabienie, łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
rzadziej: zaburzenia wątroby, zaburzenia krwi, reakcje alergiczne, neuropatia obwodowa, infekcje, zaburzenia gojenia się ran,
poważne powikłania (np. niewydolność wątroby, pancytopenia, reakcje skórne) występują rzadko, ale wymagają natychmiastowej konsultacji z lekarzem¹⁷.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Leflunomid to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz artropatii łuszczycowej u dorosłych. Dawkowanie tego leku wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń specjalisty, a schemat podawania dostosowany jest do indywidualnych potrzeb pacjenta, ciężkości choroby oraz ewentualnych chorób towarzyszących. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje o sposobie stosowania leflunomidu, dawkowaniu w różnych grupach pacjentów oraz zalecenia dotyczące monitorowania terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Leflunomid to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu chorób reumatycznych, która, jak każdy lek, może wywoływać działania niepożądane. Profil tych działań jest dobrze poznany i obejmuje zarówno częste, łagodne objawy, jak i rzadkie, ale poważne powikłania. Objawy uboczne mogą dotyczyć różnych układów organizmu, a ich nasilenie i rodzaj mogą się różnić w zależności od dawki, czasu stosowania, ogólnego stanu zdrowia oraz indywidualnej reakcji pacjenta. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące możliwych działań niepożądanych leflunomidu oraz dowiedz się, na co zwracać uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Leflunomid to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu chorób reumatycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i artropatia łuszczycowa. Jego mechanizm działania polega na wpływie na układ odpornościowy, co pozwala zmniejszyć przewlekły stan zapalny w organizmie. Dzięki temu leflunomid pomaga łagodzić objawy i poprawia jakość życia pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Leki immunosupresyjne, takie jak leflunomid, metotreksat i azatiopryna, odgrywają kluczową rolę w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów czy łuszczycowego zapalenia stawów. Choć ich działanie opiera się na hamowaniu nadmiernej aktywności układu odpornościowego, różnią się one zakresem wskazań, mechanizmem działania oraz bezpieczeństwem stosowania w różnych grupach pacjentów. Wybór odpowiedniego leku zależy od wieku, stanu zdrowia, a także obecności innych chorób. Poznaj podobieństwa i różnice pomiędzy leflunomidem, metotreksatem i azatiopryną, by lepiej zrozumieć ich rolę w terapii oraz możliwe ograniczenia ich stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Leflunomid to nowoczesny lek stosowany głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Jego działanie polega na modyfikowaniu przebiegu choroby i tłumieniu nieprawidłowej aktywności układu odpornościowego. Pomimo wysokiej skuteczności, leflunomid nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Istnieją sytuacje, w których jego stosowanie jest bezwzględnie zakazane, a także przypadki wymagające szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania do stosowania tej substancji czynnej, dowiedz się, kiedy jej przyjmowanie może być niebezpieczne i w jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Leflunomid jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej u dorosłych. U dzieci jego stosowanie nie jest zalecane, co wynika z braku danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej. Poznaj kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leflunomidu u pacjentów pediatrycznych, przeciwwskazania oraz potencjalne zagrożenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Leflunomid to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu przewlekłych chorób reumatycznych, która może wpływać na Twoje codzienne funkcjonowanie, w tym zdolność do prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn. Niektóre działania niepożądane leflunomidu, takie jak zawroty głowy czy zaburzenia koncentracji, mogą utrudnić bezpieczne wykonywanie tych czynności. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę i kiedy należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego leku.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może mieć wpływ na rozwijające się dziecko. Leflunomid, stosowany w leczeniu chorób reumatycznych, jest jednym z tych leków, które wymagają szczególnej uwagi ze względu na możliwe ryzyko poważnych powikłań dla płodu i niemowlęcia. Warto poznać najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Leflunomid to nowoczesna substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych stawów. Jego działanie opiera się na hamowaniu procesów zapalnych i modyfikowaniu przebiegu choroby, co przekłada się na zmniejszenie bólu, poprawę sprawności oraz spowolnienie postępu schorzenia. Wskazania do stosowania leflunomidu obejmują zarówno dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jak i osoby z artropatią łuszczycową. U dzieci lek ten ma ograniczone zastosowanie i wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj szczegóły dotyczące wskazań i możliwości stosowania leflunomidu w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie leflunomidu może przebiegać bezobjawowo lub prowadzić do nieprzyjemnych dolegliwości, a nawet zagrożenia zdrowia. Objawy przedawkowania są zróżnicowane i mogą dotyczyć różnych narządów, a leczenie polega głównie na przyspieszeniu usuwania leku z organizmu za pomocą specjalnych środków. Dowiedz się, jak rozpoznać niepokojące sygnały oraz jakie działania należy podjąć w przypadku przedawkowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug ). • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia. Populacja dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA – Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, • Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę, • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu- gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Lecytyna sojowa Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – International normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejszało średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 – organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein – białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą produktu lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: • Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni. • Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 – 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI – Definition of Improvement ) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Leflunomide medac. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 – 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 – 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu – do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD – Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetycznymi u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona kwas winowy sodu laurylosiarczan magnezu stearynian Otoczka tabletki lecytyna,sojowa alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 15, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z rowkiem dzielącym z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease- Modifying Antirheumatic Drug ),  czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – ang. SGPT Serum Glutamopyruvate Transferase ) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
 W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Szczególne grupy pacjentów Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA – Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie. Tabletki należy połykać z dostateczną ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy ) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid, na orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne, występujące podczas leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm (patrz punkt 4.3). Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania produktu Leflunomide ratiopharm oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę chorobę pacjenta występującą obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Podczas leczenia leflunomidem notowano chorobę śródmiąższową płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest zagrażającym życiu zaburzeniem, które może wystąpić w trakcie leczenia w ostrej postaci.. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem przerwania leczenia oraz dalszych badań, jeśli wskazane. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedurydiagnostyczne . Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Leflunomide ratiopharm zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide ratiopharm należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P-450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynyloestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide ratiopharm jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które zaszły w nieplanowaną ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:  cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni,  alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło poniżej 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty <2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takiejak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II – YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Badanie trwało 12 miesięcy. W randomizowanym badaniu US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień – 182 pacjentów, placebo – 118 pacjentów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Badanie trwało 12 miesięcy. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % w porównaniu z 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI – Definition of Improvement ) ≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3L01 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu niezmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest największe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu – do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano doustnie w dawce pojedynczej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD – Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako Css) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy doustnie i dootrzewnowo myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach dotyczących działania rakotwórczego na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Kwas winowy Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Lecytyna,sojowa Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką i zakrętką z polipropylenu z pojemnikiem ze środkiem osuszającym (biały silikażel), która zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arava 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg leflunomidu Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 138,42 laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBP.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W atropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz pkt. 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Arava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym,  Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury -wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Arava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Arava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Arava zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio ) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej) Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne , zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka (cholestaza) Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę. W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg dobę. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon jodowany (E1201) Krospowidon (E1202) Talk (E553b) Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu (E470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Talk (E553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 3 tabletki powlekane. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arava 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBN.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease- Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Arava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym,  Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania lproduktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Arava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii ( ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Arava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Arava zawiera laktozę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio ) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat) , wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon jodowany (E 1201) Krospowidon (E 1202) Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu (E 470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Talk (E 553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych. Butelka: HDPE – butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną nakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym, zawierająca 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arava 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 72 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy żółtawej lub ochry, trójkątne, na jednej stronie napis ZBO.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease- Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej ( AlAT ) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W atropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Arava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym,  Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Arava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Arava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Arava zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występując dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio ) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej) Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę. W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02).
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt.4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt.5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt. 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (> 65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon jodowany (E1201) Krospowidon (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu (E470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Hhydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych. Butelka: HDPE – butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną nakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym zawierająca: 30, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
CHPL leku Arava, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug ). • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia. Populacja dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA – Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, • Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę, • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu- gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Lecytyna sojowa Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – International normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejszało średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 – organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein – białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą produktu lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: • Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni. • Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 – 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI – Definition of Improvement ) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Leflunomide medac. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 – 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 – 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu – do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD – Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetycznymi u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona kwas winowy sodu laurylosiarczan magnezu stearynian Otoczka tabletki lecytyna,sojowa alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 15, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu (Leflunomidum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny (pochodzącej z soi). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 8 mm, z linią ułatwiającą podział po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. DMARD – Disease- Modifying Antirheumatic Drug), czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub jednoczesne leczenie produktami leczniczymi z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka. Ponadto zmiana leflunomidu na inny produkt leczniczy z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Konieczne jest równoczesne i z jednakową częstością przeprowadzanie badania aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT lub SGPT – transferaza glutaminowo-pirogronowa) w surowicy oraz pełnej morfologii krwi, w tym obrazu białych krwinek i liczby płytek krwi: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie, co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zazwyczaj od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 10 do 20 mg leflunomidu raz na dobę, zależnie od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Artropatia łuszczycowa: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4 do 6 tygodniach, a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4 do 6 miesięcy. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu Leflunomide Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (MRZS), patrz punkty 5.1 i 5.2. Sposób podawania Tabletki powlekane Leflunomide Sandoz są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość (zwłaszcza, jeśli u pacjenta występował wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit (teryflunomid), na orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. AIDS. Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością, spowodowanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem i tak długo po jego zakończeniu, dopóki stężenie czynnego metabolitu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest wykluczenie ciąży. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatu). Czynny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz niżej) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem. Dlatego, w razie wystąpienia takich działań lub gdy z jakiejkolwiek przyczyny konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, trzeba zastosować procedurę wymywania. Procedurę tę można powtarzać, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedury wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, jeśli produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były krótko przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze podawano po leczeniu leflunomidem bez okresu wymywania (patrz również zalecenia dotyczące skojarzonego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, w którym jednocześnie podawano leflunomid (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień), u 5 z 30 pacjentów obserwowano 2- do 3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
We wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego stosowania obu produktów leczniczych, a u pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych zwiększyła się ponadtrzykrotnie. Tu również we wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego podawania obu produktów leczniczych, a u 3 po odstawieniu leflunomidu. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień). Szczepienia Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Przy planowaniu zastosowania szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomid Sandoz, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Istnieją doniesienia o wydłużeniu czasu protrombinowego podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz niżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) oraz monitorowanie stanu pacjenta. NLPZ/kortykosteroidy Pacjent otrzymujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Kolestyramina lub węgiel aktywny: Zaleca się, aby pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać kolestyraminy ani węgla aktywnego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia w osoczu A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Uznaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450: Badania hamowania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4. W badaniu in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P450 [CYP]) wykazano brak znaczącego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne: W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz niżej). Przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych A771726 (głównego czynnego metabolitu leflunomidu).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek dla leflunomidu w zalecanych dawkach, u pacjentów leczonych leflunomidem należy brać pod uwagę poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż ekspozycja na te leki może być u nich większa. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zmniejszenie średnich wartości Cmax i AUC kofeiny, substratu CYP1A2 (odpowiednio o 18 % i 55 %), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter, OAT3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i (lub) polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotne).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie podejmować jednoczesne stosowanie innych substratów BCRP (tj. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) i substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tj. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu) Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotne) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotne).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Mimo że nie przewiduje się niekorzystnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotne podawanie A771726 nie miało wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano zmniejszenie o 25% maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz niżej skrócony „okres wymywania”). Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury wymywania w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomid u przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie około 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: kolestyramina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie, 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli około dwuletni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić zapobiegawczo przeprowadzenie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi podczas stosowania leflunomidu są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l). Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwprolifera cyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: lekkie reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), owrzodzenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce 8 g trzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz niżej skrócony „okres wymywania”). Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury wymywania w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomid u przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży). Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie około 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: kolestyramina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie, 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli około dwuletni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić zapobiegawczo przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi podczas stosowania leflunomidu są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Klasyfikacja spodziewanej częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l). Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l). Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwprolifera cyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: lekkie reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), owrzodzenie skóry.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce 8 g trzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach. Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi podczas stosowania leflunomidu są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja spodziewanej częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l). Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l). Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwprolifera cyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: lekkie reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), owrzodzenie skóry.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce 8 g trzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach. Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce 8 g trzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne. Kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest przeciwreumatycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach przeciwproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt W badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów leflunomid jest skuteczny, zwłaszcza podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa przeciwproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych, gdy podawany jest we wczesnej fazie choroby. In vivo leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie lecznicze.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726, czynny metabolit leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości przeciwproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów. Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). W trwającym 6 miesięcy badaniu II fazy (YU203) 402 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n= 102) lub leflunomid w dawce dobowej 5 mg (n=95), 10 mg (n= 101) lub 25 mg (n= 104). Wszyscy pacjenci leczeni leflunomidem w ramach badań III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową 100 mg. W badaniu MN301 losowo przydzielono 358 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92).
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie trwało 6 miesięcy. Trwające 6 miesięcy badanie MN303, będące kontynuacją badania MN301 i prowadzone metodą ślepej próby (bez ramienia placebo), porównywało działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. W badaniu MN302, które trwało 12 miesięcy, 999 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Suplementacja kwasem foliowym nie była obowiązująca i objęła 10% badanych. W badaniu US301, które trwało 12 miesięcy, 482 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich 3 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) skuteczniej niż placebo zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7% dla placebo, 31,9% dla leflunomidu w dawce 5 mg, 50,5% w dawce 10 mg i 54,5% w dawce 25 mg/dobę. W badaniach III fazy wskaźnik ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił, odpowiednio, 54,6% versus 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% versus 26,3% (badanie US 301). Po 12 miesiącach leczenia leflunomidem wskaźnik odpowiedzi ACR wynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US 301) w porównaniu z 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Randomizowane badanie równoważności terapii w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzono w celu porównania skuteczności dwóch różnych dobowych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Na podstawie wyników można wnioskować o większej skuteczności dawki podtrzymującej 20 mg, podczas gdy większe bezpieczeństwo stosowania zapewniała dobowa dawka podtrzymująca 10 mg. Dzieci i młodzież Działanie leflunomidu badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udział w nim wzięło 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, nieprzyjmujących wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu tym początkowa i podtrzymująca dawka leflunomidu została ustalona w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę skuteczności leczenia metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie, działanie leku utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Wydaje się, że profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu jest zbliżony, ale dawka zastosowana u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowała relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Artropatia łuszczycowa Skuteczność leflunomidu wykazano w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (3LO1), w którym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową otrzymywało lek w dawce 20 mg/dobę. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę w stopniu istotnym statystycznie skuteczniej niż placebo zmniejszał objawy zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcję na produkt podawany przez 6 miesięcy w grupie otrzymującej leflunomid uzyskano u 59% pacjentów, a w grupie placebo u 29,7% (p<0,0001) pacjentów. Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczonych wcześniej lekami DMARD (n=121), którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch grupach równoległych podczas trwającej 3 dni początkowej fazy z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu początkowym nastąpił 3-miesięczny, otwarty okres leczenia podtrzymującego, w którym obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce dobowej 20 mg. W badanej grupie nie zaobserwowano przewagi stosowania zwiększonej nasycającej dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane w obu leczonych grupach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, chociaż częstość żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych oraz zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była większa u pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid jest szybko przekształcany do czynnego metabolitu A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i w wątrobie. W badaniu z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano leflunomid znakowany 14C, nie wykryto niezmienionego leflunomidu w osoczu, w moczu lub kale. W innych badaniach rzadko wykrywano obecność niezmienionego leflunomidu osoczu, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest zasadniczo odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu leczniczego Leflunomide Sandoz. Wchłanianie Wyniki badań z leflunomidem znakowanym 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95% podanej dawki zostaje wchłonięte. Czas, w którym metabolit A771726 osiąga największe stężenie w osoczu, jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłku, gdyż zakres wchłaniania po przyjęciu produktu z pokarmem i na czczo jest podobny. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodni) w badaniach klinicznych stosowano przez 3 doby dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu w celu szybkiego uzyskania stanu stacjonarnego stężenia metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez dawki nasycającej stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach, w których pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów podawano wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 były liniowe w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 stanowi około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednak w badaniach in vitro dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu- do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50%. Brak danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Przekształcenie leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) i ryfampicyną (niespecyficzny induktor cytochromu P450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu około 31 ml/godzinę. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 tygodni. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie przez wydzielanie z żółcią), jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Głównymi metabolitami wydalanymi w moczu są glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od 0 do 24 godzin) oraz oksanilowe pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że u ludzi podanie doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub kolestyraminy powoduje szybkie i znaczne zwiększenie wydalania A771726 oraz zmniejszenie jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9). Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w pojedynczej dawce 100 mg trzem pacjentom poddawanym hemodializie i trzem pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i usuwany jest przez metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone przez zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne A771726 po doustnym podaniu leflunomidu badano u 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki populacyjnej analizy parametrów farmakokinetycznych w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Ilość danych farmakokinetycznych u osób w wieku powyżej 65 lat jest ograniczona, ale wartości parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, przewód pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Głównymi skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly’ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem na skutek immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono mutagennego działania leflunomidu. Jednak mniej istotny metabolit, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, podczas gdy brak dostatecznych informacji, by odnieść te dane do działania in vivo. W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono zależną od dawki, większą częstość gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na modelach zwierzęcych nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie zmniejszała się.
CHPL leku Leflunomide Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hydroksy propyloceluloza niskopodstawiona Kwas winowy Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Opakowania: 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych zaleceń dotyczących usuwania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z rowkiem dzielącym z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease- Modifying Antirheumatic Drug ),  czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – ang. SGPT Serum Glutamopyruvate Transferase ) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
 W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Szczególne grupy pacjentów Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA – Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Leflunomide ratiopharm 10 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie. Leflunomide ratiopharm 20 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy Leflunomide ratiopharm podaje się doustnie. Tabletki należy połykać z dostateczną ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy ) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid, na orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne, występujące podczas leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm (patrz punkt 4.3). Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide ratiopharm i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania produktu Leflunomide ratiopharm oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę chorobę pacjenta występującą obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Podczas leczenia leflunomidem notowano chorobę śródmiąższową płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest zagrażającym życiu zaburzeniem, które może wystąpić w trakcie leczenia w ostrej postaci.. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem przerwania leczenia oraz dalszych badań, jeśli wskazane. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedurydiagnostyczne . Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Leflunomide ratiopharm zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide ratiopharm należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P-450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynyloestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide ratiopharm jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które zaszły w nieplanowaną ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:  cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni,  alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło poniżej 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty <2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takiejak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II – YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Badanie trwało 12 miesięcy. W randomizowanym badaniu US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień – 182 pacjentów, placebo – 118 pacjentów.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Badanie trwało 12 miesięcy. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % w porównaniu z 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI – Definition of Improvement ) ≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3L01 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001).
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu niezmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest największe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu – do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano doustnie w dawce pojedynczej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD – Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako Css) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy doustnie i dootrzewnowo myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach dotyczących działania rakotwórczego na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Kwas winowy Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Lecytyna,sojowa Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką i zakrętką z polipropylenu z pojemnikiem ze środkiem osuszającym (biały silikażel), która zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”. Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug ). • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT (transferazy glutaminowopirogronowej surowicy – SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia. Populacja dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA – Juvenile Rheumatoid Arthritis ) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, • Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę, • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy ), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu- gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Lecytyna sojowa Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – International normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejszało średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 – organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein – białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C max oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą produktu lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: • Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni. • Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest produktem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology ) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 – 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI – Definition of Improvement ) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001).
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14 C-leflunomid nie wykryto w osoczu, moczu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Leflunomide medac. Wchłanianie Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 – 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 – 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu – do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD – Continuous Peritoneal Dialysis ). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetycznymi u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona kwas winowy sodu laurylosiarczan magnezu stearynian Otoczka tabletki lecytyna,sojowa alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.
CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane HDPE – butelka o pojemności 40 ml, z szeroką szyjką, z zakrętką i pojemnikiem z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemionkowy), zawierająca 15, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide Zentiva, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBN.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang Disease- Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide Zentiva są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide Zentiva w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią – wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania . Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Leflunomide Zentiva oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide Zentiva rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide Zentiva i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva zawiera laktozę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego leku. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide Zentiva należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio ) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Produkt Leflunomide Zentiva jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności zwierząt wykazują brak wpływu na męską i żeńską płodność, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawek wielokrotnych (patrz punkt 5.3)
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg. ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg dziennie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg. PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po doustnym podaniu leflunomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss ) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat) , wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon (E 1201) Krospowidon (E 1202) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E 470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Talk (E 553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister Aluminium/Aluminium. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych. Butelka: HDPE – butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną zakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym, zawierająca 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide Zentiva, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 72 mg laktozy jednowodnej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy żółtawej lub ochry, trójkątne, na jednej stronie napis ZBO.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease- Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem,  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii,  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide Zentiva są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego Leflunomide Zentiva w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którakolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią – wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).,  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w 3odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania . Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury – wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Leflunomide Zentiva oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi Przed rozpoczęciem leczenia wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide Zentiva rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide Zentiva i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva zawiera laktozę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego leku. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowaniaszczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide Zentiva należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65 oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58 oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, jednak należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Produkt Leflunomide Zentiva jest przeciwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej) Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności zwierząt wykazują brak wpływu na męską i żeńską płodność, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawek wielokrotnych (patrz punkt 5.3)
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofiliaj Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę. W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg dziennie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt.4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt.5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki lproduktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po doustnym podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawó (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt. 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat) , wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon (E 1201) Krospowidon (E 1202) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E 470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Hydroksypropylometyloceluloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Żółty tlenek żelaza (E 172) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister Aluminium/Aluminium.. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych. Butelka: HDPE – butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną nakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym zawierająca: 30, 50 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomide Zentiva , 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg leflunomidu Substancje pomocnicze o znanym dzialaniu: Każda tabletka zawiera 138,42 laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBP.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:  aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug),  aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii  a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie  W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.  W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz pkt. 5.1 i 5.2).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomide Zentiva są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania  Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub nadwrażliwość na którakolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS.  Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią – wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową.  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
 Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę.  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania . Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide Zentiva i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury -wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Leflunomide Zentiva oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML- Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi Przed rozpoczęciem leczenia wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu gamma, jeśli stosowne. Przepisującym product leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide Zentiva rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide Zentiva i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych . Laktoza Produkt leczniczy Leflunomide Zentiva zawiera laktozę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego leku. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) – u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide Zentiva należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub inn ych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze : Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30  g etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo . Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65 oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego C max oraz AUC 0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58 oraz 1,54-krotnego), oraz C max i AUC 0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, jednak należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Produkt Leflunomide Zentiva jest przeciwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej) Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: – cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni – alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań płodności zwierząt wykazują brak wpływu na męską i żeńską płodność, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawek wielokrotnych (patrz punkt 5.3)
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo – plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz – głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10000 do  1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty  2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne , zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka (cholestaza) Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby , które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo- plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmiejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę – 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę. W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg dziennie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)  30 % (p=0,02).
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14 C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35  g/ml.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Biotransformacja Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po doustnym podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawó (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała  40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom,w podeszłym wieku (>65 lat) , wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo . W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo- pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomide Zentiva, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Powidon (E 1201) Krospowidon (E 1202) Talk (E 553b) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E 470b) Laktoza jednowodna Otoczka tabletki: Talk (E 553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister: blister Aluminium/Aluminium. Wielkość opakowania 3 tabletki powlekane. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomid Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane Leflunomid Bluefish, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomid Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomid Bluefish, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka produktu leczniczego Leflunomid Bluefish, 10 mg zawiera 76 mg laktozy i 0,06 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka produktu leczniczego Leflunomid Bluefish, 20 mg zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomid Bluefish, 10 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 6 mm. Leflunomid Bluefish, 20 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 8 mm, z linią podziału.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletkę o mocy 20 mg można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid należy do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug) i wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów aktywną postacią artropatii łuszczycowej Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwego ryzyka. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy krwi oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej, podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej, podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Łagodna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Leflunomid Bluefish nie jest zalecany do leczenia pacjentów wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) (patrz punkt 5.1 i 5.2).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomid Bluefish należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens’a Johnson’a, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki, niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży, Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania. Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa, niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej, niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevens’a Johnson’a lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid – mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewód pokarmowy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże, obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstąpienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze, niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Laktoza Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) u 5 pacjentów obserwowano dwu do trzykrotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomid Bluefish należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P -450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne środki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zatem produkty lecznicze, metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2% w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażanie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l): Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie należy spodziewać się ryzyka działania teratogennego. By uzyskać więcej informacji, dotyczących wykonywania pomiaru, należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz procedury wymywania, zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji do planowanego zajścia w ciążę, wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2-letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja, jest za długi, zaleca się profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w czasie procedury wyłukiwania cholestyraminą lub sproszkowanym węglem aktywowany może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo-plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu. Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’a, rumień wielopostaciowy.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania działań niepożądanych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40% a po 48 godzinach od 49 do 65%. Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. Procedurę wymywania można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo-plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu. Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/l), eozynofilia.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’a, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40% a po 48 godzinach od 49 do 65%.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. Procedurę wymywania można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie, gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). W badaniu fazy II badania YU203 randomizowano 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg/dobę (n=95), leflunomid w dawce 10 mg/dobę (n=101) lub leflunomid w dawce 25 mg/dobę (n=104). Badanie trwało 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN301 randomizowano 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133) pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. W badaniu MN302 randomizowano 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10% uczestników badania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu US301 randomizowano 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali folany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7% po placebo; 31,9% po 5 mg leflunomidu, 50,5% po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5% po 25 mg leflunomidu na dobę.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6% i 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% w porównaniu z 26,3% (badanie US 301). Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US 301) w porównaniu do 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. juvenile rheumatoid arthritis, JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny, ale dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1, kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, wykazano skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej, trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95% dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50%. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu (A771726) i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu leflunomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone, wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly’ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo. W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) Kwas winowy Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Lecytyna (sojowa) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE o pojemności 40 ml, z nakrętką z PP z środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomid Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane Leflunomid Bluefish, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Leflunomid Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu. Leflunomid Bluefish, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka produktu leczniczego Leflunomid Bluefish, 10 mg zawiera 76 mg laktozy i 0,06 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka produktu leczniczego Leflunomid Bluefish, 20 mg zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomid Bluefish, 10 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 6 mm. Leflunomid Bluefish, 20 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 8 mm, z linią podziału.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletkę o mocy 20 mg można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid należy do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug) i wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów aktywną postacią artropatii łuszczycowej Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwego ryzyka. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy krwi oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej, podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej, podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Łagodna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Leflunomid Bluefish nie jest zalecany do leczenia pacjentów wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) (patrz punkt 5.1 i 5.2).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomid Bluefish należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens’a Johnson’a, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS, Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki, niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową, Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4), Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów, Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
w zespole nerczycowym, Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży, Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania. Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące wątroby Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa, niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej, niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevens’a Johnson’a lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid – mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewód pokarmowy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże, obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstąpienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze, niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Laktoza Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) u 5 pacjentów obserwowano dwu do trzykrotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomid Bluefish należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywowany: Zaleca się, by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450: Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P -450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne środki antykoncepcyjne: W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8): Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2): Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Zatem produkty lecznicze, metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3): Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dlatego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP i substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne: Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu): Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9): Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2% w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażanie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l): Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie należy spodziewać się ryzyka działania teratogennego. By uzyskać więcej informacji, dotyczących wykonywania pomiaru, należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz procedury wymywania, zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji do planowanego zajścia w ciążę, wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2-letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja, jest za długi, zaleca się profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w czasie procedury wyłukiwania cholestyraminą lub sproszkowanym węglem aktywowany może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo-plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu. Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/l), eozynofilia. Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’a, rumień wielopostaciowy.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania działań niepożądanych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40% a po 48 godzinach od 49 do 65%. Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. Procedurę wymywania można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo-plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu. Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/l), eozynofilia.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza. Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia. Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość nieznana: hipourykemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy. Niezbyt często: zaburzenia smaku. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry. Niezbyt często: pokrzywka. Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’a, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien. Niezbyt często: zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40% a po 48 godzinach od 49 do 65%.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. Procedurę wymywania można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13 Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie, gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). W badaniu fazy II badania YU203 randomizowano 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg/dobę (n=95), leflunomid w dawce 10 mg/dobę (n=101) lub leflunomid w dawce 25 mg/dobę (n=104). Badanie trwało 6 miesięcy. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MN301 randomizowano 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133) pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. W badaniu MN302 randomizowano 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10% uczestników badania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu US301 randomizowano 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali folany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7% po placebo; 31,9% po 5 mg leflunomidu, 50,5% po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5% po 25 mg leflunomidu na dobę.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6% i 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% w porównaniu z 26,3% (badanie US 301). Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US 301) w porównaniu do 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. juvenile rheumatoid arthritis, JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny, ale dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1, kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, wykazano skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej, trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95% dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja U ludzi, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50%. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu (A771726) i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako Css) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone, wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurów i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly’ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo. W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) Kwas winowy Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Lecytyna (sojowa) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE o pojemności 40 ml, z nakrętką z PP z środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Leflunomid Bluefish, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 1 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 fiolka 5 ml zawiera 50 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera około 3,74 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m² pc. Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych). Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. Podczas długotrwałego stosowania metotreksatu należy wykonywać, jeśli to konieczne, biopsje szpiku. Układ nerwowy U pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu czaszki opisywano rozwój leukoencefalopatii po podawaniu metotreksatu drogą dożylną. Przewlekła leukoencefalopatia występowała również u pacjentów bez wcześniejszego napromieniania czaszki, którzy otrzymywali wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia. Wykazano, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe leczenie metotreksatem zwiększa częstość leukoencefalopatii (patrz także punkt 4.8). Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (uszkodzenie OUN, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o różnym nasileniu, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar, u pacjentów (głównie młodzieży i młodych dorosłych) otrzymujących dokanałowo metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną podawaną dożylnie. Podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach obserwowano objawy przemijającego ostrego zespołu neurologicznego, który może objawiać się zaburzeniami zachowania, miejscowymi objawami czuciowo-ruchowymi (włącznie z przemijającą utratą wzroku) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna takich zaburzeń nie jest znana. Nowotwory U pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami metotreksat, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, może powodować zespół rozpadu guza. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego farmakologicznego postępowania podtrzymującego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie dowiedziono dotąd korzyści ze stosowania schematów terapeutycznych zawierających duże dawki metotreksatu w leczeniu chorób nowotworowych spoza zatwierdzonych wskazań. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa); stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy; badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C); badanie w celu wykluczenia gruźlicy (jeśli to wskazane klinicznie); zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub schematu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Szczególnie uważnie należy kontrolować stan pacjentów po wcześniejszej terapii cisplatyną, z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub z zaburzeniami czynności nerek, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m² pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji, konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznym działaniom niepożądanym po zastosowaniu metotreksatu. Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu. Stężenie metotreksatu w surowicy należy skontrolować co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie konieczności, kontynuować oznaczenia w celu ustalenia, jak długo trzeba podawać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
dniu stosowania produktu leczniczego, zwłaszcza w dużej dawce. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Zastosowanie dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.) jest możliwe tylko przy prawidłowym stężeniu kreatyniny (klirens kreatyniny >80 mg/ml), patrz punkty 4.2 i 4.3. Ponieważ metotreksat wydalany jest głównie przez nerki, opóźnienie wydalania (którego można spodziewać się przy zmniejszonym klirensie kreatyniny) może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli wartość klirensu kreatyniny jest zwiększona, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Nie należy stosować średnich i dużych dawek metotreksatu, jeśli klirens jest mniejszy niż 60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem przy pH moczu mniejszym niż 7,0.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przez co najmniej 24 godziny od rozpoczęcia stosowania metotreksatu należy badać alkaliczność moczu poprzez powtarzane pomiary pH (wartości ≥6,8). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. Zaburzenia czynności nerek lub graniczna czynność nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymagają częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Podczas infuzji metotreksatu należy kontrolować wydalanie i pH moczu. Jeśli metotreksat stosowany jest w dużej dawce, bezwzględnie konieczne jest dożylne podawanie wystarczającej ilości płynów oraz zapewnienie pH moczu ≥7 (alkalizacja moczu) w celu zmniejszenia toksycznego działania na nerki i zapobieganiu rozwojowi niewydolności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia po zmianie dawki metotreksatu w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfatyczną dożylne stosowanie metotreksatu w średniej dawce (1 g/m² pc.) może mieć ciężkie działanie neurotoksyczne (powodować uszkodzenie układu nerwowego), objawiające się zazwyczaj uogólnionymi lub częściowymi napadami drgawkowymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z takimi objawami w badaniach z zastosowaniem obrazowania obserwowano leukoencefalopatię i (lub) zwapnienia w małych naczyniach. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. Szczególne informacje dotyczące leczenia łuszczycy Metotreksat powinien był przepisywany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają dostateczne doświadczenie w jego stosowaniu. Szczególne ostrzeżenia Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. Czynność wątroby Przewlekła hepatotoksyczność występowała zazwyczaj po długotrwałym (na ogół po co najmniej 2 latach) i po podaniu całkowitej dawki skumulowanej >1,5 g.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że działanie toksyczne na wątrobę wiąże się z całkowitą dawką skumulowaną i nasila je nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca i zaawansowany wiek. W bioptatach wątroby pobranych po długotrwałym stosowaniu metotreksatu stwierdzano zmiany histologiczne, opisywano również zwłóknienie i marskość. Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego, dłużej utrzymującego się stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak ciężkie zaburzenia czynności nerek (aż do ostrej niewydolności nerek).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób objętych wskazaniami do stosowania. Specjalna uwaga Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować (włącznie z odpowiednim nawodnieniem, alkalizacją moczu, oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy i oceną czynności nerek) w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne). zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. Należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu, jeśli wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek. 3. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 4. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min (patrz punkt 4.2). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
5. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności w razie podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc), zwłaszcza jeśli istnieją istotne wartości referencyjne od pierwszego badania. Częstsze badania kontrolne są konieczne: w początkowej fazie leczenia podczas zwiększania dawki gdy zwiększa się ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (np. w wyniku odwodnienia, zaburzeń czynności nerek, podawania lub zwiększenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, takich jak NLPZ). Dodatkowe informacje W trakcie leczenia metotreksatem należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Cytostatyki mogą osłabiać powstawanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Produkt Methotrexat-Ebewe przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maksymalne stężenie wynosi 5 mg/ml. Podczas stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy zawiera około 3,74 mg sodu w fiolce 1 ml co odpowiada 0,19 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera około 18,7 mg sodu w fiolce 5 ml co odpowiada 0,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i dużych dawek metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych; przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli, główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 23. NL/H/xxxx/WS/718 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 7 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml w stężeniu 0,10 mg/ml i 3 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 3 mg/ml wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem typu I z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 50 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 50 mg metotreksatu; 10 fiolek po 1 ml zawierających po 10 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 100 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 5 ml zawiera 500 mg metotreksatu. 1 fiolka 10 ml zawiera 1000 mg metotreksatu. 1 fiolka 50 ml zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml koncentratu zawiera 11,15 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółty koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m². Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy stosować raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych); przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu, pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml w stężeniu 5 mg/ml i 20 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła oraz do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła z gumowym korkiem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 500 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 500 mg metotreksatu; 1 fiolka po 10 ml zawierająca 1000 mg metotreksatu; 1 fiolka po 50 ml zawierająca 5000 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki. Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjentów w podeszłym wieku), leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów. Układ nerwowy Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek. Nowotwory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B12, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. Szczególne informacje dotyczące wskazań onkologicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Nowotwory Tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego podtrzymującego i farmakologicznego postępowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne) zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc) lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkach z zachowaniem ostrożności. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (zwłaszcza w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość leukopenia ból głowy zawroty głowy pochodzenia obwodowego kaszel utrata apetytu biegunka ból brzucha nudności wymioty wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych zwiększone stężenie bilirubiny łysienie zmniejszony klirens kreatyniny zmęczenie złe samopoczucie Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy (patrz także punkt 4.4) Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk * Informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności: Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy zatrucia. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowaną w celu zapobiegania i leczenia skutków toksycznego działania metotreksatu. a) Zapobieganie Jeśli metotreksat stosowany jest w dawkach od 100 mg/m² pc., należy następnie podać folinian wapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 – 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanego w średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesie syntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnienie wpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeń autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnie różnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytce łuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tym i najcięższych postaci łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml. Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnego wartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest 7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociaż wykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się także możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów. Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem. Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat): W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe. Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu: Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z łuszczyc? Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) ≥ 60: 100% Klirens kreatyniny (ml/min) 30-59: 50% Klirens kreatyniny (ml/min) < 30: Nie wolno stosować produktu Metotab Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów. Sposób podawania Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2), nadużywania alkoholu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także punkt 4.2 i 4.4), występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności, owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jayempi 10 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Żółta, lepka zawiesina
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznych przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki. Azatiopryna jest wskazana do stosowania w schematach leczenia immunosupresyjnego jako lek wspomagający leki immunosupresyjne będące podstawą leczenia. Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany jako antymetabolit immunosupresyjny w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i (lub) metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania u pacjentów z nietolerancją glikokortykosteroidów lub u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca mimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów w następujących chorobach: – ciężka, aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów (przewlekłe zapalenie wielostawowe), która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą mniej toksycznych środków (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, DMARD); – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; – toczeń rumieniowaty układowy; – zapalenie skórno-mięśniowe ( dermatomyositis ); – guzkowe zapalenie tętnic; – pęcherzyca zwykła oraz pemfigoid pęcherzowy; – choroba Behçeta; – oporna na leczenie, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez przeciwciała klasy IgG typu ciepłego; – przewlekła, oporna na leczenie, idiopatyczna małopłytkowość immunologiczna.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany w leczeniu umiarkowanie ciężkich do ciężkich postaci przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów, ale nie są one dobrze tolerowane, albo u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innych standardowych leków pierwszego rzutu. Produkt leczniczy jest także wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, jeśli wskazane jest stosowanie leczenia immunomodulującego, ale nie ma możliwości stosowania leczenia interferonem beta, lub jeśli w ramach wcześniejszego leczenia azatiopryną ustabilizowano przebieg choroby. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w leczeniu miastenii uogólnionej.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
W zależności od stopnia nasilenia choroby produkt Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami ze względu na długi początek działania w momencie rozpoczynania leczenia, a po kilku miesiącach leczenia dawkę glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jayempi powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu immunosupresyjnych produktów leczniczych i monitorowaniu skutków ich podania. Dawkowanie Przeszczep W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę Dawka podtrzymująca może wynosić 1–4 mg/kg mc. na dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją hematologiczną. Leczenie azatiopryną należy stosować cały czas, nawet jeśli konieczne są wyłącznie małe dawki, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu. Stwardnienie rozsiane (wyłącznie dorośli) Zwykle stosowana dawka w leczeniu nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Do uzyskania działania może być konieczne stosowanie leczenia przez ponad rok, a do uzyskania kontroli choroby — stosowanie leczenia przez co najmniej 2 lata.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Miastenia Zalecana dawka w leczeniu miastenii wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Powodzenie leczenia obserwuje się najwcześniej po 2 do 6 miesiącach od jego rozpoczęcia. W zależności od ciężkości choroby i ze względu na długi początek działania produkt leczniczy Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w momencie rozpoczynania leczenia. W okresie kilku miesięcy można stopniowo zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. Leczenie produktem leczniczym Jayempi należy kontynuować przez co najmniej 2–3 lata. Przewlekłe, aktywne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawka początkowa zwykle wynosi od 1,0 do 1,5 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca do 2 mg/kg mc. na dobę. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Na ogół dawka początkowa wynosi 1 do 3 mg/kg mc. na dobę i należy ją dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być obserwowana nawet przez kilka tygodni albo miesięcy) i tolerancją hematologiczną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki pozwalającej na utrzymanie takiej odpowiedzi. Jeśli stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 3 do 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie podawania tego produktu leczniczego. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od poniżej 1 do 3 mg/kg mc. na dobę, w zależności od leczonego stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym od tolerancji hematologicznej. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit należy jednak rozważyć stosowanie leczenia przez co najmniej 12 miesięcy, ponieważ odpowiedź na leczenie można rozpoznać klinicznie dopiero po 3–4 miesiącach. Interakcje z inhibitorami oksydazy ksantynowej W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, oksypurynol i tiopurynol, dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki normalnej, ponieważ allopurynol, oksypurynol i tiopurynol zmniejszają metabolizm azatiopryny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Poniższa tabela zawiera przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych dla grup wiekowych, wartości masy ciała i dawek. Tabela 1. Przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wiek (lata) Masa ciała* (kg) Dawka†
1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg
mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
1miesiąc 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3
2miesiące 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8
3miesiące 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25
4miesiące 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50
5miesięcy 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75
6miesięcy 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00
1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75
1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50
2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00
3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25
4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25
5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25
7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75
9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00
10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00
15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75
18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
* 50. percentyl w przypadku chłopców uzyskano z siatek centylowych WHO (0–10 lat) i UK (11–18 lat). † Dawki mniejsze niż lub równe 30 mg należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 3 ml ze skalą co 0,1 ml (1 mg). Dawki większe niż 30 mg (zacienione komórki w tabeli) należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 10 ml ze skalą co 0,25 ml (2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Przeszczep Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Miastenia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Przewlekłe, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jayempi u dzieci (w wieku 0 do 16 lat). Dane nie są dostępne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stwardnienie rozsiane Stosowanie produktu leczniczego Jayempi nie jest właściwe w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży. Dzieci z nadwagą U dzieci z nadwagą może być konieczne stosowanie dawek z górnego zakresu dawkowania. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności tych narządów (patrz punkt 4.2). Stosowana dawka powinna być w dolnej części normalnego zakresu. Kontrolowanie obrazu krwi, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę i stosować dawkowanie z dolnej części normalnego zakresu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopurynowa (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny w przypadku stosowania jej w konwencjonalnych dawkach i na ogół wymagane jest u nich znaczne zmniejszenie dawki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem tego enzymu (patrz punkty 4.4 i 5.2). U większości pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT zalecane dawki azatiopryny są tolerowane, choć u niektórych może być konieczne zmniejszenie dawki. Dostępne są testy pozwalające na genotypowanie i fenotypowanie TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje podwyższone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny (patrz punkt 4.4). Na ogół u takich pacjentów wymagane jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć wykonanie genotypowania wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie. W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg). Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku. U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną (azatiopryna), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza BCG, przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy, przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy, nie odpowiadającej na miejscowe metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. U pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i nie można wykluczyć ich występowania w przypadku stosowania terapii metotreksatem w innych wskazaniach niż onkologiczne. 7. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. 8. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metex PEN należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok. 70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,15 ml zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,20 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,25 ml zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,30 ml zawiera 15 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,35 ml zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,40 ml zawiera 20 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,45 ml zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,50 ml zawiera 25 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,55 ml zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,60 ml zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca; ciężka, oporna na leczenie łuszczyca, w której nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi po zastosowaniu fototerapii, terapii PUVA i retinoidów oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z gliko kortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metex (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna, produkt Metex (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Podawanie produktu leczniczego powinien rutynowo wykonywać personel medyczny. Jeśli dopuszczalne w danej sytuacji klinicznej, lekarz prowadzący leczenie w określonych przypadkach może zlecić samodzielne podskórne podawanie produktu leczniczego przez pacjenta.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Produkt leczniczy Metex podaje się we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz na tydzień. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10 – 15 mg/m² powierzchni ciała we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz na tydzień.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jednak jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie u dzieci poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu identyfikacji reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niż maksymalna zalecana dawka tygodniowa 25 mg. W wyjątkowych przypadkach, podanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na znaczący wzrost toksyczności metotreksatu, dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 30 mg.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Metex podawany jest podskórnie. Patrz punkt 6.6 „Instrukcja podania podskórnego”. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Uwaga W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2); nadużywanie alkoholu; ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4); rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość; ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności; owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy; ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6); równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.4 Dawkowanie u dzieci i młodzieży Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). 4.5 Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.6 Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. 4.7 Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.8 Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. 4.9 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. 4.10 Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.11 Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.12 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. 4.4 Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego). Każda ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,18 mmol/ml sodu (4,13 mg/ml sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych. Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Ebetrexat (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy produkt Ebetrexat (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Ebetrexat (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ebetrexat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexat podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze wstrzyknięcie produktu Ebetrexat należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów: Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji produktu leczniczego, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować tygodniowej dawki większej niż 25 mg. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów: Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do poradni reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów: Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowej dawki 25 mg.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu. Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby: Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) % dawki należnej do podania >50 100% 20-50 50% <20 Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz punkt 4.3.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie wraz z wiekiem czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze): U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstąpienie od metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Czas trwania leczenia i sposób podawania: Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo). U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Patrz także punkt 6.6.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6. Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Reumatoidalne zapalenie stawów: U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów: Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub przerwać.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Podczas zmiany sposobu podawania metotreksatu z doustnego na parenteralny może być konieczne zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz także punkt 4.2, nadużywania alkoholu, ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4), chorób układu krwiotwórczego w wywiadzie, takich jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość, niedoborów odporności, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać albo znacznie ograniczyć spożycie alkoholu (patrz punkt 4.5). Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek). Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy). Toksyczne działanie na przewód pokarmowy Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i z zaburzeniami czynności płuc. Zakażenie lub stany związane z układem odpornościowym Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. Toksyczne działanie na płuca Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc). Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toksyczne działanie na skórę Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed zastosowaniem leku Ebetrexat należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące). Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksyczności metotreksatu. 4. Badania i monitorowanie 4.1 Badanie jamy ustnej i gardła Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 4.2 Pełna morfologia krwi Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. 4.3 Badania czynności wątroby Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Kontrolowanie czynności nerek Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia produktem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu. Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważnie kontrolować. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas foliowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ebetrexat i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty). 4.3 Interakcje farmakokinetyczne Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie t½ 5-fluorouracylu).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie na plemniki.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawki i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych. Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Półpasiec, Posocznica, Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zapalenie wątroby Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (mogą być śmiertelne w niektórych przypadkach), zakończona zgonem posocznica, histoplazmoza i kryptokokoza, nokardioza, rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenia wywołane przez wirus cytomegalii, w tym zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Rzadko: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele) Bardzo rzadko: Pojedyncze przypadki chłoniaka złośliwego
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po podaniu doustnym, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. W raportach dotyczących przedawkowania metotreksatu stosowanego doustnie dawka tygodniowa omyłkowo przyjmowana była codziennie (w dawce jednorazowej lub podzielonej na kilka dawek). Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą: leukopenia małopłytkowość niedokrwistość pancytopenia neutropenia zahamowanie czynności szpiku kostnego uogólnione zapalenie błon śluzowych zapalenie błony śluzowej jamy ustnej owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej nudności wymioty owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. b) Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksyczne metotreksatu. Jeśli po zastosowaniu małej dawki metotreksatu zmniejszy się liczba leukocytów, można niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo folinian wapnia w dawce 6-12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki o działaniu immunosupresyjnym; inne leki o działaniu immunosupresyjnym. Kod ATC: L04AX03 Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związków cytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Gdy metotreksat podawany jest w małych dawkach (7,5 do 80 mg/m2 pc.), jego średnia biodostępność wynosi około 70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach; po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do 7 µg/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3-17 godzin).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy. Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku i toksyczne działanie na wątrobę. Genotoksyczność i rakotwórczość Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro, jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu. Patrz punkt 6.6. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ebetrexat jest dostępny w ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 1,25 ml (dla objętości 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml i 0,875 ml), o pojemności 2,25 ml (dla objętości 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml i 1,375 ml) oraz o pojemności 3,0 ml (dla objętości 1,5 ml), zamkniętych korkiem z gumy bromobutylowej, pełniącym funkcję tłoka.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Każde pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml lub 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły jednorazowego użytku z zabezpieczającą obudową lub bez obudowy oraz gaziki nasączone alkoholem. Opakowania zbiorcze zawierają 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek (po 1 ampułko-strzykawce w tekturowym pudełku). Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Obchodzenie się z produktem i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego będące w ciąży nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat. Tylko do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotreksat Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg metotreksatu. 5 ml roztworu zawiera 500 mg metotreksatu. 10 ml roztworu zawiera 1000 mg metotreksatu. 50 ml roztworu zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, żółty roztwór o pH 7,0-9,0.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania OSTRZEŻENIA Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym produktu. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Sposób podawania: Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie może być wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m2 powierzchni ciała lub masę ciała.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Dawkowanie: Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m2 powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym. Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m2 do 1000 mg/m2 powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100-200 mg/m2 (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące 1000 mg na m2 powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 godzin. Po podaniu wysokich dawek metotreksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folinianem wapnia (patrz protokoły terapii, terapia ratunkowa folinianem wapnia).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Terapia ratunkowa folinianem wapnia W związku z tym, że terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu, protokół leczenia metotreksatem określa dawkowanie folinianu wapnia w terapii ratunkowej. Dlatego też w celu zapoznania się z dawkowanie i sposobem podawania folinianu wapnia należy zapoznać się z protokołem leczenia pośrednimi lub wysokimi dawkami metotreksatu. Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego. Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. Dorośli Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m2. Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m2 raz lub dwa razy w tygodniu. Inne przykłady dawkowania: 3,3 mg/m2 w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni 2,5 mg/kg mc. co tydzień wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m2 (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tygodnie 20 mg/m2 w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu Rak piersi W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem, metotreksat i fluorouracyl są stosowane jako leczenie uzupełniające radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m2 jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tygodnie. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m2, może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kostniakomięsak Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Oprócz wysokich dawek metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz skojarzenie belomycyny, cyklofosfamidu i daktynomycyny (BCD). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12000 mg/m2) raz w tygodniu. Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m2 podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego w wieku podeszłym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Schemat dawkowania należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy. jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać MTX Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2). Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min, patrz punkt 4.2). Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki (patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza. Płodność Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metotreksat Accord we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn Patrz punkt 4.6. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Zespół rozpadu guza Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania. Metotreksat i NLPZ Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy (patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Metotreksat i wysięk opłucnowy/wodobrzusze: Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu. Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cyprofloksacyna Wydalanie metotreksatu prawdopodobnie jest zmniejszone (zwiększone ryzyko toksyczności). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Preparaty NLPZ nie powinny być podawane przed lub jednocześnie z wysokimi dawkami metotreksatu stosowanymi w leczeniu stanów chorobowych, takich jak kostniakomięsak. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu w dużych dawkach może powodować zwiększone i długotrwałe stężenie metotreksatu w surowicy krwi, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej oraz w obrębie przewodu pokarmowego. Preparaty NLPZ i salicylany mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu na modelach zwierzęcych oraz zwiększać toksyczność, zwiększając stężenie metotreksatu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Podtlenek azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję i zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podania dooponowego ostrą, nieprzewidywalną neurotoksyczność. Pomimo że działanie to można osłabić, podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Leflunomid Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Probenecyd Probenecyd zmniejsza transport kanalikowy w nerkach, toteż należy unikać jego stosowania razem z metotreksatem. Penicyliny Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy i układ pokarmowy obserwowano w związku ze stosowaniem wysokich i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach trimetoprym/sulfametoksazol zwiększał hamowanie czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe. Chemioterapeutyki Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy wysokie dawki metotreksatu są podane w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyną). Radioterapia Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Cytarabina Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do paraliżu, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu. Produkty hepatotoksyczne Nie badano ryzyka zwiększenia hepatotoksyczności podczas jednoczesnego podawania metotreksatu z innymi produktami o działaniu hepatotoksycznym. Jednakże w takich przypadkach obserwowano toksyczny wpływ na wątrobę. Pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy) należy uważnie obserwować pod kątem objawów jakiegokolwiek zwiększenia hepatotoksyczności. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Stężenie teofiliny musi być kontrolowane podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem. Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Leczenie skojarzone metotreksatem z merkaptopuryną może więc wymagać dostosowania dawkowania. Leki w dużym stopniu wiążące się z białkami osocza Metotreksat jest częściowo związany z albuminami osocza. Inne silnie wiążące się z albuminami leki, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez wypieranie z połączeń z białkami. Furosemid Jednoczesne stosowanie furosemidu i metotreksatu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego. Witaminy Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego, mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Inhibitory pompy protonowej Dane literaturowe wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża: Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego w ilościach powodujących ryzyko dla dziecka, nawet po dawkach terapeutycznych. Karmienie piersią musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.3). Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i wykonywania prac wymagających dużej precyzji należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych w postaci zmęczenia i zawrotów głowy, a także zaburzonej zdolności do reagowania i dokonywania osądów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Leczenie konwencjonalne i wysokodawkowe. Częstość i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od podawanej dawki, czasu trwania ekspozycji oraz sposobu podawania, ale są one obserwowane dla wszystkich dawek i mogą występować w dowolnym momencie podczas leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeśli są rozpoznane we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, dawkowanie należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Jeśli leczenie metotreksatem zostaje wznowione, należy to zrobić ostrożnie, po odpowiednim uwzględnieniu konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest zwiększona czujność w odniesieniu do nawrotu toksyczności. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i wzdęcia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Inne często zgłaszane działania niepożądane to złe samopoczucie, nietypowe zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, zmniejszona odporność na zakażenia. Stosowanie kwasu folinowego podczas terapii wysokimi dawkami może przeciwdziałać lub łagodzić wiele działań niepożądanych. Jeśli widoczne są oznaki leukopenii zalecane jest tymczasowe przerwanie leczenia. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Herpes zoster Posocznica, zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne), zakażenia spowodowane przez wirus cytomegalii Zaburzenia serca: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukocytopenia, małopłytkowość i niedokrwistość Pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy Niedokrwistość megaloblastyczna Ciężki przebieg zahamowania szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia i neutropenia, zaburzenia limfoproliferacyjne Krwotok, krwiak Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergiczne zapalenie naczyń Immunosupresja, hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Cukrzyca Zaburzenia psychiczne: Bezsenność, zaburzenia poznawcze Psychoza Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, zmęczenie, senność Zawroty głowy, dezorientacja, depresja, drgawki, encefalopatia Nasilone zaburzenia widzenia, zmiany nastroju, niedowłady, zaburzenia mowy w tym dyzartria i afazja, mielopatia Ból, osłabienie mięśni lub parestezje kończyn, miastenia, zmiany odczuwania smaku (metaliczny smak), odczyn oponowy (porażenie, wymioty), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek, retinopatia, przemijająca ślepota/utrata wzroku, obrzęk wokół oczu, zapalenie powiek, łzawienie, światłowstręt Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Zapalenie naczyń Niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna) Obrzęk mózgu, wybroczyny Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia: Powikłania płucne wskutek śródmiąższowego zapalenia pęcherzyków płucnych/zapalenia płuc i związane z tym zgony (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem). Typowe objawy mogą obejmować: ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel; duszność przechodząca w duszność spoczynkową, ból w klatce piersiowej, gorączka. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc). Włóknienie płuc Zapalenie gardła, bezdech, astma oskrzelowa Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność, przewlekła obturacyjna choroba płuc.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Obserwowano także zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wysięk w jamie opłucnowej Ostry obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Utrata łaknienia, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła Biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu) Krwawienie z przewodu pokarmowego i owrzodzenie, zapalenie trzustki Zapalenie dziąseł, zapalenie jelit, smoliste stolce (krwawe stolce), zaburzenia wchłaniania Krwawę wymioty, toksyczne rozszerzenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina). Rozwój stłuszczenia, zwłóknienia i marskości wątroby (występuje często pomimo regularnie monitorowanych, prawidłowych wartości enzymów wątrobowych), powikłania cukrzycy, zmniejszenie stężenia albumin w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie wątroby i hepatotoksyczność Uaktywnienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby. Ponadto obserwowano zapalenie wątroby wywołane przez wirus opryszczki pospolitej i niewydolność wątroby (patrz także uwagi dotyczące biopsji wątroby w punkcie 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Osutka, rumień, świąd Pokrzywka, nadwrażliwość na światło, pigmentacja skóry, utrata włosów, wzrost guzków reumatycznych, półpasiec, bolesne zmiany blaszki łuszczycowej; ciężkie reakcje toksyczne: zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella). Zwiększenie zmian barwnikowych paznokci, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, skórne wykwity rumieniowe Czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; ponadto zgłaszano występowanie nokardiozy, histoplazmozy i grzybicy wywołanej przez Cryptococcus oraz rozsianie opryszczki.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry), martwica skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Osteoporoza, bóle stawów, bóle mięśni Złamanie przeciążeniowe Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomoczem), trudności w oddawaniu moczu Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia kreatyniny i białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zapalenie i owrzodzenie pochwy Utrata libido, impotencja, oligospermia, zaburzenia menstruacji, upławy, bezpłodność, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ciężkie reakcje alergiczne prowadzące do wstrząsu anafilaktycznego Gorączka, zaburzenia gojenia ran Następujące działania niepożądane były również zgłaszane, ale ich częstość nie została ustalona: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (w tym odwracalne przypadki), obumarcie płodu, uszkodzenia płodu, poronienia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa Chłoniak. Chłoniak złośliwy, mogący ulegać remisji po zaprzestaniu leczenia metotreksatem, może wystąpić u pacjentów leczonych niskimi dawkami, a zatem nie musi wymagać żadnego leczenia cytotoksycznego. W pierwszej kolejności należy przerwać podawanie metotreksatu oraz rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli chłoniak nie ulega remisji. Hematologia. Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Metotreksat należy podawać ostrożnie u pacjentów z nowotworami złośliwymi i czynnikami wpływającymi na hematopoezę. Podczas leczenia chorób nowotworowych, metotreksat należy podawać tylko pod warunkiem, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko zahamowania czynności szpiku. Płuca.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Choroby płuc spowodowane przez metotreksat, takie jak ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, stanowią potencjalnie niebezpieczne powikłania, które mogą pojawić się w dowolnym czasie w trakcie leczenia. To działanie niepożądane, zgłaszane podczas leczenia niskimi dawkami, nie zawsze jest w pełni odwracalne. Odnotowano przypadki zgonów. Objawy zajęcia płuc lub objawy, takie jak suchy nieproduktywny kaszel, gorączka, bóle w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i zmiany naciekowe na zdjęciu RTG płuc lub nieswoiste zapalenie płuc, które występuje w związku z leczenia metotreksatem, może wskazywać na potencjalnie ciężkie uszkodzenia i wymagać przerwania leczenia oraz starannego zbadania. Zmiany w płucach mogą wystąpić po wszystkich dawkach. Należy wykluczyć możliwość zakażenia (w tym zapalenia płuc). Przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jeśli wystąpią wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej z następczym odwodnieniem, leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia dolegliwości. Może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon spowodowany perforacją jelita. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobą wrzodową i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zapaleniu jamy ustnej można zapobiec lub je złagodzić stosując płyny do płukania ust z kwasem foliowym. Wątroba Leczenie metotreksatem wiąże się potencjalnym ryzykiem ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej hepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość). Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (z reguły po upływie 2 lub więcej lat) oraz po całkowitej skumulowanej dawce większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą, hepatotoksyczność była proporcjonalna do skumulowanej dawki i ulegała nasileniu pod wpływem alkoholizmu, nadwagi, cukrzycy i wieku.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często obserwowane po leczeniu metotreksatem i zazwyczaj nie wymaga dostosowania leczenia. Istniejące nieprawidłowe wartości prób wątrobowych i(lub) zmniejszenie stężenia albumin w osoczu może wskazywać na ciężkie uszkodzenie wątroby. Metotreksat powodował uczynnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Niektóre przypadki uczynnienia zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu. Badania kliniczne i laboratoryjne powinny być przeprowadzane w celu zbadania wszelkich przypadków choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Na podstawie tych badań, leczenie metotreksatem może okazać się nieodpowiednie dla niektórych pacjentów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku zaburzenia czynności wątroby, działania niepożądane metotreksatu (w szczególności zapalenie jamy ustnej) mogą ulec nasileniu. Nerki Metotreksat może spowodować uszkodzenie nerek, które może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek. Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu, a w rezultacie może wystąpić ogólnoustrojowe działanie toksyczne metotreksatu. W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizację moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 l/dobę). Zaleca się oznaczanie stężenia metotreksatu w surowicy oraz badanie czynności nerek. Skóra Ciężkie, w niektórych przypadkach śmiertelne reakcje skórne, w tym martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy zgłaszano w ciągu kilku dni od leczenia doustnego, domięśniowego lub dożylnego metotreksatem podanym w dawce pojedynczej lub wielokrotnej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu. OUN Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii po leczeniu dożylnym metotreksatem u pacjentów, którzy przeszli radioterapię czaszki i kręgosłupa. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych umiarkowanie wysokimi dożylnymi dawkami metotreksatu (1 g/m2) zgłaszano niespodziewane zwiększenie częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności, często w postaci uogólnionych lub ogniskowych napadów drgawek. Pacjenci z obecnymi objawami często mieli leukoencefalopatię i(lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w badaniach rentgenowskich. Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów leczonych podawanymi wielokrotnie dużymi dawkami metotreksatu z kwasem foliowym, nawet bez jednoczesnej radioterapii czaszki. Przerwanie terapii metotreksatem nie zawsze powodowało całkowite wyleczenie.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występowała również u pacjentów otrzymujących metotreksat w postaci tabletek. U pacjentów poddawanych terapii z użyciem wysokich dawek zaobserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny. Objawy tego zespołu mogą obejmować zaburzenia zachowania, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna nie została wyjaśniona. Przypadki neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie cytarabinę. Leczenie dokanałowe. Podostra neurotoksyczność jest zazwyczaj odwracalna po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Klasyfikacja układów i narządów Często (>1/100) Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego Ból głowy, chemiczne zapalenie pajęczynówki, podostra neurotoksyczność, martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Chemiczne zapalenie pajęczynówki, które może występować w kilka godzin po dokanałowym podaniu metotreksatu charakteryzuje się występowaniem bólu głowy, bólu pleców, sztywności karku, wymiotów, gorączki, odczynu oponowego i pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym podobnej do tej w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie pajęczynówki zwykle ustępuje w ciągu kilku dni. Podostra neurotoksyczność, częsta po wielokrotnym podaniu dokanałowym, wpływa głównie na funkcje motoryczne mózgu lub rdzenia kręgowego. Może wystąpić niedowład/porażenie kończyn dolnych, z zajęciem jednego lub większej liczby korzeni nerwów rdzeniowych, tetraplegia, zaburzenia czynności móżdżku, porażenie nerwów czaszkowych i napady padaczkowe. Martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia może wystąpić kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia dokanałowego. Zaburzenie to charakteryzuje się postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego z podstępnym początkiem, splątaniem, drażliwością i sennością. Ostatecznie może wystąpić ciężkie otępienie, zaburzenia mowy, ataksja, spastyczność, drgawki i śpiączka. Choroba może być śmiertelna.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występuje głównie u pacjentów, którzy otrzymują duże dawki dokanałowo podawanego metotreksatu w połączeniu z radioterapią czaszki i (lub) ogólnoustrojowo podawanym metotreksatem. Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały niedowład, encefalopatia). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania produktu na ogół były związane z leczeniem doustnym i dokanałowym, chociaż zgłaszano również przedawkowania związane z podawaniem dożylnym i domięśniowym. Przypadki przedawkowania często wynikały z przypadkowego codziennego zamiast cotygodniowego przyjęcia leku. Powszechnie zgłaszane objawy po przedawkowaniu produktu drogą doustną to objawy obserwowane dla dawek farmakologicznych, w szczególności zaburzenia hematologiczne i reakcje ze strony przewodu pokarmowego, takie jak leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego i krwawienie z przewodu pokarmowego. W pewnych przypadkach nie zgłaszano żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach związanych z przedawkowaniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach były też doniesienia o zaburzeniach takich jak posocznica lub wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczna. Najczęstsze objawy przedawkowania po podaniu dokanałowym dotyczą OUN i obejmują bóle głowy, nudności i wymioty, drgawki oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie obserwowano objawów. Istnieją doniesienia o występowaniu zgonów w następstwie przedawkowania po podaniu dokanałowym. W tych przypadkach były też doniesienia o występowaniu wgłobienia migdałków móżdżku z towarzyszącym podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym oraz toksycznej encefalopatii. Zalecane leczenie Leczenie z użyciem odtrutki: Kwas folinowy należy podawać pozajelitowo w dawce co najmniej równej wielkości dawki metotreksatu; w miarę możliwości należy go podać w ciągu godziny. Kwas folinowy ma na celu zminimalizowanie szkodliwego wpływu i przeciwdziała skutkom przedawkowania metotreksatu. Leczenie kwasem folinowym należy rozpocząć jak najszybciej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Im dłuższy czas upłynie pomiędzy podaniem metotreksatu i rozpoczęciem podawania kwasu folinowego, tym słabszy efekt tłumienia działania toksycznego. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest konieczne, aby móc określić optymalne dawki kwasu folinowego i długość leczenia. W przypadku znacznego przedawkowania, może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i(lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że standardowa hemodializa oraz dializa otrzewnowa nie powodują zwiększenia eliminacji metotreksatu. W przypadku zatrucia metotreksatem może zostać przeprowadzona doraźna przerywana hemodializa z użyciem dializatora o wysokiej przepuszczalności. Przedawkowanie po podaniu dokanałowym może wymagać intensywnych ogólnoustrojowych środków wspomagających, takich jak ogólnoustrojowe podawanie dużych dawek kwasu folinowego, alkalizacja moczu, doraźny drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzja komorowo-lędźwiowa.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Mechanizm działania Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego o działaniu cytostatycznym. Metotreksat hamuje konwersję kwasu foliowego do kwasu tetrahydrofoliowego, ponieważ związek ten ma większe powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej niż naturalny substrat, kwas foliowy. W konsekwencji prowadzi to do zahamowania syntezy DNA i powstawania nowych komórek. Metotreksat jest swoisty dla fazy S cyklu komórkowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki płodowe, komórki nabłonka, policzka i śluzówki jelit są zwykle najbardziej podatne na działanie metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym, maksymalne stężenie metotreksatu w surowicy krwi jest osiągane po ok. 0,5 – 1 godzinie. Istnieje duża zmienność wewnątrz- i miedzyosobnicza, szczególnie podczas wielokrotnego podawania dawek. Nasycenie wchłaniania doustnego występuje przy dawkach powyżej 30 mg/m2. Dystrybucja Około połowa wchłoniętego metotreksatu ulega związaniu z białkami osocza, ale wiązanie to jest odwracalne i metotreksat łatwo przenika do komórek, osiągając najwyższe stężenie w wątrobie, śledzionie i nerkach w postaci poliglutaminu (może utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy). Metotreksat przenika w mniejszym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania wynosi ok. 3 do 10 godzin podczas terapii niskimi dawkami i ok. 8 do 15 godzin podczas terapii wysokimi dawkami. Eliminacja z osocza jest trójfazowa, a większość metotreksatu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat zaburza płodność oraz wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne. Metotreksat jest mutagenny w warunkach in vivo i in vitro, ale znaczenie kliniczne jest nieznane, ponieważ badania działania rakotwórczego u gryzoni przyniosły różniące się rezultaty.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 24 miesiące. Fiolka po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast po otwarciu. Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu została wykazana w 5% roztworze glukozy oraz 0,9% roztworze NaCl dla stężeń 5 mg/ml i 20 mg/ml przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Rozcienczony produkt jest stabilny w obu rozcieńczalnikach, w obu stężeniach, przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik; czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, potwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i niebieskim kapslem. 10 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i pomarańczowym kapslem. 50 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i żółtym kapslem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. 5 fiolek o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować jedynie przejrzysty roztwór, pozbawiony jakichkolwiek cząstek. Roztwór metotreksatu do iniekcji można ponadto rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%). W odniesieniu do postępowania z produktem należy uwzględnić następujące ogólne zalecenia: produkt powinien być stosowany i podawany wyłącznie przez przeszkolony personel; mieszanie roztworu powinno odbywać się w wyznaczonych miejscach, z zapewnieniem ochrony personelu i środowiska (np.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
kabiny bezpieczeństwa); powinna być noszona odzież ochronna (w tym rękawice, okulary ochronne i maski, jeśli to konieczne). Kobiety w ciąży należące do personelu medycznego nie powinny przygotowywać i (lub) podawać leku Metotreksat Accord. Metotreksat nie powinien mieć kontaktu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku zanieczyszczenia, skażona okolica musi zostać natychmiast przemyta dużą ilością wody, przez co najmniej dziesięć minut. Produkt wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić. Odpady powinny być usuwane w odpowiednich oddzielnych pojemnikach, wyraźnie oznakowanych odnośnie zawartości (w płynach ustrojowych i wydalinach pacjenta mogą znajdować się znaczne ilości środków przeciwnowotworowych, toteż wskazane jest, aby zarówno one jak i materiały takie jak zanieczyszczona nimi pościel, były również traktowane jako odpady niebezpieczne).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie pozostałości niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami przez spalanie. W razie przypadkowego zanieczyszczenia z powodu rozlania produktu, należy zastosować odpowiednie procedury; narażenie pracowników na działanie czynników przeciwnowotworowych powinno być rejestrowane i monitorowane.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Wiek (lata)	Masa ciała* (kg)	Dawka†
1 mg/kg	2 mg/kg	3 mg/kg	4 mg/kg	5 mg/kg
mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml
0	3,3	3,3	0,3	6,6	0,7	9,9	1,0	13,2	1,3	16,5	1,7
1miesiąc	4,5	4,5	0,5	9,0	0,9	13,5	1,4	18,0	1,8	22,5	2,3
2miesiące	5,6	5,6	0,6	11,2	1,1	16,8	1,7	22,4	2,2	28,0	2,8
3miesiące	6,4	6,4	0,6	12,8	1,3	19,2	1,9	25,6	2,6	32,0	3,25
4miesiące	7,0	7,0	0,7	14,0	1,4	21,0	2,1	28,0	2,8	35,0	3,50
5miesięcy	7,5	7,5	0,8	15,0	1,5	22,5	2,3	30,0	3,0	37,5	3,75
6miesięcy	7,9	7,9	0,8	15,8	1,6	23,7	2,4	31,6	3,25	39,5	4,00
1,0	9,6	9,6	1,0	19,2	1,9	28,8	2,9	38,4	3,75	48,0	4,75
1,5	10,9	10,9	1,1	21,8	2,2	32,7	3,25	43,6	4,25	54,5	5,50
2,0	12,2	12,2	1,2	24,4	2,4	36,6	3,75	48,8	5,00	61,0	6,00
3,0	14,3	14,3	1,4	28,6	2,9	42,9	4,25	57,2	5,75	71,5	7,25
4,0	16,3	16,3	1,6	32,6	3,25	48,9	5,00	65,2	6,50	81,5	8,25
5,0	18,3	18,3	1,8	36,6	3,75	54,9	5,50	73,2	7,25	91,5	9,25
6,0	20,5	20,5	2,1	41,0	4,00	61,5	6,25	82,0	8,25	102,5	10,25
7,0	22,9	22,9	2,3	45,8	4,50	68,7	7,00	91,6	9,25	114,5	11,50
8,0	25,4	25,4	2,5	50,8	5,00	76,2	7,50	101,6	10,25	127,0	12,75
9,0	28,1	28,1	2,8	56,2	5,50	84,3	8,50	112,4	11,25	140,5	14,00
10,0	31,2	31,2	3,0	62,4	6,25	93,6	9,25	124,8	12,50	156,0	15,50
12,0	38,2	38,2	3,75	76,4	7,75	114,6	11,50	152,8	15,25	191,0	19,00
15,0	55,5	55,5	5,50	111,0	11,00	166,5	16,75	222,0	22,25	277,5	27,75
18,0	67,0	67,0	6,75	134,0	13,50	201,0	20,00	268,0	26,75	335,0	33,50

Leflunomid – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leflunomidu – na co warto zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie leflunomidu u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Leflunomid – bezpieczeństwo w pigułce dla pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy leflunomid można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia leflunomidem można pić alkohol?

Jak często trzeba wykonywać badania kontrolne podczas leczenia leflunomidem?

Czy leflunomid może powodować senność lub wpływać na prowadzenie pojazdów?

Co oznacza regularne monitorowanie podczas terapii leflunomidem?

Procedura wymywania leflunomidu z organizmu

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas leczenia leflunomidem?

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Leflunomide medac, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Leflunomide ratiopharm, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności