Menu

Izawukonazol – działania niepożądane i skutki uboczne

Izawukonazol to substancja czynna stosowana w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych. Działania niepożądane mogą pojawić się podczas terapii, jednak nie występują one u wszystkich pacjentów i najczęściej są umiarkowane. Częstość i rodzaj tych objawów zależą od dawki, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać, jakie działania niepożądane mogą się pojawić, aby być na nie przygotowanym i wiedzieć, kiedy zwrócić się po pomoc.

Spis treści

Izawukonazol – działania niepożądane: wprowadzenie

Izawukonazol (Isavuconazolum) jest substancją czynną stosowaną w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Jak w przypadku każdego leku, także podczas stosowania izawukonazolu mogą wystąpić działania niepożądane, choć nie u każdego pacjenta muszą się one pojawić¹². Większość zgłaszanych objawów jest umiarkowana, jednak w rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważniejsze reakcje, wymagające konsultacji medycznej. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych mogą się różnić w zależności od formy leku (np. kapsułki doustne, proszek do infuzji), drogi podania, stosowanej dawki, czasu trwania terapii, wieku pacjenta oraz obecności innych chorób czy przyjmowanych leków³⁴.

Warto pamiętać, że decyzja o rozpoczęciu leczenia zawsze opiera się na rozważeniu korzyści i potencjalnych zagrożeń związanych z terapią. Działania niepożądane mogą być różne u różnych pacjentów i niektóre z nich mogą być bardziej nasilone u osób starszych, dzieci czy pacjentów z chorobami współistniejącymi⁵⁶.

Najczęstsze działania niepożądane izawukonazolu

Działania niepożądane zostały podzielone według częstości ich występowania. Najczęściej zgłaszane objawy to:

Zwiększone wartości badań biochemicznych wątroby – mogą objawiać się podwyższonymi wynikami testów laboratoryjnych dotyczących pracy wątroby, rzadziej żółtaczką lub bólem w okolicy wątroby¹².
Nudności i wymioty – uczucie mdłości lub oddawanie treści żołądkowej, zwykle ustępujące po kilku dniach stosowania leku¹².
Ból brzucha i biegunka – dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, które mogą być łagodne lub umiarkowane¹².
Duszność – uczucie trudności w oddychaniu, które może wystąpić zarówno w trakcie przyjmowania leku doustnie, jak i podczas infuzji dożylnej¹².
Ból głowy – objaw często zgłaszany przez pacjentów, zwykle łagodny i przejściowy¹².
Wysypka – zmiany skórne o charakterze plam lub grudek, czasem towarzyszy im świąd¹².
Hipokalemia – obniżony poziom potasu we krwi, który może powodować osłabienie, skurcze mięśni czy zaburzenia rytmu serca¹².

Ważne: Niektóre działania niepożądane, takie jak splątanie, niewydolność nerek, drgawki czy reakcje alergiczne, mogą wymagać pilnej pomocy medycznej. W przypadku wystąpienia poważnych objawów, takich jak trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy, silna wysypka lub nagłe pogorszenie samopoczucia, należy natychmiast skontaktować się z personelem medycznym¹².

Działania niepożądane występujące często

Podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby (np. zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, bilirubina)¹².
Nudności i wymioty¹².
Biegunka¹².
Duszność¹².
Ból brzucha¹².
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (dotyczy głównie postaci dożylnej)².
Ból głowy¹².
Hipokalemia (obniżony poziom potasu we krwi)¹².
Wysypka i świąd skóry¹².
Majaczenie (stan splątania)¹².
Niewydolność nerek¹².
Ból w klatce piersiowej¹².
Zmęczenie¹².
Zakrzepowe zapalenie żył (szczególnie przy podaniu dożylnym)².

Działania niepożądane występujące niezbyt często

Zmiany w liczbie krwinek (neutropenia, trombocytopenia, pancytopenia, leukopenia, anemia), mogące prowadzić do osłabienia odporności lub łatwiejszego powstawania siniaków⁷⁸.
Nadwrażliwość, w tym reakcje alergiczne (np. wysypka, świąd, obrzęk)⁷⁸.
Hipomagnezemia (niskie stężenie magnezu we krwi), hipoglikemia (obniżony poziom cukru), hipoalbuminemia (niski poziom białka we krwi), niedożywienie⁷⁸.
Depresja, bezsenność⁷⁸.
Drgawki, omdlenia, zawroty głowy, parestezje (mrowienie, drętwienie), encefalopatia (zaburzenia pracy mózgu), stan przedomdleniowy, neuropatia obwodowa, zmiany smaku⁷⁸.
Migotanie przedsionków, tachykardia (przyspieszone tętno), bradykardia (wolne tętno), kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca⁹¹⁰.
Zapaść krążeniowa, niedociśnienie⁹¹⁰.
Skurcz oskrzeli, szybki oddech, krwioplucie, krwawienie z nosa⁹¹⁰.
Dyspepsja (niestrawność), zaparcia, wzdęcia⁹¹⁰.
Hepatomegalia (powiększenie wątroby), zapalenie wątroby⁹¹⁰.
Wybroczyny, łysienie, wykwit polekowy, zapalenie skóry⁹¹⁰.
Ból pleców⁹¹⁰.
Obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, osłabienie⁹¹⁰.

Działania niepożądane o nieznanej częstości

Reakcja anafilaktyczna – ciężka reakcja alergiczna, mogąca objawiać się nagłym obrzękiem, dusznością, spadkiem ciśnienia i utratą przytomności⁷⁸.

Wskazówka: Część działań niepożądanych może pojawiać się tylko w określonych sytuacjach, np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia dotyczą podania dożylnego, a zmiany w wynikach badań laboratoryjnych mogą być widoczne jedynie w badaniach krwi. W przypadku dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa jest podobny jak u dorosłych, jednak wszelkie niepokojące objawy powinny być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu⁵⁶.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Każde podejrzewane działanie niepożądane związane ze stosowaniem izawukonazolu powinno być zgłaszane do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub do producenta leku. Dzięki temu możliwe jest ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania substancji i odpowiednie reagowanie na nowe informacje dotyczące jej działania⁵⁶.

Tabela: działania niepożądane izawukonazolu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Krew i układ chłonny		Neutropenia, trombocytopenia, pancytopenia, leukopenia, anemia
Układ immunologiczny		Nadwrażliwość	Reakcja anafilaktyczna
Metabolizm i odżywianie	Hipokalemia, zmniejszenie apetytu	Hipomagnezemia, hipoglikemia, hipoalbuminemia, niedożywienie
Psychika	Majaczenie	Depresja, bezsenność
Układ nerwowy	Ból głowy, senność	Drgawki, omdlenie, zawroty głowy, parestezje, encefalopatia, stan przedomdleniowy, neuropatia obwodowa, dysgeuzja
Ucho i błędnik		Zawroty głowy
Serce		Migotanie przedsionków, tachykardia, bradykardia, kołatanie serca, trzepotanie przedsionków, skrócenie odstępu QT, częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe komorowe i nadkomorowe
Naczynia	Zakrzepowe zapalenie żył	Zapaść krążeniowa, niedociśnienie
Układ oddechowy	Duszność, ostra niewydolność oddechowa	Skurcz oskrzeli, szybki oddech, krwioplucie, krwawienie z nosa
Układ pokarmowy	Wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha	Dyspepsja, zaparcie, wzdęcie brzucha
Wątroba i drogi żółciowe	Podwyższone wyniki badań wątroby	Hepatomegalia, zapalenie wątroby
Skóra i tkanka podskórna	Wysypka, świąd	Wybroczyny, łysienie, wykwit polekowy, zapalenie skóry
Mięśnie i kości		Ból pleców
Nerki i drogi moczowe	Niewydolność nerek
Stany ogólne i w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, osłabienie

⁷⁸

Izawukonazol – bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Dane kliniczne wskazują, że profil działań niepożądanych izawukonazolu u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych. Najczęstsze działania niepożądane są takie same, a różnice dotyczą głównie indywidualnej tolerancji oraz współistniejących chorób⁵⁶.

Izawukonazol – skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce klinicznej

Podczas leczenia izawukonazolem kluczowe jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta oraz regularne wykonywanie badań laboratoryjnych, szczególnie dotyczących wątroby i nerek. W przypadku pojawienia się nietypowych objawów lub pogorszenia samopoczucia, należy jak najszybciej poinformować o tym lekarza prowadzącego³⁴.

Izawukonazol – podsumowanie bezpieczeństwa stosowania

Izawukonazol to skuteczny lek przeciwgrzybiczy, którego działania niepożądane są najczęściej umiarkowane i przewidywalne. W większości przypadków pojawiają się łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego lub wątroby, jednak mogą wystąpić także poważniejsze reakcje, zwłaszcza u osób z innymi chorobami lub stosujących dodatkowe leki. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych i regularnemu monitorowaniu stanu zdrowia możliwe jest bezpieczne korzystanie z terapii izawukonazolem⁵⁶.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane izawukonazolu?

Do najczęstszych działań niepożądanych należą podwyższone wyniki badań wątroby, nudności, wymioty, biegunka, ból głowy i wysypka.

Czy działania niepożądane izawukonazolu różnią się w zależności od drogi podania?

Tak, np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia występują przy podaniu dożylnym, a inne działania, jak nudności czy zaburzenia wątroby, mogą pojawić się niezależnie od drogi podania.

Czy działania niepożądane izawukonazolu są częste u dzieci?

Profil działań niepożądanych u dzieci jest podobny jak u dorosłych, choć każde dziecko może reagować indywidualnie.

Co zrobić, jeśli wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej podczas leczenia izawukonazolem?

W przypadku obrzęku, duszności lub nagłej wysypki należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną.

Jakie objawy wymagają natychmiastowej reakcji?

Silna reakcja alergiczna (obrzęk twarzy, języka, trudności z oddychaniem, nagła wysypka)
Drgawki lub utrata przytomności
Znaczne pogorszenie pracy wątroby (np. żółtaczka – zażółcenie skóry lub oczu)
Nasilona duszność lub ból w klatce piersiowej
Objawy niewydolności nerek (np. obrzęki, rzadkie oddawanie moczu)

Profil działań niepożądanych a forma podania

Działania niepożądane mogą się różnić w zależności od tego, czy izawukonazol podawany jest doustnie w kapsułkach, czy w postaci dożylnej infuzji. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zaczerwienienie czy ból, dotyczą wyłącznie podania dożylnego. Pozostałe objawy, np. nudności, podwyższone enzymy wątrobowe czy wysypka, mogą pojawić się niezależnie od drogi podania.

Znaczenie badań laboratoryjnych podczas terapii

Podczas stosowania izawukonazolu zaleca się regularne badania krwi, zwłaszcza oceniające funkcję wątroby i nerek oraz poziom elektrolitów. Pozwala to na szybkie wykrycie ewentualnych nieprawidłowości i odpowiednie dostosowanie leczenia.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany w leczeniu poważnych zakażeń, takich jak inwazyjna aspergiloza czy mukormykoza. Dawkowanie tego leku zależy od wieku pacjenta, masy ciała, drogi podania i innych czynników. W poniższym opisie przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania izawukonazolu u dorosłych, dzieci oraz osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, aby zapewnić bezpieczne i skuteczne leczenie.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jego mechanizm działania polega na skutecznym hamowaniu rozwoju grzybów chorobotwórczych, co sprawia, że znajduje zastosowanie w leczeniu poważnych infekcji grzybiczych, takich jak inwazyjna aspergiloza czy mukormykoza. Dzięki wysokiej skuteczności i dobremu profilowi bezpieczeństwa, izawukonazol stał się ważnym elementem terapii przeciwgrzybiczej.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Izawukonazol, itrakonazol i worykonazol to nowoczesne leki przeciwgrzybicze, które odgrywają ważną rolę w leczeniu poważnych infekcji grzybiczych. Mimo że należą do tej samej grupy triazoli, różnią się między sobą pod względem wskazań, zakresu działania, bezpieczeństwa oraz możliwości stosowania u dzieci, kobiet w ciąży czy osób z zaburzeniami pracy nerek i wątroby. Warto poznać ich podobieństwa i różnice, aby zrozumieć, kiedy dany lek może być najbardziej odpowiedni.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, wykorzystywany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Charakteryzuje się szerokim zakresem działania i może być stosowany doustnie lub dożylnie. Jego bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan zdrowia pacjenta czy jednoczesne stosowanie innych leków. Warto poznać zasady bezpiecznego stosowania izawukonazolu w różnych grupach pacjentów, w tym u osób starszych, kobiet w ciąży, osób z zaburzeniami nerek lub wątroby oraz tych przyjmujących inne leki.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany w leczeniu poważnych zakażeń, takich jak inwazyjna aspergiloza i mukormykoza. Choć jest skuteczny, nie zawsze może być stosowany u wszystkich pacjentów. Przeciwwskazania do jego użycia zależą od różnych czynników, w tym innych przyjmowanych leków czy chorób towarzyszących. Poznaj sytuacje, w których stosowanie izawukonazolu jest zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany w leczeniu poważnych zakażeń u dzieci i młodzieży. Jego bezpieczeństwo i dawkowanie różnią się w zależności od wieku, masy ciała oraz postaci leku. Przed podaniem dzieciom wymagane jest dokładne dopasowanie leczenia do potrzeb pacjenta i ścisłe przestrzeganie zaleceń, by zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Izawukonazol to substancja czynna stosowana w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, takich jak inwazyjna aspergiloza czy mukormykoza. Choć skutecznie zwalcza chorobotwórcze grzyby, może również wpływać na codzienne funkcjonowanie, w tym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto poznać, jakie objawy mogą pojawić się podczas stosowania izawukonazolu i kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą wpływać na zdrowie dziecka. Izawukonazol, stosowany w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych, nie jest wyjątkiem – jego bezpieczeństwo w tych okresach jest dokładnie określone w dokumentacji medycznej. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące stosowania izawukonazolu przez kobiety w ciąży i matki karmiące, a także czy wpływa on na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, który odgrywa istotną rolę w leczeniu groźnych zakażeń grzybiczych, takich jak inwazyjna aspergiloza i mukormykoza. Jego skuteczność potwierdzono zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a możliwość stosowania różnymi drogami podania pozwala na elastyczne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Poznaj wskazania do stosowania izawukonazolu, dowiedz się, kiedy jest zalecany oraz na co należy zwrócić szczególną uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Izawukonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, stosowany zarówno doustnie, jak i dożylnie. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do wystąpienia nieprzyjemnych objawów ze strony układu nerwowego, pokarmowego czy sercowo-naczyniowego. Dowiedz się, jak rozpoznać przedawkowanie, jakie są jego konsekwencje oraz jakie kroki należy podjąć w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 40 mg zawiera 40 mg izawukonazolu (w postaci 74,5 mg siarczanu izawukonazonium). Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg zawiera 100 mg izawukonazolu (w postaci 186,3 mg siarczanu izawukonazonium). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA CRESEMBA 40 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „CR40” na wieczku kapsułki. Długość kapsułki: 15,9 mm. CRESEMBA 100 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „100” i białym wieczkiem z czarnym nadrukiem „C”. Długość kapsułki: 24,2 mm.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek twardych jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat w leczeniu • inwazyjnej aspergilozy, • mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych. Produkt leczniczy CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde przeznaczony jest do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Leczenie Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższych tabelach: Tabela 1. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dorosłych pacjentów

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Dawka nasycająca (trzy razy na dobę)1 Dawka podtrzymująca (raz na dobę)2
co 8 godzin w 1. i 2. dniu całkowita dawka dobowa w 1. i 2. dniu
Dwie kapsułki 100 mg Sześć kapsułek 100 mg Dwie kapsułki 100 mg
1 Ogółem sześć podań.2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Tabela 2. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka nasycająca (trzy razy na dobę)1 Dawka podtrzymująca(raz na dobę)2
co 8 godzin w 1. i 2. dniu całkowita dawka dobowa w 1. i 2. dniu
16 kg do < 18 kg Dwie kapsułki 40 mg Sześć kapsułek 40 mg Dwie kapsułki 40 mg
18 kg do < 25 kg Trzy kapsułki 40 mg Dziewięć kapsułek 40 mg Trzy kapsułki 40 mg
25 kg do < 32 kg Cztery kapsułki 40 mg Dwanaście kapsułek 40 mg Cztery kapsułki 40 mg
32 kg do < 37 kg Jedna kapsułka 100 mgidwie kapsułki 40 mg Trzy kapsułki 100 mgisześć kapsułek 40 mg Jedna kapsułka 100 mgidwie kapsułki 40 mg
≥ 37 kg Pięć kapsułek 40 mglubdwie kapsułki 100 mg Piętnaście kapsułek 40 mglubsześć kapsułek 100 mg Pięć kapsułek 40 mglubdwie kapsułki 100 mg
1 Ogółem sześć podań.2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać danemu pacjentowi, wynosi 200 mg izawukonazolu. Wszystkie kapsułki wchodzące w skład danej dawki należy przyjmować w tym samym czasie. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1). W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3). Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od jednego roku do mniej niż 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg albo pacjenci, którzy nie są w stanie połykać produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek twardych, mogą otrzymywać produkt leczniczy CRESEMBA w postaci infuzji dożylnej.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Zmiana na infuzję dożylną Produkt leczniczy CRESEMBA jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającego 200 mg izawukonazolu. Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2) zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Sposób podawania Kapsułki CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego. Kapsułki CRESEMBA należy połykać w całości. Kapsułek nie należy żuć, zgniatać, rozpuszczać ani otwierać.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, obejmującymi: reakcję anafilaktyczną, niedociśnienie, niewydolność oddechową, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Ciężkie niepożądane reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Układ sercowo-naczyniowy Skrócenie odstępu QT Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3). W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms]. Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid. Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć monitorowanie enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania izawukonazolu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg można stosować produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg. Jednakże nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg u dzieci i młodzieży. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Inhibitory cytochromu CYP3A4/5 Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Induktory cytochromu CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne – takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5). Substraty cytochromu CYP2B6 Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 – efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3). Substraty glikoproteiny P Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5). Ograniczenia danych klinicznych Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej liczącej 37 dorosłych pacjentów, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane. Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus . Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5 Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne. Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5 Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3). Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5 Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6 Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP. Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2 może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT) Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 3 (zwiększenie oznaczony jako “ ↑ ”, zmniejszenie jako “ ↓ ”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 3 prowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu. Tabela 3 Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina(silne induktory cytochromu CYP3A4/5) Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A przez karbamazepinę, fenytoinę i długo-działającebarbiturany, takie jak fenobarbital). Jednoczesne podanie izawukonazolu i karbamazepiny, fenytoiny i długo działających barbituranów, takich jak fenobarbital, jest przeciwwskazane.
Leki przeciwbakteryjne
Ryfampicyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Izawukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane.
(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Ryfabutyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfabutyny jest przeciwwskazane.
Nafcylina (umiarkowany induktor cytochromu CY3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i nafcyliny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Klarytromycyna(silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol(silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5) Izawukonazol: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9%(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i ketokonazolu jest przeciwwskazane.
Leki ziołowe
Dziurawiec(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4). Jednoczesne podanie izawukonazolu i dziurawca jest przeciwwskazane.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus(substraty cytochromu CYP3A4/5) Cyklosporyna: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Sirolimus: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65%Takrolimus: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42%(hamowanie CYP3A4) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus: monitorowanie stężenia w osoczu i odpowiednie dostosowanie dawki jeśli konieczne.
Mykofenolan mofetylu (MMF) (substrat UGT) Kwas mykofenolowy (MPA, aktywny metabolit):AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11%(hamowanie cytochromu UGT) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. MMF: zaleca się monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie MPA.
Prednizon(substrat cytochromu CYP3A4) Prednizolon (aktywny metabolit): AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4%(hamowanie cytochromu CYP3A4)Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Opioidy
Krótko działające opiaty (alfentanyl, fentanyl) (substrat cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie krótko działających opiatów może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Krótko działające opioidy (alfentanyl, fentanyl): ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku orazzmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne.
Metadon(substrat CYP3A4/5, 2B6 i 2C9) S-metadon (nieaktywny izomer opiatu)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40% zmniejszenie okresu półtrwania w fazie eliminacjiR-metadon (aktywny izomer opiatu).AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4%(indukcja cytochromu CYP2B6) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metadon: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Leki przeciwnowotworowe
Alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna)(substraty glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie alkaloidów Vinca może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Alkaloidy Vinca: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku orazzmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne.
Cyklofosfamid(substrat cytochromu CYP2B6, CYP3A4) Brak badań.Stężenia aktywnych metabolitów cyklofosfamidu mogą ulec zwiększeniu lub zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP2B6, hamowanie aktywności cytochromu CYP3A4) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklofosfamid: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności lub zwiększonego działania toksycznegoi dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne.
Metotreksat(substrat BCRP, OAT1, OAT3) Metotreksat:AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-hydroksymetabolit: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15%(Mechanizm działania nieznany) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metotreksat: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Inne leki przeciwnowotworowe (daunorubicyna, doksorubicyna, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (substraty BCRP) Brak badań.Stężenia daunorubicyny, doksorubicyny, imatynibu, irynotekanu, lapatynibu, mitoksantronu, topotekanu mogą ulec zwiększeniu.(hamowanie BCRP) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Daunorubicyna, doksorubicyna, imatynib, irynotekan, lapatynib, mitoksantron, topotekan: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli tokonieczne.
Leki o działaniu przeciwwymiotnym
Aprepitant(łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina(substrat OCT1, OCT2 i MATE1) Metformina: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(hamowanie OCT2) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metformina: może być wymagane zmniejszenie dawki.
Repaglinid (substrat CYP2C8 i OATP1B1) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Repaglinid: dostosowanie dawkinie jest konieczne.
Pioglitazon(łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Należy unikać jednoczesnego stosowania, o ile nie uznaje się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.
Leki przeciwzakrzepowe
Eteksylen dabigatranu (substrat glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie eteksylenu dabigatranu może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Eteksylen dabigatranu ma wąski indeks terapeutyczny i należy monitorować jego stosowanieoraz zmniejszyć dawkę, jeżeli to konieczne.
Warfaryna (substrat CYP2C9) S-warfaryna AUCinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-warfarynaAUCinf: ↑ 20%Cmax: ↓ 7% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Warfaryna: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki antyretrowirusowe
Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg(silne inhibitory i substraty cytochromu CYP3A4/5) Lopinawir:AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Rytonawir:AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(Mechanizm działania nieznany) Izawukonazol:AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek.Lopinawir/rytonawir: dostosowanie dawki dla lopinawiru 400 mg / rytonawiru 100 mg co 12 godzin nie jest konieczne, jednak konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej.
Rytonawir (w dawkach>200 mg co 12 godzin) (silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Rytonawir w dużej dawce może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia izawukonazolu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i rytonawiru w dużej dawce (>200 mg co 12 godzin) jest przeciwwskazane.
Efawirenz (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5 i substrat cytochromu CYP2B6) Brak badań.Stężenie efawirenzu może ulec zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP2B6)Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i efawirenzu jest przeciwwskazane.
Etrawiryna (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i etrawiryny jest przeciwwskazane.
Indynawir(silny inhibitor i substrat cytochromu CYP3A4/5) Indynawir:b) AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Mechanizm działania nieznany)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek.Indynawir: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Sakwinawir(silny inhibitor cytochromu CYP3A4) Brak badań.Stężenie sakwinawiru może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek.Sakwinawir: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne
Inne inhibitory proteazy (np. fosamprenawir)(silne lub umiarkowane inhibitory i substraty CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie inhibitora proteazy może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Inhibitory proteazy: ścisłe monitorowanie, czy nie występuje toksyczne działanie leku i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeśli to konieczne.
Inne leki NNRTI (np. newirapina) (induktory i substratycytochromu CYP3A4/5 i 2B6) Brak badań.Stężenia leków NNRTI mogą ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6 przez izawukonazol) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. NNRTI: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie produktu i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżelito konieczne.
Leki zobojętniające
Esomeprazol (substrat cytochromuCYP2C19 i pH żołądka ) Izawukonazol: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Esomeprazol: dostosowaniedawki nie jest konieczne.
Omeprazol(substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ) Omeprazol: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Omeprazol: dostosowanie dawkinie jest konieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki zmniejszające stężenie lipidów
Atorwastatyna i inne statyny (substraty cytochromu CYP3A4, np. symwastatyna, lowastatyna, rosuwastatyna) (substraty cytochromu CY3A4/5 i/lub BCRP)) Atorwastatyna:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Nie prowadzono badań nad innymi statynami.Stężenie statyn może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5 lub BCRP) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Na podstawie wyników badań nad atorwastatyną, dostosowanie dawki statyn nie jest konieczne. Zalecane jest monitorowanie działań niepożądanych typowych dla statyn.
Leki przeciwarytmiczne
Digoksyna(substrat glikoproteiny P) Digoksyna:AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Digoksyna: należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy, będące punktem odniesienia przydostosowaniu dawki digoksyny.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol i noretyndron (substraty cytochromu CYP3A4/5) Etynyloestradiol AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% Noretyndron AUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Etynyloestradiol i noretyndron: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Leki przeciwkaszlowe
Dekstrometorfan (substrat cytochromu CYP2D6) Dekstrometorfan:AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17%Dekstrorfan (aktywny metabolit): AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Dekstrometorfan: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Benzodiazepiny
Midazolam(substrat cytochromu CYP3A4/5) Midazolam w podaniu doustnym: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(hamowanie cytochromu CYP3A4) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Midazolam: zalecane jest ścisłe monitorowanie oznak i objawów klinicznych oraz zmniejszeniedawki, jeżeli to konieczne.
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej
Kolchicyna(substrat glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie kolchicyny może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny i należy nadzorować jej stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli tokonieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Produkty pochodzenia naturalnego
Kofeina(substrat cytochromu CYP1A2) Kofeina: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kofeina: dostosowanie dawki niejest konieczne.
Leki wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu
Bupropion(substrat cytochromu CYP2B6) Buproprion:AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(indukcja cytochromu CYP2B6) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Bupropion: zwiększenie dawki, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P. a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu. AUC inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CRESEMBA przez kobiety w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego CRESEMBA nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym Stosowanie produktu leczniczego CRESEMBA nie jest zalecane w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego CRESEMBA. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu izawukonazolu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności u samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Izawukonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia objawów splątania, senności, omdlenia i (lub) zawrotów głowy.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku u dorosłych pacjentów były zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby (7,9%), nudności (7,4%), wymioty (5,5%), duszność (3,2%), ból brzucha (2,7%), biegunka (2,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), ból głowy (2,0%), hipokalemia (1,7%) i wysypka (1,7%). Do działań niepożądanych, które najczęściej skutkowały trwałym zaprzestaniem stosowania izawukonazolu u dorosłych pacjentów należały splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 przedstawia działania niepożądane występujące po zastosowaniu izawukonazolu w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dorosłych pacjentów według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Tabela 4 Podsumowanie działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Niepożądane działania leku
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często Neutropenia; Trombocytopenia^; Pancytopenia; Leukopenia^; Anemia^
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość^
Nieznana Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często Hipokalemia; Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często Hipomagnezemia; Hipoglikemia; Hipoalbuminemia; Niedożywienie^
Zaburzenia psychiczne
Często Majaczenie^#;
Niezbyt często Depresja; Bezsenność^
Zaburzenia układu nerwowego
Często Ból głowy; Senność
Niezbyt często Drgawki^; Omdlenie; Zawroty głowy; Parestezje^;Encefalopatia; Stan przedomdleniowy; Neuropatia obwodowa; Dysgeuzja

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Zawroty głowy
Zaburzenia serca
Niezbyt często Migotanie przedsionków; Tachykardia; Bradykardia^; Kołatanie serca; Trzepotanie przedsionków; Skrócenie odstępu QT na elektrokardiogramie; Częstoskurcz nadkomorowy; Skurcze dodatkowe komorowe; Skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyniowe
Często Zakrzepowe zapalenie żył^
Niezbyt często Zapaść krążeniowa; Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszność^; Ostra niewydolność oddechowa^
Niezbyt często Skurcz oskrzeli; Szybki oddech; Krwioplucie; Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Wymioty; Biegunka; Nudności; Ból brzucha^
Niezbyt często Dyspepsja; Zaparcie; Wzdęcie brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby^#
Niezbyt często Hepatomegalia; Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często Wysypka^; Świąd
Niezbyt często Wybroczyny; Łysienie; Wykwit polekowy; Zapalenie skóry^
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często Ból w klatce piersiowej^; Zmęczenie
Niezbyt często Obrzęk obwodowy^; Złe samopoczucie; Osłabienie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
^ Oznacza zgrupowanie właściwych preferowanych terminów (nazw) pod jednym pojęciem medycznym. * Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. # Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania. Zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemię, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego, odnotowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej) > 3 x górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (ULN) na koniec leczenia u 4,4% pacjentów, u których stosowano izawukonazol. Wyraźne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych > 10 x ULN wystąpiło u 1,2% pacjentów przyjmujących izawukonazol. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Obejmowało to 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali izawukonazol w pojedynczej dawce, jak również inne leki przeciwgrzybicze w ramach profilaktyki, oraz 31 pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą lub mukormykozą, którzy otrzymywali izawukonazol w ramach leczenia podstawowego przez maksymalnie 181 dni. Ogólnie profil bezpieczeństwa izawukonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Do objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w jamie ustnej, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów. Leczenie w przypadku przedawkowania Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania, ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC05. Mechanizm działania Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2). Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba. Mikrobiologia W modelach zwierzęcych aspergilozy rozsianej i płucnej, indeks farmakodynamiczny (PD) istotny dla skuteczności oblicza się, dzieląc ekspozycję na lek przez minimalne stężenie hamujące leku ( ang. Minimum inhibitory concentration MIC) (AUC/MIC).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy wartością MIC w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną dla różnych gatunków grzybów (Aspergillus i Mucorales). Stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania wzrostu gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus oraz rodzajów i (lub) gatunków grzybów z rzędu Mucorales w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane. Stężenia izawukonazolu niezbędne do zahamowania wzrostu grzybów z rzędu Mucorales są zasadniczo większe od stężeń niezbędnych do zahamowania wzrostu większości gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus. Wykazano skuteczność kliniczną wobec następujących grzybów z rodzaju Aspergillus : Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. niger , i A. terreus (patrz poniżej). Mechanizm(y) oporności Zmniejszona wrażliwość na leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli jest związana z mutacjami genów grzyba cyp51A i cyp51B, które kodują białko docelowe 14-α-demetylazę lanosterolu, biorące udział w biosyntezie ergosterolu.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano szczepy grzybów ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na izawukonazol i nie można wykluczyć oporności krzyżowej na worykonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli. Tabela 5. Wartości graniczne wyznaczone przez EUCAST

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki z rodzaju Aspergillus Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) (mg/l)
≤ S (wrażliwy) > R (oporny)
Aspergillus flavus 1 2
Aspergillus fumigatus 1 2
Aspergillus nidulans 0,25 0,25
Aspergillus terreus 1 1

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecnie nie ma danych klinicznych do określenia wartości granicznych dla innych gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie inwazyjnej aspergilozy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność izawukonazolu w leczeniu dorosłych pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą aktywną u 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat, ITT), 258 pacjentom podano izawukonazol, a 258 pacjentom podano worykonazol. Izawukonazol podawano dożylnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu dożylnie lub doustnie u w podaniu dożylnym lub doustnym) co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin, a następnie raz na dobę (co odpowiada 200 mg izawukonazolu). Maksymalny czas trwania leczenia określony w protokole wynosił 84 dni.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 45 dni. Ogólna odpowiedź w populacji ITT z zakażeniem grzybiczym (pacjenci z potwierdzoną i prawdopodobną inwazyjną aspergilozą na podstawie badania cytologicznego, histologicznego, posiewu lub testu galaktomannan) została oceniona na zakończenie leczenia przy zaślepionych danych przez niezależny komitet oceniający dane. Populacja ITT z zakażeniem grzybiczym obejmowała 123 pacjentów przyjmujących izawukonazol i 108 pacjentów przyjmujących worykonazol. Ogólna odpowiedź w tej populacji wynosiła n = 43 (35%) dla izawukonazolu i n = 42 (38,9%) dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (worykonazol-izawukonazol) wynosiła 4,0% (95% przedział ufności: -7,9; 15,9). Śmiertelność całkowita w dniu 42. w tej populacji wynosiła 18,7% dla izawukonazolu i 22,2% dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (izawukonazol-worykonazol) wynosiła -2,7% (95% przedział ufności:-12,9; 7,5).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie mukormykozy W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej, 37 dorosłym pacjentom z dowiedzioną lub prawdopodobną mukormykozą podano izawukonazol w tym samym schemacie dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 84 dni dla całkowitej populacji pacjentów z mukormykozą i 102 dni dla 21 pacjentów, u których nie stosowano uprzednio leczenia z powodu mukormykozy. U pacjentów z prawdopodobną lub dowiedzioną mukormykozą zgodnie z definicją niezależnego komitetu oceniającego dane, śmiertelność z każdej przyczyny w dniu 84. wynosiła 43,2% (16/37) dla ogólnej populacji pacjentów, 42,9% (9/21) u pacjentów z mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym oraz 43,8% (7/16) dla pacjentów z mukormykozą, otrzymujących izawukonazol, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję względem poprzednio stosowanych leków przeciwgrzybiczych (głównie amfoterycyny B-).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Komitet oceniający dane określił ogólny wskaźnik sukcesu na koniec leczenia na 11/35 (31,4%), uznając 5 pacjentów za całkowicie wyleczonych i 6 pacjentów za częściowo wyleczonych. Dodatkowo u 10/35 pacjentów (28,6%) odnotowano stabilną odpowiedź. Na 9 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizopus korzystną odpowiedź na izawukonazol uzyskano u 4 pacjentów. U 5 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizomukor nie odnotowano korzystnej odpowiedzi na leczenie. Doświadczenie kliniczne dla innych gatunków jest ograniczone ( Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie, w tym 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali izawukonazol w badaniu klinicznym w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izawukonazol był bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i mukormykozy przez zamierzony czas trwania leczenia.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Siarczan izawukonazonium jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem, który można podawać dożylnie w postaci infuzji lub doustnie w postaci kapsułek twardych. Po podaniu siarczan izawukonazonium szybko ulega hydrolizie w wyniku działania esteraz osoczowych do substancji czynnej izawukonazolu; stężenie proleku w osoczu jest bardzo małe i wykrywalne jedynie przez krótki czas po podaniu dożylnym. Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego CRESEMBA zdrowym uczestnikom dorosłym substancja czynna izawukonazol ulega wchłonięciu i jej maksymalne stężenie w osoczu (C max ) występuje po około 2-3 godzinach po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej (patrz Tabela 6). Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne izawukonazolu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym produktu leczniczego CRESEMBA u zdrowych osób dorosłych

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

ParametrStatystyczny Izawukonazol 200 mg(n = 37) Izawukonazol 600 mg(n = 32)
Cmax (mg/l)
Średni 7,5 20,0
SD 1,9 3,6
CV % 25,2 17,9
tmax (h)
Mediana 3,0 4,0
Zakres 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0
AUC (h•mg/l)
Średni 121,4 352,8
SD 35,8 72,0
CV % 29,5 20,4

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak przedstawiono w tabeli 7 poniżej, bezwzględna biodostępność izawukonazolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CRESEMBA wynosi 98%. Na podstawie tych wyników można zamiennie stosować podanie dożylne i doustne. Tabela 7 Porównanie właściwości farmakokinetycznych dla dawki podanej doustnie i dożylnie (Średnia) u dorosłych pacjentów
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Izawukonazol 400 mgpodanie doustne Izawukonazol 400 mgpodanie dożylne
AUC (h•mg/l) 189,5 194,0
CV % 36,5 37,2
Okres półtrwania (h) 110 115
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ na wchłanianie pokarmów Doustne podanie produktu leczniczego CRESEMBA, w dawce 400 mg izawukonazolu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie C max izawukonazolu o 9% i zwiększenie AUC o 9%. Produkt leczniczy CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego. Dystrybucja Izawukonazol ulega szerokiej dystrybucji przy średniej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) na poziomie około 450 l. Izawukonazol w znacznym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza, w szczególności z albuminą. Metabolizm Badania in vitro / in vivo wykazały, że w metabolizowaniu izawukonazolu udział biorą cytochromy CYP3A4, CYP3A5 i następnie glukuronylotransferazy urydynodifosforanów (UGT). U ludzi po podaniu pojedynczej dawki [cyjano- 14 C] izawukonazonium i [pirydynometylo- 14 C] siarczanu izawukonazonium, oprócz substancji czynnej (izawukonazol) i nieaktywnych produktów rozkładu, wyodrębniono liczne mniejsze metabolity.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz substancji czynnej – izawukonazolu nie odnotowano pojedynczego metabolitu z AUC > 10% całego materiału znakowanego radioaktywnie. Eliminacja Po doustnym podaniu oznakowanego radioaktywnie siarczanu izawukonazonium zdrowym uczestnikom, średnio 46,1% radioaktywnej dawki zostało wykryte w kale, a 45,5% w moczu. Wydalanie przez nerki niezmienionego izawukonazolu wynosiło mniej niż 1% podanej dawki. Nieaktywne produkty rozkładu są głównie wydalane na drodze metabolizmu, a następnie metabolity są wydalane przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Badania na zdrowych uczestnikach wykazały, że właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu zachowują proporcjonalność do wysokości dawki dobowej 600 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Dzieci i młodzież Schematy dawkowania u dzieci i młodzieży potwierdzono przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK), opracowanego na podstawie danych pochodzących z trzech badań klinicznych (N = 97); obejmowało to dwa badania kliniczne (N = 73) przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do < 18 lat, z których 31 pacjentów otrzymywało izawukonazol w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywaną ekspozycję na izawukonazol w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w oparciu o różne grupy wiekowe, masę ciała, drogi podania i dawki, przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8 Wartości AUC izawukonazolu (h•mg/l) w stanie stacjonarnym według grup wiekowych, masy ciała, drogi podania i dawki

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa (lata) Droga podania Masa ciała (kg) Dawka AUCss (h•mg/L)
1 – < 3 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 108 (29 – 469)
3 – < 6 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 123 (27 – 513)
6 – < 18 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 138 (31 – 602)
6 – < 18 Doustnie 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539)
6 – < 18 Doustnie 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474)
6 – < 18 Doustnie 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442)
6 – < 18 Doustnie 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677)
6 – < 18 Dożylnie i doustnie ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488)
≥ 18 Dożylnie i doustnie ≥ 37 200 mg 101 (10 -343)

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywana ekspozycja u dzieci i młodzieży, niezależnie od drogi podania i grupy wiekowej, była porównywalna z ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCss), uzyskaną w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki Aspergillus i inne grzyby strzępkowe [średnia AUCss = 101,2 h•mg/l, odchylenie standardowe (SD) = 55,9, patrz Tabela 8]. Przewidywana ekspozycja w przypadku schematu dawkowania u dzieci i młodzieży była mniejsza niż ekspozycja u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali izawukonazol w wielokrotnych supraterapeutycznych dawkach dobowych wynoszących 600 mg (Tabela 6), po których występowało więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.9). Zaburzenia czynności nerek Nie odnotowano istotnych klinicznie zmian w całkowitym C max i AUC izawukonazolu u dorosłych uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z 403 pacjentów, którzy otrzymali izawukonazol w badaniach fazy 3, u 79 (20%) pacjentów szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GRF) wynosił poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 pc. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Izawukonazol nie jest łatwo usuwany za pomocą dializy (patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg izawukonazolu 32 dorosłym pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i 32 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) (16 pacjentów z podaniem dożylnym i 16 pacjentów z podaniem doustnym na klasę w skali Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa obliczana metodą najmniejszych kwadratów (AUC) uległa zwiększeniu o 64% w grupie klasy A w skali Childa-Pugha i 84% w grupie klasy B w skali Childa-Pugha w odniesieniu do 32 zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby dobranych pod względem wieku i masy ciała.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia w osoczu (C max ) były o 2% mniejsze w grupie w klasie A w skali Childa-Pugha i 30% niższe w grupie klasy B w skali Childa-Pugha. Ocena właściwości farmakokinetycznych w populacji przyjmującej izawukonazol u zdrowych uczestników i pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazała, że w populacji z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości klirensu izawukonazolu były odpowiednio o 40% i 48% mniejsze niż w zdrowej populacji. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i królikach, narażenie ogólnoustrojowe na izawukonazol w dawkach poniżej poziomu terapeutycznego kojarzono z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania anomalii układu szkieletowego (szczątkowe nadliczbowe żebra) u potomstwa. U szczurów odnotowano również zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zrośnięcia łuku jarzmowego u potomstwa (patrz punkt 4.6). Podanie siarczanu izawukonazonium szczurom w dawce 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu) podczas ciąży i aż do czasu odstawienia od piersi, wykazały zwiększoną śmiertelność okołoporodową potomstwa. Narażenie w okresie prenatalnym na substancję czynną – izawukonazol nie miało wpływu na płodność ani prawidłowy rozwój potomstwa, które przeżyło.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po dożylnym podaniu szczurom w okresie laktacji siarczanu izawukonazonium znakowanego izotopem 14 C stwierdzono radioaktywność w mleku. Izawukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustne dawki do 90 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu). Izawukonazol nie wykazuje widocznego działania mutagennego ani genotoksycznego. Izawukonazol uzyskał ujemny wynik w badaniu rewersji mutacji u bakterii, miał słabe działanie klastogenne w stężeniach cytotoksycznych w teście aberracji chromosomowych przy użyciu komórek chłoniaka myszy L5178Y Tk+/- i nie wykazał istotnego biologicznie ani statystycznie znacznego zwiększenia częstości powstawania mikrojąder w badaniach mikrojądrowych in vivo na szczurach. Podczas dwuletnich badań dotyczących rakotwórczości prowadzonych na gryzoniach wykazano rakotwórcze działanie izawukonazolu.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nowotwory wątroby i tarczycy powstają prawdopodobnie na skutek mechanizmu specyficznego dla gryzoni, który nie odnosi się do ludzi. U samców szczura zaobserwowano przypadki włókniaków i włókniakomięsaków skóry. Mechanizm leżący u podstaw tego działania jest nieznany. U samic szczura zaobserwowano przypadki gruczolaków endometrium oraz nowotworów złośliwych macicy, które prawdopodobnie rozwinęły się na skutek zaburzeń hormonalnych. Nie określono marginesu bezpieczeństwa tych działań. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia nowotworów skóry i macicy u ludzi. Izawukonazol blokował kanał potasowy hERG oraz kanał wapniowy typu L przy IC 50 z odpowiednio 5,82 µM i 6,57 µM [odpowiednio 34- krotność i 38-krotność niezwiązanego z białkiem C max u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce do stosowania u ludzi (ang. Maximum recommended human dose MRHD)].
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trwające 39 tygodni badania toksyczności in vivo z podaniem wielokrotnym na małpach nie wykazały przedłużenia odstępu QTcF w dawkach do 40 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu). Badania na młodych zwierzętach Siarczan izawukonazonium podawany młodym szczurom wykazywał podobny profil toksykologiczny do obserwowanego u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów obserwowano działania toksyczne związane z leczeniem, które uznaje się za swoiste dla gryzoni, w wątrobie i tarczycy. Zmiany te nie są jednak uważane za istotne klinicznie. Biorąc pod uwagę poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u młodych szczurów, marginesy bezpieczeństwa dla siarczanu izawukonazonium wynosiły w przybliżeniu 0,2 do 0,5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej przy klinicznej dawce podtrzymującej u dzieci i młodzieży, podobnie jak w przypadku dorosłych szczurów.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska wykazała, że izawukonazol może stanowić ryzyko dla środowiska wodnego.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde: Zawartość kapsułki magnezu cytrynian (bezwodny) celuloza mikrokrystaliczna (E460) talk (E553b) krzemionka koloidalna bezwodna kwas stearynowy Otoczka kapsułki hypromeloza żelaza tlenek czerwony (E172) tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku szelak (E904) glikol propylenowy (E1520) potasu wodorotlenek żelaza tlenek czarny (E172) CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde: Zawartość kapsułki magnezu cytrynian (bezwodny) celuloza mikrokrystaliczna (E460) talk (E553b) krzemionka koloidalna bezwodna kwas stearynowy Otoczka kapsułki hypromeloza żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko korpus kapsułki) tytanu dwutlenek (E171) guma gellan potasu octan disodu edetynian sodu laurylosiarczan Tusz do nadruku szelak (E904) glikol propylenowy (E1520) potasu wodorotlenek żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde: 35 kapsułek twardych (w siedmiu blistrach z aluminium), każda kieszonka na kapsułkę połączona z kieszonką ze środkiem osuszającym. CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde: 14 kapsułek twardych (w dwóch blistrach z aluminium), każda kieszonka na kapsułkę połączona z kieszonką ze środkiem osuszającym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRESEMBA 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg izawukonazolu (w postaci 372,6 mg siarczanu izawukonazonium). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek o barwie białej do żółtej
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRESEMBA jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku od 1 roku i starszych w leczeniu • inwazyjnej aspergilozy, • mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższej tabeli: Tabela 1. Zalecane dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dawka nasycająca(co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin)1 Dawka podtrzymująca (raz na dobę)2
Dorośli 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3
Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat
Masa ciała ≥ 37 kg 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3
Masa ciała < 37 kg 5,4 mg/kg mc. izawukonazolu 5,4 mg/kg mc. izawukonazolu
1 Ogółem sześć podań2 Dawka podtrzymująca: rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.3 Po rekonstytucji i rozcieńczeniu

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać pacjentowi w populacji dzieci i młodzieży, wynosi 200 mg izawukonazolu. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1). W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zmiana na izawukonazol podawany doustnie Produkt leczniczy CRESEMBA jest dostępny w postaci kapsułek twardych w dawce 100 mg i 40 mg. Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2), zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego CRESEMBA 40 mg i 100 mg kapsułki twarde.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności izawukonazolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Sposób podawania Podanie dożylne. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt leczniczy CRESEMBA należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć do stężenia odpowiadającego zakresowi od 0,4 do 0,8 mg/ml izawukonazolu, przed podaniem w infuzji dożylnej, przez co najmniej 1 godzinę w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją. Należy unikać większych stężeń, ponieważ mogą one powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Infuzję należy przeprowadzić za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem z mikroporową membraną z polieterosulfonu (PES), o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Produkt leczniczy CRESEMBA musi być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego CRESEMBA przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak: reakcja anafilaktyczna, niedociśnienie, niewydolność oddechowa, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Reakcje na infuzję Zgłaszane reakcje na infuzję podczas dożylnego podania izawukonazolu obejmują niedociśnienie, duszność, zawroty głowy, parestezje, nudności i ból głowy (patrz punkt 4.8). Infuzję należy przerwać w przypadku wystąpienia tych reakcji. Ciężkie niepożądane reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA. Układ sercowo-naczyniowy Skrócenie odstępu QT Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3). W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms]. Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Inhibitory cytochromu CYP3A4/5 Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne – takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5). Substraty cytochromu CYP2B6 Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 – efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3). Substraty glikoproteiny P Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P. Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ograniczenia danych klinicznych Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej z 37 dorosłymi pacjentami, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane. Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus .
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5 Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne. Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5 Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3). Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5 Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6 Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP. Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2, może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT) Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 2 (zwiększenie oznaczony jako “↑”, zmniejszenie jako “ ↓ ”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 4 prowadzono z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu. Tabela 2 Interakcje

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina(silne induktory cytochromu CYP3A4/5) Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A przez karbamazepinę, fenytoinę i długo- działającebarbiturany, takie jak fenobarbital). Jednoczesne podanie izawukonazolu i karbamazepiny, fenytoiny i długo działających barbituranów, takich jak fenobarbital,jest przeciwwskazane.
Leki przeciwbakteryjne
Ryfampicyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Izawukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane.
(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Ryfabutyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfabutyny jest przeciwwskazane.
Nafcylina (umiarkowany induktor cytochromu CY3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i nafcyliny jest przeciwwskazane.
Klarytromycyna(silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol(silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5) Izawukonazol: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% Jednoczesne podanie izawukonazolu i ketokonazolu jest przeciwwskazane.
(hamowanie cytochromu CYP3A4/5)
Leki ziołowe
Dziurawiec(silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4). Jednoczesne podanie izawukonazolu i dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus(substraty cytochromu CYP3A4/5) Cyklosporyna: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Sirolimus: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus: monitorowanie stężenia w osoczu i odpowiednie dostosowanie dawki, jeśli konieczne.
Takrolimus:
AUCinf: ↑ 125%
Cmax: ↑ 42%
(hamowanie CYP3A4)
Mykofenolan mofetylu (MMF) (substrat UGT) Kwas mykofenolowy (MPA, aktywny metabolit):AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11%(hamowanie cytochromu UGT) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.MMF: zaleca się monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie MPA.
Prednizon(substrat cytochromu CYP3A4) Prednizolon (aktywny metabolit): AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.
(hamowanie cytochromu CYP3A4)
Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu.
(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Opioidy
Krótko działające opiaty (alfentanyl, fentanyl) (substrat cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie krótko działających opiatów może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Krótko działające opioidy (alfentanyl, fentanyl): ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli tokonieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Metadon(substrat CYP3A4/5, 2B6 i 2C9) S-metadon (nieaktywny izomer opiatu)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40% zmniejszenie okresu półtrwania w fazie eliminacji Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Metadon: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
R-metadon (aktywny izomer opiatu).AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4%
(indukcja cytochromu CYP2B6)
Leki przeciwnowotworowe
Alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna)(substraty glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie alkaloidów Vinca może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Alkaloidy Vinca: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli tokonieczne.
Cyklofosfamid(substrat cytochromu CYP2B6, CYP3A4) Brak badań.Stężenia aktywnych metabolitów cyklofosfamidu mogą ulec zwiększeniu lub zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP2B6, hamowanie aktywności cytochromu CYP3A4) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Cyklofosfamid: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności lub zwiększonego działania toksycznegoi dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne.
Metotreksat(substrat BCRP, OAT1, OAT3) Metotreksat: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-hydroksymetabolit: Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Metotreksat: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
AUCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 15%
(Mechanizm działania nieznany)
Inne leki przeciwnowotworowe (daunorubicyna, doksorubicyna, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (substraty BCRP) Brak badań.Stężenia daunorubicyny, doksorubicyny, imatynibu, irynotekanu, lapatynibu, mitoksantronu, topotekanu mogą ulec zwiększeniu.(hamowanie BCRP) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Daunorubicyna, doksorubicyna, imatynib, irynotekan, lapatynib, mitoksantron, topotekan: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku orazzmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki o działaniu przeciwwymiotnym
Aprepitant(łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu. Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, żepotencjalna korzyść przewyższa ryzyko.
(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina(substrat OCT1, OCT2 i MATE1) Metformina: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(hamowanie OCT2) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Metformina: może być wymagane zmniejszenie dawki.
Repaglinid (substrat CYP2C8 i OATP1B1) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Repaglinid: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Pioglitazon(łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania, o ile nie uznaje się, że potencjalne korzyściprzewyższają ryzyko.
(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Leki przeciwzakrzepowe
Eteksylen dabigatranu (substrat glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie eteksylenu dabigatranu może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Eteksylen dabigatranu ma wąski indeks terapeutyczny i należy monitorować jego stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli tokonieczne.
Warfaryna S-warfaryna Dostosowanie dawki
(substrat CYP2C9) AUCinf: ↑ 11% izawukonazolu nie jest
Cmax: ↓ 12% R-warfarynaAUCinf: ↑ 20% konieczne.Warfaryna: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Cmax: ↓ 7%

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki antyretrowirusowe
Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg(silne inhibitory i substraty cytochromu CYP3A4/5) Lopinawir:AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Rytonawir:AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(Mechanizm działania nieznany) Izawukonazol:AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek.Lopinawir/rytonawir: dostosowanie dawki dla lopinawiru 400 mg / rytonawiru 100 mg co 12 godzin nie jest konieczne, jednak konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej.
Rytonawir (w dawkach>200 mg co 12 godzin) (silny induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Rytonawir w dużej dawce może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia izawukonazolu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i rytonawiru w dużej dawce (>200 mg co 12 godzin) jest przeciwwskazane.
Efawirenz(umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5 i substrat cytochromu CYP2B6) Brak badań.Stężenie efawirenzu może ulec zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP2B6)Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i efawirenzu jest przeciwwskazane.
Etrawiryna (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5) Jednoczesne podanie izawukonazolu i etrawiryny jest przeciwwskazane.
Indynawir(silny inhibitor i substrat cytochromu CYP3A4/5) Indynawir:b) AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Mechanizm działania nieznany)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek.Indynawir: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Sakwinawir(silny inhibitor cytochromu CYP3A4) Brak badań.Stężenie sakwinawiru może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek.Sakwinawir: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne
Inne inhibitory proteazy (np. fosamprenawir) (silne lub umiarkowane inhibitory i substraty CYP3A4/5) Brak badań.Stężenie inhibitora proteazy może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4)Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Inhibitory proteazy: ścisłe monitorowanie, czy nie występuje toksyczne działanie leku i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeśli to konieczne.
Inne leki NNRTI (np. newirapina) (induktory i substratycytochromu CYP3A4/5 i 2B6) Brak badań.Stężenia leków NNRTI mogą ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6 przez izawukonazol) lub zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.NNRTI: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie produktu i (lub) brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżelito konieczne.
Leki zobojętniające
Esomeprazol (substrat cytochromuCYP2C19 i pH żołądka ) Izawukonazol: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Esomeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Omeprazol(substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ) Omeprazol: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Omeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki zmniejszające stężenie lipidów
Atorwastatyna i inne statyny (substraty cytochromu CYP3A4, np. symwastatyna, lowastatyna, rosuwastatyna) (substraty cytochromu CY3A4/5 i/lub BCRP)) Atorwastatyna:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Nie prowadzono badań nad innymi statynami.Stężenie statyn może ulec zwiększeniu.(hamowanie cytochromu CYP3A4/5 lub BCRP) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Na podstawie wyników badań nad atorwastatyną, dostosowanie dawki statyn nie jest konieczne. Zalecane jest monitorowanie działań niepożądanych typowych dla statyn.
Leki przeciwarytmiczne
Digoksyna(substrat glikoproteiny P) Digoksyna:AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Digoksyna: należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy, będące punktem odniesienia przydostosowaniu dawki digoksyny.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol i noretyndron (substraty cytochromu CYP3A4/5) Etynyloestradiol AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% NoretyndronAUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Etynyloestradiol i noretyndron:dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Leki przeciwkaszlowe
Dekstrometorfan (substrat cytochromu CYP2D6) Dekstrometorfan:AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17%Dekstrorfan (aktywny metabolit): AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Dekstrometorfan: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Benzodiazepiny
Midazolam(substrat cytochromu CYP3A4/5) Midazolam w podaniu doustnym: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(hamowanie cytochromu CYP3A4) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Midazolam: zalecane jest ścisłe monitorowanie oznak i objawówklinicznych oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne.
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej
Kolchicyna(substrat glikoproteiny P) Brak badań.Stężenie kolchicyny może ulec zwiększeniu.(hamowanie glikoproteiny P) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny i należy nadzorować jej stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli tokonieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania) Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Produkty pochodzenia naturalnego
Kofeina(substrat cytochromu CYP1A2) Kofeina: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Kofeina: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Leki wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu
Bupropion(substrat cytochromu CYP2B6) Buproprion:AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(indukcja cytochromu CYP2B6) Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne.Bupropion: zwiększenie dawki, jeżeli jest to konieczne.

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P. a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu. AUC inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CRESEMBA przez kobiety w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego CRESEMBA nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym Stosowanie produktu leczniczego CRESEMBA nie jest zalecane w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego CRESEMBA. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu izawukonazolu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności u samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Izawukonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia objawów splątania, senności, omdlenia i (lub) zawrotów głowy.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku u dorosłych pacjentów były zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby (7,9%), nudności (7,4%), wymioty (5,5%), duszność (3,2%), ból brzucha (2,7%), biegunka (2,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), ból głowy (2,0%), hipokalemia (1,7%) i wysypka (1,7%). Do działań niepożądanych, które najczęściej skutkowały trwałym zaprzestaniem stosowania izawukonazolu u dorosłych pacjentów, należały splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane występujące po zastosowaniu izawukonazolu w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dorosłych pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Tabela 3 Podsumowanie działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Niepożądane działania leku
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często Neutropenia; Trombocytopenia^; Pancytopenia; Leukopenia^; Anemia^
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość^
Nieznana Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często Hipokalemia; Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często Hipomagnezemia; Hipoglikemia; Hipoalbuminemia; Niedożywienie^
Zaburzenia psychiczne
Często Majaczenie^#;
Niezbyt często Depresja; Bezsenność^

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Często Ból głowy; Senność
Niezbyt często Drgawki^; Omdlenie; Zawroty głowy; Parestezje^;Encefalopatia; Stan przedomdleniowy; Neuropatia obwodowa; Dysgeuzja
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Zawroty głowy
Zaburzenia serca
Niezbyt często Migotanie przedsionków; Tachykardia; Bradykardia^; Kołatanie serca; Trzepotanie przedsionków; Skrócenie odstępu QT na elektrokardiogramie; Częstoskurcz nadkomorowy; Skurcze dodatkowe komorowe; Skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyniowe
Często Zakrzepowe zapalenie żył^
Niezbyt często Zapaść krążeniowa; Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszność^; Ostra niewydolność oddechowa^
Niezbyt często Skurcz oskrzeli; Szybki oddech; Krwioplucie; Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Wymioty; Biegunka; Nudności; Ból brzucha^
Niezbyt często Dyspepsja; Zaparcie; Wzdęcie brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby^#
Niezbyt często Hepatomegalia; Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często Wysypka^; Świąd
Niezbyt często Wybroczyny; Łysienie; Wykwit polekowy; Zapalenie skóry^
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często Ból w klatce piersiowej^; Zmęczenie; Reakcja w miejscu wstrzyknięcia^
Niezbyt często Obrzęk obwodowy^; Złe samopoczucie; Osłabienie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
^ Oznacza zgrupowanie właściwych preferowanych terminów (nazw) pod jednym pojęciem medycznym. * Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. # Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania. Zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemię, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego, odnotowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej) > 3 x górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (ULN) na koniec leczenia u 4,4% pacjentów, u których stosowano izawukonazol. Wyraźne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych > 10 x ULN, wystąpiło u 1,2% pacjentów przyjmujących izawukonazol. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Obejmowało to 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali izawukonazol w pojedynczej dawce, jak również inne leki przeciwgrzybicze w ramach profilaktyki, oraz 31 pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą lub mukormykozą, którzy otrzymywali izawukonazol w ramach leczenia podstawowego przez maksymalnie 181 dni. Ogólnie profil bezpieczeństwa izawukonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Do objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w jamie ustnej, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów. Leczenie w przypadku przedawkowania Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC05. Mechanizm działania Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2). Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu, odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba. Mikrobiologia W modelach zwierzęcych aspergilozy rozsianej i płucnej, indeks farmakodynamiczny (PD) istotny dla skuteczności oblicza się, dzieląc ekspozycję na lek przez minimalne stężenie hamujące leku ( ang. Minimum inhibitory concentration , MIC) (AUC/MIC).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy wartością MIC w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną dla różnych gatunków grzybów (Aspergillus i Mucorales). Stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania wzrostu gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus oraz rodzajów i (lub) gatunków grzybów z rzędu Mucorales w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane. Stężenia izawukonazolu niezbędne do zahamowania wzrostu grzybów z rzędu Mucorales są zasadniczo większe od stężeń niezbędnych do zahamowania wzrostu większości gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus. Wykazano skuteczność kliniczną wobec następujących grzybów z rodzaju Aspergillus : Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. niger , i A. terreus (patrz poniżej). Mechanizm(y) oporności Zmniejszona wrażliwość na leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli jest związana z mutacjami genów grzyba cyp51A i cyp51B, które kodują białko docelowe 14-α-demetylazę lanosterolu, biorące udział w biosyntezie ergosterolu.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano szczepy grzybów ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na izawukonazol i nie można wykluczyć oporności krzyżowej na worykonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli. Tabela 4. Wartości graniczne wyznaczone przez EUCAST

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki z rodzaju Aspergillus Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) (mg/l)
≤ S (wrażliwy) > R (oporny)
Aspergillus flavus 1 2
Aspergillus fumigatus 1 2
Aspergillus nidulans 0,25 0,25
Aspergillus terreus 1 1

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecnie nie ma danych klinicznych do określenia wartości granicznych dla innych gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie inwazyjnej aspergilozy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność izawukonazolu w leczeniu dorosłych pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą aktywną u 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-trea t, ITT), 258 pacjentom podano izawukonazol, a 258 pacjentom podano worykonazol. Izawukonazol podawano dożylnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin, a następnie raz na dobę dożylnie lub doustnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu). Maksymalny czas trwania leczenia określony w protokole wynosił 84 dni. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 45 dni.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólna odpowiedź w populacji ITT z zakażeniem grzybiczym (pacjenci z potwierdzoną i prawdopodobną inwazyjną aspergilozą na podstawie badania cytologicznego, histologicznego, posiewu lub testu galaktomannan) została oceniona na zakończenie leczenia przy zaślepionych danych przez niezależny komitet oceniający dane. Populacja ITT z zakażeniem grzybiczym obejmowała 123 pacjentów przyjmujących izawukonazol i 108 pacjentów przyjmujących worykonazol. Ogólna odpowiedź w tej populacji wynosiła n = 43 (35%) dla izawukonazolu i n = 42 (38,9%) dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (worykonazol-izawukonazol) wynosiła 4,0% (95% przedział ufności: -7,9; 15,9). Śmiertelność całkowita w dniu 42. w tej populacji wynosiła 18,7% dla izawukonazolu i 22,2% dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (izawukonazol-worykonazol) wynosiła -2,7% (95% przedział ufności:-12,9; 7,5).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie mukormykozy W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej, 37 dorosłym pacjentom z dowiedzioną lub prawdopodobną mukormykozą podano izawukonazol w tym samym schemacie dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 84 dni dla całkowitej populacji pacjentów z mukormykozą i 102 dni dla 21 pacjentów, u których nie stosowano uprzednio leczenia z powodu mukormykozy. U pacjentów z prawdopodobną lub dowiedzioną mukormykozą zgodnie z definicją niezależnego komitetu oceniającego dane, śmiertelność z każdej przyczyny w dniu 84. wynosiła 43,2% (16/37) dla ogólnej populacji pacjentów, 42,9% (9/21) u pacjentów z mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym oraz 43,8% (7/16) dla pacjentów z mukormykozą, otrzymujących izawukonazol, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję względem poprzednio stosowanych leków przeciwgrzybiczych (głównie amfoterycyny B-).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Komitet oceniający dane określił ogólny wskaźnik sukcesu na koniec leczenia na 11/35 (31,4%), uznając 5 pacjentów za całkowicie wyleczonych i 6 pacjentów za częściowo wyleczonych. Dodatkowo u 10/35 pacjentów (28,6%) odnotowano stabilną odpowiedź. Na 9 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizopus korzystną odpowiedź na izawukonazol uzyskano u 4 pacjentów. U 5 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizomukor nie odnotowano korzystnej odpowiedzi na leczenie. Doświadczenie kliniczne dla innych gatunków jest ograniczone ( Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie, w tym 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali izawukonazol w badaniu klinicznym w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izawukonazol był bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i mukormykozy przez zamierzony czas trwania leczenia.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Siarczan izawukonazonium jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem, który można podawać dożylnie w postaci infuzji lub doustnie w postaci kapsułek twardych. Po podaniu siarczan izawukonazonium szybko ulega hydrolizie w wyniku działania esteraz osoczowych do substancji czynnej izawukonazolu; stężenie proleku w osoczu jest bardzo małe i wykrywalne jedynie przez krótki czas po podaniu dożylnym. Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego CRESEMBA zdrowym uczestnikom dorosłym substancja czynna izawukonazol, ulega wchłonięciu i jej maksymalne stężenie w osoczu (C max ) występuje po około 2-3 godzinach po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry farmakokinetyczne izawukonazolu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym produktu CRESEMBA u zdrowych osób dorosłych

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

ParametrStatystyczny Izawukonazol 200 mg(n = 37) Izawukonazol 600 mg(n = 32)
Cmax (mg/l)
Średni 7,5 20,0
SD 1,9 3,6
CV % 25,2 17,9
tmax (h)
Mediana 3,0 4,0
Zakres 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0
AUC (h•mg/l)
Średni 121,4 352,8
SD 35,8 72,0
CV % 29,5 20,4

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak przedstawiono w tabeli 6 poniżej, bezwzględna biodostępność izawukonazolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CRESEMBA wynosi 98%. Na podstawie tych wyników można zamiennie stosować podanie dożylne i doustne. Tabela 6 Porównanie właściwości farmakokinetycznych dla dawki podanej doustnie i dożylnie (Średnia) u dorosłych pacjentów
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Izawukonazol 400 mg podanie doustne Izawukonazol 400 mg podanie dożylne
AUC (h•mg/l) 189,5 194,0
CV % 36,5 37,2
Okres półtrwania (h) 110 115
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ na wchłanianie pokarmów Doustne podanie produktu leczniczego CRESEMBA, w dawce 400 mg izawukonazolu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, powodowało zmniejszenie C max izawukonazolu o 9% i zwiększenie AUC o 9%. Produkt leczniczy CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego. Dystrybucja Izawukonazol ulega szerokiej dystrybucji przy średniej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) na poziomie około 450 l. Izawukonazol w znacznym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza, w szczególności z albuminą. Metabolizm Badania in vitro / in vivo wykazały, że w metabolizowaniu izawukonazolu udział biorą cytochromy CYP3A4, CYP3A5 i następnie glukuronylotransferazy urydynodifosforanów (UGT). U ludzi po podaniu pojedynczej dawki [cyjano- 14 C] izawukonazonium i [pirydynometylo- 14 C] siarczanu izawukonazonium, oprócz substancji czynnej (izawukonazol) i nieaktywnych produktów rozkładu, wyodrębniono liczne mniejsze metabolity.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oprócz substancji czynnej – izawukonazolu, nie odnotowano pojedynczego metabolitu z AUC > 10% całego materiału znakowanego radioaktywnie. Eliminacja Po doustnym podaniu oznakowanego radioaktywnie siarczanu izawukonazonium zdrowym uczestnikom, średnio 46,1% radioaktywnej dawki zostało wykryte w kale, a 45,5% w moczu. Wydalanie przez nerki niezmienionego izawukonazolu wynosiło mniej niż 1% podanej dawki. Nieaktywne produkty rozkładu są głównie wydalane na drodze metabolizmu, a następnie metabolity są wydalane przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Badania na zdrowych uczestnikach wykazały, że właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu zachowują proporcjonalność do wysokości dawki dobowej 600 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Dzieci i młodzież Schematy dawkowania u dzieci i młodzieży potwierdzono przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK), opracowanego na podstawie danych pochodzących z trzech badań klinicznych (N = 97); obejmowało to dwa badania kliniczne (N = 73) przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do < 18 lat, z których 31 pacjentów otrzymywało izawukonazol w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywaną ekspozycję na izawukonazol w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w oparciu o różne grupy wiekowe, masę ciała, drogi podania i dawki, przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 Wartości AUC izawukonazolu (h•mg/l) w stanie stacjonarnym według grup wiekowych, masy ciała, drogi podania i dawki

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa (lata) Droga podania Masaciała (kg) Dawka AUCss (h•mg/L)
1 – < 3 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 108 (29 – 469)
3 – < 6 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 123 (27 – 513)
6 – < 18 Dożylnie < 37 5,4 mg/kg mc. 138 (31 – 602)
6 – < 18 Doustnie 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539)
6 – < 18 Doustnie 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474)
6 – < 18 Doustnie 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442)
6 – < 18 Doustnie 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677)
6 – < 18 Dożylniei doustnie ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488)
≥ 18 Dożylnie i doustnie ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywana ekspozycja u dzieci i młodzieży, niezależnie od drogi podania i grupy wiekowej, była porównywalna z ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCss), uzyskaną w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki Aspergillus i inne grzyby strzępkowe [średnia AUCss = 101,2 h•mg/l, odchylenie standardowe (SD) = 55,9, patrz Tabela 7]. Przewidywana ekspozycja w przypadku schematu dawkowania u dzieci i młodzieży była mniejsza niż ekspozycja u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali izawukonazol w wielokrotnych supraterapeutycznych dawkach dobowych wynoszących 600 mg (Tabela 5), po których występowało więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.9). Zaburzenia czynności nerek Nie odnotowano istotnych klinicznie zmian w całkowitym C max i AUC izawukonazolu u uczestników dorosłych z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z 403 pacjentów, którzy otrzymali izawukonazol w badaniach fazy 3, u 79 (20%) pacjentów szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GRF) wynosił poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 pc. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Izawukonazol nie jest łatwo usuwany za pomocą dializy (patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg izawukonazolu 32 dorosłym pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i 32 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) (16 pacjentów z podaniem dożylnym i 16 pacjentów z podaniem doustnym na klasę w skali Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa obliczana metodą najmniejszych kwadratów (AUC) uległa zwiększeniu o 64% w grupie klasy A w skali Childa-Pugha i 84% w grupie klasy B w skali Childa-Pugha, w odniesieniu do 32 zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby dobranych pod względem wieku i masy ciała.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia w osoczu (C max ) były o 2% mniejsze w grupie w klasie A w skali Childa-Pugha i 30% niższe w grupie klasy B w skali Childa-Pugha. Ocena właściwości farmakokinetycznych w populacji przyjmującej izawukonazol u zdrowych uczestników i pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazała, że w populacji z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości klirensu izawukonazolu były odpowiednio o 40% i 48% mniejsze niż w zdrowej populacji. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i królikach, narażenie ogólnoustrojowe na izawukonazol w dawkach poniżej poziomu terapeutycznego kojarzono z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania anomalii układu szkieletowego (szczątkowe nadliczbowe żebra) u potomstwa. U szczurów odnotowano również zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zrośnięcia łuku jarzmowego u potomstwa (patrz punkt 4.6). Podanie siarczanu izawukonazonium szczurom w dawce 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu) podczas ciąży i aż do czasu odstawienia od piersi, wykazały zwiększoną śmiertelność okołoporodową potomstwa. Narażenie w okresie prenatalnym na substancję czynną – izawukonazol nie miało wpływu na płodność ani prawidłowy rozwój potomstwa, które przeżyło.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po dożylnym podaniu szczurom w okresie laktacji siarczanu izawukonazonium znakowanego izotopem 14 C stwierdzono radioaktywność w mleku. Izawukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustne dawki do 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu). Izawukonazol nie wykazuje widocznego działania mutagennego ani genotoksycznego. Izawukonazol uzyskał ujemny wynik w badaniu rewersji mutacji u bakterii, miał słabe działanie klastogenne w stężeniach cytotoksycznych w teście aberracji chromosomowych przy użyciu komórek chłoniaka myszy L5178Y Tk+/- i nie wykazał istotnego biologicznie ani statystycznie znacznego zwiększenia częstości powstawania mikrojąder w badaniach mikrojądrowych in vivo na szczurach. Podczas dwuletnich badań dotyczących rakotwórczości prowadzonych na gryzoniach wykazano rakotwórcze działanie izawukonazolu.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nowotwory wątroby i tarczycy powstają prawdopodobnie na skutek mechanizmu specyficznego dla gryzoni, który nie odnosi się do ludzi. U samców szczura zaobserwowano przypadki włókniaków i włókniakomięsaków skóry. Mechanizm leżący u podstaw tego działania jest nieznany. U samic szczura zaobserwowano przypadki gruczolaków endometrium oraz nowotworów złośliwych macicy, które prawdopodobnie rozwinęły się na skutek zaburzeń hormonalnych. Nie określono marginesu bezpieczeństwa tych działań. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia nowotworów skóry i macicy u ludzi. Izawukonazol blokował kanał potasowy hERG oraz kanał wapniowy typu L przy IC 50 z odpowiednio 5,82 µM i 6,57 µM [odpowiednio 34- krotność i 38-krotność niezwiązanego z białkiem C max u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce do stosowania u ludzi (ang. Maximum recommended human dose , MRHD)].
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trwające 39 tygodni badania toksyczności in vivo z podaniem wielokrotnym na małpach, nie wykazały przedłużenia odstępu QTcF w dawkach do 40 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu). Badania na młodych zwierzętach Siarczan izawukonazonium podawany młodym szczurom wykazywał podobny profil toksykologiczny do obserwowanego u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów obserwowano działania toksyczne związane z leczeniem, które uznaje się za swoiste dla gryzoni, w wątrobie i tarczycy. Zmiany te nie są jednak uważane za istotne klinicznie. Biorąc pod uwagę poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u młodych szczurów, marginesy bezpieczeństwa dla siarczanu izawukonazonium wynosiły w przybliżeniu 0,2 do 0,5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej przy klinicznej dawce podtrzymującej u dzieci i młodzieży, podobnie jak w przypadku dorosłych szczurów.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska wykazała, że izawukonazol może stanowić ryzyko dla środowiska wodnego.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas siarkowy (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu wynosi 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 ml zamknięta gumowym korkiem oraz aluminiową nakrętką z plastikową uszczelką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja Należy rozpuścić zawarty w fiolce proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, dodając do fiolki 5 ml wody do wstrzykiwań. Koncentrat po rekonstytucji zawiera 40 mg izawukonazolu na ml. Należy potrząsnąć fiolką, aby proszek uległ całkowitemu rozpuszczeniu. Należy skontrolować wzrokowo czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i nie jest odbarwiony. Koncentrat uzyskany po rekonstytucji powinien być klarowny i nie zawierać widocznych cząstek stałych. Przed podaniem należy go ponownie rozcieńczyć.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczenie Dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież o masie ciała od 37 kg: Po rekonstytucji proszku, cały koncentrat należy przenieść z fiolki do worka infuzyjnego, zawierającego 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) roztworu dekstrozy. Roztwór infuzyjny zawiera około 0,8 mg izawukonazolu na ml. Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 37 kg: Stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 0,4 do 0,8 mg izawukonazolu na ml. Należy unikać wyższych stężeń, ponieważ mogą one powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji. Aby uzyskać stężenie końcowe, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość koncentratu po rekonstytucji, ustaloną na podstawie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2), a następnie dodać do worka infuzyjnego zawierającego odpowiednią ilość rozcieńczalnika.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią objętość worka infuzyjnego oblicza się w następujący sposób: [Wymagana dawka (mg)/stężenie końcowe (mg/ml)] – objętość koncentratu (ml) Koncentrat można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 5% (50 mg/ml). Podanie Po dalszym rozcieńczeniu koncentratu, w rozcieńczonym roztworze mogą być widoczne drobne białe i przezroczyste cząsteczki izawukonazolu, które nie ulegają wytrącaniu (ale można je usunąć poprzez wbudowany filtr). Rozcieńczony roztwór należy delikatnie wymieszać lub obracać worek w celu zminimalizowania ilości powstałych cząsteczek. Nie należy niepotrzebnie wprowadzać roztworu w wibracje ani potrząsać nim z nadmierną siłą. Roztwór do infuzji należy podać za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem (średnica porów od 0,2 μm do 1,2 μm) z polieterosulfonu (PES). Można stosować również pompy infuzyjne, które należy umieścić przed zestawem do infuzji.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Niezależnie od wielkości pojemnika z roztworem do infuzji należy podać całą objętość pojemnika, aby zapewnić podanie całej dawki. Izawukonazolu nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami podawanymi dożylnie we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu są przedstawione w punkcie 6.3. Jeżeli to możliwe, dożylne podawanie izawukonazolu należy przeprowadzić w ciągu 6 godzin po rekonstytucji i rozcieńczeniu w temperaturze pokojowej. Jeżeli nie jest to możliwe, roztwór do infuzji należy umieścić w lodówce natychmiast po rozcieńczeniu i przeprowadzić infuzję w ciągu 24 godzin. Więcej informacji dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu przedstawiono w punkcie 6.3. Podłączoną linię dożylną należy przepłukać 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) roztworem dekstrozy. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do użytku jednorazowego.
CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Częściowo zużyte fiolki należy wyrzucić. Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orungal, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum) w postaci granulatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Kapsułka składa się z części niebieskiej i różowej.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Orungal w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń: zakażenia narządów płciowych: grzybica pochwy i sromu; zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: grzybica skóry, łupież pstry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rogówki. grzybice paznokci wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe: aspergiloza układowa i kandydoza układowa, kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Orungal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, histoplazmoza, blastomikoza, sporotrychoza, w tym limfatyczno-skórna/skórna i pozaskórna, parakokcydioidomikoza, chromomikoza.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wskazanie Kandydoza sromu i pochwy Dawkowanie: 200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 1 dzień lub 3 dni Wskazanie Grzybica skóry Dawkowanie: 200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 7 dni lub 15 dni, 7 dni lub 30 dni, 7 dni Kandydoza jamy ustnej Dawkowanie: 100 mg raz na dobę Okres stosowania: 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu produktu Orungal, kapsułki. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki Dawkowanie: 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 21 dni Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie: 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 3 miesiące Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci. Grzybice układowe Wskazanie: Aspergiloza Kandydoza Kryptokokoza (bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Histoplazmoza Blastomikoza Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna Sporotrychoza pozaskórna Parakokcydioidomikoza Chromomikoza Dawkowanie 200 mg raz na dobę 100 do 200 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę 200 mg 2 razy na dobę od 200 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę od 100 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę 100 mg lub 200 mg raz na dobę (pojedyncze zmiany) lub 200 mg dwa razy na dobę (rozległe zmiany) 200 mg dwa razy na dobę 100 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Średni czas leczenia¹ 2 do 5 miesięcy 3 tygodnie do 7 miesięcy 2 miesiące do 1 roku 2 miesiące do 1 roku 8 miesięcy 6 miesięcy 3 miesiące do 6 miesięcy 12 miesięcy 6 miesięcy 6 miesięcy Uwagi: Zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Orungal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS. ¹ Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Stosowanie u dzieci Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 4.4. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Orungal w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 4.4.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Sposób podawania W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Orungal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Orungal kapsułki z niektórymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak przykłady wymienione poniżej. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu (patrz punkty 4.4 i 4.5): Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające alkaloidy sporyszu (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego izawukonazol Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe halofantryna Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego astemizol mizolastyna terfenadyna Leki przeciwnowotworowe irynotekan Leki przeciwzakrzepowe wenetoklaks (u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową podczas fazy inicjacji i dostosowania dawki wenetoklaksu) dabigatran tikagrelor Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego ombitaswir / paritaprewir / rytonawir (z dazabuwirem lub bez) Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; leki przeciwnadciśnieniowe; beta-adrenolityki; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) aliskiren beprydyl dyzopiramid dofetylid dronedaron eplerenon finerenon iwabradyna lerkanidypina nizoldypina chinidyna ranolazyna syldenafil (nadciśnienie płucne) Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; Leki na zaparcia; Leki stosowane w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego cyzapryd domperydon naloksegol Leki immunosupresyjne woklosporyna Leki modyfikujące stężenie lipidów lowastatyna lomitapid symwastatyna Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) lurazydon pimozyd sertindol midazolam (doustny) kwetiapina triazolam Leki urologiczne awanafil dapoksetyna Różne leki i inne substancje kolchicyna (u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby) daryfenacyna fezoterodyna (u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby). eliglustat (u pacjentów ze słabym metabolizmem [PMs, poor metabolizers] CYP2D6, umiarkowanym metabolizmem [IMs, intermediate metabolizers] CYP2D6 lub intensywnym metabolizmem [EMs, extensive metabolizers], którzy przyjmują silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6). solifenacyna (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby) wardenafil (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
Produktu Orungal kapsułki nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive Heart Failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Orungal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Orungal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu Orungal.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem produktu Orungal. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Orungal nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyko. Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie produktu Orungal. Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca. Możliwe interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punktach 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji. Nadwrażliwość krzyżowa Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując produkt Orungal, kapsułki, pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli. Neuropatia Leczenie produktem Orungal w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Utrata słuchu Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów może się utrzymywać. Oporność krzyżowa Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości. Wpływ produktu na czynność wątroby Podczas leczenia produktem Orungal bardzo rzadko obserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem Orungal należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Orungal oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacji, obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Orungal, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Właściwości farkamokinetyczne, Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby). Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Orungal z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2. Pacjenci z osłabioną odpornością U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów) biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona. Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z powodu właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) produktu Orungal w postaci kapsułek nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu. Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Mukowiscydoza U pacjentów z mukowiscydozą stwierdzono zmienność stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym podczas podawania roztworu doustnego itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia > 250 ng/ml w stanie stacjonarnym uzyskiwało około 50% osób w wieku ponad 16 lat, lecz żaden z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie produktem Orungal, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Orungal zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein). Itrakonazol może modyfikować właściwości farmakokinetyczne innych substancji, które dzielą ten szlak metaboliczny lub szlaki transportu białka. Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Orungal.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu Orungal; podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i, w razie konieczności − zwiększenie dawki. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawiono w tabeli 1 poniżej z podziałem na klasy leków. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian bezpieczeństwa lub skuteczności jednocześnie podawanych leków.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Lista przykładowych leków wchodzących w interakcje, wymienionych w poniższych tabelach, nie jest pełna, dlatego należy zapoznać się z odpowiednimi drukami informacyjnymi każdego leku podawanego jednocześnie z itrakonazolem, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolicznych, interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w związku z jednoczesnym podawaniem. Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako przeciwwskazane, niezalecane lub do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (dodatkowe informacje – patrz także punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki u ludzi z itrakonazolem i (lub) badań farmakokinetyki u ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
ketokonazolem) i (lub) danych in vitro: „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. „stosować ostrożnie”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. Interakcje wymienione w tych tabelach zostały określone w badaniach, które przeprowadzono przy zalecanych dawkach itrakonazolu. Jednak zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy większej dawce lub przy krótszym odstępie między kolejnymi dawkami. Ekstrapolację wyników z innymi schematami dawkowania lub różnymi lekami należy wykonywać ostrożnie. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do prawie niewykrywalnego stężenia w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów otrzymujących inhibitory CYP3A4, spadek stężenia w osoczu może być jeszcze bardziej stopniowy. Jest to szczególnie ważne na początku terapii lekami, na których metabolizm wpływa itrakonazol (patrz punkt 5.2). Tabela 1.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków Przykłady produktów leczniczych (pojedyncza dawka doustna [p.o.], chyba że zaznaczono inaczej) w obrębie klasy Oczekiwany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu (↑ = wzrost; ↔ = bez zmian; ↓ = spadek) Komentarz kliniczny (patrz powyżej, aby uzyskać dodatkowe informacje, a także punkty 4.3 i 4.4)
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Orungal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomowe i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad, a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania produktu Orungal w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem Orungal, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu Orungal. Karmienie piersi? Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Orungal kapsułki, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównywana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badaniach z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Z 8499 pacjentów przyjmujących produkt Orungal, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę produktu Orungal, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 3 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie badań klinicznych. Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, Ból brzucha Orungal, kapsułki: % (n=8499) 1,6, 1,6, 1,3 Tabela 4 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal, kapsułki, w trakcie badań klinicznych. Tabela 4.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie błony śluzowej nosa, Zapalenie zatok, Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia smaku, Niedoczulica, Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit: Zaparcie, Biegunka, Niestrawność, Wzdęcia, Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd, Wysypka, Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia erekcji, Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepą próbą).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Orungal w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych produktu Orungal przedstawiono w Tabeli 5.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Orungal do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne: Bardzo rzadko pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca: Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko Badania laboratoryjne: bardzo rzadko toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko: zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Leczenie Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum. Wskazane jest skontaktowanie się z centrum kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02A C02. Mechanizm działania Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze. Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane. Działanie farmakodynamiczne Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania. Punkty graniczne Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono w punktach granicznych dla leków przeciwgrzybiczych Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0, ważna od 2020-02-04.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gatunki z rodzaju Candida Punkt graniczny MIC (mg/l) Candida albicans Candida dubliniensis Candida parapsilosis Candida tropicalis Aspergillus flavus¹,² Aspergillus fumigatus¹,² Aspergillus nidulans¹,² Aspergillus terreus¹,² ≤ S (wrażliwy) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1 > R (oporny) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1 1. Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne punkty graniczne dla Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans, oraz punkty graniczne niezwiązane z gatunkami dla Candida. Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne punkty graniczne dla Aspergillus niger⁴,⁵ oraz punkty graniczne niezwiązane z gatunkami dla Aspergillus spp⁵. ¹ Zaleca się monitorowanie spadków stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażenia grzybiczego. ² Obszar niepewności technicznej (ATU) wynosi 2.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszenie jako R z następującym komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (nieinwazyjne postacie zakażeń) można stosować itrakonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. ³ Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. ⁴ Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są na ogół o jedno-dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. ⁵ Wartości MIC dla izolatów A. niger i A. versicolor są generalnie wyższe niż dla A. fumigatus. Nie wiadomo, czy przekłada się to na gorszą odpowiedź kliniczną. Interpretacyjnych punktów granicznych dla itrakonazolu nie ustalono dla gatunków z rodzaju Candida i grzybów strzępkowych z zastosowaniem metod zgodnych z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2nd edition, 2020.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol, zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 μg/ml, hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym: Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis) Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Cladosporium spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Geotrichum spp. Histoplasma spp., w tym H. capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Talaromyces (wcześniej Penicillium) marneffei Sporothrix schenckii Trichosporon spp. Itrakonazol wykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różnym innym drożdżakom i grzybom. Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp. Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11, prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml i 2,0 μg/ml po doustnym podaniu dawek, odpowiednio, 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu w żołądku (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli produkt Orungal podawany jest z kwaśnym napojem (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy produkt Orungal podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego produktu Orungal (Patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolit hydroksylowany − w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2 do 3 razy większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4 razy większy.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu. Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%), w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu − hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą, ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs. 48 godzin, odpowiednio, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio, o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Itrakonazol w postaci dożylnej podawany był albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem, a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. Itrakonazol nie jest pierwotnym czynnikiem rakotwórczym u szczurów w dawkach do 13 mg/kg/dobę (samce) i 52 mg/kg/dobę (samice) lub u myszy w dawkach do 80 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose w oparciu o mg/m²/dobę). Przedkliniczne dane dotyczące itrakonazolu nie wykazały genotoksyczności, pierwotnego działania rakotwórczego ani upośledzenia płodności. W dużych dawkach, 40 i 80 mg/kg/dobę u szczurów (1- krotność i 2-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę) stwierdzono oddziaływanie na korę nadnerczy, wątrobę i układ fagocytów jednojądrzastych, ale działanie to wydaje się mieć niewielkie znaczenie dla proponowanego zastosowania klinicznego. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych. U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano ogólną niższą gęstość mineralną kości (nie zaobserwowano toksyczności do 20 mg/kg/dobę [2-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę]).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trzech badaniach toksykologicznych, przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz stwierdzono zwiększoną łamliwość kości. Rakotwórczość i mutagenność Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej, w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej. Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Stwierdzono, że itrakonazol powodował, zależny od dawki, wzrost toksyczności dla matek, embriotoksyczności i teratogenności u szczurów przy dawkach od 40 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę) i myszy w dawkach od 80 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego; u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka). Nie stwierdzono działania teratogennego u królików w dawce do 80 mg/kg/dobę (4-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę). Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kulki cukrowe 25-30 mesh (skrobia kukurydziana, zhydrolizowany syrop skrobiowy, sacharoza) Hypromeloza Glikol polioksyetylenowy Skład kapsułki Część niebieska: sól sodowa dwusulfonianu indygotyny (E 132), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna. Część różowa: sól sodowa erytrozyny (E 127), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/LDPE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4 kapsułki, 15 kapsułek lub 28 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Itragen, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera do 179,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Podłużne, czerwone, nieprzezroczyste kapsułki z twardej żelatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kandydoza sromu i pochwy Kandydoza jamy ustnej Grzybice skóry (np. grzybica tułowia, grzybica pachwin, grzybica stóp, grzybica dłoni) Grzybice paznokci (wywołane przez dermatofity i drożdżaki) Łupież pstry Sporotrychoza limfatyczno-skórna, parakokcydioidomikoza, blastomikoza (u osób z prawidłową odpornością) oraz histoplazmoza Itrakonazol może być stosowany w leczeniu pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję na standardowe leczenie amfoterycyną B. Podczas przepisywania leków przeciwgrzybiczych należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież Kandydoza sromu i pochwy: 200 mg rano i 200 mg wieczorem przez 1 dobę lub 200 mg raz na dobę przez 3 dni. Kandydoza jamy ustnej: 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Grzybica tułowia, grzybica pachwin: 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Grzybica stóp, grzybica dłoni: 100 mg raz na dobę przez 4 tygodnie. Łupież pstry: 200 mg raz na dobę przez 1 tydzień. Grzybica paznokci: Leczenie cykliczne: Jeden cykl obejmuje podawanie 200 mg dwa razy na dobę przez 1 tydzień (400 mg na dobę), po czym następuje okres trzech tygodni bez leczenia. Trzy cykle stosuje się w leczeniu grzybicy paznokci stóp, dwa cykle zaleca się w leczeniu grzybicy paznokci rąk. Leczenie ciągłe: 200 mg jeden raz na dobę przez 3 miesiące. Skutki leczenia będą widoczne również po zakończeniu stosowania leku, w miarę wzrostu paznokcia. Sporotrychoza limfatyczno-skórna*: 100 mg jeden raz na dobę przez 3 miesiące.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Parakokcydioidomikoza*: 100 mg jeden raz na dobę przez 6 miesięcy. Brak danych dotyczących skuteczności itrakonazolu w kapsułkach u pacjentów z AIDS stosujących taką dawkę. Blastomikoza*: 100 mg jeden raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy. Histoplazmoza*: 200 mg jeden raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę przez 8 miesięcy. Aspergiloza ogólnoustrojowa: 200 mg raz na dobę do momentu uzyskania ujemnego wyniku posiewu lub ustąpienia zmian chorobowych. Przy zakażeniach inwazyjnych początkowa dawka 200 mg trzy razy na dobę przez 4 dni, a następnie 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania ujemnego wyniku posiewu lub ustąpienia zmian chorobowych (przez okres 2 do 5 miesięcy) lub do ustąpienia neutropenii. * Podano średni czas leczenia, który może się różnić w zależności od nasilenia dolegliwości oraz ustąpienia zmian klinicznych i mikologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
W zakażeniach grzybiczych skóry optymalne wyniki kliniczne uzyskuje się po 2 do 4 tygodni od zakończenia leczenia, w zakażeniach paznokci po 6 do 9 miesięcy od zakończenia leczenia. Jest to spowodowane wolniejszym usuwaniem itrakonazolu ze skóry i paznokci niż z osocza krwi. Stosowanie u pacjentów z osłabioną motoryką przewodu pokarmowego W przypadku stosowania w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami grzybiczymi lub podawania produktu Itragen w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjentów, a w miarę możliwości należy rozważyć monitorowanie stężeń terapeutycznych leku. Dzieci (w wieku poniżej 12 lat) Dane dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci są ograniczone, z tego powodu nie zaleca się jego stosowania, o ile potencjalne korzyści nie przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu u tych pacjentów tylko po ustaleniu, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Itrakonazol jest metabolizowany głównie w wątrobie. U niektórych pacjentów z marskością wątroby zaobserwowano mniejszą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, choć nie było to statystycznie znaczące. Okres półtrwania itrakonazolu nieznacznie, choć statystycznie znacząco, wzrastał. W razie konieczności należy modyfikować dawkowanie leku. Może być konieczne kontrolowanie stężenia itrakonazolu w osoczu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Niewydolność nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. U tych pacjentów obserwowano znaczącą zmienność międzyosobniczą w przypadku stosowania leku w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Można rozważyć modyfikację dawki lub zamianę na inny lek przeciwgrzybiczy na podstawie oceny skuteczności klinicznej. Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona, zmniejsza się wchłanianie itrakonazolu. Informacje dotyczące pacjentów z achlorhydrią i pacjentów ze zmniejszonym wydzielaniem soku żołądkowego lub przyjmujących leki zobojętniające kwas (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Zmniejszone wchłanianie u chorych na AIDS i u pacjentów z neutropenią może prowadzić do małego stężenia itrakonazolu we krwi i w rezultacie do braku jego skuteczności. W takich przypadkach może być wskazane kontrolowanie stężenia i w razie konieczności modyfikacja dawki. Sposób podawania Itragen w kapsułkach jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy przyjmować w trakcie lub bezpośrednio po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z itrakonazolem następujących leków (patrz punkt 4.5): leków metabolizowanych przez CYP3A4, które mogą wydłużać odstęp QT, np.: astemizol, beprydyl, cyzapryd, chinidyna, pimozyd, mizolastyna, dofetylid, lewacetylmetadol (lewometadyl), sertindol i terfenadyna. Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko wystąpienia torsade des pointes leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A-4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna midazolam i triazolam podawanych doustnie alkaloidów sporyszu, takich jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina) eletryptan nizoldypina.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przeciwwskazania
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Itrakonazolu nie należy stosować w okresie ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia) (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym stosując itrakonazol powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Należy ją kontynuować, aż do okresu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u pacjentów z osłabioną motoryką przewodu pokarmowego W przypadku stosowania w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami grzybiczymi lub podawania produktu Itragen w kapsułkach w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjentów, a w miarę możliwości należy rozważyć monitorowanie stężeń terapeutycznych leku. Nadwrażliwość krzyżowa Brak jest informacji dotyczących nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybicznymi z grupy azoli, jednakże należy zachować ostrożność przy przepisywaniu itrakonazolu pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnego wlewu dożylnego. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku z jego stosowaniem. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca była stwierdzana częściej po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko wystąpienia niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu. Nie stosować itrakonazolu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Podczas oceny korzyści i ryzyka u danego pacjenta należy uwzględnić takie indywidualne czynniki jak ciężkość choroby, dawkowanie leku oraz indywidualne czynniki ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Te czynniki ryzyka obejmują choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna i choroby zastawek serca, ciężkie choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek oraz inne choroby przebiegające z obrzękami. Takiego pacjenta należy poinformować o objawach zastoinowej niewydolności serca oraz leczyć ostrożnie i obserwować, czy w czasie leczenia nie występują objawy zastoinowej niewydolności serca. Jeśli takie objawy wystąpią, należy przerwać stosowanie itrakonazolu. Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowo-ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.5), gdyż zwiększa się ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonych zgonem. Większość z tych przypadków miało miejsce u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne hepatotoksyczne produkty lecznicze. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Pacjentów należy poinformować, by niezwłocznie powiadomili lekarza, jeśli wystąpią u nich objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zgłaszających takie objawy należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby. Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest słabsze w przypadku zmniejszonej kwaśności soku żołądkowego. Pacjenci przyjmujący leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) powinni stosować je co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Itragen, kapsułki twarde. Pacjentom z achlorhydrią, występującą u niektórych pacjentów z AIDS oraz u pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej), zaleca się podawanie produktu Itragen, kapsułki twarde z napojami gazowanymi o niskim pH. Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Z tego powodu nie należy stosować itrakonazolu w kapsułkach u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem przypadków, w których spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Itragen w kapsułkach u tych pacjentów tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być uważnie monitorowani w czasie przyjmowania itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 zaleca się uwzględnienie wydłużonego okresu półtrwania itrakonazolu w fazie eliminacji obserwowanego w badaniu klinicznym z zastosowaniem itrakonazolu w kapsułkach podawanego w pojedynczej dawce doustnej u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych lub z czynną chorobą wątroby, albo u osób, u których po podaniu innych leków wystąpiły działania hepatotoksyczne, zdecydowanie odradza się stosowanie itrakonazolu w kapsułkach, o ile nie zachodzą poważne lub zagrażające życiu okoliczności, w których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej nieprawidłowymi zmianami czynności wątroby albo u osób, u których po podaniu innych leków wystąpiły działania hepatotoksyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. U tych pacjentów obserwowano znaczącą zmienność międzyosobniczą w przypadku stosowania leku w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas podawania itrakonazolu w postaci doustnej w tej grupie pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek biodostępność itrakonazolu po zastosowaniu doustnym może być obniżona. Można rozważyć modyfikację dawkowania lub zamianę na inny lek przeciwgrzybiczy na podstawie oceny skuteczności klinicznej. Utrata słuchu U niektórych pacjentów leczonych itrakonazolem stwierdzano przemijającą lub stałą utratę słuchu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Kilka z tych doniesień dotyczyło jednoczesnego stosowania chinidyny, która jest przeciwwskazana (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zwykle ustępuje po zakończeniu leczenia, ale u części pacjentów może utrzymywać się. Pacjenci z osłabioną odporności? U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepach narządów) intensywnie leczonych chemioterapeutykami i antybiotykami, biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona. Dlatego u tych pacjentów należy kontrolować stężenie itrakonazolu w osoczu i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z powodu swoich właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) itrakonazol nie jest zalecany do rozpoczynania leczenia bezpośrednio zagrażających życiu grzybic układowych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego. Neuropatia Leczenie itrakonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Oporność krzyżowa W przypadku kandydoz układowych wywołanych szczepami Candida podejrzanymi o oporność na flukonazol należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia w badaniach laboratoryjnych wrażliwość tych szczepów na itrakonazol. Możliwość interakcji Itrakonazol ma zdolność wywoływania klinicznie istotnych interakcji lekowych (patrz punkt 4.5). Itrakonazolu nie należy stosować w okresie 2 tygodni od odstawienia leków indukujących aktywność cytochromu CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, Hypericum Perforatum (preparaty dziurawca)).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie itrakonazolu z którymś z wyżej wymienionych produktów leczniczych może prowadzić do zmniejszenia stężenia itrakonazolu w osoczu poniżej stężenia terapeutycznego, a co za tym idzie – do niepowodzenia leczenia. Możliwość stosowania zamiennie Nie zaleca się stosowania zamiennie produktu Itragen w kapsułkach i innych preparatów zawierających roztwór doustny itrakonazolu. Wynika to z większego narażenia organizmu na lek po podaniu tej samej dawki w postaci roztworu doustnego niż w postaci kapsułek. Nie zaleca się długotrwałego stosowania (dłużej niż 6 kolejnych miesięcy lub łącznie dłużej niż 6 miesięcy), chyba że nie są dostępne terapie alternatywne. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Produkt leczniczy Itragen zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, nie powinni stosować tego leku.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 1. Produkty lecznicze wpływające na wchłanianie itrakonazolu Produkty lecznicze zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Itragen (patrz punkt 4.4). 2. Produkty lecznicze wpływające na metabolizm itrakonazolu Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Badania interakcji prowadzono z ryfampicyną, ryfabutyną i fenytoiną, które są silnymi induktorami CYP3A4. Dostępność biologiczna itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu zmniejszała się do tego stopnia, że ich skuteczność może być znacząco zmniejszona. Podawanie itrakonazolu razem z silnymi induktorami aktywności enzymu nie jest zalecane. Podobnego działania można się spodziewać podczas stosowania innych induktorów enzymatycznych, takich jak karbamazepina, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), fenobarbital czy izoniazyd.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Silne inhibitory tego enzymu takie jak: rytonawir, indynawir, klarytromycyna i erytromycyna mogą zwiększać dostępność biologiczną itrakonazolu. 3. Wpływ itrakonazolu na metabolizm innych produktów leczniczych 3.1 Itrakonazol może hamować metabolizm leków, które są metabolizowane przez grupę cytochromów 3A, co może prowadzić do nasilenia i (lub) przedłużenia efektów działania, w tym działań niepożądanych. Przy zastosowaniu leczenia skojarzonego należy sprawdzić odpowiednie informacje dołączone do leków odnośnie ich szlaków metabolizmu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu w surowicy krwi obniża się stopniowo w zależności od dawki i czasu leczenia (patrz punkt 5.2). Należy to wziąć pod uwagę rozważając hamujący wpływ itrakonazolu na jednocześnie zastosowane produkty lecznicze.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Poniżej podano przykłady interakcji: Stosowanie następujących produktów leczniczych równocześnie z itrakonazolem jest przeciwwskazane: Stosowanie astemizolu, beprydylu, cyzaprydu, dofetylidu, chinidyny, lewacetylmetadolu (lewometadylu), mizolastyny, pimozydu, sertindolu i terfenadyny z itrakonazolem jest przeciwwskazane, gdyż przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych może dojść do zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4, takie jak atorwastatyna, lowastatyna i symwastatyna. Triazolam i podawany doustnie midazolam. Alkaloidy sporyszu, takie jak: dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina). Eletryptan. Nizoldypina.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów kanałów wapniowych z powodu zwiększonego ryzyka zastoinowej niewydolności serca. Poza możliwymi interakcjami farmakokinetycznymi, obejmującymi enzymy cytochromu CYP3A4 uczestniczące w metabolizmie tych leków, antagoniści kanałów wapniowych mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z takim działaniem itrakonazolu. Następujące leki należy stosować z ostrożnością, wraz z monitorowaniem ich stężenia w surowicy, działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę tych leków, gdy podawane są jednocześnie z itrakonazolem: Doustne leki przeciwzakrzepowe. Inhibitory proteazy wirusa HIV, takie jak: indynawir, rytonawir, sakwinawir. Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak: busulfan, docetaksel, trimetreksat i alkaloidy barwinka.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, metabolizowane przez cytochrom CYP3A4, takie jak: pochodne dihydropirydyny i werapamil. Niektóre leki immunosupresyjne: cyklosporyna, syrolimus (znany także jako rapamycyna), takrolimus. Niektóre glikokortykosteroidy, takie jak: budezonid, deksametazon, flutykazon i metyloprednizolon. Digoksyna (poprzez hamowanie glikoproteiny P). Inne: alfentanyl, alprazolam, brotyzolam, buspiron, karbamazepina, cilostazol, dizopiramid, ebastyna, fentanyl, halofantryna, dożylnie podawany midazolam, reboksetyna, repaglinid, ryfabutyna. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i loperamidu, substratów dla CYP3A4, CYP2C8 i P-glikoproteiny, spowodowało 3 do 4-krotny wzrost stężenia loperamidu w osoczu. Ponieważ wzrost ten nie był związany z mierzalnym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, znaczenie kliniczne tej interakcji farmakokinetycznej jest nieznane. 3.2 Nie obserwowano interakcji itrakonazolu z zydowudyną (AZT) i fluwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Nie obserwowano indukującego wpływu itrakonazolu na metabolizm etynyloestradiolu i noretysteronu. W badaniu farmakokinetycznym interakcji itrakonazolu (200 mg na dobę przez 16 dni) z podanym jednokrotnie (w dniu 15) doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 1 mg noretysteronu i 0,035 mg etynyloestradiolu wykazano, że Cmax tych składników nie było istotnie podwyższone; AUC zwiększyło się odpowiednio o około 37% i 25%. Oznacza to, że nie przewiduje się zmiany działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i noretysteron stosowanych w skojarzeniu z itrakonazolem. 4. Wpływ na wiązanie z białkami W badaniach in vitro nie wykazano interakcji na poziomie wiązania z białkami osocza pomiędzy itrakonazolem a imipraminą, propranololem, diazepamem, cymetydyną, indometacyną, tolbutamidem i sulfametazyną.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że itrakonazol wywiera szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, jak również liczne aberracje chromosomalne. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek stosujących go krótkotrwale z powodu grzybicy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia deformacji u płodu w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą żadnych leków o działaniu teratogennym.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym stosujące itrakonazol powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Odpowiednie środki antykoncepcyjne należy stosować po zakończeniu stosowania itrakonazolu, aż do wystąpienia następnej miesiączki. Karmienie piersi? Itrakonazol przenika w bardzo małych ilościach do mleka kobiecego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w stosunku do potencjalnego ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy jednak brać pod uwagę możliwość wystąpienia objawów niepożądanych takich jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w związku z przyjmowaniem itrakonazolu w kapsułkach, które odnotowano w badaniach klinicznych i (lub) w spontanicznych zgłoszeniach, były bóle głowy, ból brzucha i nudności. Najcięższymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca/zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ostre objawy hepatotoksyczne (w tym pewne śmiertelne przypadki ostrej niewydolności wątroby) oraz ciężkie odczyny skórne. Częstość występowania oraz pozostałe zaobserwowane działania niepożądane podano w tabeli dotyczącej działań niepożądanych. Dodatkowe informacje o innych ciężkich działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych metodą otwartej próby i podwójnie ślepej próby z zastosowaniem itrakonazolu w kapsułkach u 8499 pacjentów leczonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci oraz ze zgłoszeń spontanicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość*; Rzadko reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, zespół choroby posurowiczej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Często ból głowy; Rzadko parestezje, hipoestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i przymglone widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Rzadko szumy uszne, przemijająca lub trwała utrata słuchu* Zaburzenia serca: Rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Często ból brzucha, nudności; Niezbyt często wymioty, biegunka, zaparcia, niestrawność, wzdęcia; Rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często Nieprawidłowa czynność wątroby; Rzadko Ostre objawy hepatotoksyczne (w tym pewne śmiertelne przypadki ostrej niewydolności wątroby)*, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Niezbyt często pokrzywka, świąd; Rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość na światło, łysienie, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Rzadko częstomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często zaburzenia miesiączkowania; Rzadko zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rzadko obrzęk Badania diagnostyczne: Rzadko Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem itrakonazolu zgłoszone w badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem itrakonazolu w syropie i w postaci zastrzyków dożylnych, z wyjątkiem „odczynu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia”, który jest właściwy dla postaci przeznaczonej do wstrzyknięć. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne: stan splątania Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, ospałość, drżenie Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa serca, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie (hipotensja) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, zaburzenia głosu (dysfonia), kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, dolegliwości bólowe, zmęczenie, dreszcze Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe zmiany w analizie moczu * Patrz punkt 4.4 Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w kapsułkach oceniano u 165 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat uczestniczących w 14 badaniach klinicznych (czterech badaniach z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo; dziewięciu badaniach z otwartą próbą i jednym badaniu z fazą leczenia metodą otwartej próby i następującą po niej fazą leczenia metodą podwójnie ślepej próby).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Pacjenci ci otrzymali przynajmniej jedną dawkę itrakonazolu w kapsułkach w leczeniu zakażeń grzybiczych i zebrano od nich dane dotyczące bezpieczeństwa terapii. Na podstawie zgromadzonych danych o bezpieczeństwie pochodzących z tych badań klinicznych ustalono, że działaniami niepożądanymi często zgłaszanymi u dzieci i młodzieży były bóle głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), nieprawidłowa czynność wątroby (1,2%), niedociśnienie (1,2%), nudności (1,2%) i pokrzywka (1,2%). Ogólnie rzecz biorąc, charakter działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży był zbliżony do charakteru działań obserwowanych u dorosłych, ale częstość ich występowania jest większa u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Obserwowane działania niepożądane po przedawkowaniu były zasadniczo zgodne z tymi przedstawionymi przy stosowaniu itrakonazolu (patrz punkt 4.8). Leczenie W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Płukanie żołądka można wykonać w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia leku. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C02 Itrakonazol jest syntetycznym związkiem triazolowym o działaniu grzybobójczym na dermatofity, drożdżaki, Aspergillus spp. oraz inne grzyby chorobotwórcze. Mechanizm działania Itrakonazol hamuje biosyntezę ergosterolu, najważniejszego sterolu błony komórkowej drożdżaków i grzybów, zazwyczaj w stężeniu pomiędzy ≤0,025 i 0,8 µg/ml. Powoduje to zmiany przepuszczalności i składu lipidów i błony komórkowej. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, który jest podobny do innych triazoli, jest słabo poznany z powodu niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybiczych. Mechanizmy oporności Wydaje się, że oporność grzybów na azole rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji genetycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Do opisanych mechanizmów należą: nadmierna ekspresja ERG11, genu, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy) mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zmniejszonego powinowactwa 14-alfademetylazy do itrakonazolu nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj. prowadząca do zmniejszenia docelowego powinowactwa) oporność krzyżowa. Oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, lecz oporność na jedną substancję z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole Wartości graniczne Stężenia graniczne określające wrażliwość grzybów na itrakonazol nie zostały jeszcze ustalone metodami EUCAST. Metodami CLSI ustalono jedynie stężenia graniczne określające wrażliwość gatunków Candida wywołujących powierzchowne zakażenia grzybicze. Stężenia graniczne wg CLSI są następujące: wrażliwe ≤0,125 mg/l i oporne ≥1 mg/l.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli to konieczne, należy poradzić się eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności przydatność leku co najmniej w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość. Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów i rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itrakonazolu może być znacznie zróżnicowane. Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/l. Nie ma korelacji pomiędzy wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną. Gatunki zwykle wrażliwe Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (formerly Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Gatunki, w których może wystąpić problemem oporności nabytej Candida glabrata Candida krusei Candida tropicalis Gatunki o oporności naturalnej Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium prolificans Scopulariopsis spp. 1 Te organizmy mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę. 2 Opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus. 3 Naturalna pośrednia wrażliwość.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie produktu leczniczego w postaci niezmienionej w osoczu osiągane jest w ciągu 2-5 godzin po podaniu dawki doustnej (kapsułki). Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stężenie stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 15 dni, przy czym wartość Cmax wynosi 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i wydłuża się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania wyższych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol szybko się wchłania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu jest osiągane w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym w kapsułkach. Obserwowana bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym itrakonazolu wynosi około 55%. Maksymalna dostępność biologiczna po podaniu doustnym występuje, jeśli itrakonazol przyjęty jest natychmiast po posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u osób z obniżoną kwasowością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej) albo u osób z achlorhydrią (bezkwaśnością) stanowiącą następstwo pewnych stanów chorobowych (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol w kapsułkach podawany jest z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol w kapsułkach podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną (antagonistą receptora H2), wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z obserwowanym po podaniu samego itrakonazolu w kapsułkach (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol wiąże się z białkami osocza w 99,8%, głównie z albuminą jako główny składnik wiążący (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu występuje w osoczu w postaci wolnej frakcji. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu, wykazano jednak skuteczność działania przeciwinfekcyjnego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie osoczowe aktywnego metabolitu itrakonazolu, hydroksyitrakonazolu, jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalany przez nerki itrakonazol i jego aktywny metabolit hydroksyitrakonazol stanowią mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki. Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniu trzymiesięcznej kuracji.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby Itrakonazol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u 6 zdrowych osób i 12 osób z marskością wątroby. Osobom tym podano pojedynczą dawkę 100 mg w kapsułkach. Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (47%) i dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (37 ± 17 w porównaniu z 16 ± 5 godzin) itrakonazolu obserwowano u osób z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było jednak zbliżone u pacjentów z marskością i u zdrowych osób. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność nerek Itrakonazol jest metabolizowany w znacznym stopniu, a mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej i jako aktywny hydroksymetabolit.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym nie przewiduje się znaczącego wpływu zmniejszonej czynności nerek na farmakokinetykę. Jednakże dane odnoszące się do stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt leczniczy jest podawany w tej populacji pacjentów. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był mały w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były porównywalne z tymi, które wykazano u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin w porównaniu z 48 godzinami, odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze odpowiednio o około 30% i 40% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wahające się w przedziale od 1,5 do 12,5 mg/kg mc./dobę podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i szybkością eliminacji w końcowej fazie. Wydaje się, że pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji są zależne od masy ciała.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały działania niepożądane na nadnercza, wątrobę i jajniki samic szczura. Metabolizm tłuszczów u szczurów był zaburzony. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazały na możliwość rozwoju mutacji genetycznych. Działania toksyczne występowały przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Kliniczne znaczenie działań obserwowanych w badaniach na zwierzętach nie jest znane. W badaniach nieklinicznych u samców szczura, częściej występował mięsak tkanki miękkiej pod koniec 2-letniego okresu leczenia. Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Nie ma dowodów na bezpośredni wpływ na płodność w czasie leczenia itrakonazolem. Stwierdzono, że itrakonazol w dużych dawkach ma zależne od dawki działanie toksyczne u ciężarnych samic myszy i szczurów, ma też działanie embriotoksyczne i teratogenne.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów teratogenność przejawia się poważnymi defektami kośćca, zaś u płodów myszy występuje przepuklina mózgowa i przerost języka.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Sacharoza ziarenka Hypromeloza Sorbitanu stearynian Krzemionka koloidalna uwodniona Kapsułka: Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 140, 150, 200, 250, 280, 300, 500 oraz 1000 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w sprzedaży. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 221 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby VFEND był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND. – Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). – Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang . recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkty 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentówo masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru(100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentówpod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skutecznościworykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumarynyw osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcjiniepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7-krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązanoz jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31%R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53% Worykonazol Cmax  14%Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statynmetabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić dorabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększaćw osoczu stężenie alkaloidów Vincai prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazyHIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizmworykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzykoreakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH wżołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i poodstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia układuimmunologi- cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki,zapalenie brzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy,szum w uszach

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypkapolekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego VFEND (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test – GPMT ), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego VFEND, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego VFEND nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego VFEND. Do rozcieńczania produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
2ºC – 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2ºC – 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania fiolek niepoddanych rozpuszczeniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem oraz zabezpieczona aluminiowym kapslem z plastikową osłonką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego VFEND należy wyrzucić. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniższa tabela).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona. Wymagane objętości koncentratu VFEND 10 mg/ml

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg) Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10 – 4,0 ml (1) – 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 – 6,0 ml (1) – 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 – 8,0 ml (1) – 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 – 10,0 ml (1) – 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) – –
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) – –
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) – –
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) – –
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) – –
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) – –
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) – –

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dodatkowe informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego znajdują się na końcu Ulotki dla pacjenta.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 40 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rozcieńczeniu proszku wodą, 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg worykonazolu. Każda butelka zawiera 3 g worykonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiesiny zawiera 0,54 g sacharozy. Każdy ml zawiesiny zawiera 2,40 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały lub zbliżony do białego proszek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%, patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 10 ml (400 mg)co 12 godzin 5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 7,5 ml (300 mg) dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 3,75 ml (150 mg) dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 1,25 ml (50 mg) aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę [lub 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg]. W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 0,225 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę [maksymalna dawka 8,75 ml(350 mg) dwa razy na dobę]

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie dawkę można zwiększać stopniowo o 0,025 ml/kg mc. (1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 0,025 ml/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
(1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 5 ml (200 mg) do 10 ml (400 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 5 ml (200 mg) do 8,75 ml (350 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 10 ml (400 mg) podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child – Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND w postaci zawiesiny doustnej powinien być przyjmowany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, ang.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określonomniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sacharoza Ten produkt leczniczy zawiera 0,54 g sacharozy na 1 ml. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy może wpływać szkodliwie na zęby.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml zawiesiny. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrzpunkty 4.2 i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawaniaryfabutyny i worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanieworykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodniez zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnychwenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania.Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawówtoksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolui flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg)(patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina[induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężeniaw osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawkiniesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działańniepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawkisulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitoryproteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, żeNNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pHw żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tymkortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch,zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia smaku Według zbiorczych danych pochodzących z trzech badań biorównoważności, dotyczących proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zaburzenia smaku związane ze stosowaniem leku wystąpiły u 12 (14%) pacjentów. Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienioneponiżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(ECOFF, ang. epidemiological cut-off ). W związku z tym populacje C. albicans , C. dubliniensis , C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans . 3. Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W ym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie. Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2– 85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością). Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp . : Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dnistosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło w trakcie stosowania badanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku — 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Wykazano biorównoważność pomiędzy tabletką 200 mg i zawiesiną doustną 40 mg/ml w dawce 200 mg. Jeśli kolejne dawki worykonazolu w postaci zawiesiny doustnej podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 58% i 37%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Krzemionka koloidalna bezwodna Tytanu dwutlenek (E171) Guma ksantanowa Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny Sodu benzoesan (E211) Naturalny zapach pomarańczowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przygotowana zawiesina: 14 dni. Przygotowana zawiesina: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C, nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml butelka z polietylenu (HDPE) o wysokiej gęstości (z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci) zawiera 45 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Plastikowa miarka (do odmierzania 23 ml), 5 ml strzykawka i dozownik do butelki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia: 1. Uderzyć butelkę, aby proszek zsunął się na jej dno. 2. Dodać 2 plastikowe miarki wody, tj. w sumie 46 ml wody. 3. Mocno wstrząsać zamkniętą butelką przez około 1 min. 4. Zdjąć nakrętkę, wcisnąć dozownik do szyjki butelki. 5. Zdjąć zatyczkę dozownika. 6. Zapisać datę rozpuszczenia proszku na naklejce butelki (okres ważności rozpuszczonej zawiesiny wynosi 14 dni). Po rozpuszczeniu objętość zawiesiny wynosi 75 ml, co zapewnia użyteczną objętość 70 ml. Instrukcje dotyczące stosowania : Przed każdym użyciem wstrząsać zamkniętą butelką z rozpuszczoną zawiesiną przez około 10 sekund.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu VFEND zawiesina doustna powinna być podawana jedynie przy użyciu strzykawki dołączonej do opakowania. Bardziej szczegółowe informacje pacjent znajdzie w ulotce.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Polpharma, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu, zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). 1. Zaleca się, aby Voriconazol Polpharma był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Voriconazol Polpharma jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 200 mg. Na rynku jest dostępny także worykonazol w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml pod inną nazwą. Nie wszystkie dawki mogą być wprowadzone do obrotu. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zamiana drogi dożylnej na doustną drogę podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę *Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (Dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. 2. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie większe niż wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży hydroksypropylobetadeksu, podawanego dożylnie. 4. Sposób podawania Voriconazol Polpharma wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako szybkie wstrzyknięcie (bolus).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazol Polpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln?
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej przemijające po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazol Polpharma muszą być dokładnie monitorowani pod względem hepatotoksyczności.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Fototoksyczność Ponadto, leczenie worykonazolem związane było z występowaniem reakcji fototoksycznych, jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazol Polpharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). Ciężkie skórne reakcje niepożądane U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka powinien być ściśle kontrolowany. Jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących inne azole (np. ketokonazol) zgłaszano przypadki niedoczynności nadnerczy. U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Polpharma. Reakcje niepożądane dotyczące oka Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają podobne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. 7. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Naloksegol (substrat CYP3A4) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Voriconazol Polpharma zawiera hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc. na dobę przy podaniu worykonazolu w dawce 15,4 mg/kg mc. na dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Dawkowanie powyżej 15,4 mg worykonazolu/kg mc. na dobę stosowane dłużej niż 2 tygodnie: U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). 9. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Interakcje: Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu 400 mg QD lub wyższą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID*) 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID*) Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32% Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID*) Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Wenetoklaks [substrat CYP3A] Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp] Naloksegol [substrat CYP3A4] Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69% Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ brak jest wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39% Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Około dwukrotne maksymalne zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Zaleca się dokładne wydłużenie czasu protrombinowego. monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Mimo, że nie badano tego w warunkach klinicznych, worykonazol prawdopodobnie znacznie zwiększy stężenie tolwaptanu w osoczu. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z tolwaptanem, zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przewlekle przyjmujących cyklosporynę) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% Opublikowane wyniki niezależnych Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Alkaloidy Vinca (np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się długotrwałe oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] Kortykosteroidy Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Zmiana dawki nie jest konieczna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Karmienie piersi? Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazol Polpharma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i ustępujące zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną lub zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu; kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami: Alternaria Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus różnymi gatunkami Penicilium w tym P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis różnymi gatunkami Trichosporon w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany – szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). EUCAST stężenia graniczne Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l) Candida albicans¹ Candida dubliniensis¹ Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis¹ Candida tropicalis¹ Candida guilliermondii² Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida³ Aspergillus fumigatus⁴ Aspergillus nidulans⁴ Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 <S (wrażliwe) 0,06 0,06 IE IE 0,125 0,125 IE >R (oporne) 0,25 0,25 IE IE 0,25 0,25 IE ¹ Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. 3.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem. W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z zaburzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej siedem dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2-232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano, że nie odpowiedzieli na zastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B →flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%) 2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%) 6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%) 12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%) Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 pacjentów uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fusariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u dwóch z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej: Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 120 (53,6%) 94 (39,0%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 184 (82,1%) 197 (81,7%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania 3 (1,3%) 5 (2,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 15,4% (6,6%; 24,2%)** 14,6% (5,6%; 23,5%)** 0,4% (-6,6%; 7,4%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) Wartość P 0,0002** 0,0006** 0,0015 0,9107 0,5390 0,4589 0,0813 * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,5% (-3,7%; 2,7%)** 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy. Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. end of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossover oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie było większe niż 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc nie było większe od istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc. na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, których leczono ze względu na istniejące okoliczności losowe wymagające podania leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dożylną dawkę 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksylopropylobetadeksu (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu (substancja pomocnicza postaci dożylnej produktu Voriconazol Polpharma) ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie kumuluje się po podaniu kolejnych dawek dobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
U osób zdrowych oraz u pacjentów z lekką do ciężkiej niewydolnością nerek, większość (>85%) dawki hydroksypropylobetadeksu wynoszącej 8 g, jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania zwiększał się, odpowiednio, dwu-, cztero- i sześciokrotnie ponad normę. U tych pacjentów, kolejne infuzje mogą powodować kumulację hydroksypropylobetadeksu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany za pomocą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami w infuzji przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazol Polpharma, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii produktem Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (ang. Total Parenteral Nutrition – TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazol Polpharma nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania koncentratu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. 2°C – 8°C (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego przed rozpuszczeniem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu „flip- off”. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie (obniżone ciśnienie), fiolkę produktu leczniczego Voriconazol Polpharma należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu worykonazolu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Wymagane objętości koncentratu Voriconazol Polpharma 10 mg/ml Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazol Polpharma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań Roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wyżej wymienione lub w punkcie 6.2, nie została określona.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Dawka nasycająca (trzy razy na dobę)1	Dawka podtrzymująca (raz na dobę)2
co 8 godzin w 1. i 2. dniu	całkowita dawka dobowa w 1. i 2. dniu
Dwie kapsułki 100 mg	Sześć kapsułek 100 mg	Dwie kapsułki 100 mg
1 Ogółem sześć podań.2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

Masa ciała (kg)	Dawka nasycająca (trzy razy na dobę)1	Dawka podtrzymująca(raz na dobę)2
	co 8 godzin w 1. i 2. dniu	całkowita dawka dobowa w 1. i 2. dniu
16 kg do < 18 kg	Dwie kapsułki 40 mg	Sześć kapsułek 40 mg	Dwie kapsułki 40 mg
18 kg do < 25 kg	Trzy kapsułki 40 mg	Dziewięć kapsułek 40 mg	Trzy kapsułki 40 mg
25 kg do < 32 kg	Cztery kapsułki 40 mg	Dwanaście kapsułek 40 mg	Cztery kapsułki 40 mg
32 kg do < 37 kg	Jedna kapsułka 100 mgidwie kapsułki 40 mg	Trzy kapsułki 100 mgisześć kapsułek 40 mg	Jedna kapsułka 100 mgidwie kapsułki 40 mg
≥ 37 kg	Pięć kapsułek 40 mglubdwie kapsułki 100 mg	Piętnaście kapsułek 40 mglubsześć kapsułek 100 mg	Pięć kapsułek 40 mglubdwie kapsułki 100 mg
1 Ogółem sześć podań.2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków / zmianę średniej geometrycznej (%) w AUC, Cmax(Mechanizm działania)	Zalecenie dotyczące jednoczesnego podania
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina(silne induktory cytochromu CYP3A4/5)	Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A przez karbamazepinę, fenytoinę i długo-działającebarbiturany, takie jak fenobarbital).	Jednoczesne podanie izawukonazolu i karbamazepiny, fenytoiny i długo działających barbituranów, takich jak fenobarbital, jest przeciwwskazane.
Leki przeciwbakteryjne
Ryfampicyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5)	Izawukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75%	Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane.
	(indukcja cytochromu CYP3A4/5)
Ryfabutyna(silny induktor cytochromu CYP3A4/5)	Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5)	Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfabutyny jest przeciwwskazane.
Nafcylina (umiarkowany induktor cytochromu CY3A4/5)	Brak badań.Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu.(indukcja cytochromu CYP3A4/5)	Jednoczesne podanie izawukonazolu i nafcyliny jest przeciwwskazane.

Klasyfikacja układów i narządów	Niepożądane działania leku
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Neutropenia; Trombocytopenia^; Pancytopenia; Leukopenia^; Anemia^
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość^
Nieznana	Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Hipokalemia; Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hipomagnezemia; Hipoglikemia; Hipoalbuminemia; Niedożywienie^
Zaburzenia psychiczne
Często	Majaczenie^#;
Niezbyt często	Depresja; Bezsenność^
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy; Senność
Niezbyt często	Drgawki^; Omdlenie; Zawroty głowy; Parestezje^;Encefalopatia; Stan przedomdleniowy; Neuropatia obwodowa; Dysgeuzja

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Migotanie przedsionków; Tachykardia; Bradykardia^; Kołatanie serca; Trzepotanie przedsionków; Skrócenie odstępu QT na elektrokardiogramie; Częstoskurcz nadkomorowy; Skurcze dodatkowe komorowe; Skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zakrzepowe zapalenie żył^
Niezbyt często	Zapaść krążeniowa; Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Duszność^; Ostra niewydolność oddechowa^
Niezbyt często	Skurcz oskrzeli; Szybki oddech; Krwioplucie; Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Wymioty; Biegunka; Nudności; Ból brzucha^
Niezbyt często	Dyspepsja; Zaparcie; Wzdęcie brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Podwyższone wyniki badań biochemicznych wątroby^#
Niezbyt często	Hepatomegalia; Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka^; Świąd
Niezbyt często	Wybroczyny; Łysienie; Wykwit polekowy; Zapalenie skóry^
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Ból w klatce piersiowej^; Zmęczenie
Niezbyt często	Obrzęk obwodowy^; Złe samopoczucie; Osłabienie

Gatunki z rodzaju Aspergillus	Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) (mg/l)
≤ S (wrażliwy)	> R (oporny)
Aspergillus flavus	1	2
Aspergillus fumigatus	1	2
Aspergillus nidulans	0,25	0,25
Aspergillus terreus	1	1

ParametrStatystyczny	Izawukonazol 200 mg(n = 37)	Izawukonazol 600 mg(n = 32)
Cmax (mg/l)
Średni	7,5	20,0
SD	1,9	3,6
CV %	25,2	17,9
tmax (h)
Mediana	3,0	4,0
Zakres	2,0 – 4,0	2,0 – 4,0
AUC (h•mg/l)
Średni	121,4	352,8
SD	35,8	72,0
CV %	29,5	20,4

	Izawukonazol 400 mgpodanie doustne	Izawukonazol 400 mgpodanie dożylne
AUC (h•mg/l)	189,5	194,0
CV %	36,5	37,2
Okres półtrwania (h)	110	115

Grupa wiekowa (lata)	Droga podania	Masa ciała (kg)	Dawka	AUCss (h•mg/L)
1 – < 3	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	108 (29 – 469)
3 – < 6	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	123 (27 – 513)
6 – < 18	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	138 (31 – 602)
6 – < 18	Doustnie	16 – 17	80 mg	116 (31 – 539)
6 – < 18	Doustnie	18 – 24	120 mg	129 (33 – 474)
6 – < 18	Doustnie	25 – 31	160 mg	140 (36 – 442)
6 – < 18	Doustnie	32 – 36	180 mg	137 (27 – 677)
6 – < 18	Dożylnie i doustnie	≥ 37	200 mg	113 (27 – 488)
≥ 18	Dożylnie i doustnie	≥ 37	200 mg	101 (10 -343)

	Dawka nasycająca(co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin)1	Dawka podtrzymująca (raz na dobę)2
Dorośli	200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3	200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3
Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat
Masa ciała ≥ 37 kg	200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3	200 mg izawukonazolu (jedna fiolka)3
Masa ciała < 37 kg	5,4 mg/kg mc. izawukonazolu	5,4 mg/kg mc. izawukonazolu
1 Ogółem sześć podań2 Dawka podtrzymująca: rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.3 Po rekonstytucji i rozcieńczeniu

	Izawukonazol 400 mg podanie doustne	Izawukonazol 400 mg podanie dożylne
AUC (h•mg/l)	189,5	194,0
CV %	36,5	37,2
Okres półtrwania (h)	110	115

Grupa wiekowa (lata)	Droga podania	Masaciała (kg)	Dawka	AUCss (h•mg/L)
1 – < 3	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	108 (29 – 469)
3 – < 6	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	123 (27 – 513)
6 – < 18	Dożylnie	< 37	5,4 mg/kg mc.	138 (31 – 602)
6 – < 18	Doustnie	16 – 17	80 mg	116 (31 – 539)
6 – < 18	Doustnie	18 – 24	120 mg	129 (33 – 474)
6 – < 18	Doustnie	25 – 31	160 mg	140 (36 – 442)
6 – < 18	Doustnie	32 – 36	180 mg	137 (27 – 677)
6 – < 18	Dożylniei doustnie	≥ 37	200 mg	113 (27 – 488)
≥ 18	Dożylnie i doustnie	≥ 37	200 mg	101 (10 – 343)

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena), *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

Izawukonazol – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Izawukonazol – działania niepożądane: wprowadzenie

Najczęstsze działania niepożądane izawukonazolu

Działania niepożądane występujące często

Działania niepożądane występujące niezbyt często

Działania niepożądane o nieznanej częstości

Zgłaszanie działań niepożądanych

Tabela: działania niepożądane izawukonazolu według układów narządowych i częstości

Izawukonazol – bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Izawukonazol – skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce klinicznej

Izawukonazol – podsumowanie bezpieczeństwa stosowania

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane izawukonazolu?

Czy działania niepożądane izawukonazolu różnią się w zależności od drogi podania?

Czy działania niepożądane izawukonazolu są częste u dzieci?

Co zrobić, jeśli wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej podczas leczenia izawukonazolem?

Jakie objawy wymagają natychmiastowej reakcji?

Profil działań niepożądanych a forma podania

Znaczenie badań laboratoryjnych podczas terapii

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgInterakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cresemba, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cresemba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10	–	4,0 ml (1)	–	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)	–	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)	–	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)	–	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

	Dożylnie	Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	10 ml (400 mg)co 12 godzin	5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	5 ml (200 mg) dwa razy na dobę	2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)