Kwas bempediowy – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nustendi 180 mg + 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempediowego oraz 10 mg ezetymibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 180 mg + 10 mg zawiera 71,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, owalna tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm z wytłoczonym napisem „818” po jednej stronie i „ESP” po drugiej stronie.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana Nustendi jest wskazany do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety:  w skojarzeniu ze statyną u pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, dodatkowo do ezetymibu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4);  w monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i u których nie osiągnięto docelowego obniżenia LDL-C, stosując ezetymib w monoterapii;  u pacjentów leczonych wcześniej skojarzeniem kwasu bempediowego oraz ezetymibu w postaci tabletek zawierających tylko jedna substancję czynną, także w skojarzeniu ze statyną.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Choroby układu krążenia Produkt leczniczy Nustendi jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:  u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny i niedostatecznie kontrolowanych dodatkowym leczeniem ezetymibem, lub  u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania i niedostatecznie kontrolowanych leczeniem ezetymibem, lub  u pacjentów, którzy już otrzymują leczenie skojarzeniem kwasu bempediowego z ezetymibem w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Nustendi to jedna tabletka powlekana 180 mg + 10 mg raz na dobę. Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Nustendi należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe lub co najmniej 4 godziny po jego przyjęciu. Jednoczesne leczenie symwastatyną W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ), natomiast u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) poddawanych dializoterapii nie badano stosowania kwasu bempediowego. U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi (wynik B w skali Childa-Pugha) albo ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi, ponieważ wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib jest nieznany (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nustendi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy.  W przypadku stosowania produktu leczniczego Nustendi ze statyną należy zapoznać się z treścią charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) danego produktu zawierającego statynę.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i może prowadzić do zgonu. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu ezetymibu wskazują na występowanie bardzo rzadkich przypadków miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, stosowała statynę jednocześnie z ezetymibem. Pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nustendi i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nustendi i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase , CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi i statyną, którą pacjent stosuje.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nustendi jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano sukcesywny wzrost (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nustendi, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone; w przypadku pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii nie badano stosowania kwasu bempediowego (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nustendi. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi (wynik B albo C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi u takich pacjentów (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z fibratami.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie takiego leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy kontrolować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zalecić przerwanie stosowania produktu leczniczego Nustendi przed przerwaniem stosowania środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Nustendi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 180 mg + 10 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej Dowody na stosowanie skojarzonego produktu leczniczego w stałym skojarzeniu kwasu bempediowego z ezetymibem u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo- naczyniowej są dostępne tylko w odniesieniu do działania obniżającego stężenie lipidów przy braku jakichkolwiek danych szacunkowych dotyczących zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla ezetymibu u pacjentów w ramach profilaktyki podstawowej (patrz punkt 5.1)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono specyficznych badań farmakokinetyki interakcji leków w przypadku produktu leczniczego Nustendi. Interakcje produktu leczniczego Nustendi z innymi produktami leczniczymi ustalono na podstawie interakcji leków zaobserwowanych w badaniach z kwasem bempediowym lub ezetymibem. Wpływ innych produktów leczniczych na poszczególne składniki produktu leczniczego Nustendi Fibraty Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Fenofibrat może zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Nustendi i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i rozważenie włączenia innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min), którzy przyjmowali ustabilizowaną dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, stosujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki, u którego rozwinęły się ciężkie zaburzenia czynności nerek i który stosował cyklosporynę oraz wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotnie większą ekspozycję na ezetymib całkowity w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, które w tym samym czasie stosowały ezetymib w monoterapii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniu skrzyżowanym obejmującym dwa okresy, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni i podanie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od spadku o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Nustendi w przypadku pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Kolestyramina Jednoczesne stosowanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) o około 55%.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Stopniowy spadek stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (LDL-C) w związku z włączeniem do leczenia kolestyraminą produktu leczniczego Nustendi może ulec osłabieniu na skutek takiej interakcji (patrz punkt 4.2). Interakcje leków zależne od transportera Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3. Probenecyd W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7–krotny wzrost wartości AUC kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki. Wpływ poszczególnych składników produktu leczniczego Nustendi na inne produkty lecznicze Statyny W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn i (lub) ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu ezetymibu i atorwastatyny, symwastatyny, prawastatyny, lowastatyny, fluwastatyny albo rozuwastatyny. Interakcje leków zależne od transportera Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Nustendi i produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3. Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało istotnie na biodostępność warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych, dorosłych mężczyzn. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których włączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu Nustendi dodatkowo do warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio kontrolować wartości INR (patrz punkt 4.4). Inne badane interakcje Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy. W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego stosowania.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Nustendi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Nustendi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nustendi może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nustendi należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas bempediowy/metabolity albo ezetymib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety stosujące produkt leczniczy Nustendi nie powinny karmić niemowląt piersią. Produkt leczniczy Nustendi jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Nustendi na płodność u ludzi. Na podstawie badań klinicznych na zwierzętach nie oczekuje się, że produkt leczniczy Nustendi wpływa na reprodukcję i płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nustendi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę, że w trakcie stosowania kwasu bempediowego i ezetymibu zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania produktu leczniczego Nustendi były hiperurykemia (4,7%) i zaparcia (4,7%). W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo (N=3621) leczenie na skutek kurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), bólu kończyn (0,4% vs. 0%) i nudności (0,3% vs. 0,2%) częściej przerywali pacjenci stosujący kwas bempediowy niż placebo, choć różnice między grupami kwasu bempediowego i placebo nie były istotne. Profil bezpieczeństwa w badaniu skutków sercowo- naczyniowych (CLEAR Outcomes) kwasu bempediowego (N = 13 965) był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa opisanym w badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 1 zebrano działania niepożądane produktu leczniczego Nustendi wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W tabeli przedstawiono też inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kwasu bempediowego (w oparciu o wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia, uzyskane z badań fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej i wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia skorygowane o ekspozycję uzyskane z badania CLEAR Outcomes) albo ezetymibu, co ma na celu ukazanie bardziej wyczerpującego profilu działań niepożądanych produktu leczniczego Nustendi. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Działania niepożądane produktu leczniczego Nustendi
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	NiedokrwistośćZmniejszenie stężenia hemoglobiny	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hiperurykemiaa	Często
Zmniejszenie apetytu	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Ból głowy	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia Biegunka Ból brzucha NudnościSuchość w jamie ustnej WzdęciaZapalenie błony śluzowej żołądka	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Podwyższone wartościwyników badań czynnościowych wątrobyb	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców Kurcze mięśni MialgiaBól kończyn Artralgia	Często

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Astenia	Często
Pozostałe działania niepożądane kwasu bempediowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Dna moczanowa	Często
Zmniejszenie masy ciaład	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego	Często
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	Niezbyt często
Pozostałe działania niepożądane ezetymibu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Trombocytopenia	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęknaczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Depresja	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezjec	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	NiestrawnośćChoroba refluksowa przełyku	Niezbyt często
Zapalenie trzustki	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności γ-glutamylotranspeptydazy	Niezbyt często
Zapalenie wątroby Kamica żółciowaZapalenie pęcherzyka żółciowego	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Świądc	Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Często
Ból szyi Osłabienie mięśnic	Niezbyt często
Miopatia/rabdomioliza	Nieznana

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej BólObrzęk obwodowyc	Niezbyt często

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

a. Hiperurykemia odnosi się do hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego. b. Podwyższone wartości wyników badań czynnościowych wątroby odnoszą się do podwyższonych i nieprawidłowych wartości wyników badań czynnościowych wątroby. c. Działania niepożądane ezetymibu stosowanego jednocześnie ze statyną. d. (Badanie CLEAR Outcomes) Zmniejszenie masy ciała obserwowano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 , ze zmniejszeniem masy ciała o średnio -2,28 kg w miesiącu 36. Średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło ≤0,5 kg u pacjentów z wyjściowym BMI od 25 do <30 kg/m 2 . Kwas bempediowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z wyjściowym BMI <25 kg/m 2 . Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy Produkt leczniczy Nustendi zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy prawdopodobnie na skutek inhibicji transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W związku ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kwasu moczowego o 35,7 μmol/l (0,6 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. Nie odnotowano przypadków dny moczanowej podczas stosowania produktu leczniczego Nustendi. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo dnę moczanową zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi obserwowano w 3.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

miesiącu, a dnę moczanową również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (3,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). W przypadku pacjentów z obydwu grup leczenia, u których zgłaszano dnę moczanową, bardziej prawdopodobne było, że dna moczanowa występowała w ich wywiadzie i (lub) że stężenie wyjściowe kwasu moczowego przekraczało GGN (patrz punkt 4.4). Wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi Produkt leczniczy Nustendi zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. W związku ze stosowaniem produktu leczniczego Nustendi w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 1,8 μmol/l (0,02 mg/dl) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi o 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Podwyższenie stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi zwykle występowały w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym ulegało stabilizacji, a stężenie wracało do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Podobne średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (5,8 μmol/l [0,066 mg/dl]) i średnie zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) obserwowano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego. Obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być związany z inhibicją wydzielania kreatyniny zależnego od transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5), będącą interakcją między lekiem a substratem endogennym. Taki wzrost prawdopodobnie nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Należy uwzględnić występowanie takiego wpływu w interpretacji zmian w szacunkowym klirensie kreatyniny u pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi, zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których choroby lub przyjmowane produkty lecznicze wymagają monitorowania szacunkowego klirensu kreatyniny. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych U 2,4% pacjentów stosujących produkt leczniczy Nustendi obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) do ≥3 × GGN, którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów przyjmujących placebo. W czterech badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego z grupą kontrolną częstość występowania zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) wynosiła 0,7% w przypadku pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,3% w przypadku placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących leczenia skojarzonego ezetymibem włączanym jednocześnie ze statyną, częstość występowania sukcesywnego zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 1,3% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem stosowanym razem ze statynami i 0,4% w przypadku pacjentów leczonych statynami w monoterapii. W badaniu CLEAR Outcomes częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych >3 × GGN również była wyższa u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy (1,6%) niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1,0%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz po podaniu kwasu bempediowego lub ezetymibu nie wiązało się z innymi objawami zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące ≥20 g/l i < dolnej granicy normy (DGN) obserwowano u 4,6% pacjentów w grupie kwasu bempediowego w porównaniu z 1,9% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszana częstość występowania zmniejszenia stężenia hemoglobiny przekraczającego 50 g/l i < DGN była zbliżona w grupach kwasu bempediowego i placebo (odpowiednio 0,2% i 0,2%). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. Wśród pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny u 1,4% pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 0,4% w grupie placebo występowały stężenia hemoglobiny poniżej DGN w czasie leczenia. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej u 2,5% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 1,6% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszano niedokrwistość. Podobne zmniejszenie stężenia hemoglobiny zgłaszano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego, a niedokrwistość również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (4,7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,9%).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Kwas bempediowy W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) i nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych. Ezetymib W badaniach klinicznych, w których ezetymib w dawce 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni, nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania zdarzeń niepożądanych. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów w skojarzeniu z innymi lekami, kod ATC: C10BA10 Mechanizm działania Produkt leczniczy Nustendi zawiera kwas bempediowy i ezetymib, dwa związki obniżające stężenie LDL-C o uzupełniającym się mechanizmie działania. Powoduje on zmniejszenie podwyższonego stężenia LDL-C dzięki podwójnemu hamowaniu syntezy cholesterolu w wątrobie i wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim. Kwas bempediowy Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase , ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie. Ezetymib Ezetymib zmniejsza stężenie cholesterolu we krwi przez zahamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie cienkim. Wykazano, że celem działania ezetymibu na poziomie cząsteczkowym jest transporter steroli, tj. białko NPC1L1 (ang. Niemann-Pick C1-Like 1 ), który uczestniczy w wychwycie cholesterolu i fitosteroli w jelicie cienkim. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia podaży cholesterolu wchłoniętego w jelicie cienkim do wątroby.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Podanie kwasu bempediowego i ezetymibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi stężenie lipidów obniża stężenie LDL-C, cholesterolu poza frakcją lipoproteiny dużej gęstości (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (apo B) i cholesterolu całkowitego (TC) u pacjentów z hipercholesterolemią albo dyslipidemią mieszaną. Kwas bempediowy zmniejszał stężenie białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hiperlipidemią. Ponieważ pacjenci z cukrzycą są narażeni na większe ryzyko wystąpienia miażdżycowej choroby układu krążenia, byli oni włączani do badań klinicznych kwasu bempediowego. W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano niższe w porównaniu z placebo stężenia HbA1c (średnio o 0,2%). W przypadku pacjentów niechorujących na cukrzycę nie zaobserwowano różnic w stężeniach HbA1c pomiędzy kwasem bempediowym a placebo. Nie obserwowano też różnic w częstości występowania hipoglikemii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Zbadano wpływ kwasu bempediowego na odstęp QT. Kwas bempediowy w dawce 240 mg (1,3 razy większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu. Nie oceniano wpływu ezetymibu ani schematu leczenia skojarzonego kwasem bempediowym z ezetymibem na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że ezetymib w dawce 10 mg zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Skuteczność produktu leczniczego Nustendi oceniono w analizie wrażliwości z użyciem danych uzyskanych od 301 pacjentów leczonych w badaniu CLEAR Combo (1002-053). Z analizy tej wyłączono wszystkie dane z 3 ośrodków (81 pacjentów) ze względu na systematyczne nieprzestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących każdej z czterech terapii.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to 12- tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmujące cztery grupy badanie z udziałem pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i hiperlipidemią. Pacjenci, po zrandomizowaniu w stosunku 2:2:2:1, otrzymywali produkt leczniczy Nustendi podawany doustnie w dawce 180 mg + 10 mg na dobę (n = 86), kwas bempediowy w dawce 180 mg na dobę (n = 88), ezetymib w dawce 10 mg na dobę (n = 86) albo placebo raz na dobę (n = 41) jako dodatek do leczenia statyną w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie statyną w maksymalnej tolerowanej dawce mogło oznaczać statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę albo niestosowanie statyny. Pacjentów stratyfikowano na podstawie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i wyjściowej intensywności leczenia statyną. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg na dobę albo większej.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry demograficzne i wyjściowe cechy charakterystyczne choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–87 lat), 50% pacjentów miało ≥65 lat, 50% pacjentów stanowiły kobiety, 81% pacjentów było rasy białej, 17% – czarnej, 1% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. W momencie randomizacji 61% pacjentów stosujących kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem, 69% pacjentów stosujących kwas bempediowy, 63% pacjentów stosujących ezetymib i 66% pacjentów otrzymujących placebo przyjmowało statyny. 36% pacjentów stosujących kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem, 35% pacjentów stosujących kwas bempediowy, 29% pacjentów stosujących ezetymib i 41% pacjentów otrzymujących placebo stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Większość (94%) pacjentów ukończyła badanie.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Nustendi w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (-38,0%; 95% CI: -46,5%, -29,6%; p <0,001). Maksymalne obniżenie stężenia LDL-C zaobserwowano już w 4. tygodniu badania, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badania. Produkt leczniczy Nustendi powodował też istotne obniżenie stężenia nie- HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 2). Tabela 2. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nustendi na parametry lipidowe u pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i hiperlipidemią, stosujących statyny jako leczenie podstawowe (średnia zmiana procentowa w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nustendi180 mg + 10 mgn = 86	Kwas bempediowy 180 mgn = 88	Ezetymib10 mgn = 86	Placebo n = 41
LDL-C, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
nie-HDL-C, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	1,8 (3,3)
apo B, n	82	85	84	38
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
TC, n	86	88	86	41
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami: atorwastatyną, lowastatyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną, symwastatyną. Podanie kwasu bempediowego z leczeniem podstawowym ezetymibem Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) było 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej oceniającym skuteczność kwasu bempediowego w porównaniu z placebo w zakresie obniżania stężenia LDL-C po włączeniu dodatkowo do leczenia ezetymibem u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny w wywiadzie, którzy nie tolerowali dawki statyny większej od najmniejszej zatwierdzonej dawki początkowej.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 269 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempediowego (n = 181) albo placebo (n = 88) jako leczenia dodatkowego do ezetymibu w dawce 10 mg na dobę, podawanych przez 12 tygodni. Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–86 lat), 55% pacjentów miało ≥65 lat, 61% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 2% rasy azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W momencie randomizacji 33% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 28% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki albo równej najmniejszej zatwierdzonej dawce. Podanie kwasu bempediowego pacjentom stosującym leczenie podstawowe ezetymibem istotnie zmniejszyło, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i ezetymib, wartości stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p <0,001). Podanie kwasu bempediowego w skojarzeniu z leczeniem podstawowym ezetymibem powodowało też istotne zmniejszenie wartości stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3). Tabela 3. Skutki leczenia kwasem bempediowym w porównaniu z placebo u pacjentów nietolerujących statyny, stosujących leczenie podstawowe ezetymibem (średnia zmiana procentowa pomiędzy punktem wyjściowym a 12. tygodniem)

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) (N=269)
Kwas bempediowy 180 mg + leczenie podstawowe ezetymibem 10 mgn = 181	Placebo + leczenie podstawowe ezetymibem 10 mgn = 88
LDL-Ca, n	175	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-23,5	5,0
nie-HDL-Ca, n	175	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-18,4	5,2
apo Ba, n	180	86
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-14,6	4,7
TCa, n	176	82
Średnia LS (błąd standardowy [SE])	-15,1	2,9

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami: atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną. a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym Badanie CLEAR Outcomes (1002-043) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, opartym na zdarzeniu, z udziałem 13 970 dorosłych pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease, CVD) (70%) lub z wysokim ryzykiem wystąpienia miażdżycowej CVD (30%).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z rozpoznaną CVD wykazywali w wywiadzie udokumentowaną chorobę wieńcową, objawową chorobę tętnic obwodowych i (lub) chorobę miażdżycową naczyń mózgowych. Pacjenci bez rozpoznanej CVD byli uznawani za obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia CVD na podstawie spełnienia co najmniej jednego z następujących kryteriów: (1) cukrzyca (typu 1 lub typu 2) u kobiet w wieku powyżej 65 lat lub mężczyzn w wieku powyżej 60 lat lub (2) wskaźnik w skali ryzyka Reynoldsa >30% lub wskaźnik ryzyka w skali SCORE >7,5% w ciągu 10 lat lub (3) wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych >400 jednostek w skali Agatstona w dowolnym momencie w przeszłości. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy w dawce 180 mg na dobę (n = 6992) lub placebo (n = 6978) w monoterapii lub jako uzupełnienie innych podstawowych terapii obniżających stężenie lipidów, które mogły obejmować bardzo małe dawki statyn.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem ponad 95% pacjentów było obserwowanych do zakończenia badania lub zgonu, a mniej niż 1% pacjentów utracono z obserwacji. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 3,4 roku. Średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65,5 roku, 48% stanowiły kobiety, 91% osoby rasy białej. Wybrane dodatkowe elementy charakterystyki w punkcie wyjściowym to: nadciśnienie tętnicze (85%), cukrzycę (46%), stan przedcukrzycowy (42%), aktualne palenie tytoniu (22%), eGFR <60 ml/min na 1,73 m 2 (21%) i średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m 2 . Średnie stężenie LDL-C w punkcie wyjściowym wynosiło 3,6 mmol/l (139 mg/dl). W punkcie wyjściowym 41% pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą stężenie lipidów, w tym ezetymib (12%), i bardzo małe dawki statyn (23%). Kwas bempediowy istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4) obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową o 13% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,87; 95% CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037); a ryzyko wystąpienia kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego MACE-3 (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) było istotnie zmniejszone o 15% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,85; 95% CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego był ogólnie spójny we wstępnie określonych podgrupach (obejmujących wiek w punkcie wyjściowym, rasę, pochodzenie etniczne, płeć, kategorię LDL-C, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu i cukrzycę). Punktowa estymacja współczynnika ryzyka występowania zdarzeń MACE-4 wynosiła 0,94 (95% CI: 0,74; 1,20) w podgrupie pacjentów przyjmujących ezetymib w punkcie wyjściowym. W ograniczonej podgrupie pacjentów przyjmujących ezetymib w punkcie wyjściowym i obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (n=335) obniżenie LDL-C wyniosło -26,7% (95% CI; – 30,9%, -22,4%), ale zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego nie można było oszacować. Wpływ kwasu bempediowego na poszczególne elementy pierwszorzędowego punktu końcowego obejmował zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem o 27% i zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19% w porównaniu z placebo.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu występowania udaru mózgu niezakończonego zgonem i ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Oszacowane metodą Kaplana-Meiera krzywe skumulowanej częstości występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego i MACE-3 w ramach drugorzędowego punktu końcowego przedstawiono na rycinach 1 i 2 poniżej. Skumulowana częstość występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego rozdziela się przed miesiącem 6. Ponadto różnica między kwasem bempediowym i placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od wartości w punkcie wyjściowym do 6. miesiąca wynosiła -20% (95% CI: -21%, -19%). Tabela 4. Wpływ leczenia kwasem bempediowym na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Kwas bempediowy N=6992	Placebo N=6978	Kwas bempediowy w porównaniu zplacebo
n (%)	n (%)	Współczynnik ryzykaa (95% CI)wartość pb
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udarmózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa (MACE-4)	819(11,7)	927(13,3)	0,87(0,79, 0,96)0,0037
Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	236(3,4)	317(4,5)	0,73(0,62, 0,87)
Rewaskularyzacja wieńcowa	435(6,2)	529(7,6)	0,81(0,72, 0,92)
Udar mózgu niezakończony zgonem	119(1,7)	144(2,1)	0,82(0,64, 1,05)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	269(3,8)	257(3,7)	1,04(0,88, 1,24)
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem (MACE-3)	575(8,2)	663(9,5)	0,85(0,76, 0,96)0,0058
Zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem iniezakończony zgonem	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66,0,91)0,0016
Rewaskularyzacja wieńcowa	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72,0,92)0,0013
Udar mózgu zakończony zgonem i niezakończony zgonem	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67,1,07)NS

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne a. Współczynnik ryzyka i odpowiadający mu 95% CI oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, w którym leczenie uznano za zmienną objaśniającą. b. Wartość p oparto na teście logarytmicznym rang. Uwaga: w tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z elementów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-4

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-4 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową. Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-3

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-3 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nustendi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nustendi Biodostępność po podaniu skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem w tabletkach była zbliżona do biodostępności poszczególnych jego składników podawanych jednocześnie w odrębnych tabletkach. Wartości C max kwasu bempediowego i jego aktywnego metabolitu (ESP15228) były podobne w przypadku różnych postaci farmaceutycznych, ale wartości C max dla ezetymibu i glukuronidu ezetymibu były odpowiednio o około 13% i 22% niższe w przypadku skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi dla poszczególnych jego składników podawanych jednocześnie w odrębnych tabletkach. Ze względu na zbliżoną ogólną ekspozycję na ezetymib i glukuronid ezetymibu (określoną na podstawie AUC) jest mało prawdopodobne, by niższa o 22% wartość C max była istotna kliniczne. Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej po jednoczesnym podaniu ezetymibu i kwasu bempediowego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości AUC oraz C max dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio około 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego. Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i C max dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Kwas bempediowy Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempediowy po podaniu jako produkt leczniczy Nustendi 180 mg tabletki jest wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 3,5 godziny. Jeśli nie podano inaczej, parametry farmakokinetyki kwasu bempediowego wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe [SD]). Kwas bempediowy może być uznany za prolek, który ulega wewnątrzkomórkowej aktywacji przez ACSVL1 i przekształceniu do ETC-1002-CoA.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym po podaniu wielokrotnych dawek pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) µg/ml oraz 348 (120) µg∙h/ml. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym były zasadniczo liniowe w zakresie 120–220 mg. Nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian w farmakokinetyce kwasu bempediowego po wielokrotnym podaniu zalecanej dawki, a stan stacjonarny kwasu bempediowego osiągano po 7 dniach. Średni współczynnik kumulacji kwasu bempediowego był około 2,3-krotny. Ezetymib Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w dużym stopniu sprzęgany z farmakologicznie czynnym glukuronidem fenolowym (glukuronid ezetymibu). Średnią wartość C max glukuronidu ezetymibu uzyskuje się w ciągu 1–2 godzin, a ezetymibu w ciągu 4–12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może zostać określona, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w roztworze wodnym odpowiednim do podania we wstrzyknięciu.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib w znacznym stopniu ulega krążeniu wątrobowo-jelitowemu; można zaobserwować występowanie wielu wartości szczytowych dla ezetymibu. Wpływ pokarmów Po podaniu zdrowym osobom skojarzenia kwasu bempediowego z ezetymibem z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniem wartości AUC kwasu bempediowego i ezetymibu były porównywalne do wartości uzyskiwanych na czczo. Wartości C max kwasu bempediowego i ezetymibu były mniejsze odpowiednio o 30% i 12% po spożyciu posiłku w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi na czczo. Wartości AUC i C max dla glukuronidu ezetymibu były mniejsze odpowiednio o 12% i 42% po spożyciu posiłku w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi na czczo. Wpływ pokarmów nie został uznany za istotny klinicznie. Dystrybucja Kwas bempediowy Pozorna objętość dystrybucji (V/F) kwasu bempediowego wynosiła 18 l. Stopień związania kwasu bempediowego, jego glukuronidu i jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza wynosił odpowiednio 99,3%, 98,8% oraz 99,2%.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas bempediowy nie przechodzi do erytrocytów. Ezetymib Stopień związania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu z białkami osocza ludzkiego wynosił odpowiednio 99,7% oraz 88–92%. Metabolizm Kwas bempediowy Badania interakcji metabolicznych w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 oraz nie powodują ich inhibicji ani indukcji. Eliminacja kwasu bempediowego zachodzi przede wszystkim przez metabolizm do glukuronidu acylowego. Kwas bempediowy ulega też odwracalnemu przekształceniu do aktywnego metabolitu (ESP15228) dzięki obserwowanej w warunkach in vitro aktywności aldo-keto reduktaz wątroby człowieka. Średni stosunek wartości AUC metabolitu/leku macierzystego w osoczu w przypadku ESP15228 po podaniu dawki wielokrotnej wyniósł 18% i nie zmieniał się z czasem.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zarówno kwas bempediowy, jak i ESP15228 ulegają przekształceniu w warunkach in vitro przez UGT2B7 do nieaktywnych form sprzężonych z glukuronianem. Kwas bempediowy, ESP15228 i ich formy sprzężone wykrywano w osoczu, z czego większość (46%) AUC 0-48h stanowił kwas bempediowy, a następnie (30%) jego metabolit: glukuronid. ESP15228 i jego metabolit glukuronid stanowiły odpowiednio 10% i 11% w AUC 0-48h w osoczu. Wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym równoważnego aktywnego metabolitu (ESP15228) kwasu bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) µg/ml oraz 54,1 (26,4) µg∙h/ml. Na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej i właściwości farmakokinetycznych ESP15228 najprawdopodobniej w niewielkim stopniu przyczynia się do całkowitej aktywności klinicznej kwasu bempediowego. Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie przez sprzężenie z glukuronianem (reakcja II fazy) i następcze wydalenie z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano w niewielkim stopniu metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu to główne związki lekopochodne wykrywane w osoczu. Stanowią one odpowiednio 10–20% i 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Ezetymib i glukuronid ezetymibu ulegają powolnej eliminacji z osocza, z przesłankami wskazującymi istotne krążenie wątrobowo-jelitowe. Eliminacja Kwas bempediowy Klirens (CL/F) kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym określony na podstawie analizy populacyjnej PK u pacjentów z hipercholesterolemią wynosił 12,1 ml/min po podawaniu raz na dobę; klirens nerkowy niezmienionego kwasu bempediowego stanowił mniej niż 2% klirensu całkowitego.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym u ludzi wynosił 19 (10) godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 240 mg kwasu bempediowego (1,3-krotnie większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) odzysk w moczu wynosił 62,1% całkowitej dawki (kwasu bempediowego i jego metabolitu) – głównie w postaci kwasu bempediowego i kwasu bempediowego sprzężonego z glukuronianem. Odzysk w stolcu wynosił 25,4%. Mniej niż 5% podanej dawki ulegało eliminacji w postaci niezmienionej (jako kwas bempediowy) w stolcu i moczu łącznie. Ezetymib Po podaniu doustnym 14 C-ezetymibu (20 mg) u ludzi, ezetymib całkowity (ezetymib i glukuronid ezetymibu) odpowiadał za około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Odzysk całkowitej dawki związku radioaktywnego w stolcu i moczu w ciągu 10-dniowej zbiórki wynosił odpowiednio 78% i 11%. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnej radioaktywności w osoczu. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Kwas bempediowy Farmakokinetykę kwasu bempediowego oceniano na podstawie zbiorczej analizy populacyjnej PK ze wszystkich badań klinicznych (n = 2261) w celu określenia wpływu czynności nerek na wartość AUC w stanie stacjonarnym kwasu bempediowego, a także na podstawie danych z badania farmakokinetyki z podaniem pojedynczej dawki z udziałem osób z niewydolnością nerek różnego stopnia. U pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie wartości ekspozycji na kwas bempediowy były odpowiednio 1,4-krotnie (90% PI: 1,3, 1,4) i 1,9-krotnie (90% PI: 1,7, 2,0) wyższe (patrz punkt 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z pojedynczą dawką wartość AUC kwasu bempediowego wzrastała 2,4-krotnie u pacjentów (n = 5) z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Nustendi nie uczestniczyli pacjenci z ESRD poddawani dializom (patrz punkt 4.4). Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m 2 ) średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U jednego z pacjentów w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) ekspozycja na ezetymib całkowity była 12-krotnie wyższa.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nustendi, ponieważ wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib jest nieznany. Kwas bempediowy Farmakokinetykę kwasu bempediowego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby albo łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A albo B w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki (n = 8 na grupę). Średnie wartości C max i AUC kwasu bempediowego malały w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby odpowiednio o 11% i 22% w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i odpowiednio o 14% i 16% w przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się, by zmniejszało to skuteczność kwasu bempediowego. Kwas bempediowy nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ezetymib Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A w skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg na dobę) z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik B w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Inne szczególne grupy pacjentów Kwas bempediowy Spośród 3621 pacjentów leczonych kwasem bempediowym w badaniach kontrolowanych placebo 2098 (58%) pacjentów miało >65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności między takimi a młodszymi pacjentami. Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę kwasu bempediowego. Masa ciała stanowiła istotną statystycznie zmienną towarzyszącą.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała z najniższego kwartylu (<73 kg) wiązała się z ekspozycją wyższą o około 30%. Zwiększona ekspozycja nie była istotna klinicznie i nie zaleca się dostosowania dawki w oparciu o masę ciała. Ezetymib Osoby w podeszłym wieku W badaniu z dawką wielokrotną ezetymibu, wynoszącą 10 mg raz na dobę i podawaną przez 10 dni, stężenia ezetymibu całkowitego w surowicy były około 2-krotnie wyższe w przypadku zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami. Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i osób młodszych. Płeć Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są nieznacznie (o około 20%) wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nustendi Jednoczesne podanie dawek kwasu bempediowego z ezetymibem szczurom przy całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej >50-krotnie wyższej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych nie zmieniało profilu działań toksycznych kwasu bempediowego ani ezetymibu. Kwas bempediowy w skojarzeniu z ezetymibem nie zmienił profilu oddziaływania kwasu bempediowego ani ezetymibu na rozwój zarodka i płodu. Kwas bempediowy W standardowym zestawie badań genotoksyczności nie stwierdzono, by kwas bempediowy miał potencjał mutagenny lub klastogenny. W pełnym badaniu działania rakotwórczego u gryzoni kwas bempediowy powodował zwiększenie zapadalności na raka wątrobowokomórkowego i pęcherzykowego tarczycy u samców szczurów i raka wątrobowokomórkowego u samców myszy.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ są to nowotwory często obserwowane w dożywotnich testach biologicznych na gryzoniach, a mechanizm powstawania nowotworu wynika z aktywacji swoistych dla gryzoni receptorów PPAR alfa, uznaje się, że występowanie takich nowotworów nie przekłada się na ryzyko dla człowieka. Tylko w przypadku szczurów zaobserwowano zwiększenie masy wątroby i hipertrofię komórek wątroby. Działania te ustępowały częściowo po miesięcznym okresie zmniejszenia dawki do ≥30 mg/kg mc. na dobę (4-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). U obydwu gatunków gryzoni w przypadku tolerowanych dawek obserwowano odwracalne, niekwalifikowane jako niepożądane zmiany wyników badań laboratoryjnych, wskazujące na występowanie opisanych działań na wątrobę, zmniejszenie liczby erytrocytów i parametrów krzepnięcia oraz zwiększenie stężenia azotu mocznika i kreatyniny.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOAEL), w przypadku niepożądanej odpowiedzi w badaniu stosowania długotrwałego, wynosił u szczurów i małp odpowiednio 10 mg/kg na dobę i 60 mg/kg na dobę i wiązał się z ekspozycjami mniejszymi i odpowiadającymi 15-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg. Kwas bempediowy nie miał działania teratogennego ani toksycznego na zarodki i płody ciężarnych królików przy stosowaniu w dawkach do 80 mg/kg mc. na dobę (12-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). U ciężarnych królików, którym w trakcie organogenezy podawano kwas bempediowy w dawkach 10, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę, występował zmniejszenie liczby żywych płodów i spadek masy ciała płodu w przypadku dawek ≥30 mg/kg mc. na dobę (4-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg).

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku wszystkich dawek, przy ekspozycjach poniżej ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg, obserwowano zwiększone występowanie wad szkieletowych płodu (wygięcie łopatki i żeber). W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego, w których kwas bempediowy podawano ciężarnym szczurom w dawce 5, 10, 20 i 30 mg/kg mc. na dobę w okresie ciąży i laktacji, występowały niekorzystne działania u matki (w przypadku dawki ≥20 mg/kg mc. na dobę) oraz zmniejszenie liczby żywych osesków, ich przeżywalności, wzrostu, zdolności do nauki i zapamiętywania (w przypadku dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę) przy ekspozycji matek na poziomie 10 mg/kg mc. na dobę, tj. mniejszym niż ekspozycja u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg. Podanie kwasu bempediowego samcom i samicom szczurów przed kryciem i do 7. dnia ciąży u samic powodowało zmiany cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych i zagnieżdżeń w przypadku dawki ≥30 mg/kg mc. na dobę. Dawka 60 mg/kg mc.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę (odpowiednio 4- i 9-krotnie przewyższająca ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg) nie wpływała na płodność samców i samic ani na parametry nasienia. Ezetymib Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów docelowych szczególnie zagrożonych działaniem toksycznym. W przypadku psów leczonych przez cztery tygodnie ezetymibem (w dawce ≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku wzrastało 2,5–3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu na psach otrzymujących dawki do 300 mg/kg mc. na dobę nie zaobserwowano zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innych działań na wątrobę i przewody żółciowe. Znaczenie tych danych u ludzi jest nieznane. Nie można wykluczyć ryzyka powstania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem ezetymibu.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że obserwowane działania toksyczne były zasadniczo takie same jak te związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z tych działań były bardziej nasilone podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym w trakcie leczenia skojarzonego. Miopatie występowały u szczurów dopiero po ekspozycji na dawki wielokrotnie większe od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większa wartość AUC w odniesieniu do statyn oraz 500–2000 razy większa wartość AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów). W szeregu testów in vivo i in vitro ezetymib podawany w monoterapii albo w skojarzeniu ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego. Wyniki długoterminowych badań działania rakotwórczego ezetymibu również były ujemne.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, nie wykazywał też działania teratogennego w przypadku szczurów i królików ani nie wpływał na rozwój przed- i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików, gdy był podawany w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (połączenie trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych królików. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Krzemu dwutlenek, koloidalny, bezwodny (E551) Sodu laurylosiarczan (E487) Powidon (K30) (E1201) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Lak glinowy indygotyny (E132) Glicerolu monokaprylokaprynian Sodu laurylosiarczan (E487) Lak glinowy błękitu brylantowego FCF (E133) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Nustendi, tabletki powlekane, 180 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/PCTFE/aluminium. Opakowania po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 albo 100 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/PCTFE/aluminium. Opakowania po 10 × 1, 50 × 1 albo 100 × 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ezetrol, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Każda tabletka zawiera 55 mg laktozy jednowodnej. Ezetrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki, w kształcie kapsułki o grubości około 2,60 mm, z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna. Ezetrol podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny. Ezetrol w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. Ezetrol podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL). Homozygotyczna sitosterolemia (Phytosterolemia). Ezetrol jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezetrol. Ezetrol przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Ezetrol można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Udowodniono korzystny wpływ produktu leczniczego Ezetrol 10 mg stosowanego ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Ezetrol należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Ezetrol jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezetrol i statyny w okresie ciąży i laktacji. Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali Ezetrol i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących Ezetrol z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania produktu leczniczego Ezetrol.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z produktem leczniczym Ezetrol. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezetrol, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Ezetrol powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy Ezetrol z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezetrol i cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Substancje przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Produkt leczniczy Ezetrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne. Cholestyramina Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia produktem leczniczym Ezetrol do leczenia cholestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Ezetrol (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem produktem Ezetrol nie może być wykluczone. Statyny Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu leczniczego Ezetrol stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Ezetrol w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie Ezetrol i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Substancje przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie produktem leczniczym Ezetrol. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ezetrol do terapii z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Ezetrol wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania produktu leczniczego Ezetrol w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Produktu leczniczego Ezetrol nie należy stosować w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka ludzkiego.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2396 pacjentom podawano Ezetrol w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej Ezetrol i placebo. Ezetrol w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w skojarzeniu ze statyną (n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących produktu leczniczego Ezetrol stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Ezetrol (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego Ezetrol do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: parestezje Częstość nieznana: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel Częstość nieznana: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często: niestrawność; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka; zapalenie trzustki; zaparcie Częstość nieznana: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni Niezbyt często: ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn Częstość nieznana: miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Często: zmęczenie Niezbyt często: ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Ezetrol w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących Ezetrol w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla produktu leczniczego Ezetrol podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla produktu leczniczego Ezetrol podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10x GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii. W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n = 9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n = 9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej produktem Ezetrol z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Wpływ leku na parametry laboratoryjne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących Ezetrol (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących Ezetrol w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie Ezetrol w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie Ezetrol i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Ezetrol w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Informowano o kilku przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Ezetrol; większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09 Mechanizm działania Ezetrol należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetrol działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią Ezetrol hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu leczniczego Ezetrol ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 – 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 – 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego Ezetrol w postaci tabletek 10 mg. Ezetrol można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 – 92%.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% – 20% oraz 80% – 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego C¹⁴ w dawce 20 mg ludziom całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku powyżej 6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu produktu leczniczego Ezetrol u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych produktem leczniczym Ezetrol, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów ezetymibu). W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania leku osobno lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie miał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29-32) Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Blistry przechowywać w opakowaniu oryginalnym, w celu ochrony przed wilgocią. Butelki przechowywać szczelnie zamknięte, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe: blistry z odrywaną pokrywą z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu przymocowanego do aluminium pokrytego winylem, z tylną warstwą z papieru i poliestru, w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.

CHPL leku Ezetrol, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry do wyciskania z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem, w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek. Opakowania jednostkowe: blistry do wyciskania z przezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu pokryte aluminium w opakowaniach po 50, 100 lub 300 tabletek. Butelka HDPE z polipropylenową nakrętką, zawierająca 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 20 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu. Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia. INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego: gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyn? gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY. INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. Sposób podawania INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

CHPL leku Inegy, tabletki, 10 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rosulip Plus, 40 mg +10 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze czerwonym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 3 tabletkami: jedna sztuka białej lub prawie białej, okrągłej, płaskiej i ściętej tabletki Ezetimibu 10 mg ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; dwie sztuki białej lub prawie białej, okrągłej tabletki Rosuvastatyny 20 mg ze znakiem po jednej stronie tabletki i bez znaku po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 1. Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem Rosulip Plus. Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 5.2).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Polimorfizmy genetyczne Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zalecana jest mniejsza dawka dobowa produktu leczniczego Rosulip Plus. Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u niektórych spośród tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Jednocześnie stosowana terapia Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP).

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Dawkowanie

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży. u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min). u pacjentów z miopatią. u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5). u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.

CHPL leku Rosulip Plus, kapsułki twarde, 40 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

Do takich czynników należą: niedoczynność tarczycy wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym toksyczne działanie na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie nadużywanie alkoholu sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu pacjenci z Azji jednoczesne przyjmowanie fibratów. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atozet, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 40 mg, tabletki powlekane Atozet, 10 mg + 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg + 10 mg zawiera 153 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 20 mg zawiera 179 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 40 mg zawiera 230 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 80 mg zawiera 334 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka 10 mg + 10 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o rozmiarze 12,74 mm x 5,10 mm, z wytłoczonym napisem „257” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletka 10 mg + 20 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 14,48 mm x 5,79 mm, z wytłoczonym napisem „333” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 40 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 16,38 mm x 6,27 mm, z wytłoczonym napisem „337” po jednej stronie. Tabletka 10 mg + 80 mg: biała lub biaława, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o rozmiarze 19,05 mm x 7,94 mm, z wytłoczonym napisem „357” po jednej stronie.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Produkt leczniczy Atozet jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną. Hipercholesterolemia Atozet jest wskazany do stosowania jako leczenie wspomagające wraz z dietą u osób dorosłych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub niewystępującą rodzinnie) hipercholesterolemią bądź mieszaną hiperlipidemią, w przypadku których odpowiednie jest stosowanie produktów leczniczych złożonych. pacjenci z nieodpowiednią kontrolą choroby przyjmujący statyny w monoterapii; pacjenci leczeni już statynami i ezetymibem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (ang.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH) Atozet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Hipercholesterolemia i (lub) choroba wieńcowa (z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie) Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Atozet. Zakres dawek produktu leczniczego Atozet wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę produktu leczniczego Atozet należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego Atozet (patrz punkt 5.1, Tabela 4) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka produktu leczniczego Atozet w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy Atozet może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Produkt leczniczy Atozet należy podawać ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z produktem leczniczym Atozet, dawka produktu leczniczego Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Atozet u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Atozet jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy Atozet można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

CHPL leku Atozet, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN). Stosowanie produktu leczniczego Atozet jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symezet, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 83 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe lub białawe tabletki, w kształcie kapsułki, płaskie ze skośnymi krawędziami, niepowlekane, z wytłoczoną “10” z jednej strony i gładkie po drugiej. Długość: 8,2 mm Szerokość: 4,1 mm Grubość: 2,6 mm

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia pierwotna Symezet podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako leczenie wspomagające wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów poprzez stosowanie statyny w monoterapii. Symezet w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub nie jest ona tolerowana. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Symezet podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wskazania do stosowania

CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Symezet w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL). 1. Homozygotyczna sitosterolemia (Phytosterolemia) Symezet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Symezet. Symezet przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka Symezet na dobę. Produkt leczniczy Symezet można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W celu zmniejszenia częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie produkt leczniczy może być podawany w skojarzeniu ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Symezet należy przyjmować ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Jeśli produkt leczniczy Symezet jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku <6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku <6 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symezet (patrz punkty 4.4 i 5.2). 2. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyny w okresie ciąży i laktacji. Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN – górna granica normy]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby na początku leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN z objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.). W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku <10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Antykoagulanty W przypadku stosowania ezetymibu z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (International Normalised Ratio – międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne. Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2). Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem. Statyny Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n=17).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Interakcje

Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Antykoagulanty Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku dołączenia ezetymibu do terapii z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ciąża Ezetymib wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka ludzkiego. Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2 396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n=1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n=9361).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ezetymib w monoterapii Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Działania niepożądane zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT); zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby kaszel Częstość: Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane bóle brzucha; biegunka; wzdęcia z oddawaniem wiatrów; niestrawność; choroba refluksowa przełyku; nudności Częstość: Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Działania niepożądane bóle stawów; skurcze mięśni; bóle karku Częstość: Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Działania niepożądane zmniejszenie apetytu Częstość: Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Działania niepożądane nagłe zaczerwienienie twarzy; nadciśnienie tętnicze Częstość: Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane zmęczenie; bóle w klatce piersiowej Częstość: Niezbyt często Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statyn?

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Badania diagnostyczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) bóle głowy parestezje suchość w ustach; zapalenie żołądka świąd; wysypka; pokrzywka bóle mięśni bóle pleców; osłabienie mięśni; bóle kończyn osłabienie, obrzęki obwodowe Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu (monoterapia lub leczenie skojarzone ze statyną) Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia psychiczne Działania niepożądane trombocytopenia zawroty głowy, parestezje duszność zapalenie trzustki, zaparcie rumień wielopostaciowy bóle mięśni; miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) astenia (osłabienie) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego depresja Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Natomiast częstość cholecystektomii (wycięcie pęcherzyka żółciowego) wynosiła odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5). 9. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9 000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki. Badania diagnostyczne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci (cholestaza). Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK >x10 GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Działania niepożądane

Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ezetymib był na ogół dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Zgłaszano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu, większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09. Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, produktów leczniczych wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na te odmienne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu do placebo. Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D. Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 – 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 – 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas jego stosowania w postaci tabletek w dawce 10 mg. Ezetymib można przyjmować z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 –92%.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% – 20% oraz 80% – 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin. Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku ≥6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie. Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem samych statyn.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatie występowały u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do czynnych metabolitów ezetymibu). W szeregu testów dotyczących ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenie trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

CHPL leku o rpl_id: 100378965

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, Kroskarmeloza sodowa, Powidon K-30, Sodu laurylosiarczan, Polisorbat 80, Magnezu stearynian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium lub Aluminium/PVC/Aclar w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek, w tekturowym pudełku. Butelka z HDPE z zamknięciem z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 30 i 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 10 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna konieczność zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 14 mm x 8 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvasterol, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna, obustronnie wypukła, 10 mm x 19 mm tabletka powlekana.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorvasterol jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest nieodpowiednia. Atorvasterol jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL u dorosłych pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego oraz kolejnego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvasterol pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie podczas leczenia produktem Atorvasterol. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów do kontrolowania choroby wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvasterol raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna jest widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu Atorvasterol wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a dostosowywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę, albo lek wiążący kwasy żółciowe można stosować w skojarzeniu z dawką 40 mg atorwastatyny raz na dobę. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. W prewencji wtórnej zalecana początkowa dawka wynosi 80 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w trakcie leczenia pod warunkiem utrzymania odpowiedniego stężenia LDL-C, zgodnego z aktualnymi wytycznymi. Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atorvasterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvasterol jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów powyżej 70 lat, stosujących lek w zalecanych dawkach, są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych lub mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Atorvasterol podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Atorvasterol jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atorvasterol (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvasterol pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie stężeń cholesterolu (ang.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający napad niedokrwienia), częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym, stosunek ryzyka do korzyści stosowania dawki 80 mg atorwastatyny nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów w wywiadzie choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia w stosunku do możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą kliniczną. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub gdy rozpozna się, bądź podejrzewa wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny, ezetymibu lub kolchicyny. W miarę możliwości, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie wolno stosować produktu Atorvasterol jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Atorvasterol i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i kliniczne monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz właściwie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kolchicyna Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, jednakże zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie Digoksyna. Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że nie występuje znacząca zmiana czasu protrombinowego. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym przeciwzakrzepowe pochodne kumarynowe. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy powtórzyć taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z krwawieniem lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Atorwastatyna Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Atorvasterol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też Atorvasterol nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvasterol powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvasterol nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorvasterol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 atorwastatyna vs.7 311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po dopuszczeniu leku do obrotu poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. 11. Szacowaną częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Zgłaszane działania niepożądane niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Depresja Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci, które otrzymywały atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów w wieku 10-17 lat. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. 13. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej w surowicy (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteina o małej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i katabolizowana jest głównie za pośrednictwem receptora o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), ale powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zmniejszenie względnego ryzyka: 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,4% Wartość p: 0,0006 Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zmniejszenie względnego ryzyka: 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Zmniejszenie względnego ryzyka: 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka: 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,3% Wartość p: 0,0163 Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥98%.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na współudział aktywnych metabolitów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na profil lipidów u kobiet i mężczyzn. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (powodujących AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. Zastosowanie u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są podobne do stężeń w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan (E 170) Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.