Iksazomib -przedawkowanie substancji

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde NINLARO 3 mg kapsułki twarde NINLARO 4 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 2,3 mg iksazomibu (w postaci 3,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 3 mg iksazomibu (w postaci 4,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 4 mg iksazomibu (w postaci 5,7 mg cytrynianu iksazomibu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoróżowej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „2.3 mg “na korpusie kapsułki. NINLARO 3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoszarej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „3 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

NINLARO 4 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnopomarańczowej w rozmiarze 3, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „4 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania NINLARO w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazane do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie iksazomibem powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa iksazomibu wynosi 4 mg doustnie i jest podawana raz w tygodniu w dniach 1., 8. i 15. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg raz na dobę i jest podawana w dniach od 1. do 21. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg i jest podawana w dniach 1., 8., 15. i 22. 28-dniowego cyklu leczenia. Schemat dawkowania: Iksazomib w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

28-dniowy cykl (4-tygodniowy cykl)
	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3	Tydzień 4
	Dzień 1	Dni2 – 7	Dzień 8	Dni9 – 14	Dzień 15	Dni16 – 21	Dzień22	Dni23 – 28
Iksazomib					
Lenalidomid		Raz na dobę		Raz na dobę		Raz na dobę
Deksametazon							

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

 = podanie produktu leczniczego Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) tych leków. Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:  Bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 000/mm 3  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mm 3  Według oceny lekarza, objawy toksyczności niehematologicznej powinny powrócić do stanu początkowego lub zmniejszyć się co najmniej do stopnia ≤ 1. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Podstawą leczenia iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłuższego niż 24 cykle powinna być indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności leku po upływie 24 cykli leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Opóźnione podanie lub pominięcie dawki W przypadku opóźnionego podania lub pominięcia dawki iksazomibu pacjent może zażyć tę dawkę, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostają co najmniej 72 godziny. Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostaje mniej niż 72 godziny. Nie należy zażywać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeżeli po zażyciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy powtarzać dawki, lecz wznowić dawkowanie w terminie kolejnej planowanej dawki. Dostosowanie dawki Schemat zmniejszania dawki iksazomibu przedstawiono w Tabeli 1, zaś wytyczne dotyczące dostosowania dawki tego produktu leczniczego opisano w Tabeli 2. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki iksazomibu

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa*	Pierwsze zmniejszenie dawki do	Drugie zmniejszenie dawki do	Zakończenie leczenia
4 mg	3 mg	2,3 mg

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

*W przypadku występowania umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby, ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy zalecana zmniejszona dawka wynosi 3 mg. W przypadku współwystępujących objawów toksyczności w postaci trombocytopenii, neutropenii i wysypki zaleca się stosowanie schematu naprzemiennego dostosowywania dawek iksazomibu i lenalidomidu. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności pierwszym krokiem do zmiany dawki jest ograniczenie lub przerwanie stosowania lenalidomidu. Schemat zmniejszania dawki lenalidomidu w przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności – patrz punkt 4.2 ChPL lenalidomidu. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki iksazomibu stosowanego w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościhematologicznej	Zalecane postępowanie
Trombocytopenia (liczba płytek krwi)
Liczba płytek krwi < 30 000/mm3	< 30 000/mm3 należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powrócido ≥ 30 000/mm3.leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*
Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili)
Bezwzględna liczba neutrofili< 500/mm3	≥ 500/mm3.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powróci do ≥ 30 000/mm 3 .  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce podanej w ChPL tego produktu oraz wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  W przypadku ponownego zmniejszenia liczby płytek krwi  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu ≥ 500/mm 3 . Należy rozważyć uzupełnienie leczenia o czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zgodnie z wytycznymi klinicznymi.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania tego produktu i wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego spadku bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu < 500/mm 3 należy wstrzymać leczeniem iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościniehematologicznej	Zalecane postępowanie
Wysypka
Stopień †2. lub 3.
Stopień †4.	Należy przerwać leczenie.
Neuropatia obwodowa
Neuropatia obwodowa stopnia 1. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 2.
Neuropatia obwodowa stopnia 2. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 3.
Neuropatia obwodowa stopnia 4.	Należy przerwać leczenie.
Inne objawy toksyczności niehematologicznej
Inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4.	1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według uznania lekarza.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  Po uzyskaniu poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z ChPL tego produktu.  W przypadku powtórnego wystąpienia wysypki w stopniu 2. lub 3. należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem dopóki nasilenie neuropatii obwodowej nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. bez współwystępującego bólu lub stan pacjenta nie powróci do stanu początkowego.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według oceny lekarza.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem. Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia  Jeżeli objawy mają związek z iksazomibem, w przypadku oceny poprawy należy wznowić leczenie tym produktem w kolejnej mniejszej dawce. *W przypadku wystąpienia dodatkowych objawów należy zastosować schemat naprzemiennego dostosowania dawki lenalidomidu i iksazomibu. † Nasilenie objawów oceniane na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych instytutu National Cancer Institute (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) w wersji 4.03.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze U pacjentów leczonych iksazomibem należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa wywołującego półpaśca. U pacjentów włączonych do badań klinicznych iksazomibem, u których zastosowano profilaktykę przeciwwirusową, częstość występowania zakażeń wirusem półpaśca była niższa w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano leczenia profilaktycznego. U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej, a decyzję w tej kwestii należy podjąć na podstawie oceny czynników ryzyka występujących u pacjenta i jego stanu klinicznego. W razie konieczności jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych, należy zapoznać się z informacjami podanymi w aktualnych wersjach ChPL lenalidomidu i deksametazonu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowywanie dawki iksazomibu. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat przerwanie leczenia zgłoszono u 13 pacjentów (28%) otrzymujących iksazomib i u 10 pacjentów (16%) otrzymujących placebo. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat zaburzenia rytmu serca zaobserwowano u 10 pacjentów (21%) otrzymujących iksazomib i u 9 pacjentów (15%) otrzymujących placebo. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginowa [AspAT] > GGN lub bilirubina całkowita > 1-1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,53 x GGN) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy, dlatego może być stosowany niezależnie od harmonogramu dializ (patrz punkt 5.2). Zalecenia dotyczące dawkowania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opisano w ChPL lenalidomidu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iksazomibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Iksazomib jest przeznaczony do podawania doustnego. Iksazomib należy zażywać mniej więcej o tej samej porze w 1., 8. i 15.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dawkowanie

dniu każdego cyklu leczenia, co najmniej na 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Nie należy jej łamać, rozgryzać ani otwierać (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącym stosowania wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych. Małopłytkowość U pacjentów leczonych iksazomibem zgłaszano małopłytkowość (patrz punkt 4.8), przy czym liczba płytek krwi była zwykle najmniejsza między 14. a 21. dniem każdego 28-dniowego cyklu leczenia, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu zwiększała się ponownie do wartości początkowej (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia iksazomibem należy monitorować liczbę płytek krwi co najmniej raz w miesiącu. Częstsze monitorowanie liczby płytek krwi należy rozważyć w pierwszych trzech cyklach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Małopłytkowość można kontrolować przez dostosowywanie dawkowania (patrz punkt 4.2) i przetoczenia płytek krwi zgodnie ze standardowymi wskazaniami medycznymi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano biegunkę, zaparcie, nudności i wymioty, które sporadycznie wymagały zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych oraz leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania ciężkich objawów toksyczności (stopnia 3. lub 4.) należy odpowiednio dostosować dawkę (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Neuropatia obwodowa U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia lub nasilenia objawów neuropatii obwodowej, może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Obrzęk obwodowy U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy obrzęku obwodowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia przyczyn i, w razie konieczności, zastosować leczenie objawowe. Należy dostosować dawkę deksametazonu zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania lub według dawki iksazomibu zalecanej w przypadku występowania objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano występowanie wysypki (patrz punkt 4.8). Należy wówczas zastosować leczenie objawowe lub zmodyfikować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 2. lub wyższego (patrz punkt 4.2). W związku z leczeniem z zastosowaniem iksazomibu rzadko zgłaszano również ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie przepisywania leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować ich w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących te reakcje, należy natychmiast odstawić iksazomib i rozważyć alternatywne leczenie (stosownie do potrzeb). Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub TEN, związana ze stosowaniem iksazomibu, nie można ponownie rozpoczynać leczenia iksazomibem u tego pacjenta w żadnym momencie. Mikroangiopatia zakrzepowa Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) u pacjentów otrzymujących iksazomib. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy monitorować pacjenta w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów TMA.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia takiego rozpoznania należy wstrzymać podawanie iksazomibu i ocenić pacjenta w celu wykluczenia TMA. W razie wykluczenia rozpoznania TMA można wznowić leczenie iksazomibem. Nie określono bezpieczeństwa wznowienia leczenia iksazomibem u pacjentów z przebytą TMA. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych iksazomibem rzadko obserwowano uszkodzenie wątroby wywołane lekami, uszkodzenie komórek wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8). Należy regularnie monitorować enzymy wątrobowe i dostosować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Ciąża Należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Jeżeli iksazomib stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeżeli podczas jego stosowania pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia iksazomibem i w okresie 90 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących iksazomib wystąpiły przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem, bólami głowy, zaburzeniami świadomości i zaburzeniami widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia PRES, należy przerwać stosowanie iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Silne induktory CYP3A Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność iksazomibu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkty 4.5 i 5.2). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania iksazomibu w skojarzeniu z silnym induktorem CYP3A, należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu kontrolowania objawów choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Inhibitory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z klarytromycyną, która jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A, nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Wartość C max iksazomibu zmniejszyła się o 4%, a wartość AUC wzrosła o 11%. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A nie jest zatem konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej jednoczesne stosowanie iksazomibu z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie jest zatem konieczne.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Interakcje

Induktory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z ryfampicyną spowodowało zmniejszenie wartości C max o 54% i zmniejszenie wartości AUC o 74%. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania iksazomibu z silnymi induktorami aktywności CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ iksazomibu na inne produkty lecznicze Iksazomib nie jest ani odwracalnym, ani zależnym od czasu inhibitorem aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Iksazomib nie pobudza aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5, ani też zależnych od nich poziomów białek immunoreaktywnych. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami poprzez hamowanie lub pobudzanie aktywności CYP. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Iksazomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) o niskim powinowactwie. Iksazomib nie jest substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), ani białka oporności wielolekowej typu 2 (ang.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Interakcje

multidrug resistance protein 2, MRP2 ), ani też białek transportowych OATP w wątrobie. Iksazomib nie jest inhibitorem aktywności P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, ani nośników wielolekowych i ekstruzji toksyn MATE1 i MATE2-K. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami za pośrednictwem białek transportowych. Doustne środki antykoncepcyjne W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponieważ iksazomib jest podawany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami dotyczącymi wpływu na płodność, ciążę i laktację wymienionymi w ChPL tych produktów. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci w wieku rozrodczym – zarówno mężczyźni, jak i kobiety – muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Iksazomib nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, który znany jest ze słabych lub umiarkowanych zdolności pobudzania aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, w przypadku stosowania doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Ciąża Nie zaleca się stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży, ponieważ może on powodować uszkodzenia płodu. Dlatego należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Brak danych dotyczących stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem. Lenalidomid jest strukturalnie powiązany z talomidem. Talimod jest znaną substancją czynną o teratogennym wpływie na ludzki organizm, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady płodu. Jeśli lenalidomid jest przyjmowany w okresie ciąży, należy spodziewać się wystąpienia skutków teratogennych dla organizmu ludzkiego.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki określone w programie zapobiegania ciąży dla pacjentów stosujących lenalidomid, chyba że istnieje wiarygodny dowód na to, że dany pacjent nie jest zdolny do zapłodnienia. Szczegółowe informacje opisano w aktualnej ChPL dla lenalidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy iksazomib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, należy przerwać karmienie piersią. W przypadku przyjmowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią ze względu na stosowanie lenalidomidu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności w odniesieniu do iksazomibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iksazomib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zaobserwowano takie objawy, jak zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentom leczonym iksazomibem należy zalecić, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami o działaniach niepożądanych wymienionymi w ChPL tych produktów. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego NINLARO opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych i dotychczasowym doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Jeśli nie podano inaczej, poniższe informacje stanowią zestawione dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16010) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

W grupie 418 pacjentów leczonych iksazomibem i 417 pacjentów otrzymujących placebo najczęściej (≥ 20%) zgłaszano następujące działania niepożądane: biegunka (odpowiednio 47% i 38%), małopłytkowość (odpowiednio 41% i 24%), neutropenia (odpowiednio 37% i 36%), zaparcia (odpowiednio 31% i 24%), zakażenie górnych dróg oddechowych (odpowiednio 28% i 24%), neuropatia obwodowa (odpowiednio 28% i 22%), nudności (28% i 20%), ból pleców (odpowiednio 25% i 21%), wysypka (odpowiednio 25% i 15%), obrzęki obwodowe (odpowiednio 24% i 19%), wymioty (odpowiednio 23% i 12%) oraz zapalenie oskrzeli (odpowiednio 20% i 15%). Ciężkie działania niepożądane zaobserwowane u co najmniej 2% pacjentów obejmują biegunkę (3%), małopłytkowość (2%) i zapalenie oskrzeli (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej według następującej klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

W ramach poszczególnych grup klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane uszeregowano zgodnie z częstością ich występowania, począwszy od tych najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (wszystkie stopnie nasilenia, stopień 3. i stopień 4.)

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Działanie niepożądane	Działania niepożądane (wszystkie stopnienasilenia)	Działania niepożądane stopnia 3.	Działania niepożądane stopnia 4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	Często
Półpasiec	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Neutropenia*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Mikroangiopatia zakrzepowa	Rzadko		Rzadko
Zakrzepowa plamica małopłytkowa†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna†	Rzadko	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Obrzęk naczynioruchowy†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zespół rozpadu guza†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Neuropatie obwodowe*	Bardzo często	Często
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Bardzo często	Niezbyt często
Nudności	Bardzo często	Często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka*	Bardzo często	Często
ZespółStevensa-Johnsona†	Rzadko	Rzadko
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa	Rzadko	Rzadko
Toksyczna martwica rozpływna naskórka†	Rzadko		Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Bardzo często	Niezbyt często
Ból stawów	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

*Termin łączy w sobie preferowaną terminologię. † Zgłaszana poza badaniami III fazy Opis wybranych działań niepożądanych Przerwanie leczenia Przerwanie leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych nastąpiło dla każdego działania niepożądanego u ≤ 3% pacjentów otrzymujących iksazomib. Małopłytkowość W trakcie leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 10 000/mm 3 u 2% pacjentów zarówno otrzymujących iksazomib, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie leczenia u mniej niż 1% pacjentów w obu schematach leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 5 000/mm 3 . Małopłytkowość była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Małopłytkowość nie spowodowała zwiększenia częstości występowania zdarzeń krwotocznych ani przetoczeń płytek krwi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego Biegunka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka Wysypkę zaobserwowano u 25% pacjentów leczonych iksazomibem i u 15% pacjentów otrzymujących placebo. W obu grupach najczęściej zgłaszano wysypkę plamisto-grudkową i plamistą. Wysypkę 3. stopnia obserwowano u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 2% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u mniej niż 1% pacjentów w obu grupach. Neuropatia obwodowa Neuropatię obwodową obserwowano u 28% pacjentów leczonych iksazomibem i u 22% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane 3. stopnia związane z neuropatią obwodową obserwowano u 2% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była czuciowa neuropatia obwodowa (występowała u 21% pacjentów stosujących iksazomib i u 15% pacjentów otrzymujących placebo). W obu grupach pacjentów ruchowa neuropatia obwodowa była zgłaszana niezbyt często (< 1%). Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Zaburzenia oka Mimo, że zaburzenia oka zgłaszano z użyciem różnorodnej, preferowanej terminologii, ogółem częstość ich występowania u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła odpowiednio 34% i 28%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: nieostre widzenie (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 5% pacjentów otrzymujących placebo), suche oko (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 1% pacjentów otrzymujących placebo), zapalenie spojówek (występujące u 8% pacjentów przyjmujących iksazomib i 2% pacjentów otrzymujących placebo) i zaćma (występująca u 13% pacjentów przyjmujących iksazomib i u 17% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. zgłaszano u 6% pacjentów leczonych iksazomibem i u 8% pacjentów otrzymujących placebo. Inne działania niepożądane W zestawieniu danych uzyskanych w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16060) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115), następujące działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo: zmęczenie (odpowiednio 28% i 26%), utrata apetytu (odpowiednio 13% i 11%), hipotensja (odpowiednio 5% i 4%), niewydolność serca † (5% w obu grupach), zaburzenia rytmu serca † (odpowiednio 17% i 16%) oraz zaburzenia czynności wątroby obejmujące zmiany aktywności enzymów † (odpowiednio 11% i 9%). Częstość występowania ciężkich przypadków hipokaliemii (stopnia 3. lub 4.) była wyższa u pacjentów leczonych iksazomibem (7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem niezbyt często zgłaszano przypadki grzybiczego i wirusowego zapalenia płuc zakończonego zgonem. † Grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query , SQM) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przyjmujących lek NINLARO odnotowano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania zasadniczo odpowiadały znanemu ryzyku związanemu z przyjmowaniem leku NINLARO (patrz punkt 4.8). Przyjęcie dawki 12 mg (jednorazowo) skutkowało wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych, takich jak silne nudności, zachłystowe zapalenie płuc, niewydolność wielonarządowa i śmierć. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania iksazomibu. W przypadku przedawkowania leku należy ściśle obserwować pacjenta w zakresie wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i zapewnić mu odpowiednie leczenie podtrzymujące. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy (patrz punkt 5.2). Przedawkowanie występowało najczęściej u pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem NINLARO. Dlatego z pacjentami rozpoczynającymi leczenie należy omówić, jak ważne jest dokładne stosowanie się do wszystkich instrukcji dotyczących dawkowania.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przedawkowanie

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecane dawki zgodnie ze wskazaniami, ponieważ przedawkowanie prowadziło do śmierci.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG03 Mechanizm działania Prekursor leku, cytrynian iksazomibu, to substancja ulegająca w warunkach fizjologicznych szybkiej hydrolizie do swojej biologicznie czynnej formy iksazomibu. Iksazomib jest doustnym, wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem proteasomów. Iksazomib wiąże się preferencyjnie z chymotrypsynopodobną aktywnością podjednostki beta 5 proteasomu 20S. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib pobudza aktywność szeregu komórek nowotworowych do apoptozy. Badanie in vitro wykazało właściwości cytotoksyczne iksazomibu w stosunku do komórek szpiczakowych u pacjentów, u których doszło do nawrotu po uprzednim zastosowaniu kilku schematów leczenia, w tym po zastosowaniu leczenia bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzone leczenie iksazomibem i lenalidomidem wykazało synergiczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego. Badanie in vivo wykazało działanie przeciwnowotworowe iksazomibu w różnych modelach nowotworowych ksenograftu, w tym w modelach szpiczaka mnogiego. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib wpływa na aktywność komórek znajdujących się w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym komórek śródbłonka naczyniowego, osteoklastów i osteoblastów. Elektrofizjologia serca Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu iksazomibu na wydłużenie odstępu QTc w analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej danych uzyskanych od 245 pacjentów. Po dawce 4 mg średnia zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej wynosiła 0,07 milisekundy (90% CI: -0,22; 0,36) w oparciu o analizę modelową. Nie dostrzeżono związku między stężeniem iksazomibu a odstępem RR, dlatego można stwierdzić, że iksazomib nie ma istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010), u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których uprzednio zastosowano co najmniej jeden schemat leczenia. U wszystkich 722 uczestników badania (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ITT) randomizowanych do grup leczonych w stosunku 1:1 porównywano schemat leczenia skojarzonego iksazomibem, lenalidomidem i deksametazonem (N = 360; schemat iksazomib) ze schematem leczenia skojarzonego placebo, lenalidomidem i deksametazonem (N = 362;schemat placebo) do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z opornym na leczenie, w tym pierwotnie opornym na leczenie, szpiczakiem mnogim, u których doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, lub u których doszło do nawrotu choroby i była ona oporna na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie. Do badania włączono także pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia przed progresją choroby, jak również pacjentów z kontrolowanymi schorzeniami układu krążenia. Z badania III fazy wyłączono pacjentów opornych na leczenie lenalidomidem lub inhibitorami proteasomów oraz pacjentów, u których wcześniej zastosowano więcej niż trzy schematy leczenia. Dla celów niniejszego badania „oporność na leczenie” oznacza postęp choroby mimo leczenia lub postęp choroby w okresie 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub inhibitora proteasomów. Ze względu na ograniczone dane dotyczące tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem stosowania iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej zalecano u wszystkich pacjentów w obu grupach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Równocześnie stosowane produkty lecznicze, takie jak leki przeciwwymiotne, przeciwwirusowe i przeciwhistaminowe, podawano pacjentom zgodnie z zaleceniami lekarza w ramach leczenia profilaktycznego i (lub) objawowego. Pacjentom podawano iksazomib w dawce 4 mg lub placebo w 1., 8. i 15. dniu oraz lenalidomid (25 mg) w dniach od 1. do 2., a także deksametazon (40 mg) w 1., 8., 15. i 22. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek podawano lenalidomid w dawce początkowej określonej w ChPL. Leczenie kontynuowano do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Podstawowe dane demograficzne i charakterystykę choroby wyważono w sposób umożliwiający porównanie między dwoma schematami leczenia. Mediana wieku wynosiła 66 lat, zaś przedział wiekowy pacjentów wynosił 38-91 lat; 58% pacjentów przekroczyło wiek 65 lat.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mężczyźni stanowili 57% pacjentów. Osiemdziesiąt pięć % populacji stanowili pacjenci rasy białej, 9% azjatyckiej i 2% czarnej. Stopień sprawności 93% procent pacjentów oceniono na 0 lub 1 w skali EOCG, zaś u 12% pacjentów stwierdzono III stadium choroby według ISS (N = 90). U 25% pacjentów klirens kreatyniny nie przekraczał poziomu 60 ml/min. U 23% pacjentów występowała choroba łańcuchów lekkich, zaś u 12% pacjentów stwierdzenie choroby było możliwe wyłącznie poprzez badanie stężenia wolnych łańcuchów lekkich. U 19% stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), u 10% stwierdzono obecność del(17) (N = 69), a u 34% stwierdzono amplifikację 1q (1q21) (N = 247). Pacjenci otrzymali jeden z trzech wcześniejszych schematów leczenia (mediana = 1), w tym wcześniejsze leczenie bortezomibem (69%), karfilzomibem (< 1%), talidomidem (45%), lenalidomidem (12%), melfalanem (81%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 57% pacjentów wykonano wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych. U 77% procent pacjentów doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, zaś 11% pacjentów było opornych na wcześniejsze leczenie. U 6% pacjentów stwierdzono pierwotnie oporną na leczenie chorobę definiowaną jako najlepsza odpowiedź na wszystkie wcześniejsze schematy leczenia w okresie stabilnego przebiegu choroby lub postępu choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS ) zgodnie z uzgodnionymi jednolitymi kryteriami odpowiedzi (2011 International Myeloma Working Group [IMWG] Consensus Uniform Response Criteria) ocenionymi przez niezależną komisję w oparciu o wyniki z laboratorium centralnego. Odpowiedź oceniano co 4 tygodnie do stwierdzenia progresji choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach podstawowej analizy (mediana czasu obserwacji wyniosła 14,7 miesięcy, a mediana liczby cykli wyniosła 13) wyniki dotyczące PFS wykazywały istotne statystycznie różnice między schematami leczenia. Wyniki dotyczące PFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Wydłużeniu PFS u pacjentów leczonych iksazomibem towarzyszyło zwiększenie odsetka odpowiedzi całkowitej (ORR). Tabela 4: Czas przeżycia bez progresji (PFS) i wyniki dotyczące odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych iksazomibem lub otrzymujących placebo w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (populacja ITT [ang. intent- to-treat , ITT], analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iksazomib + lenalidomid i deksametazon(N = 360)	Placebo + lenalidomid i deksametazon(N = 362)
Czas przeżycia bez progresji (PFS)
Zdarzenia, n (%)	129 (36)	157 (43)
Mediana (miesiące)	20,6	14,7
Wartość p*	0,012
Współczynnik ryzyka† (95% CI)	0,74(0,59; 0,94)
Całkowity odsetekodpowiedzi‡, n (%)	282 (78,3)	259 (71,5)
Kategoria odpowiedzi, n (%)
Remisja całkowita	42 (11,7)	24 (6,6)
Bardzo dobra remisja częściowa	131 (36,4)	117 (32,3)
Remisja częściowa	109 (30,3)	118 (32,6)
Czas odpowiedzi, miesiące
Mediana	1,1	1,9
Czas trwania odpowiedzi§, miesiące
Mediana	20,5	15,0

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Wartość p obliczono na podstawie stratyfikowanego testu log rank. † Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka na poziomie poniżej 1 wskazuje na przewagę korzyści w schemacie leczenia iksazomibem. ‡ Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) = odsetek remisji całkowitej (CR) + bardzo dobra częściowa remisja (VGPR) + odsetek remisji częściowej (PR). § Na podstawie odpowiedzi w populacji z możliwymi do oceny odpowiedziami. Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji (PFS) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (populacja ITT ang. intent-to-treat , ITT, analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono drugorzędową analizę niededukcyjną PFS przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 23 tygodnie. Na etapie tej analizy szacowana mediana PFS wyniosła 20 miesięcy u pacjentów leczonych iksazomibem i 15,9 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HW = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana PFS wynosiła 18,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 17,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,99). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami PFS wynosiła 22,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 13,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,62). Podczas końcowej analizy OS po średnim okresie obserwacji wynoszącym około 85 miesięcy mediana OS w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wynosiła 53,6 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 51,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,94 [95% CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana OS wynosiła 54,3 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 58,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 1,02 [95% CI: 0,80, 1,29]). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami mediana OS wynosiła 53,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 43,0 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,85 [95% CI: 0,64, 1,11]). Randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnej ślepej próby z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem podobnej metodyki badania i podobnych kryteriów udziału przeprowadzono w Chinach (n = 115). Wielu pacjentów uczestniczących w badaniu miało III stadium zaawansowania choroby według klasyfikacji Duriego-Salmona (69%) w rozpoznaniu wstępnym, oporność na leczenie talidomidem (63%) i otrzymało uprzednio co najmniej 2 schematy leczenia (60%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwotnej analizie (w której mediana czasu obserwacji wynosiła 8 miesięcy, a mediana liczby podanych cykli leczenia wynosiła 6) mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 6,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 4 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (wartość p = 0,035; HW = 0,60). W analizie końcowej czasu przeżycia (OS), w której mediana czasu obserwacji wynosiła 19,8 miesiąca, czas przeżycia poprawił się u pacjentów leczonych iksazomibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (wartość p = 0,0014; HW = 0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]). Ponieważ szpiczak mnogi jest chorobą heterogenną, korzyści mogą różnić się w poszczególnych podgrupach w badaniu III fazy (C16010) (patrz Rycina 2). Rycina 2: Wykres typu „forest plot” dla czasu przeżycia bez progresji w poszczególnych podgrupach pacjentów

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu III fazy (C16010) uczestniczyło 10 pacjentów (po 5 w każdym schemacie leczenia) z ciężkimi zaburzeniami nerek w ocenie początkowej. U jednego z 5 pacjentów leczonych iksazomibem uzyskano potwierdzoną remisję częściową, a u 3 uzyskano potwierdzoną stabilizację choroby (niemniej u 2 pacjentów uzyskano niepotwierdzoną remisję częściową, a u 1 niepotwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową). W grupie 5 pacjentów otrzymujących placebo u 2 pacjentów uzyskano potwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową. Jakość życia oceniania według globalnej skali zdrowia (EORTC QLQ-C30 i MY-20) utrzymywała się w trakcie leczenia na tym samym poziomie i była podobna w obu grupach pacjentów w badaniu III fazy (C16010). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań iksazomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie iksazomibu w osoczu jest osiągane po około godzinie po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność iksazomibu po podaniu doustnym wynosi 58%. Wartość AUC iksazomibu zwiększa się proporcjonalnie do dawki po przekroczeniu wielkości dawki 0,2-10,6 mg. Podanie leku w trakcie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie wartości AUC dla iksazomibu o 28% w porównaniu z podaniem leku na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Iksazomib wiąże się w 99% z białkami osocza i przenika do czerwonych krwinek, przy czym stosunek wartości AUC we krwi do wartości AUC w osoczu wynosi 10. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 543 L. Metabolizm Po doustnym podaniu dawki znakowanej izotopem, 70% wszystkich substancji związanych z lekami w osoczu dotyczyło iksazomibu. Metabolizm przez różne enzymy CYP i białka inne niż CYP stanowi główny mechanizm klirensu w przypadku iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W istotnych klinicznie stężeniach iksazomibu badania in vitro, których przedmiotem były ludzkie izoenzymy cytochromu P450 z ekspresją cDNA, wykazały, że żaden konkretny izoenzym CYP nie dominuje w procesie metabolizowania iksazomibu, a białka inne niż CYP uczestniczą w ogólnym metabolizmie. W stężeniach przekraczających stężenia obserwowane w warunkach klinicznych iksazomib był metabolizowany przez różne izoenzymy CYP z szacunkowymi względnymi udziałami 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%). Eliminacja Iksazomib wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił około 1,86 L/godz. przy zmienności międzyosobniczej na poziomie 44%. Końcowy okres półtrwania (t1/2) iksazomibu wyniósł 9,5 dnia. W trakcie podania doustnego raz w tygodniu zaobserwowano około dwukrotną kumulację wartości AUC w 15. dniu cyklu leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki iksazomibu 14 C pięciu pacjentom z zaawansowaną chorobą nowotworową 62% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 22% z kałem. Iksazomib w niezmienionej postaci stanowi mniej niż 3,5% podanej dawki stwierdzonej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i wartość AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 11,5 x GGN i dowolna wartość AspAT). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dawce 4 mg (N = 12), u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 2,3 mg (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 x GGN, N = 13) i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 1,5 mg (bilirubina całkowita > 3 x GGN, N = 18).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC znormalizowanej dawki była o 27% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością nerek w dawce 3 mg (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N = 18), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, N = 14) i u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy (N = 6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC była o 38% wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Stężenia iksazomibu przed i po dializie mierzone podczas sesji hemodializy były podobne, co wskazuje na to, że iksazomib nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 4.2). Wiek, płeć, rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku (23-91 lat), płci, powierzchni ciała (1,2-2,7 m 2 ) lub rasy na klirens iksazomibu. Średnia AUC była o 35% wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej; niemniej jednak, wartości AUC iksazomibu w grupie pacjentów rasy białej i azjatyckiej nakładały się na siebie.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Nie stwierdzono właściwości mutagennych iksazomibu w analizie bakteryjnej odwróconej mutacji genowej (test Amesa) ani właściwości klastogennych w badaniu mikrojądrowym szpiku kostnego u myszy. Stwierdzono właściwości klastogenne iksazomibu w badaniu in vitro dotyczącym klastogenności w limfocytach ludzkiej krwi obwodowej. W badaniu in vivo z zastosowaniem testu kometowego u myszy, w którym oceniano odsetek DNA ogona komety (uszkodzone DNA) w żołądku i wątrobie, uzyskano wynik negatywny. W związku z powyższym, ciężar dowodów wskazuje, że iksazomib nie stanowi ryzyka genotoksyczności. Cykl rozrodczy oraz rozwój zarodka i płodu Iksazomib wywoływał objawy toksyczności zarodkowo-płodowej u ciężarnych szczurów i królików wyłącznie w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic i przy nieznacznie wyższym poziomie narażenia niż u pacjentów otrzymujących zalecane dawki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań płodności, badań wczesnego rozwoju zarodkowego oraz prenatalnych i postnatalnych badań toksykologicznych iksazomibu, lecz przeprowadzono ocenę tkanek rozrodczych w ramach ogólnych badań toksyczności. Nie stwierdzono wpływu iksazomibu na organy rozrodcze samców lub samic w badaniach trwających maksymalnie 6 miesięcy u szczurów i maksymalnie 9 miesięcy u psów. Toksykologia lub farmakologia u zwierząt W wielocyklicznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych u szczurów i u psów głównymi organami docelowymi były: układ pokarmowy, tkanki limfatyczne i układ nerwowy. W prowadzonym przez 9 miesięcy badaniu (10 cykli) u psów z podaniem doustnym w dawkach przypominających warunki badania klinicznego (cykl 28-dniowy), widoczny w badaniu mikroskopowym wpływ na komórki nerwowe był w zasadzie minimalny i stwierdzono go wyłącznie po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc. (4 mg/m 2 pc.).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość wyników badań przeprowadzonych na organach docelowych wykazała częściowe lub całkowite ustąpienie objawów po przerwaniu leczenia, za wyjątkiem wyników badań dotyczących neuronów w obrębie zwojów nerwowych korzenia grzbietowego w odcinku lędźwiowym i grzbietowym odcinku kręgosłupa. Po podaniu doustnym badanie dystrybucji w tkankach u szczurów wykazało najniższe poziomy w mózgu i rdzeniu kręgowym, co świadczy o tym, że zdolność iksazomibu do przenikania przez barierę krew-mózg jest ograniczona. Niemniej jednak, znaczenie tego wyniku dla ludzi nie jest znane. Dane z farmakologicznych badań nieklinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania zarówno w badaniach in vitro (w kanałach potasowych hERG), jak również in vivo (mierzone u psów po jednorazowym podaniu doustnym leku za pomocą urządzeń telemetrycznych) nie wykazały wpływu iksazomibu na czynność układu krążenia lub czynność układu oddechowego w zakresie AUC na poziomie 8-krotnie wyższym od wartości klinicznej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 4 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC-Aluminium/Aluminium zamknięty w opakowaniu składanym zawierającym jedną kapsułkę. Trzy pojedyncze opakowania składane z blistrami zapakowane są w jedno kartonowe pudełko. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Iksazomib jest lekiem cytotoksycznym. Kapsułki nie należy wyjmować aż do momentu bezpośrednio poprzedzającego przyjęcie dawki. Kapsułek nie należy otwierać ani łamać. Należy unikać bezpośredniego kontaktu z zawartością kapsułki. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy zapobiec unoszeniu się pyłu podczas sprzątania. W przypadku kontaktu należy dokładnie umyć skórę mydłem i wodą.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 2,3 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde NINLARO 3 mg kapsułki twarde NINLARO 4 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 2,3 mg iksazomibu (w postaci 3,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 3 mg iksazomibu (w postaci 4,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 4 mg iksazomibu (w postaci 5,7 mg cytrynianu iksazomibu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoróżowej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „2.3 mg “na korpusie kapsułki. NINLARO 3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoszarej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „3 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

NINLARO 4 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnopomarańczowej w rozmiarze 3, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „4 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania NINLARO w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazane do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie iksazomibem powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa iksazomibu wynosi 4 mg doustnie i jest podawana raz w tygodniu w dniach 1., 8. i 15. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg raz na dobę i jest podawana w dniach od 1. do 21. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg i jest podawana w dniach 1., 8., 15. i 22. 28-dniowego cyklu leczenia. Schemat dawkowania: Iksazomib w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

28-dniowy cykl (4-tygodniowy cykl)
	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3	Tydzień 4
	Dzień 1	Dni2 – 7	Dzień 8	Dni9 – 14	Dzień 15	Dni16 – 21	Dzień22	Dni23 – 28
Iksazomib					
Lenalidomid		Raz na dobę		Raz na dobę		Raz na dobę
Deksametazon							

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

 = podanie produktu leczniczego Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) tych leków. Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:  Bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 000/mm 3  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mm 3  Według oceny lekarza, objawy toksyczności niehematologicznej powinny powrócić do stanu początkowego lub zmniejszyć się co najmniej do stopnia ≤ 1. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Podstawą leczenia iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłuższego niż 24 cykle powinna być indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności leku po upływie 24 cykli leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Opóźnione podanie lub pominięcie dawki W przypadku opóźnionego podania lub pominięcia dawki iksazomibu pacjent może zażyć tę dawkę, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostają co najmniej 72 godziny. Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostaje mniej niż 72 godziny. Nie należy zażywać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeżeli po zażyciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy powtarzać dawki, lecz wznowić dawkowanie w terminie kolejnej planowanej dawki. Dostosowanie dawki Schemat zmniejszania dawki iksazomibu przedstawiono w Tabeli 1, zaś wytyczne dotyczące dostosowania dawki tego produktu leczniczego opisano w Tabeli 2. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki iksazomibu

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa*	Pierwsze zmniejszenie dawki do	Drugie zmniejszenie dawki do	Zakończenie leczenia
4 mg	3 mg	2,3 mg

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

*W przypadku występowania umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby, ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy zalecana zmniejszona dawka wynosi 3 mg. W przypadku współwystępujących objawów toksyczności w postaci trombocytopenii, neutropenii i wysypki zaleca się stosowanie schematu naprzemiennego dostosowywania dawek iksazomibu i lenalidomidu. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności pierwszym krokiem do zmiany dawki jest ograniczenie lub przerwanie stosowania lenalidomidu. Schemat zmniejszania dawki lenalidomidu w przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności – patrz punkt 4.2 ChPL lenalidomidu. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki iksazomibu stosowanego w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościhematologicznej	Zalecane postępowanie
Trombocytopenia (liczba płytek krwi)
Liczba płytek krwi < 30 000/mm3	< 30 000/mm3 należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powrócido ≥ 30 000/mm3.leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*
Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili)
Bezwzględna liczba neutrofili< 500/mm3	≥ 500/mm3.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powróci do ≥ 30 000/mm 3 .  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce podanej w ChPL tego produktu oraz wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  W przypadku ponownego zmniejszenia liczby płytek krwi  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu ≥ 500/mm 3 . Należy rozważyć uzupełnienie leczenia o czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zgodnie z wytycznymi klinicznymi.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania tego produktu i wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego spadku bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu < 500/mm 3 należy wstrzymać leczeniem iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościniehematologicznej	Zalecane postępowanie
Wysypka
Stopień †2. lub 3.
Stopień †4.	Należy przerwać leczenie.
Neuropatia obwodowa
Neuropatia obwodowa stopnia 1. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 2.
Neuropatia obwodowa stopnia 2. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 3.
Neuropatia obwodowa stopnia 4.	Należy przerwać leczenie.
Inne objawy toksyczności niehematologicznej
Inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4.	1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według uznania lekarza.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  Po uzyskaniu poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z ChPL tego produktu.  W przypadku powtórnego wystąpienia wysypki w stopniu 2. lub 3. należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem dopóki nasilenie neuropatii obwodowej nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. bez współwystępującego bólu lub stan pacjenta nie powróci do stanu początkowego.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według oceny lekarza.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem. Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia  Jeżeli objawy mają związek z iksazomibem, w przypadku oceny poprawy należy wznowić leczenie tym produktem w kolejnej mniejszej dawce. *W przypadku wystąpienia dodatkowych objawów należy zastosować schemat naprzemiennego dostosowania dawki lenalidomidu i iksazomibu. † Nasilenie objawów oceniane na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych instytutu National Cancer Institute (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) w wersji 4.03.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze U pacjentów leczonych iksazomibem należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa wywołującego półpaśca. U pacjentów włączonych do badań klinicznych iksazomibem, u których zastosowano profilaktykę przeciwwirusową, częstość występowania zakażeń wirusem półpaśca była niższa w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano leczenia profilaktycznego. U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej, a decyzję w tej kwestii należy podjąć na podstawie oceny czynników ryzyka występujących u pacjenta i jego stanu klinicznego. W razie konieczności jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych, należy zapoznać się z informacjami podanymi w aktualnych wersjach ChPL lenalidomidu i deksametazonu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowywanie dawki iksazomibu. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat przerwanie leczenia zgłoszono u 13 pacjentów (28%) otrzymujących iksazomib i u 10 pacjentów (16%) otrzymujących placebo. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat zaburzenia rytmu serca zaobserwowano u 10 pacjentów (21%) otrzymujących iksazomib i u 9 pacjentów (15%) otrzymujących placebo. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginowa [AspAT] > GGN lub bilirubina całkowita > 1-1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,53 x GGN) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy, dlatego może być stosowany niezależnie od harmonogramu dializ (patrz punkt 5.2). Zalecenia dotyczące dawkowania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opisano w ChPL lenalidomidu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iksazomibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Iksazomib jest przeznaczony do podawania doustnego. Iksazomib należy zażywać mniej więcej o tej samej porze w 1., 8. i 15.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dawkowanie

dniu każdego cyklu leczenia, co najmniej na 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Nie należy jej łamać, rozgryzać ani otwierać (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącym stosowania wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych. Małopłytkowość U pacjentów leczonych iksazomibem zgłaszano małopłytkowość (patrz punkt 4.8), przy czym liczba płytek krwi była zwykle najmniejsza między 14. a 21. dniem każdego 28-dniowego cyklu leczenia, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu zwiększała się ponownie do wartości początkowej (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia iksazomibem należy monitorować liczbę płytek krwi co najmniej raz w miesiącu. Częstsze monitorowanie liczby płytek krwi należy rozważyć w pierwszych trzech cyklach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Małopłytkowość można kontrolować przez dostosowywanie dawkowania (patrz punkt 4.2) i przetoczenia płytek krwi zgodnie ze standardowymi wskazaniami medycznymi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano biegunkę, zaparcie, nudności i wymioty, które sporadycznie wymagały zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych oraz leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania ciężkich objawów toksyczności (stopnia 3. lub 4.) należy odpowiednio dostosować dawkę (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Neuropatia obwodowa U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia lub nasilenia objawów neuropatii obwodowej, może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Obrzęk obwodowy U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy obrzęku obwodowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia przyczyn i, w razie konieczności, zastosować leczenie objawowe. Należy dostosować dawkę deksametazonu zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania lub według dawki iksazomibu zalecanej w przypadku występowania objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano występowanie wysypki (patrz punkt 4.8). Należy wówczas zastosować leczenie objawowe lub zmodyfikować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 2. lub wyższego (patrz punkt 4.2). W związku z leczeniem z zastosowaniem iksazomibu rzadko zgłaszano również ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie przepisywania leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować ich w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących te reakcje, należy natychmiast odstawić iksazomib i rozważyć alternatywne leczenie (stosownie do potrzeb). Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub TEN, związana ze stosowaniem iksazomibu, nie można ponownie rozpoczynać leczenia iksazomibem u tego pacjenta w żadnym momencie. Mikroangiopatia zakrzepowa Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) u pacjentów otrzymujących iksazomib. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy monitorować pacjenta w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów TMA.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia takiego rozpoznania należy wstrzymać podawanie iksazomibu i ocenić pacjenta w celu wykluczenia TMA. W razie wykluczenia rozpoznania TMA można wznowić leczenie iksazomibem. Nie określono bezpieczeństwa wznowienia leczenia iksazomibem u pacjentów z przebytą TMA. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych iksazomibem rzadko obserwowano uszkodzenie wątroby wywołane lekami, uszkodzenie komórek wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8). Należy regularnie monitorować enzymy wątrobowe i dostosować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Ciąża Należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Jeżeli iksazomib stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeżeli podczas jego stosowania pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia iksazomibem i w okresie 90 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących iksazomib wystąpiły przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem, bólami głowy, zaburzeniami świadomości i zaburzeniami widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia PRES, należy przerwać stosowanie iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Silne induktory CYP3A Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność iksazomibu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkty 4.5 i 5.2). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania iksazomibu w skojarzeniu z silnym induktorem CYP3A, należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu kontrolowania objawów choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Inhibitory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z klarytromycyną, która jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A, nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Wartość C max iksazomibu zmniejszyła się o 4%, a wartość AUC wzrosła o 11%. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A nie jest zatem konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej jednoczesne stosowanie iksazomibu z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie jest zatem konieczne.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

Induktory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z ryfampicyną spowodowało zmniejszenie wartości C max o 54% i zmniejszenie wartości AUC o 74%. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania iksazomibu z silnymi induktorami aktywności CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ iksazomibu na inne produkty lecznicze Iksazomib nie jest ani odwracalnym, ani zależnym od czasu inhibitorem aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Iksazomib nie pobudza aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5, ani też zależnych od nich poziomów białek immunoreaktywnych. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami poprzez hamowanie lub pobudzanie aktywności CYP. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Iksazomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) o niskim powinowactwie. Iksazomib nie jest substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), ani białka oporności wielolekowej typu 2 (ang.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Interakcje

multidrug resistance protein 2, MRP2 ), ani też białek transportowych OATP w wątrobie. Iksazomib nie jest inhibitorem aktywności P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, ani nośników wielolekowych i ekstruzji toksyn MATE1 i MATE2-K. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami za pośrednictwem białek transportowych. Doustne środki antykoncepcyjne W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponieważ iksazomib jest podawany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami dotyczącymi wpływu na płodność, ciążę i laktację wymienionymi w ChPL tych produktów. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci w wieku rozrodczym – zarówno mężczyźni, jak i kobiety – muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Iksazomib nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, który znany jest ze słabych lub umiarkowanych zdolności pobudzania aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, w przypadku stosowania doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Ciąża Nie zaleca się stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży, ponieważ może on powodować uszkodzenia płodu. Dlatego należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Brak danych dotyczących stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem. Lenalidomid jest strukturalnie powiązany z talomidem. Talimod jest znaną substancją czynną o teratogennym wpływie na ludzki organizm, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady płodu. Jeśli lenalidomid jest przyjmowany w okresie ciąży, należy spodziewać się wystąpienia skutków teratogennych dla organizmu ludzkiego.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki określone w programie zapobiegania ciąży dla pacjentów stosujących lenalidomid, chyba że istnieje wiarygodny dowód na to, że dany pacjent nie jest zdolny do zapłodnienia. Szczegółowe informacje opisano w aktualnej ChPL dla lenalidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy iksazomib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, należy przerwać karmienie piersią. W przypadku przyjmowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią ze względu na stosowanie lenalidomidu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności w odniesieniu do iksazomibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iksazomib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zaobserwowano takie objawy, jak zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentom leczonym iksazomibem należy zalecić, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami o działaniach niepożądanych wymienionymi w ChPL tych produktów. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego NINLARO opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych i dotychczasowym doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Jeśli nie podano inaczej, poniższe informacje stanowią zestawione dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16010) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

W grupie 418 pacjentów leczonych iksazomibem i 417 pacjentów otrzymujących placebo najczęściej (≥ 20%) zgłaszano następujące działania niepożądane: biegunka (odpowiednio 47% i 38%), małopłytkowość (odpowiednio 41% i 24%), neutropenia (odpowiednio 37% i 36%), zaparcia (odpowiednio 31% i 24%), zakażenie górnych dróg oddechowych (odpowiednio 28% i 24%), neuropatia obwodowa (odpowiednio 28% i 22%), nudności (28% i 20%), ból pleców (odpowiednio 25% i 21%), wysypka (odpowiednio 25% i 15%), obrzęki obwodowe (odpowiednio 24% i 19%), wymioty (odpowiednio 23% i 12%) oraz zapalenie oskrzeli (odpowiednio 20% i 15%). Ciężkie działania niepożądane zaobserwowane u co najmniej 2% pacjentów obejmują biegunkę (3%), małopłytkowość (2%) i zapalenie oskrzeli (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej według następującej klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

W ramach poszczególnych grup klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane uszeregowano zgodnie z częstością ich występowania, począwszy od tych najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (wszystkie stopnie nasilenia, stopień 3. i stopień 4.)

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Działanie niepożądane	Działania niepożądane (wszystkie stopnienasilenia)	Działania niepożądane stopnia 3.	Działania niepożądane stopnia 4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	Często
Półpasiec	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Neutropenia*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Mikroangiopatia zakrzepowa	Rzadko		Rzadko
Zakrzepowa plamica małopłytkowa†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna†	Rzadko	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Obrzęk naczynioruchowy†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zespół rozpadu guza†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Neuropatie obwodowe*	Bardzo często	Często
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Bardzo często	Niezbyt często
Nudności	Bardzo często	Często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka*	Bardzo często	Często
ZespółStevensa-Johnsona†	Rzadko	Rzadko
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa	Rzadko	Rzadko
Toksyczna martwica rozpływna naskórka†	Rzadko		Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Bardzo często	Niezbyt często
Ból stawów	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

*Termin łączy w sobie preferowaną terminologię. † Zgłaszana poza badaniami III fazy Opis wybranych działań niepożądanych Przerwanie leczenia Przerwanie leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych nastąpiło dla każdego działania niepożądanego u ≤ 3% pacjentów otrzymujących iksazomib. Małopłytkowość W trakcie leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 10 000/mm 3 u 2% pacjentów zarówno otrzymujących iksazomib, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie leczenia u mniej niż 1% pacjentów w obu schematach leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 5 000/mm 3 . Małopłytkowość była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Małopłytkowość nie spowodowała zwiększenia częstości występowania zdarzeń krwotocznych ani przetoczeń płytek krwi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego Biegunka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka Wysypkę zaobserwowano u 25% pacjentów leczonych iksazomibem i u 15% pacjentów otrzymujących placebo. W obu grupach najczęściej zgłaszano wysypkę plamisto-grudkową i plamistą. Wysypkę 3. stopnia obserwowano u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 2% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u mniej niż 1% pacjentów w obu grupach. Neuropatia obwodowa Neuropatię obwodową obserwowano u 28% pacjentów leczonych iksazomibem i u 22% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane 3. stopnia związane z neuropatią obwodową obserwowano u 2% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była czuciowa neuropatia obwodowa (występowała u 21% pacjentów stosujących iksazomib i u 15% pacjentów otrzymujących placebo). W obu grupach pacjentów ruchowa neuropatia obwodowa była zgłaszana niezbyt często (< 1%). Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Zaburzenia oka Mimo, że zaburzenia oka zgłaszano z użyciem różnorodnej, preferowanej terminologii, ogółem częstość ich występowania u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła odpowiednio 34% i 28%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: nieostre widzenie (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 5% pacjentów otrzymujących placebo), suche oko (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 1% pacjentów otrzymujących placebo), zapalenie spojówek (występujące u 8% pacjentów przyjmujących iksazomib i 2% pacjentów otrzymujących placebo) i zaćma (występująca u 13% pacjentów przyjmujących iksazomib i u 17% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. zgłaszano u 6% pacjentów leczonych iksazomibem i u 8% pacjentów otrzymujących placebo. Inne działania niepożądane W zestawieniu danych uzyskanych w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16060) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115), następujące działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo: zmęczenie (odpowiednio 28% i 26%), utrata apetytu (odpowiednio 13% i 11%), hipotensja (odpowiednio 5% i 4%), niewydolność serca † (5% w obu grupach), zaburzenia rytmu serca † (odpowiednio 17% i 16%) oraz zaburzenia czynności wątroby obejmujące zmiany aktywności enzymów † (odpowiednio 11% i 9%). Częstość występowania ciężkich przypadków hipokaliemii (stopnia 3. lub 4.) była wyższa u pacjentów leczonych iksazomibem (7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem niezbyt często zgłaszano przypadki grzybiczego i wirusowego zapalenia płuc zakończonego zgonem. † Grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query , SQM) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przyjmujących lek NINLARO odnotowano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania zasadniczo odpowiadały znanemu ryzyku związanemu z przyjmowaniem leku NINLARO (patrz punkt 4.8). Przyjęcie dawki 12 mg (jednorazowo) skutkowało wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych, takich jak silne nudności, zachłystowe zapalenie płuc, niewydolność wielonarządowa i śmierć. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania iksazomibu. W przypadku przedawkowania leku należy ściśle obserwować pacjenta w zakresie wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i zapewnić mu odpowiednie leczenie podtrzymujące. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy (patrz punkt 5.2). Przedawkowanie występowało najczęściej u pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem NINLARO. Dlatego z pacjentami rozpoczynającymi leczenie należy omówić, jak ważne jest dokładne stosowanie się do wszystkich instrukcji dotyczących dawkowania.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przedawkowanie

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecane dawki zgodnie ze wskazaniami, ponieważ przedawkowanie prowadziło do śmierci.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG03 Mechanizm działania Prekursor leku, cytrynian iksazomibu, to substancja ulegająca w warunkach fizjologicznych szybkiej hydrolizie do swojej biologicznie czynnej formy iksazomibu. Iksazomib jest doustnym, wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem proteasomów. Iksazomib wiąże się preferencyjnie z chymotrypsynopodobną aktywnością podjednostki beta 5 proteasomu 20S. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib pobudza aktywność szeregu komórek nowotworowych do apoptozy. Badanie in vitro wykazało właściwości cytotoksyczne iksazomibu w stosunku do komórek szpiczakowych u pacjentów, u których doszło do nawrotu po uprzednim zastosowaniu kilku schematów leczenia, w tym po zastosowaniu leczenia bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzone leczenie iksazomibem i lenalidomidem wykazało synergiczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego. Badanie in vivo wykazało działanie przeciwnowotworowe iksazomibu w różnych modelach nowotworowych ksenograftu, w tym w modelach szpiczaka mnogiego. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib wpływa na aktywność komórek znajdujących się w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym komórek śródbłonka naczyniowego, osteoklastów i osteoblastów. Elektrofizjologia serca Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu iksazomibu na wydłużenie odstępu QTc w analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej danych uzyskanych od 245 pacjentów. Po dawce 4 mg średnia zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej wynosiła 0,07 milisekundy (90% CI: -0,22; 0,36) w oparciu o analizę modelową. Nie dostrzeżono związku między stężeniem iksazomibu a odstępem RR, dlatego można stwierdzić, że iksazomib nie ma istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010), u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których uprzednio zastosowano co najmniej jeden schemat leczenia. U wszystkich 722 uczestników badania (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ITT) randomizowanych do grup leczonych w stosunku 1:1 porównywano schemat leczenia skojarzonego iksazomibem, lenalidomidem i deksametazonem (N = 360; schemat iksazomib) ze schematem leczenia skojarzonego placebo, lenalidomidem i deksametazonem (N = 362;schemat placebo) do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z opornym na leczenie, w tym pierwotnie opornym na leczenie, szpiczakiem mnogim, u których doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, lub u których doszło do nawrotu choroby i była ona oporna na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie. Do badania włączono także pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia przed progresją choroby, jak również pacjentów z kontrolowanymi schorzeniami układu krążenia. Z badania III fazy wyłączono pacjentów opornych na leczenie lenalidomidem lub inhibitorami proteasomów oraz pacjentów, u których wcześniej zastosowano więcej niż trzy schematy leczenia. Dla celów niniejszego badania „oporność na leczenie” oznacza postęp choroby mimo leczenia lub postęp choroby w okresie 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub inhibitora proteasomów. Ze względu na ograniczone dane dotyczące tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem stosowania iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej zalecano u wszystkich pacjentów w obu grupach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Równocześnie stosowane produkty lecznicze, takie jak leki przeciwwymiotne, przeciwwirusowe i przeciwhistaminowe, podawano pacjentom zgodnie z zaleceniami lekarza w ramach leczenia profilaktycznego i (lub) objawowego. Pacjentom podawano iksazomib w dawce 4 mg lub placebo w 1., 8. i 15. dniu oraz lenalidomid (25 mg) w dniach od 1. do 2., a także deksametazon (40 mg) w 1., 8., 15. i 22. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek podawano lenalidomid w dawce początkowej określonej w ChPL. Leczenie kontynuowano do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Podstawowe dane demograficzne i charakterystykę choroby wyważono w sposób umożliwiający porównanie między dwoma schematami leczenia. Mediana wieku wynosiła 66 lat, zaś przedział wiekowy pacjentów wynosił 38-91 lat; 58% pacjentów przekroczyło wiek 65 lat.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mężczyźni stanowili 57% pacjentów. Osiemdziesiąt pięć % populacji stanowili pacjenci rasy białej, 9% azjatyckiej i 2% czarnej. Stopień sprawności 93% procent pacjentów oceniono na 0 lub 1 w skali EOCG, zaś u 12% pacjentów stwierdzono III stadium choroby według ISS (N = 90). U 25% pacjentów klirens kreatyniny nie przekraczał poziomu 60 ml/min. U 23% pacjentów występowała choroba łańcuchów lekkich, zaś u 12% pacjentów stwierdzenie choroby było możliwe wyłącznie poprzez badanie stężenia wolnych łańcuchów lekkich. U 19% stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), u 10% stwierdzono obecność del(17) (N = 69), a u 34% stwierdzono amplifikację 1q (1q21) (N = 247). Pacjenci otrzymali jeden z trzech wcześniejszych schematów leczenia (mediana = 1), w tym wcześniejsze leczenie bortezomibem (69%), karfilzomibem (< 1%), talidomidem (45%), lenalidomidem (12%), melfalanem (81%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 57% pacjentów wykonano wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych. U 77% procent pacjentów doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, zaś 11% pacjentów było opornych na wcześniejsze leczenie. U 6% pacjentów stwierdzono pierwotnie oporną na leczenie chorobę definiowaną jako najlepsza odpowiedź na wszystkie wcześniejsze schematy leczenia w okresie stabilnego przebiegu choroby lub postępu choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS ) zgodnie z uzgodnionymi jednolitymi kryteriami odpowiedzi (2011 International Myeloma Working Group [IMWG] Consensus Uniform Response Criteria) ocenionymi przez niezależną komisję w oparciu o wyniki z laboratorium centralnego. Odpowiedź oceniano co 4 tygodnie do stwierdzenia progresji choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach podstawowej analizy (mediana czasu obserwacji wyniosła 14,7 miesięcy, a mediana liczby cykli wyniosła 13) wyniki dotyczące PFS wykazywały istotne statystycznie różnice między schematami leczenia. Wyniki dotyczące PFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Wydłużeniu PFS u pacjentów leczonych iksazomibem towarzyszyło zwiększenie odsetka odpowiedzi całkowitej (ORR). Tabela 4: Czas przeżycia bez progresji (PFS) i wyniki dotyczące odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych iksazomibem lub otrzymujących placebo w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (populacja ITT [ang. intent- to-treat , ITT], analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iksazomib + lenalidomid i deksametazon(N = 360)	Placebo + lenalidomid i deksametazon(N = 362)
Czas przeżycia bez progresji (PFS)
Zdarzenia, n (%)	129 (36)	157 (43)
Mediana (miesiące)	20,6	14,7
Wartość p*	0,012
Współczynnik ryzyka† (95% CI)	0,74(0,59; 0,94)
Całkowity odsetekodpowiedzi‡, n (%)	282 (78,3)	259 (71,5)
Kategoria odpowiedzi, n (%)
Remisja całkowita	42 (11,7)	24 (6,6)
Bardzo dobra remisja częściowa	131 (36,4)	117 (32,3)
Remisja częściowa	109 (30,3)	118 (32,6)
Czas odpowiedzi, miesiące
Mediana	1,1	1,9
Czas trwania odpowiedzi§, miesiące
Mediana	20,5	15,0

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Wartość p obliczono na podstawie stratyfikowanego testu log rank. † Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka na poziomie poniżej 1 wskazuje na przewagę korzyści w schemacie leczenia iksazomibem. ‡ Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) = odsetek remisji całkowitej (CR) + bardzo dobra częściowa remisja (VGPR) + odsetek remisji częściowej (PR). § Na podstawie odpowiedzi w populacji z możliwymi do oceny odpowiedziami. Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji (PFS) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (populacja ITT ang. intent-to-treat , ITT, analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono drugorzędową analizę niededukcyjną PFS przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 23 tygodnie. Na etapie tej analizy szacowana mediana PFS wyniosła 20 miesięcy u pacjentów leczonych iksazomibem i 15,9 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HW = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana PFS wynosiła 18,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 17,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,99). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami PFS wynosiła 22,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 13,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,62). Podczas końcowej analizy OS po średnim okresie obserwacji wynoszącym około 85 miesięcy mediana OS w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wynosiła 53,6 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 51,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,94 [95% CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana OS wynosiła 54,3 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 58,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 1,02 [95% CI: 0,80, 1,29]). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami mediana OS wynosiła 53,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 43,0 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,85 [95% CI: 0,64, 1,11]). Randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnej ślepej próby z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem podobnej metodyki badania i podobnych kryteriów udziału przeprowadzono w Chinach (n = 115). Wielu pacjentów uczestniczących w badaniu miało III stadium zaawansowania choroby według klasyfikacji Duriego-Salmona (69%) w rozpoznaniu wstępnym, oporność na leczenie talidomidem (63%) i otrzymało uprzednio co najmniej 2 schematy leczenia (60%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwotnej analizie (w której mediana czasu obserwacji wynosiła 8 miesięcy, a mediana liczby podanych cykli leczenia wynosiła 6) mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 6,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 4 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (wartość p = 0,035; HW = 0,60). W analizie końcowej czasu przeżycia (OS), w której mediana czasu obserwacji wynosiła 19,8 miesiąca, czas przeżycia poprawił się u pacjentów leczonych iksazomibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (wartość p = 0,0014; HW = 0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]). Ponieważ szpiczak mnogi jest chorobą heterogenną, korzyści mogą różnić się w poszczególnych podgrupach w badaniu III fazy (C16010) (patrz Rycina 2). Rycina 2: Wykres typu „forest plot” dla czasu przeżycia bez progresji w poszczególnych podgrupach pacjentów

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu III fazy (C16010) uczestniczyło 10 pacjentów (po 5 w każdym schemacie leczenia) z ciężkimi zaburzeniami nerek w ocenie początkowej. U jednego z 5 pacjentów leczonych iksazomibem uzyskano potwierdzoną remisję częściową, a u 3 uzyskano potwierdzoną stabilizację choroby (niemniej u 2 pacjentów uzyskano niepotwierdzoną remisję częściową, a u 1 niepotwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową). W grupie 5 pacjentów otrzymujących placebo u 2 pacjentów uzyskano potwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową. Jakość życia oceniania według globalnej skali zdrowia (EORTC QLQ-C30 i MY-20) utrzymywała się w trakcie leczenia na tym samym poziomie i była podobna w obu grupach pacjentów w badaniu III fazy (C16010). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań iksazomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie iksazomibu w osoczu jest osiągane po około godzinie po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność iksazomibu po podaniu doustnym wynosi 58%. Wartość AUC iksazomibu zwiększa się proporcjonalnie do dawki po przekroczeniu wielkości dawki 0,2-10,6 mg. Podanie leku w trakcie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie wartości AUC dla iksazomibu o 28% w porównaniu z podaniem leku na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Iksazomib wiąże się w 99% z białkami osocza i przenika do czerwonych krwinek, przy czym stosunek wartości AUC we krwi do wartości AUC w osoczu wynosi 10. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 543 L. Metabolizm Po doustnym podaniu dawki znakowanej izotopem, 70% wszystkich substancji związanych z lekami w osoczu dotyczyło iksazomibu. Metabolizm przez różne enzymy CYP i białka inne niż CYP stanowi główny mechanizm klirensu w przypadku iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W istotnych klinicznie stężeniach iksazomibu badania in vitro, których przedmiotem były ludzkie izoenzymy cytochromu P450 z ekspresją cDNA, wykazały, że żaden konkretny izoenzym CYP nie dominuje w procesie metabolizowania iksazomibu, a białka inne niż CYP uczestniczą w ogólnym metabolizmie. W stężeniach przekraczających stężenia obserwowane w warunkach klinicznych iksazomib był metabolizowany przez różne izoenzymy CYP z szacunkowymi względnymi udziałami 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%). Eliminacja Iksazomib wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił około 1,86 L/godz. przy zmienności międzyosobniczej na poziomie 44%. Końcowy okres półtrwania (t1/2) iksazomibu wyniósł 9,5 dnia. W trakcie podania doustnego raz w tygodniu zaobserwowano około dwukrotną kumulację wartości AUC w 15. dniu cyklu leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki iksazomibu 14 C pięciu pacjentom z zaawansowaną chorobą nowotworową 62% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 22% z kałem. Iksazomib w niezmienionej postaci stanowi mniej niż 3,5% podanej dawki stwierdzonej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i wartość AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 11,5 x GGN i dowolna wartość AspAT). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dawce 4 mg (N = 12), u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 2,3 mg (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 x GGN, N = 13) i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 1,5 mg (bilirubina całkowita > 3 x GGN, N = 18).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC znormalizowanej dawki była o 27% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością nerek w dawce 3 mg (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N = 18), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, N = 14) i u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy (N = 6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC była o 38% wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Stężenia iksazomibu przed i po dializie mierzone podczas sesji hemodializy były podobne, co wskazuje na to, że iksazomib nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 4.2). Wiek, płeć, rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku (23-91 lat), płci, powierzchni ciała (1,2-2,7 m 2 ) lub rasy na klirens iksazomibu. Średnia AUC była o 35% wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej; niemniej jednak, wartości AUC iksazomibu w grupie pacjentów rasy białej i azjatyckiej nakładały się na siebie.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Nie stwierdzono właściwości mutagennych iksazomibu w analizie bakteryjnej odwróconej mutacji genowej (test Amesa) ani właściwości klastogennych w badaniu mikrojądrowym szpiku kostnego u myszy. Stwierdzono właściwości klastogenne iksazomibu w badaniu in vitro dotyczącym klastogenności w limfocytach ludzkiej krwi obwodowej. W badaniu in vivo z zastosowaniem testu kometowego u myszy, w którym oceniano odsetek DNA ogona komety (uszkodzone DNA) w żołądku i wątrobie, uzyskano wynik negatywny. W związku z powyższym, ciężar dowodów wskazuje, że iksazomib nie stanowi ryzyka genotoksyczności. Cykl rozrodczy oraz rozwój zarodka i płodu Iksazomib wywoływał objawy toksyczności zarodkowo-płodowej u ciężarnych szczurów i królików wyłącznie w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic i przy nieznacznie wyższym poziomie narażenia niż u pacjentów otrzymujących zalecane dawki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań płodności, badań wczesnego rozwoju zarodkowego oraz prenatalnych i postnatalnych badań toksykologicznych iksazomibu, lecz przeprowadzono ocenę tkanek rozrodczych w ramach ogólnych badań toksyczności. Nie stwierdzono wpływu iksazomibu na organy rozrodcze samców lub samic w badaniach trwających maksymalnie 6 miesięcy u szczurów i maksymalnie 9 miesięcy u psów. Toksykologia lub farmakologia u zwierząt W wielocyklicznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych u szczurów i u psów głównymi organami docelowymi były: układ pokarmowy, tkanki limfatyczne i układ nerwowy. W prowadzonym przez 9 miesięcy badaniu (10 cykli) u psów z podaniem doustnym w dawkach przypominających warunki badania klinicznego (cykl 28-dniowy), widoczny w badaniu mikroskopowym wpływ na komórki nerwowe był w zasadzie minimalny i stwierdzono go wyłącznie po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc. (4 mg/m 2 pc.).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość wyników badań przeprowadzonych na organach docelowych wykazała częściowe lub całkowite ustąpienie objawów po przerwaniu leczenia, za wyjątkiem wyników badań dotyczących neuronów w obrębie zwojów nerwowych korzenia grzbietowego w odcinku lędźwiowym i grzbietowym odcinku kręgosłupa. Po podaniu doustnym badanie dystrybucji w tkankach u szczurów wykazało najniższe poziomy w mózgu i rdzeniu kręgowym, co świadczy o tym, że zdolność iksazomibu do przenikania przez barierę krew-mózg jest ograniczona. Niemniej jednak, znaczenie tego wyniku dla ludzi nie jest znane. Dane z farmakologicznych badań nieklinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania zarówno w badaniach in vitro (w kanałach potasowych hERG), jak również in vivo (mierzone u psów po jednorazowym podaniu doustnym leku za pomocą urządzeń telemetrycznych) nie wykazały wpływu iksazomibu na czynność układu krążenia lub czynność układu oddechowego w zakresie AUC na poziomie 8-krotnie wyższym od wartości klinicznej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 4 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC-Aluminium/Aluminium zamknięty w opakowaniu składanym zawierającym jedną kapsułkę. Trzy pojedyncze opakowania składane z blistrami zapakowane są w jedno kartonowe pudełko. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Iksazomib jest lekiem cytotoksycznym. Kapsułki nie należy wyjmować aż do momentu bezpośrednio poprzedzającego przyjęcie dawki. Kapsułek nie należy otwierać ani łamać. Należy unikać bezpośredniego kontaktu z zawartością kapsułki. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy zapobiec unoszeniu się pyłu podczas sprzątania. W przypadku kontaktu należy dokładnie umyć skórę mydłem i wodą.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde NINLARO 3 mg kapsułki twarde NINLARO 4 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 2,3 mg iksazomibu (w postaci 3,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 3 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 3 mg iksazomibu (w postaci 4,3 mg cytrynianu iksazomibu). NINLARO 4 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 4 mg iksazomibu (w postaci 5,7 mg cytrynianu iksazomibu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoróżowej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „2.3 mg “na korpusie kapsułki. NINLARO 3 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnoszarej w rozmiarze 4, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „3 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

NINLARO 4 mg kapsułki twarde Twarde kapsułki żelatynowe o barwie jasnopomarańczowej w rozmiarze 3, z czarnym nadrukiem „Takeda ”na wieczku i „4 mg “na korpusie kapsułki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania NINLARO w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazane do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie iksazomibem powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa iksazomibu wynosi 4 mg doustnie i jest podawana raz w tygodniu w dniach 1., 8. i 15. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg raz na dobę i jest podawana w dniach od 1. do 21. 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg i jest podawana w dniach 1., 8., 15. i 22. 28-dniowego cyklu leczenia. Schemat dawkowania: Iksazomib w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

28-dniowy cykl (4-tygodniowy cykl)
	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3	Tydzień 4
	Dzień 1	Dni2 – 7	Dzień 8	Dni9 – 14	Dzień 15	Dni16 – 21	Dzień22	Dni23 – 28
Iksazomib					
Lenalidomid		Raz na dobę		Raz na dobę		Raz na dobę
Deksametazon							

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

 = podanie produktu leczniczego Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) tych leków. Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:  Bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 000/mm 3  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mm 3  Według oceny lekarza, objawy toksyczności niehematologicznej powinny powrócić do stanu początkowego lub zmniejszyć się co najmniej do stopnia ≤ 1. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Podstawą leczenia iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłuższego niż 24 cykle powinna być indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności leku po upływie 24 cykli leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Opóźnione podanie lub pominięcie dawki W przypadku opóźnionego podania lub pominięcia dawki iksazomibu pacjent może zażyć tę dawkę, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostają co najmniej 72 godziny. Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostaje mniej niż 72 godziny. Nie należy zażywać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeżeli po zażyciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy powtarzać dawki, lecz wznowić dawkowanie w terminie kolejnej planowanej dawki. Dostosowanie dawki Schemat zmniejszania dawki iksazomibu przedstawiono w Tabeli 1, zaś wytyczne dotyczące dostosowania dawki tego produktu leczniczego opisano w Tabeli 2. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki iksazomibu

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa*	Pierwsze zmniejszenie dawki do	Drugie zmniejszenie dawki do	Zakończenie leczenia
4 mg	3 mg	2,3 mg

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

*W przypadku występowania umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby, ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy zalecana zmniejszona dawka wynosi 3 mg. W przypadku współwystępujących objawów toksyczności w postaci trombocytopenii, neutropenii i wysypki zaleca się stosowanie schematu naprzemiennego dostosowywania dawek iksazomibu i lenalidomidu. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności pierwszym krokiem do zmiany dawki jest ograniczenie lub przerwanie stosowania lenalidomidu. Schemat zmniejszania dawki lenalidomidu w przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów toksyczności – patrz punkt 4.2 ChPL lenalidomidu. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki iksazomibu stosowanego w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościhematologicznej	Zalecane postępowanie
Trombocytopenia (liczba płytek krwi)
Liczba płytek krwi < 30 000/mm3	< 30 000/mm3 należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powrócido ≥ 30 000/mm3.leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*
Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili)
Bezwzględna liczba neutrofili< 500/mm3	≥ 500/mm3.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki liczba płytek krwi nie powróci do ≥ 30 000/mm 3 .  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce podanej w ChPL tego produktu oraz wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  W przypadku ponownego zmniejszenia liczby płytek krwi  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu ≥ 500/mm 3 . Należy rozważyć uzupełnienie leczenia o czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zgodnie z wytycznymi klinicznymi.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania tego produktu i wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego spadku bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu < 500/mm 3 należy wstrzymać leczeniem iksazomibem i lenalidomidem dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie powróci do poziomu  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościniehematologicznej	Zalecane postępowanie
Wysypka
Stopień †2. lub 3.
Stopień †4.	Należy przerwać leczenie.
Neuropatia obwodowa
Neuropatia obwodowa stopnia 1. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 2.
Neuropatia obwodowa stopnia 2. ze współwystępującym bólem lub neuropatia obwodowa stopnia 3.
Neuropatia obwodowa stopnia 4.	Należy przerwać leczenie.
Inne objawy toksyczności niehematologicznej
Inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4.	1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według uznania lekarza.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać leczenie lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  Po uzyskaniu poprawy należy wznowić leczenie lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z ChPL tego produktu.  W przypadku powtórnego wystąpienia wysypki w stopniu 2. lub 3. należy wstrzymać leczenie iksazomibem i lenalidomidem dopóki nasilenie wysypki nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce oraz wznowić leczenie lenalidomidem w dawce ostatnio stosowanej.*  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem dopóki nasilenie neuropatii obwodowej nie zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. bez współwystępującego bólu lub stan pacjenta nie powróci do stanu początkowego.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia 1. lub stan pacjenta powróci do stanu początkowego, według oceny lekarza.  W przypadku uzyskania poprawy należy wznowić leczenie iksazomibem w kolejnej mniejszej dawce.  Należy wstrzymać leczenie iksazomibem. Należy wznowić leczenie iksazomibem dopiero wtedy, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się co najmniej do stopnia  Jeżeli objawy mają związek z iksazomibem, w przypadku oceny poprawy należy wznowić leczenie tym produktem w kolejnej mniejszej dawce. *W przypadku wystąpienia dodatkowych objawów należy zastosować schemat naprzemiennego dostosowania dawki lenalidomidu i iksazomibu. † Nasilenie objawów oceniane na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych instytutu National Cancer Institute (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) w wersji 4.03.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze U pacjentów leczonych iksazomibem należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa wywołującego półpaśca. U pacjentów włączonych do badań klinicznych iksazomibem, u których zastosowano profilaktykę przeciwwirusową, częstość występowania zakażeń wirusem półpaśca była niższa w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano leczenia profilaktycznego. U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej, a decyzję w tej kwestii należy podjąć na podstawie oceny czynników ryzyka występujących u pacjenta i jego stanu klinicznego. W razie konieczności jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych, należy zapoznać się z informacjami podanymi w aktualnych wersjach ChPL lenalidomidu i deksametazonu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowywanie dawki iksazomibu. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat przerwanie leczenia zgłoszono u 13 pacjentów (28%) otrzymujących iksazomib i u 10 pacjentów (16%) otrzymujących placebo. W grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat zaburzenia rytmu serca zaobserwowano u 10 pacjentów (21%) otrzymujących iksazomib i u 9 pacjentów (15%) otrzymujących placebo. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginowa [AspAT] > GGN lub bilirubina całkowita > 1-1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,53 x GGN) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki iksazomibu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy, dlatego może być stosowany niezależnie od harmonogramu dializ (patrz punkt 5.2). Zalecenia dotyczące dawkowania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opisano w ChPL lenalidomidu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iksazomibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Iksazomib jest przeznaczony do podawania doustnego. Iksazomib należy zażywać mniej więcej o tej samej porze w 1., 8. i 15.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dawkowanie

dniu każdego cyklu leczenia, co najmniej na 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Nie należy jej łamać, rozgryzać ani otwierać (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącym stosowania wymienionymi w ChPL tych produktów leczniczych. Małopłytkowość U pacjentów leczonych iksazomibem zgłaszano małopłytkowość (patrz punkt 4.8), przy czym liczba płytek krwi była zwykle najmniejsza między 14. a 21. dniem każdego 28-dniowego cyklu leczenia, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu zwiększała się ponownie do wartości początkowej (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia iksazomibem należy monitorować liczbę płytek krwi co najmniej raz w miesiącu. Częstsze monitorowanie liczby płytek krwi należy rozważyć w pierwszych trzech cyklach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Małopłytkowość można kontrolować przez dostosowywanie dawkowania (patrz punkt 4.2) i przetoczenia płytek krwi zgodnie ze standardowymi wskazaniami medycznymi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano biegunkę, zaparcie, nudności i wymioty, które sporadycznie wymagały zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych oraz leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania ciężkich objawów toksyczności (stopnia 3. lub 4.) należy odpowiednio dostosować dawkę (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Neuropatia obwodowa U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia lub nasilenia objawów neuropatii obwodowej, może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Obrzęk obwodowy U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano objawy obrzęku obwodowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia przyczyn i, w razie konieczności, zastosować leczenie objawowe. Należy dostosować dawkę deksametazonu zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania lub według dawki iksazomibu zalecanej w przypadku występowania objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne U pacjentów leczonych iksazomibem obserwowano występowanie wysypki (patrz punkt 4.8). Należy wówczas zastosować leczenie objawowe lub zmodyfikować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 2. lub wyższego (patrz punkt 4.2). W związku z leczeniem z zastosowaniem iksazomibu rzadko zgłaszano również ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie przepisywania leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować ich w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących te reakcje, należy natychmiast odstawić iksazomib i rozważyć alternatywne leczenie (stosownie do potrzeb). Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub TEN, związana ze stosowaniem iksazomibu, nie można ponownie rozpoczynać leczenia iksazomibem u tego pacjenta w żadnym momencie. Mikroangiopatia zakrzepowa Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) u pacjentów otrzymujących iksazomib. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy monitorować pacjenta w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów TMA.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia takiego rozpoznania należy wstrzymać podawanie iksazomibu i ocenić pacjenta w celu wykluczenia TMA. W razie wykluczenia rozpoznania TMA można wznowić leczenie iksazomibem. Nie określono bezpieczeństwa wznowienia leczenia iksazomibem u pacjentów z przebytą TMA. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych iksazomibem rzadko obserwowano uszkodzenie wątroby wywołane lekami, uszkodzenie komórek wątroby, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8). Należy regularnie monitorować enzymy wątrobowe i dostosować dawkę w przypadku wystąpienia objawów stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Ciąża Należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Jeżeli iksazomib stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeżeli podczas jego stosowania pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia iksazomibem i w okresie 90 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących iksazomib wystąpiły przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem, bólami głowy, zaburzeniami świadomości i zaburzeniami widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których doszło do wystąpienia PRES, należy przerwać stosowanie iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Silne induktory CYP3A Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność iksazomibu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkty 4.5 i 5.2). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania iksazomibu w skojarzeniu z silnym induktorem CYP3A, należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu kontrolowania objawów choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Inhibitory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z klarytromycyną, która jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A, nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Wartość C max iksazomibu zmniejszyła się o 4%, a wartość AUC wzrosła o 11%. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A nie jest zatem konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej jednoczesne stosowanie iksazomibu z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie spowodowało żadnych klinicznie istotnych zmian w ogólnoustrojowej ekspozycji na iksazomib. Dostosowanie dawki iksazomibu podawanego jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP1A2 nie jest zatem konieczne.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

Induktory CYP Jednoczesne stosowanie iksazomibu z ryfampicyną spowodowało zmniejszenie wartości C max o 54% i zmniejszenie wartości AUC o 74%. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania iksazomibu z silnymi induktorami aktywności CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ iksazomibu na inne produkty lecznicze Iksazomib nie jest ani odwracalnym, ani zależnym od czasu inhibitorem aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Iksazomib nie pobudza aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5, ani też zależnych od nich poziomów białek immunoreaktywnych. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami poprzez hamowanie lub pobudzanie aktywności CYP. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Iksazomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) o niskim powinowactwie. Iksazomib nie jest substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), ani białka oporności wielolekowej typu 2 (ang.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Interakcje

multidrug resistance protein 2, MRP2 ), ani też białek transportowych OATP w wątrobie. Iksazomib nie jest inhibitorem aktywności P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, ani nośników wielolekowych i ekstruzji toksyn MATE1 i MATE2-K. Nie przewiduje się, aby iksazomib powodował interakcje z innymi lekami za pośrednictwem białek transportowych. Doustne środki antykoncepcyjne W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponieważ iksazomib jest podawany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami dotyczącymi wpływu na płodność, ciążę i laktację wymienionymi w ChPL tych produktów. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci w wieku rozrodczym – zarówno mężczyźni, jak i kobiety – muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Iksazomib nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku jednoczesnego stosowania iksazomibu z deksametazonem, który znany jest ze słabych lub umiarkowanych zdolności pobudzania aktywności CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych, należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu, w przypadku stosowania doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji. Ciąża Nie zaleca się stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży, ponieważ może on powodować uszkodzenia płodu. Dlatego należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia iksazomibem. Brak danych dotyczących stosowania iksazomibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem. Lenalidomid jest strukturalnie powiązany z talomidem. Talimod jest znaną substancją czynną o teratogennym wpływie na ludzki organizm, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady płodu. Jeśli lenalidomid jest przyjmowany w okresie ciąży, należy spodziewać się wystąpienia skutków teratogennych dla organizmu ludzkiego.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki określone w programie zapobiegania ciąży dla pacjentów stosujących lenalidomid, chyba że istnieje wiarygodny dowód na to, że dany pacjent nie jest zdolny do zapłodnienia. Szczegółowe informacje opisano w aktualnej ChPL dla lenalidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy iksazomib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, należy przerwać karmienie piersią. W przypadku przyjmowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią ze względu na stosowanie lenalidomidu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności w odniesieniu do iksazomibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iksazomib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zaobserwowano takie objawy, jak zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentom leczonym iksazomibem należy zalecić, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ponieważ iksazomib jest stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, należy zapoznać się z dodatkowymi informacjami o działaniach niepożądanych wymienionymi w ChPL tych produktów. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego NINLARO opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych i dotychczasowym doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Jeśli nie podano inaczej, poniższe informacje stanowią zestawione dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16010) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W grupie 418 pacjentów leczonych iksazomibem i 417 pacjentów otrzymujących placebo najczęściej (≥ 20%) zgłaszano następujące działania niepożądane: biegunka (odpowiednio 47% i 38%), małopłytkowość (odpowiednio 41% i 24%), neutropenia (odpowiednio 37% i 36%), zaparcia (odpowiednio 31% i 24%), zakażenie górnych dróg oddechowych (odpowiednio 28% i 24%), neuropatia obwodowa (odpowiednio 28% i 22%), nudności (28% i 20%), ból pleców (odpowiednio 25% i 21%), wysypka (odpowiednio 25% i 15%), obrzęki obwodowe (odpowiednio 24% i 19%), wymioty (odpowiednio 23% i 12%) oraz zapalenie oskrzeli (odpowiednio 20% i 15%). Ciężkie działania niepożądane zaobserwowane u co najmniej 2% pacjentów obejmują biegunkę (3%), małopłytkowość (2%) i zapalenie oskrzeli (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej według następującej klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W ramach poszczególnych grup klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane uszeregowano zgodnie z częstością ich występowania, począwszy od tych najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (wszystkie stopnie nasilenia, stopień 3. i stopień 4.)

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Działanie niepożądane	Działania niepożądane (wszystkie stopnienasilenia)	Działania niepożądane stopnia 3.	Działania niepożądane stopnia 4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	Często
Półpasiec	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Neutropenia*	Bardzo często	Bardzo często	Często
Mikroangiopatia zakrzepowa	Rzadko		Rzadko
Zakrzepowa plamica małopłytkowa†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna†	Rzadko	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Obrzęk naczynioruchowy†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zespół rozpadu guza†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Neuropatie obwodowe*	Bardzo często	Często
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*†	Rzadko	Rzadko	Rzadko
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego†	Rzadko	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Bardzo często	Niezbyt często
Nudności	Bardzo często	Często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka*	Bardzo często	Często
ZespółStevensa-Johnsona†	Rzadko	Rzadko
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa	Rzadko	Rzadko
Toksyczna martwica rozpływna naskórka†	Rzadko		Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Bardzo często	Niezbyt często
Ból stawów	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

*Termin łączy w sobie preferowaną terminologię. † Zgłaszana poza badaniami III fazy Opis wybranych działań niepożądanych Przerwanie leczenia Przerwanie leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych nastąpiło dla każdego działania niepożądanego u ≤ 3% pacjentów otrzymujących iksazomib. Małopłytkowość W trakcie leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 10 000/mm 3 u 2% pacjentów zarówno otrzymujących iksazomib, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie leczenia u mniej niż 1% pacjentów w obu schematach leczenia liczba płytek krwi nie przekraczała 5 000/mm 3 . Małopłytkowość była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Małopłytkowość nie spowodowała zwiększenia częstości występowania zdarzeń krwotocznych ani przetoczeń płytek krwi.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego Biegunka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 2% pacjentów otrzymujących iksazomib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka Wysypkę zaobserwowano u 25% pacjentów leczonych iksazomibem i u 15% pacjentów otrzymujących placebo. W obu grupach najczęściej zgłaszano wysypkę plamisto-grudkową i plamistą. Wysypkę 3. stopnia obserwowano u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 2% pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u mniej niż 1% pacjentów w obu grupach. Neuropatia obwodowa Neuropatię obwodową obserwowano u 28% pacjentów leczonych iksazomibem i u 22% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane 3. stopnia związane z neuropatią obwodową obserwowano u 2% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była czuciowa neuropatia obwodowa (występowała u 21% pacjentów stosujących iksazomib i u 15% pacjentów otrzymujących placebo). W obu grupach pacjentów ruchowa neuropatia obwodowa była zgłaszana niezbyt często (< 1%). Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia co najmniej jednym z trzech produktów leczniczych u 3% pacjentów leczonych iksazomibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Zaburzenia oka Mimo, że zaburzenia oka zgłaszano z użyciem różnorodnej, preferowanej terminologii, ogółem częstość ich występowania u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła odpowiednio 34% i 28%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: nieostre widzenie (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 5% pacjentów otrzymujących placebo), suche oko (występujące u 6% pacjentów przyjmujących iksazomib i 1% pacjentów otrzymujących placebo), zapalenie spojówek (występujące u 8% pacjentów przyjmujących iksazomib i 2% pacjentów otrzymujących placebo) i zaćma (występująca u 13% pacjentów przyjmujących iksazomib i u 17% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. zgłaszano u 6% pacjentów leczonych iksazomibem i u 8% pacjentów otrzymujących placebo. Inne działania niepożądane W zestawieniu danych uzyskanych w ramach globalnego, zasadniczego badania klinicznego fazy III (C16060) (n = 720) i Chińskiego Badania Kontynuacyjnego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010) (n = 115), następujące działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych iksazomibem i u pacjentów otrzymujących placebo: zmęczenie (odpowiednio 28% i 26%), utrata apetytu (odpowiednio 13% i 11%), hipotensja (odpowiednio 5% i 4%), niewydolność serca † (5% w obu grupach), zaburzenia rytmu serca † (odpowiednio 17% i 16%) oraz zaburzenia czynności wątroby obejmujące zmiany aktywności enzymów † (odpowiednio 11% i 9%). Częstość występowania ciężkich przypadków hipokaliemii (stopnia 3. lub 4.) była wyższa u pacjentów leczonych iksazomibem (7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych iksazomibem w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem niezbyt często zgłaszano przypadki grzybiczego i wirusowego zapalenia płuc zakończonego zgonem. † Grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query , SQM) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przyjmujących lek NINLARO odnotowano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania zasadniczo odpowiadały znanemu ryzyku związanemu z przyjmowaniem leku NINLARO (patrz punkt 4.8). Przyjęcie dawki 12 mg (jednorazowo) skutkowało wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych, takich jak silne nudności, zachłystowe zapalenie płuc, niewydolność wielonarządowa i śmierć. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania iksazomibu. W przypadku przedawkowania leku należy ściśle obserwować pacjenta w zakresie wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i zapewnić mu odpowiednie leczenie podtrzymujące. Iksazomib nie jest usuwany w procesie dializy (patrz punkt 5.2). Przedawkowanie występowało najczęściej u pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem NINLARO. Dlatego z pacjentami rozpoczynającymi leczenie należy omówić, jak ważne jest dokładne stosowanie się do wszystkich instrukcji dotyczących dawkowania.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przedawkowanie

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecane dawki zgodnie ze wskazaniami, ponieważ przedawkowanie prowadziło do śmierci.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG03 Mechanizm działania Prekursor leku, cytrynian iksazomibu, to substancja ulegająca w warunkach fizjologicznych szybkiej hydrolizie do swojej biologicznie czynnej formy iksazomibu. Iksazomib jest doustnym, wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem proteasomów. Iksazomib wiąże się preferencyjnie z chymotrypsynopodobną aktywnością podjednostki beta 5 proteasomu 20S. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib pobudza aktywność szeregu komórek nowotworowych do apoptozy. Badanie in vitro wykazało właściwości cytotoksyczne iksazomibu w stosunku do komórek szpiczakowych u pacjentów, u których doszło do nawrotu po uprzednim zastosowaniu kilku schematów leczenia, w tym po zastosowaniu leczenia bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzone leczenie iksazomibem i lenalidomidem wykazało synergiczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego. Badanie in vivo wykazało działanie przeciwnowotworowe iksazomibu w różnych modelach nowotworowych ksenograftu, w tym w modelach szpiczaka mnogiego. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib wpływa na aktywność komórek znajdujących się w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym komórek śródbłonka naczyniowego, osteoklastów i osteoblastów. Elektrofizjologia serca Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu iksazomibu na wydłużenie odstępu QTc w analizie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej danych uzyskanych od 245 pacjentów. Po dawce 4 mg średnia zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej wynosiła 0,07 milisekundy (90% CI: -0,22; 0,36) w oparciu o analizę modelową. Nie dostrzeżono związku między stężeniem iksazomibu a odstępem RR, dlatego można stwierdzić, że iksazomib nie ma istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (C16010), u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których uprzednio zastosowano co najmniej jeden schemat leczenia. U wszystkich 722 uczestników badania (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ITT) randomizowanych do grup leczonych w stosunku 1:1 porównywano schemat leczenia skojarzonego iksazomibem, lenalidomidem i deksametazonem (N = 360; schemat iksazomib) ze schematem leczenia skojarzonego placebo, lenalidomidem i deksametazonem (N = 362;schemat placebo) do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z opornym na leczenie, w tym pierwotnie opornym na leczenie, szpiczakiem mnogim, u których doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, lub u których doszło do nawrotu choroby i była ona oporna na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie. Do badania włączono także pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia przed progresją choroby, jak również pacjentów z kontrolowanymi schorzeniami układu krążenia. Z badania III fazy wyłączono pacjentów opornych na leczenie lenalidomidem lub inhibitorami proteasomów oraz pacjentów, u których wcześniej zastosowano więcej niż trzy schematy leczenia. Dla celów niniejszego badania „oporność na leczenie” oznacza postęp choroby mimo leczenia lub postęp choroby w okresie 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub inhibitora proteasomów. Ze względu na ograniczone dane dotyczące tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie dokładnej oceny ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem stosowania iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej zalecano u wszystkich pacjentów w obu grupach zgodnie z ChPL lenalidomidu. Równocześnie stosowane produkty lecznicze, takie jak leki przeciwwymiotne, przeciwwirusowe i przeciwhistaminowe, podawano pacjentom zgodnie z zaleceniami lekarza w ramach leczenia profilaktycznego i (lub) objawowego. Pacjentom podawano iksazomib w dawce 4 mg lub placebo w 1., 8. i 15. dniu oraz lenalidomid (25 mg) w dniach od 1. do 2., a także deksametazon (40 mg) w 1., 8., 15. i 22. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek podawano lenalidomid w dawce początkowej określonej w ChPL. Leczenie kontynuowano do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Podstawowe dane demograficzne i charakterystykę choroby wyważono w sposób umożliwiający porównanie między dwoma schematami leczenia. Mediana wieku wynosiła 66 lat, zaś przedział wiekowy pacjentów wynosił 38-91 lat; 58% pacjentów przekroczyło wiek 65 lat.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mężczyźni stanowili 57% pacjentów. Osiemdziesiąt pięć % populacji stanowili pacjenci rasy białej, 9% azjatyckiej i 2% czarnej. Stopień sprawności 93% procent pacjentów oceniono na 0 lub 1 w skali EOCG, zaś u 12% pacjentów stwierdzono III stadium choroby według ISS (N = 90). U 25% pacjentów klirens kreatyniny nie przekraczał poziomu 60 ml/min. U 23% pacjentów występowała choroba łańcuchów lekkich, zaś u 12% pacjentów stwierdzenie choroby było możliwe wyłącznie poprzez badanie stężenia wolnych łańcuchów lekkich. U 19% stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), u 10% stwierdzono obecność del(17) (N = 69), a u 34% stwierdzono amplifikację 1q (1q21) (N = 247). Pacjenci otrzymali jeden z trzech wcześniejszych schematów leczenia (mediana = 1), w tym wcześniejsze leczenie bortezomibem (69%), karfilzomibem (< 1%), talidomidem (45%), lenalidomidem (12%), melfalanem (81%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 57% pacjentów wykonano wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych. U 77% procent pacjentów doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu, zaś 11% pacjentów było opornych na wcześniejsze leczenie. U 6% pacjentów stwierdzono pierwotnie oporną na leczenie chorobę definiowaną jako najlepsza odpowiedź na wszystkie wcześniejsze schematy leczenia w okresie stabilnego przebiegu choroby lub postępu choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS ) zgodnie z uzgodnionymi jednolitymi kryteriami odpowiedzi (2011 International Myeloma Working Group [IMWG] Consensus Uniform Response Criteria) ocenionymi przez niezależną komisję w oparciu o wyniki z laboratorium centralnego. Odpowiedź oceniano co 4 tygodnie do stwierdzenia progresji choroby.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach podstawowej analizy (mediana czasu obserwacji wyniosła 14,7 miesięcy, a mediana liczby cykli wyniosła 13) wyniki dotyczące PFS wykazywały istotne statystycznie różnice między schematami leczenia. Wyniki dotyczące PFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Wydłużeniu PFS u pacjentów leczonych iksazomibem towarzyszyło zwiększenie odsetka odpowiedzi całkowitej (ORR). Tabela 4: Czas przeżycia bez progresji (PFS) i wyniki dotyczące odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych iksazomibem lub otrzymujących placebo w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (populacja ITT [ang. intent- to-treat , ITT], analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iksazomib + lenalidomid i deksametazon(N = 360)	Placebo + lenalidomid i deksametazon(N = 362)
Czas przeżycia bez progresji (PFS)
Zdarzenia, n (%)	129 (36)	157 (43)
Mediana (miesiące)	20,6	14,7
Wartość p*	0,012
Współczynnik ryzyka† (95% CI)	0,74(0,59; 0,94)
Całkowity odsetekodpowiedzi‡, n (%)	282 (78,3)	259 (71,5)
Kategoria odpowiedzi, n (%)
Remisja całkowita	42 (11,7)	24 (6,6)
Bardzo dobra remisja częściowa	131 (36,4)	117 (32,3)
Remisja częściowa	109 (30,3)	118 (32,6)
Czas odpowiedzi, miesiące
Mediana	1,1	1,9
Czas trwania odpowiedzi§, miesiące
Mediana	20,5	15,0

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Wartość p obliczono na podstawie stratyfikowanego testu log rank. † Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka na poziomie poniżej 1 wskazuje na przewagę korzyści w schemacie leczenia iksazomibem. ‡ Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) = odsetek remisji całkowitej (CR) + bardzo dobra częściowa remisja (VGPR) + odsetek remisji częściowej (PR). § Na podstawie odpowiedzi w populacji z możliwymi do oceny odpowiedziami. Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji (PFS) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (populacja ITT ang. intent-to-treat , ITT, analiza pierwszorzędowa).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono drugorzędową analizę niededukcyjną PFS przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 23 tygodnie. Na etapie tej analizy szacowana mediana PFS wyniosła 20 miesięcy u pacjentów leczonych iksazomibem i 15,9 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HW = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana PFS wynosiła 18,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 17,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,99). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami PFS wynosiła 22,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 13,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,62). Podczas końcowej analizy OS po średnim okresie obserwacji wynoszącym około 85 miesięcy mediana OS w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wynosiła 53,6 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 51,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,94 [95% CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z jedną wcześniejszą terapią mediana OS wynosiła 54,3 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 58,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 1,02 [95% CI: 0,80, 1,29]). W przypadku pacjentów z 2 lub 3 wcześniejszymi terapiami mediana OS wynosiła 53,0 miesiące u pacjentów leczonych iksazomibem i 43,0 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,85 [95% CI: 0,64, 1,11]). Randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnej ślepej próby z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem podobnej metodyki badania i podobnych kryteriów udziału przeprowadzono w Chinach (n = 115). Wielu pacjentów uczestniczących w badaniu miało III stadium zaawansowania choroby według klasyfikacji Duriego-Salmona (69%) w rozpoznaniu wstępnym, oporność na leczenie talidomidem (63%) i otrzymało uprzednio co najmniej 2 schematy leczenia (60%).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwotnej analizie (w której mediana czasu obserwacji wynosiła 8 miesięcy, a mediana liczby podanych cykli leczenia wynosiła 6) mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 6,7 miesiąca u pacjentów leczonych iksazomibem i 4 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (wartość p = 0,035; HW = 0,60). W analizie końcowej czasu przeżycia (OS), w której mediana czasu obserwacji wynosiła 19,8 miesiąca, czas przeżycia poprawił się u pacjentów leczonych iksazomibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (wartość p = 0,0014; HW = 0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]). Ponieważ szpiczak mnogi jest chorobą heterogenną, korzyści mogą różnić się w poszczególnych podgrupach w badaniu III fazy (C16010) (patrz Rycina 2). Rycina 2: Wykres typu „forest plot” dla czasu przeżycia bez progresji w poszczególnych podgrupach pacjentów

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu III fazy (C16010) uczestniczyło 10 pacjentów (po 5 w każdym schemacie leczenia) z ciężkimi zaburzeniami nerek w ocenie początkowej. U jednego z 5 pacjentów leczonych iksazomibem uzyskano potwierdzoną remisję częściową, a u 3 uzyskano potwierdzoną stabilizację choroby (niemniej u 2 pacjentów uzyskano niepotwierdzoną remisję częściową, a u 1 niepotwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową). W grupie 5 pacjentów otrzymujących placebo u 2 pacjentów uzyskano potwierdzoną bardzo dobrą remisję częściową. Jakość życia oceniania według globalnej skali zdrowia (EORTC QLQ-C30 i MY-20) utrzymywała się w trakcie leczenia na tym samym poziomie i była podobna w obu grupach pacjentów w badaniu III fazy (C16010). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań iksazomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie iksazomibu w osoczu jest osiągane po około godzinie po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność iksazomibu po podaniu doustnym wynosi 58%. Wartość AUC iksazomibu zwiększa się proporcjonalnie do dawki po przekroczeniu wielkości dawki 0,2-10,6 mg. Podanie leku w trakcie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie wartości AUC dla iksazomibu o 28% w porównaniu z podaniem leku na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Iksazomib wiąże się w 99% z białkami osocza i przenika do czerwonych krwinek, przy czym stosunek wartości AUC we krwi do wartości AUC w osoczu wynosi 10. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 543 L. Metabolizm Po doustnym podaniu dawki znakowanej izotopem, 70% wszystkich substancji związanych z lekami w osoczu dotyczyło iksazomibu. Metabolizm przez różne enzymy CYP i białka inne niż CYP stanowi główny mechanizm klirensu w przypadku iksazomibu.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W istotnych klinicznie stężeniach iksazomibu badania in vitro, których przedmiotem były ludzkie izoenzymy cytochromu P450 z ekspresją cDNA, wykazały, że żaden konkretny izoenzym CYP nie dominuje w procesie metabolizowania iksazomibu, a białka inne niż CYP uczestniczą w ogólnym metabolizmie. W stężeniach przekraczających stężenia obserwowane w warunkach klinicznych iksazomib był metabolizowany przez różne izoenzymy CYP z szacunkowymi względnymi udziałami 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%). Eliminacja Iksazomib wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił około 1,86 L/godz. przy zmienności międzyosobniczej na poziomie 44%. Końcowy okres półtrwania (t1/2) iksazomibu wyniósł 9,5 dnia. W trakcie podania doustnego raz w tygodniu zaobserwowano około dwukrotną kumulację wartości AUC w 15. dniu cyklu leczenia.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki iksazomibu 14 C pięciu pacjentom z zaawansowaną chorobą nowotworową 62% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 22% z kałem. Iksazomib w niezmienionej postaci stanowi mniej niż 3,5% podanej dawki stwierdzonej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i wartość AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 11,5 x GGN i dowolna wartość AspAT). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dawce 4 mg (N = 12), u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 2,3 mg (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 x GGN, N = 13) i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 1,5 mg (bilirubina całkowita > 3 x GGN, N = 18).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC znormalizowanej dawki była o 27% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej iksazomib wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Analizę właściwości farmakokinetycznych iksazomibu przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością nerek w dawce 3 mg (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N = 18), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, N = 14) i u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy (N = 6).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązana wartość AUC była o 38% wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Stężenia iksazomibu przed i po dializie mierzone podczas sesji hemodializy były podobne, co wskazuje na to, że iksazomib nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 4.2). Wiek, płeć, rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku (23-91 lat), płci, powierzchni ciała (1,2-2,7 m 2 ) lub rasy na klirens iksazomibu. Średnia AUC była o 35% wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej; niemniej jednak, wartości AUC iksazomibu w grupie pacjentów rasy białej i azjatyckiej nakładały się na siebie.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Nie stwierdzono właściwości mutagennych iksazomibu w analizie bakteryjnej odwróconej mutacji genowej (test Amesa) ani właściwości klastogennych w badaniu mikrojądrowym szpiku kostnego u myszy. Stwierdzono właściwości klastogenne iksazomibu w badaniu in vitro dotyczącym klastogenności w limfocytach ludzkiej krwi obwodowej. W badaniu in vivo z zastosowaniem testu kometowego u myszy, w którym oceniano odsetek DNA ogona komety (uszkodzone DNA) w żołądku i wątrobie, uzyskano wynik negatywny. W związku z powyższym, ciężar dowodów wskazuje, że iksazomib nie stanowi ryzyka genotoksyczności. Cykl rozrodczy oraz rozwój zarodka i płodu Iksazomib wywoływał objawy toksyczności zarodkowo-płodowej u ciężarnych szczurów i królików wyłącznie w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic i przy nieznacznie wyższym poziomie narażenia niż u pacjentów otrzymujących zalecane dawki.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań płodności, badań wczesnego rozwoju zarodkowego oraz prenatalnych i postnatalnych badań toksykologicznych iksazomibu, lecz przeprowadzono ocenę tkanek rozrodczych w ramach ogólnych badań toksyczności. Nie stwierdzono wpływu iksazomibu na organy rozrodcze samców lub samic w badaniach trwających maksymalnie 6 miesięcy u szczurów i maksymalnie 9 miesięcy u psów. Toksykologia lub farmakologia u zwierząt W wielocyklicznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych u szczurów i u psów głównymi organami docelowymi były: układ pokarmowy, tkanki limfatyczne i układ nerwowy. W prowadzonym przez 9 miesięcy badaniu (10 cykli) u psów z podaniem doustnym w dawkach przypominających warunki badania klinicznego (cykl 28-dniowy), widoczny w badaniu mikroskopowym wpływ na komórki nerwowe był w zasadzie minimalny i stwierdzono go wyłącznie po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc. (4 mg/m 2 pc.).

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość wyników badań przeprowadzonych na organach docelowych wykazała częściowe lub całkowite ustąpienie objawów po przerwaniu leczenia, za wyjątkiem wyników badań dotyczących neuronów w obrębie zwojów nerwowych korzenia grzbietowego w odcinku lędźwiowym i grzbietowym odcinku kręgosłupa. Po podaniu doustnym badanie dystrybucji w tkankach u szczurów wykazało najniższe poziomy w mózgu i rdzeniu kręgowym, co świadczy o tym, że zdolność iksazomibu do przenikania przez barierę krew-mózg jest ograniczona. Niemniej jednak, znaczenie tego wyniku dla ludzi nie jest znane. Dane z farmakologicznych badań nieklinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania zarówno w badaniach in vitro (w kanałach potasowych hERG), jak również in vivo (mierzone u psów po jednorazowym podaniu doustnym leku za pomocą urządzeń telemetrycznych) nie wykazały wpływu iksazomibu na czynność układu krążenia lub czynność układu oddechowego w zakresie AUC na poziomie 8-krotnie wyższym od wartości klinicznej.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych NINLARO 2,3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 3 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) NINLARO 4 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Talk Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Wodorotlenek potasu Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC-Aluminium/Aluminium zamknięty w opakowaniu składanym zawierającym jedną kapsułkę. Trzy pojedyncze opakowania składane z blistrami zapakowane są w jedno kartonowe pudełko. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Iksazomib jest lekiem cytotoksycznym. Kapsułki nie należy wyjmować aż do momentu bezpośrednio poprzedzającego przyjęcie dawki. Kapsułek nie należy otwierać ani łamać. Należy unikać bezpośredniego kontaktu z zawartością kapsułki. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy zapobiec unoszeniu się pyłu podczas sprzątania. W przypadku kontaktu należy dokładnie umyć skórę mydłem i wodą.

CHPL leku Ninlaro, kapsułki twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELCADE 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VELCADE jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem VELCADE. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem VELCADE można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m 2 zmniejszona do 1,0 mg/m 2 ; dawka 1,0 mg/m 2 zmniejszona do 0,7 mg/m 2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu VELCADE, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem VELCADE tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ześcięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki VELCADE do 1,0 mg/m2lubzmiana schematu leczenia VELCADE na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie produktem VELCADE do momentu ustąpienia objawów toksycznych.Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenieproduktem VELCADE należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja)i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia VELCADE we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu VELCADE. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Skojarzona terapia z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.cyklu leczenia VELCADE. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki produktu VELCADE w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu VELCADE. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem VELCADE podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

Dzi

—

—

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

(1,3 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

pc.)

1.

4.

8.

11.

22.

25.

29.

32.

M

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

—

—

przerwa w

—

—

—

—

przerwa w

(9 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

stosowaniu

pc.)

1.

2.

3.

4.

P

(60 mg/m2

pc.)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

VELCADE podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tydzień	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m2pc.)	Dzi — — –eń 1.	Dzień 8.	przerwa w stosowaniu	Dzień 22.	Dzień 29.	przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

M(9 mg/m2 pc.)P(60 mg/m2 pc.)

Dzi Dzi Dzi Dzi eń eń eń eń1. 2. 3. 4.

—

przerwa w stosowaniu

—

przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc – VELCADE; M – melfalan, P – prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklutowarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE
w tygodniu)	Dawkę produktu VELCADE należy zmniejszyć o1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać doczasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznychi (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymaći (lub) zmodyfikować dawkowanie produktuVELCADE według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

 Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi  Jeżeli kilka dawek produktu VELCADE w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej VELCADE u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc+ Dx	Cykle 1 to 4
Tydzień	1	2	3
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4,	Dzień 8, 9, 10, 11	–
Vc +Dx +T	Cykl 1
Tydzień	1	2	3	4
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 50 mg	Na dobę	Na dobę	–	–
T 100 mga	–	–	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3,4	Dzień 8, 9, 10,11	–	–
Cykle 2 to 4b
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 200 mga	Na dobę	Na dobę	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1,2,3,4	Dzień8,9,10,11	–	–

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc = VELCADE; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu VELCADE, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli VELCADE, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle VELCADE. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu VELCADE: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza . Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony  Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna
	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25000 /μl.1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

 neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl  Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu VELCADE, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt VELCADE.  Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25000 /μl, produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2 lub z  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem VELCADE

Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu VELCADE według schematuprzedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania VELCADE u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących produkt VELCADE było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt VELCADE należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 , lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Nasilenie zaburzeńczynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
> 1,0x1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę VELCADE do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt VELCADE powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu VELCADE u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania VELCADE proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. VELCADE proszek o mocy 1 mg jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. VELCADE nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego VELCADE, zaleca się podawać podskórnie roztwór VELCADE o mniejszym stężeniu (VELCADE o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia produktem VELCADE bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu produktem VELCADE towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych produktem VELCADE oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych produktem VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej produktem VELCADE (VcR-CAP) w porównaniu z grupą nie leczoną produktem VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3 i wyższych (VcR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia produktem VELCADE stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu VELCADE. Należy wstrzymać leczenie produktem VELCADE w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/  l, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/  l (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem VELCADE należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących VELCADE zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych VELCADE+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem VELCADE, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem VELCADE. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych produktem VELCADE bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki produktu VELCADE. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt VELCADE w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie produktem VELCADE wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego VELCADE w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu VELCADE była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu produktem VELCADE towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia produktem VELCADE (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu VELCADE w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem VELCADE. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging , MRI).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu VELCADE. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących produkt VELCADE w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem VELCADE. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i produktem VELCADE z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu VELCADE i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum) . W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem VELCADE może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt VELCADE w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VELCADE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli produkt VELCADE stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący VELCADE w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem VELCADE należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań produktu VELCADE dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt VELCADE może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu VELCADE może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem VELCADE obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem VELCADE były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych produktem VELCADE w dawce 1,3 mg/m 2 pc. W sumie produkt VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt VELCADE w monoterapii lub terapii skojarzonej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*,opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

pasożytnicze	Niezbyt często	zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związanez obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*
Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespółzmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *
Często	leukopenia*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna,naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*
Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksówimmunologicznych Typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowewydzielanie hormonu antydiuretycznego
Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowaglikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*
Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*,cukrzyca*, retencja płynów
Rzadko	hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu,nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*
Niezbyt często	zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój
Rzadko	myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenielibido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,nerwoból*
Często	neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg,migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

	Rzadko	krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych,ślinienie się, hipotonia
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałkiocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
Rzadko	uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepotywłącznie*),
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy*
Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchotywłącznie), dyskomfort uszu*
Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*,kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia
Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowaniestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałkiocznej)*
Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów itkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła,zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

żołądka i jelit	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*,wzdęcia
Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądkai jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*
Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, bólodbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
Niezbyt często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*,cholestaza
Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry
Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocnepocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry,przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny*
Często	kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek*
Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe zdróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz
Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
Rzadko	zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersiu kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

podania	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscuwstrzyknięcia*
Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscuwstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększeniestężenia białka C-reaktywnego
Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio – wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wynikibadania moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, urazstawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedurymedyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA. # Raporty po wprowadzeniu do obrotu. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu VELCADEu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych produktem VELCADE w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z produktem VELCADE na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*
Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*,zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
Niezbyt często	zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	nadwrażliwość*
Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	hipokaliemia *, nieprawidłowa glikemia *, hiponatremia *, cukrzyca*,retencja płynów
Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzeniapsychiczne	Często	zaburzenia snu*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
Często	neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tymomdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna
Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha ibłędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
Niezbyt często	zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego,dysfunkcja komór*
Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenianaczyniowe	Często	nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, kaszel*, czkawka
Niezbyt często	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
Często	krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit iśledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*
Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridiumdifficile)*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Common	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nereki dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych*
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscuwstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których VELCADE był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

IFM-2005-01	MMY-3010
	VDDx(N = 239)	VcDx(N = 239)	TDx(N = 126)	VcTDx(N = 130)
Częstość PN (%)PN każdego stopnia	3	15	12	45
≥ PN Stopnia 2	1	10	2	31
≥ PN Stopnia 3	< 1	5	0	5
Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx = VELCADE, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym produkt VELCADE podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN	30	29
≥ Stopień 2 PN	18	9
≥ Stopień 3 PN	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

VcR-CAP = VELCADE, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicin, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii produktem VELCADE podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali produkt VELCADE podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie produktem VELCADE (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10  moli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro . Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m 2 pc.) i prednizonem (60 mg/m 2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m 2 pc.) z prednizonem (60 mg/m 2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o produkt VELCADE. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Czas do progresji chorobyZdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% CI)	20,7 mo(17,6; 24,7)	15,0 mo(14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,54(0,42-0,70)
wartość p c	0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji chorobyZdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% CI)	18,3 mo(16,6; 21,7)	14,0 mo(11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,61(0,49-0,76)
wartość p c	0,00001
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% CI)	56,4 mo(52,8; 60,9)	43,1 mo(35,3; 48,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695(0,567-0,852)
wartość p c	0,00043
Współczynnik odpowiedzi na leczeniepopulacjae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
wartość p d	< 10-10

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnegopopulacjag n = 667	n = 336	n = 331
≥ = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana	1,4 mo	4,2 mo
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf	24,0 mo	12,8 mo
CR + PRf	19,9 mo	13,1 mo
Czas do następnej terapiiZdarzenia n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% CI)	27,0 mo(24,7; 31,1)	19,2 mo(17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,557(0,462; 0,671)
wartość p c	< 0,000001

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß 2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji  2 – microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu VELCADE podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim. W badaniu IFM-2005-01 produkt VELCADE skojarzony z deksametazonem [VcDx, n = 240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i VcDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VcDx group. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), PFS i OS.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość pa
IFM-2005-01	n = 240 (populacjaITT)	n = 242 (populacja ITT)
RR (po indukcji)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54;3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, PFS = przeżycie bez progresji; HR = hazard względny; NE = nie oceniano; OR = iloraz szans; OS = całkowite przeżycie; TTP = czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie VcDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą produktu VELCADE w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n = 130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało od powiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach VcTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach VcTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie VcTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość pa
MMY-3010	N = 130 (populacjaITT)	N = 127 (populacjaITT)
*RR (po indukcji)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu VELCADE (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym produkt VELCADE z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu VELCADE doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu VELCADE. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu VELCADE. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression , czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt VELCADE. Bez względu na początkowe stężenia  2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej VELCADE. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Wszyscy pacjenci	1 poprzedzający program leczenia	> 1 poprzedzający program leczenia	≥ 2 poprzedzająceprogramy leczenia
Wskaźnikizwiązane z czasem	Vcn = 333a	Deks. n = 336a	Vcn = 132a	Deks. n = 119a	Vcn = 200a	Deks. n = 217a	Vcn = 202a
TTP, dni [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129,192]	87b [84,107]	210[154, 281]
1-roczna przeżywalno ść, % [95%CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73[64, 82]	62[53, 71]	60
Najlepsza odpowiedź(%)	Vcn = 315c	Deks. n = 312c	Vcn = 128	Deks. n = 110	Vcn = 187	Deks. n = 202	Vcn = 193
CR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29 (26) d	64 (34) b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana trwania odpowiedzi dni(miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126(4,1)	385*
Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR(dni)	43	43	44	46	41	27	38*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem VELCADE, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem VELCADE mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem VELCADE. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna produktu VELCADE podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie produktu VELCADE. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m 2 produktu VELCADE drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response – CR]) na leczenie produktem VELCADE w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania produktu VELCADE i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/µl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem VELCADE podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15) Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne produktu VELCADE VELCADE dożylnie VELCADE podskórnie

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z ocenialną odpowiedzią	n = 73		n = 145
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	31 (42)	0,00201	61 (42)
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25(34)		52(36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	38(52)	0,0001	76(52)
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29(40)		61(42)
nCR n (%)	7(10)		14(10)
Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab	n = 74		n = 148
TTP, miesiące	9,4		10.4
(95% CI)	(7,6;10,6)		(8,5;11,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,839 (0,564;1,249)
wartość -pd	0,38657
Czas przeżycia bez progresji, miesiące	8,0 10,2
(95% CI)	(6,7;9,8) (8,1;10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,824 (0,574;1,183)
wartość -pd	0,295
Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e	76,7 72,6
(95% CI)	(64,1;85,4) (63,1;80,0)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV. b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono produktem VELCADE c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy VELCADE w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność produktu VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

VELCADE w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29 – 57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem VELCADE i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię VELCADE w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących produkt VELCADE w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. VELCADE w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania produktu VELCADE i produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem VELCADE w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. VELCADE) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii VELCADE. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia produktem VELCADE w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia produktem VELCADE. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać VELCADE w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m 2 (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z VELCADE 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia VELCADE w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii produktem VELCADE, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu VcR-CAP otrzymywali produkt VELCADE (1,3 mg/m 2 ; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m 2 doustnie od dnia 1. do 5.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 21 dni cyklu VELCADE. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie VcR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	VcR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC)a
Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)pd < 0,001
Medianac(95% CI) (months)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Wskaźnik odpowiedzi
liczba pacjentów z ocenialnąodpowiedzią	229	228
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;2,481)pg = 0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;2,722)pg = 0,275

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne). b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR = pełna odpowiedź ; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka ; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie VcR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej VcR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie VcR-CAP) była na korzyść grupy VcR-CAP, (szacowane HR = 0,80; p = 0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności VELCADE nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m 2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m 2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań VELCADE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Produkt VELCADE podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy produkt VELCADE dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym produkt VELCADE w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m 2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m 2 . Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% – 122,80%.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1  g/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t 1/2 ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 . Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m 2 .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , n = 12), łagodne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m 2 , n = 10), umiarkowane (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m 2 , n = 9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 , n = 3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m 2 pc. produktu VELCADE dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne produktu VELCADE (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m 2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m 2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m 2 , a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary , CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125  g/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m 2 , wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Roztwór po rozcieńczeniu: Rozcieńczony roztwór powinien być zastosowany natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania produktu pacjentowi. Jednakże, sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 10 ml ze szkła typu 1 z szarym, wykonanym z bromobutylu korkiem pokrytym aluminiową folią z niebieskim zamknięciem zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Fiolka znajduje się w przezroczystym blistrze zawierającym tackę z pokrywką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu VELCADE. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem VELCADE, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt leczniczy VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt VELCADE jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELCADE 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VELCADE jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem VELCADE. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem VELCADE można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m 2 zmniejszona do 1,0 mg/m 2 ; dawka 1,0 mg/m 2 zmniejszona do 0,7 mg/m 2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu VELCADE, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem VELCADE tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ześcięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki VELCADE do 1,0 mg/m2lubzmiana schematu leczenia VELCADE na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie produktem VELCADE do momentu ustąpienia objawów toksycznych.Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenieproduktem VELCADE należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja)i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia VELCADE we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu VELCADE. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Skojarzona terapia z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.cyklu leczenia VELCADE. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki produktu VELCADE w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu VELCADE. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem VELCADE podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

Dzi

—

—

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

(1,3 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

pc.)

1.

4.

8.

11.

22.

25.

29.

32.

M

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

—

—

przerwa w

—

—

—

—

przerwa w

(9 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

stosowaniu

pc.)

1.

2.

3.

4.

P

(60 mg/m2

pc.)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

VELCADE podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Tydzień	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m2pc.)	Dzi — — –eń 1.	Dzień 8.	przerwa w stosowaniu	Dzień 22.	Dzień 29.	przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

M(9 mg/m2 pc.)P(60 mg/m2 pc.)

Dzi Dzi Dzi Dzi eń eń eń eń1. 2. 3. 4.

—

przerwa w stosowaniu

—

przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc – VELCADE; M – melfalan, P – prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklutowarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE
w tygodniu)	Dawkę produktu VELCADE należy zmniejszyć o1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać doczasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznychi (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymaći (lub) zmodyfikować dawkowanie produktuVELCADE według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

 Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi  Jeżeli kilka dawek produktu VELCADE w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej VELCADE u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc+ Dx	Cykle 1 to 4
Tydzień	1	2	3
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4,	Dzień 8, 9, 10, 11	–
Vc +Dx +T	Cykl 1
Tydzień	1	2	3	4
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 50 mg	Na dobę	Na dobę	–	–
T 100 mga	–	–	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3,4	Dzień 8, 9, 10,11	–	–
Cykle 2 to 4b
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 200 mga	Na dobę	Na dobę	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1,2,3,4	Dzień8,9,10,11	–	–

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc = VELCADE; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu VELCADE, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli VELCADE, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle VELCADE. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu VELCADE: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza . Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony  Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna
	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25000 /μl.1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

 neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl  Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu VELCADE, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt VELCADE.  Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25000 /μl, produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2 lub z  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem VELCADE

Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu VELCADE według schematuprzedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania VELCADE u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących produkt VELCADE było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt VELCADE należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 , lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Nasilenie zaburzeńczynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
> 1,0x1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę VELCADE do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt VELCADE powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu VELCADE u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania VELCADE proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. VELCADE proszek o mocy 1 mg jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. VELCADE nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego VELCADE, zaleca się podawać podskórnie roztwór VELCADE o mniejszym stężeniu (VELCADE o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia produktem VELCADE bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu produktem VELCADE towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych produktem VELCADE oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych produktem VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej produktem VELCADE (VcR-CAP) w porównaniu z grupą nie leczoną produktem VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3 i wyższych (VcR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia produktem VELCADE stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu VELCADE. Należy wstrzymać leczenie produktem VELCADE w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/  l, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/  l (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem VELCADE należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących VELCADE zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych VELCADE+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem VELCADE, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem VELCADE. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych produktem VELCADE bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki produktu VELCADE. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt VELCADE w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie produktem VELCADE wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego VELCADE w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu VELCADE była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu produktem VELCADE towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia produktem VELCADE (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu VELCADE w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem VELCADE. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging , MRI).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu VELCADE. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących produkt VELCADE w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem VELCADE. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i produktem VELCADE z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu VELCADE i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum) . W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem VELCADE może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt VELCADE w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VELCADE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli produkt VELCADE stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący VELCADE w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem VELCADE należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań produktu VELCADE dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt VELCADE może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu VELCADE może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem VELCADE obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem VELCADE były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych produktem VELCADE w dawce 1,3 mg/m 2 pc. W sumie produkt VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt VELCADE w monoterapii lub terapii skojarzonej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*,opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

pasożytnicze	Niezbyt często	zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związanez obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*
Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespółzmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *
Często	leukopenia*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna,naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*
Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksówimmunologicznych Typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowewydzielanie hormonu antydiuretycznego
Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowaglikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*
Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*,cukrzyca*, retencja płynów
Rzadko	hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu,nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*
Niezbyt często	zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój
Rzadko	myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenielibido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,nerwoból*
Często	neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg,migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

	Rzadko	krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych,ślinienie się, hipotonia
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałkiocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
Rzadko	uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepotywłącznie*),
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy*
Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchotywłącznie), dyskomfort uszu*
Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*,kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia
Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowaniestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałkiocznej)*
Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów itkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła,zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

żołądka i jelit	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*,wzdęcia
Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądkai jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*
Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, bólodbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
Niezbyt często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*,cholestaza
Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry
Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocnepocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry,przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny*
Często	kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek*
Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe zdróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz
Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
Rzadko	zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersiu kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

podania	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscuwstrzyknięcia*
Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscuwstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększeniestężenia białka C-reaktywnego
Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio – wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wynikibadania moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, urazstawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedurymedyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA. # Raporty po wprowadzeniu do obrotu. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu VELCADEu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych produktem VELCADE w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z produktem VELCADE na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*
Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*,zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
Niezbyt często	zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	nadwrażliwość*
Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	hipokaliemia *, nieprawidłowa glikemia *, hiponatremia *, cukrzyca*,retencja płynów
Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzeniapsychiczne	Często	zaburzenia snu*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
Często	neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tymomdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna
Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha ibłędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
Niezbyt często	zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego,dysfunkcja komór*
Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenianaczyniowe	Często	nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, kaszel*, czkawka
Niezbyt często	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
Często	krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit iśledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*
Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridiumdifficile)*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Common	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nereki dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych*
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscuwstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których VELCADE był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

IFM-2005-01	MMY-3010
	VDDx(N = 239)	VcDx(N = 239)	TDx(N = 126)	VcTDx(N = 130)
Częstość PN (%)PN każdego stopnia	3	15	12	45
≥ PN Stopnia 2	1	10	2	31
≥ PN Stopnia 3	< 1	5	0	5
Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx = VELCADE, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym produkt VELCADE podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN	30	29
≥ Stopień 2 PN	18	9
≥ Stopień 3 PN	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

VcR-CAP = VELCADE, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicin, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii produktem VELCADE podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali produkt VELCADE podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie produktem VELCADE (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10  moli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro . Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m 2 pc.) i prednizonem (60 mg/m 2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m 2 pc.) z prednizonem (60 mg/m 2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o produkt VELCADE. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Czas do progresji chorobyZdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% CI)	20,7 mo(17,6; 24,7)	15,0 mo(14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,54(0,42-0,70)
wartość p c	0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji chorobyZdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% CI)	18,3 mo(16,6; 21,7)	14,0 mo(11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,61(0,49-0,76)
wartość p c	0,00001
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% CI)	56,4 mo(52,8; 60,9)	43,1 mo(35,3; 48,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695(0,567-0,852)
wartość p c	0,00043
Współczynnik odpowiedzi na leczeniepopulacjae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
wartość p d	< 10-10

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnegopopulacjag n = 667	n = 336	n = 331
≥ = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana	1,4 mo	4,2 mo
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf	24,0 mo	12,8 mo
CR + PRf	19,9 mo	13,1 mo
Czas do następnej terapiiZdarzenia n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% CI)	27,0 mo(24,7; 31,1)	19,2 mo(17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,557(0,462; 0,671)
wartość p c	< 0,000001

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß 2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji  2 – microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu VELCADE podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim. W badaniu IFM-2005-01 produkt VELCADE skojarzony z deksametazonem [VcDx, n = 240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i VcDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VcDx group. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), PFS i OS.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość pa
IFM-2005-01	n = 240 (populacjaITT)	n = 242 (populacja ITT)
RR (po indukcji)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54;3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, PFS = przeżycie bez progresji; HR = hazard względny; NE = nie oceniano; OR = iloraz szans; OS = całkowite przeżycie; TTP = czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie VcDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą produktu VELCADE w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n = 130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało od powiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach VcTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach VcTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie VcTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość pa
MMY-3010	N = 130 (populacjaITT)	N = 127 (populacjaITT)
*RR (po indukcji)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu VELCADE (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym produkt VELCADE z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu VELCADE doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu VELCADE. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu VELCADE. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression , czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt VELCADE. Bez względu na początkowe stężenia  2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej VELCADE. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Wszyscy pacjenci	1 poprzedzający program leczenia	> 1 poprzedzający program leczenia	≥ 2 poprzedzająceprogramy leczenia
Wskaźnikizwiązane z czasem	Vcn = 333a	Deks. n = 336a	Vcn = 132a	Deks. n = 119a	Vcn = 200a	Deks. n = 217a	Vcn = 202a
TTP, dni [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129,192]	87b [84,107]	210[154, 281]
1-roczna przeżywalno ść, % [95%CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73[64, 82]	62[53, 71]	60
Najlepsza odpowiedź(%)	Vcn = 315c	Deks. n = 312c	Vcn = 128	Deks. n = 110	Vcn = 187	Deks. n = 202	Vcn = 193
CR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29 (26) d	64 (34) b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana trwania odpowiedzi dni(miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126(4,1)	385*
Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR(dni)	43	43	44	46	41	27	38*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem VELCADE, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem VELCADE mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem VELCADE. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna produktu VELCADE podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie produktu VELCADE. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m 2 produktu VELCADE drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response – CR]) na leczenie produktem VELCADE w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania produktu VELCADE i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/µl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem VELCADE podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15) Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne produktu VELCADE VELCADE dożylnie VELCADE podskórnie

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z ocenialną odpowiedzią	n = 73		n = 145
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	31 (42)	0,00201	61 (42)
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25(34)		52(36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	38(52)	0,0001	76(52)
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29(40)		61(42)
nCR n (%)	7(10)		14(10)
Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab	n = 74		n = 148
TTP, miesiące	9,4		10.4
(95% CI)	(7,6;10,6)		(8,5;11,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,839 (0,564;1,249)
wartość -pd	0,38657
Czas przeżycia bez progresji, miesiące	8,0 10,2
(95% CI)	(6,7;9,8) (8,1;10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,824 (0,574;1,183)
wartość -pd	0,295
Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e	76,7 72,6
(95% CI)	(64,1;85,4) (63,1;80,0)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV. b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono produktem VELCADE c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy VELCADE w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność produktu VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

VELCADE w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29 – 57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem VELCADE i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię VELCADE w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących produkt VELCADE w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. VELCADE w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania produktu VELCADE i produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem VELCADE w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. VELCADE) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii VELCADE. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia produktem VELCADE w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia produktem VELCADE. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać VELCADE w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m 2 (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z VELCADE 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia VELCADE w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii produktem VELCADE, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu VcR-CAP otrzymywali produkt VELCADE (1,3 mg/m 2 ; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m 2 doustnie od dnia 1. do 5.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 21 dni cyklu VELCADE. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie VcR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	VcR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC)a
Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)pd < 0,001
Medianac(95% CI) (months)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Wskaźnik odpowiedzi
liczba pacjentów z ocenialnąodpowiedzią	229	228
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;2,481)pg = 0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;2,722)pg = 0,275

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne). b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR = pełna odpowiedź ; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka ; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie VcR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej VcR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie VcR-CAP) była na korzyść grupy VcR-CAP, (szacowane HR = 0,80; p = 0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności VELCADE nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m 2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m 2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań VELCADE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Produkt VELCADE podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy produkt VELCADE dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym produkt VELCADE w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m 2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m 2 . Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% – 122,80%.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1  g/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t 1/2 ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 . Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m 2 .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , n = 12), łagodne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m 2 , n = 10), umiarkowane (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m 2 , n = 9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 , n = 3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m 2 pc. produktu VELCADE dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne produktu VELCADE (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m 2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m 2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m 2 , a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary , CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125  g/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m 2 , wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Roztwór po rozcieńczeniu: Rozcieńczony roztwór powinien być zastosowany natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania produktu pacjentowi. Jednakże, sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 10 ml ze szkła typu 1 z szarym, wykonanym z bromobutylu korkiem pokrytym aluminiową folią z niebieskim zamknięciem zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Fiolka znajduje się w przezroczystym blistrze zawierającym tackę z pokrywką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu VELCADE. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem VELCADE, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt leczniczy VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt VELCADE jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bortezomib Zentiva, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bortezomib Zentiva jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt Bortezomib Zentiva może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6). 1. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii: Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² zmniejszona do 1,0 mg/m²; dawka 1,0 mg/m² zmniejszona do 0,7 mg/m²). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. 2. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Skojarzona terapia z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. Pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. 3. Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4) Tydzień B (1,3 mg/m² pc.) M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Dzień 1, 4: Dzi eń 1. Dzi eń 2. Dzi eń 3. Dzi eń 4. Dzień 8, 11: Dzi eń 8. Dzi eń 11. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. Dzień 22, 25: Dzi eń 22. Dzi eń 25. Dzień 29, 32: Dzi eń 29. Dzi eń 32. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Bortezomib podawany raz w tygodniu (cykle 5-9) Tydzień B (1,3 mg/m² pc.) M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Dzień 1, 4: Dzi eń 1. Dzi eń 2. Dzi eń 3. Dzi eń 4. Dzień 8: Dzi eń 8. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. Dzień 22: Dzi eń 22. Dzień 29: Dzi eń 29. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. B=bortezomib; M=melfalan, P=prednizon. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1). Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu). Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3. Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku: W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Należy wstrzymać terapię bortezomibem. Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. 4. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej bortezomibem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych B+ Dx Cykle 1 to 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m²) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu B+Dx+T Dx 40 mg Cykl 1 Tydzień Dzień 1, 2, 3, 4 1 2 Dzień 8, 9, 10, 11 – 3 4 B (1,3 mg/m²) T 50 mg T 100 mgᵃ Dx 40 mg Cykle 2 to 4ᵇ B (1,3 mg/m²) T 200 mgᵃ Dx 40 mg Dzień 1, 4 Na dobę – Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 1, 4 Na dobę Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 11 Na dobę – Dzień 8, 9, 10, 11 Dzień 8, 11 Na dobę Dzień 8, 9, 10, 11 Przerwa w leczeniu – Na dobę – Przerwa w leczeniu Na dobę – Przerwa w leczeniu – Na dobę – Przerwa w leczeniu Na dobę – B= Bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid ᵃ Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

ᵇ Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. 5. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m². Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony. Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. 6.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Toksyczność: Toksyczność hematologiczna Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl. Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1). Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem. Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 /μl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi j.w. należy trwale odstawić bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi np.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Należy wstrzymać terapię bortezomibem. Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie można ponownie zacząć podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 7.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). 8. Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nasilenie zaburzeń czynności wątroby: Łagodne Umiarkowane Ciężkie Stężenie bilirubiny: ≤ 1,0x GGN > 1,0x – 1,5x GGN > 1,5x – 3x GGN > 3x GGN Aktywność AspAT: > GGN Jakakolwiek Jakakolwiek Jakakolwiek Dostosowanie dawki początkowej: Brak Brak Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu terapii.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m². Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN= górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). 9. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania Bortezomib Zentiva proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Bortezomibu Zentiva nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Zentiva powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Zentiva, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Zentiva o mniejszym stężeniu (Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt Bortezomib Zentiva podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe: Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib Zentiva w dawce 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy: Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna: Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca: U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV): Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa: Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia >2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia >3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki: Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie: Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES): Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca: Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG): W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc: Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek: Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby: U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza: Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi: Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią te objawy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: Szpiczak mnogi. Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1 500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, bortezomibu (1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności przedstawiono w Tabeli 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii: Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby: Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli: Zdarzenia (zgony) n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjaᵉ n = 668: CRᶠ n (%) PRᶠ n (%) nCR n (%) CR + PRᶠ n (%) Wartość pᵈ Zmniejszenie stężenia osoczowego białka monoklonalnego: B + M + P n = 344 Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib. Skuteczność kliniczna w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16:

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% – 122,80%.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m². Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono, podając 104 dzieciom i młodzieży (2–16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m², wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Roztwór po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki, w jakich był przechowywany przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 dni w temperaturze 25°C, przy 60% wilgotności względnej lub przez 15 dni w temperaturze 5±3°C, przechowywany w miejscu bez dostępu światła, zarówno w fiolce jak i w strzykawce z polipropylenu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bortezomib Zentiva 3,5 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I 10R (objętość nominalna 10 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamknięcie typu flip-off), w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności: Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Zentiva. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Bortezomib Zentiva, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Zentiva dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania: Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne: Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne: Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku: Produkt Bortezomib Zentiva jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortemyel, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu do iniekcji dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do iniekcji Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vortemyel jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden typ leczenia, oraz u których zastosowano lub którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być zainicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową, jakkolwiek produkt leczniczy Vortemyel może być podawany przez personel medyczny mający doświadczenie w leczeniu chemioterapeutycznym. Bortezomib musi być zrekonstytuowany przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6). Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia Bortezomib, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała (pc.), dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć odstawienie bortezomibu, korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzykiem stosowania. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1. Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatia związaną ze stosowanie bortezomibu Stopień neuropatii Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji Stopień 1. z bólem lub stopień 2.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

(umiarkowane objawy ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ADL**)) Modyfikacja dawkowania brak Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m² lub zmiana schematu dawkowania bortezomibu do 1,3 mg/m²/ tydzień Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. self care ADL***)) Stopień 4. (objawy zagrażające życiu, wskazana natychmiastowa interwencja i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna Należy przerwać leczenie bortezomibem do ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności należy ponownie podjąć leczenie produktem Vortemyel w zmniejszonej dawce do 0,7 mg/m²/tydzień Przerwanie leczenia bortezomibem * W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego to np.: przygotowywanie posiłków, zakup artykułów spożywczych i odzieży, obsługiwanie telefonu, gospodarowanie pieniędzmi *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki to np.: kąpiel, ubieranie i rozbieranie się, samodzielne spożywanie posiłków, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, stan nieobłożny. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyn? Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

cyklu leczenia bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. W razie barku progresji choroby i tolerancji leczenia, można zastosować do 8 cykli terapii skojarzonej. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów. Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu stosowanego w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dla stosowania w monoterapii. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9. bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2. Zalecane dawkowanie bortezomibu w kombinacji z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4.) tydzień B (1,3 mg/m²) 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzień Dzień 1 4 2. Dzień Dzień 8 11 3. Przerwa w stosowaniu 4. Dzień Dzień 22 25 5. Dzień Dzień 29 32 6. Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.) Dzień 1. Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 5-9.) tydzień B (1,3 mg/m²) M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.) 1. Dzień 1. Dzień 1. Dzień 2 Dzień 3. Dzień 4 2. Dzień 8 3. Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu 4. Dzień 22 5. Dzień 29 6. Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu B – bortezomib, M- melfalan, P- prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3. Modyfikacja dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu Modyfikacja lub opóźnienie dawkowania W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% Przerwanie leczenia bortezomibem (innym niż dzień 1.) Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie pominiętych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom: (z 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.) Terapię bortezomibem należy przerwać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej lub związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres stanowi cykl leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15 – 28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4. Dawkowanie terapii skojarzonej bortezomibem u pacjentów wcześniej nie leczonych ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych B + Dx B + Dx + T Cykle 1 – 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m²) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 – Cykl 1 Tydzień B (1,3 mg/m²) T 50 mg T 100 mgᵃ Dx 40 mg 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzień 1,4 Na dobę Dzień 1,2,3,4 2. Dzień 8,11 Na dobę Dzień 8,9,10,11 Cykle 2 -4 3. Przerwa w leczeniu Na dobę 4. Przerwa w leczeniu Na dobę B (1,3 mg/m²) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 200 mg ᵃ Na dobę Na dobę Na dobę Na dobę Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 B- bortezomib, Dx- deksametazon, T- talidomid a – Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od tygodnia 3 jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od cyklu 2, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b – Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki w monoterapii.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z MCL Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) bortezomibu o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

każdego trzytygodniowego cyklu bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m². Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Toksyczność Toksyczność hematologiczna neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 /μl.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi j.w., należy odstawić trwale bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750/μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000/μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Należy wstrzymać terapię bortezomibem do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanych z podawaniem bortezomibu należy zachować i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). 7. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z MCL. Brak badań dotyczących stosowania bortezombu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać dawkę zalecaną. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6. Zalecone dostosowanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nasilenie zaburzeń czynności wątroby* Łagodne Umiarkowane Ciężkie Stężenie bilirubiny ≤ 1,0 x GGN > 1,0 x – 1,5 x GGN > 1,5 x – 3 x GGN > 3 x GGN Aktywność AspAT > GGN jakakolwiek jakakolwiek jakakolwiek Dostosowanie dawki początkowej Brak brak Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. AspAT – aminotransferaza asparginowa, GGN – górna granica normy * w oparciu o klasyfikacje zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). 8.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Vortemyel 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Produkt nie powinien być podawany żadną inną drogą podania. Podanie dooponowe prowadził do zgonu. Wstrzyknięcie dożylne Vortemyel 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych. Produkt po rekonstytucji jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym od 3 do 5 sekund w bolusie do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinny upłynąć 72 godziny.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu Vortemyel o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Vortemyel, zaleca się podawać podskórnie roztwór Vortemyel o mniejszym stężeniu (Vortemyel o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę i zalecić stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomidu dooponowo. Bortezomid, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomidu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomidem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek krwi była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/µl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi powinna być sprawdzana przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie uzasadnione należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). Neutropenia U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem + melfalan + prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan + prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), obserwowano przypadki opryszczki u 6,7% pacjentów z ramienia BR-CAP i u 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i aktywacja wirusa żółtaczki typu B (HBV) W razie jednoczesnego stosowania rytuksymabu i bortezomibu, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosiciele wirusa żółtaczki typu B i pacjenci z żółtaczką typu B w wywiadzie powinni być poddani ścisłej kontroli w kierunku wykrycia klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia wirusem HBV w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego bortezomibem i rytuksymabem. Należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe. W celu uzyskania dalszych informacji należy odnieść się do Charakterystyki Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego Vortemyel w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu Vortemyel była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomubu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano rzadko u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomib. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% (90% CI: 1,032 – 1,772) w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz charakterystyka produktu leczniczego talidomidu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomib należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy ich poinformować, aby nie prowadzili pojazdów lub obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich te objawy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy związany ze stosowaniem bortezomibu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomib (1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ B + M + P n = 344 101 (29) 20,7 mo (17,6 – 24,7) 0,54 M + P N = 338 152 (45) 15,0 mo (14,1 – 17,9) (95% CI) wartość pᶜ Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) 135 (39) 18,3 mo (0,42 – 0,70) 0,000002 190 (56) 14,0 mo Współczynnik ryzykaᵇ (16,6 – 21,7) 0,61 (11,1 – 15,0) (95% CI) wartość pᶜ Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony) n (%) Medianaᵃ (95% CI) 176 (51,2) 56,4 mo (0,49-0,76) 0,00001 211 (62,4) 43,1 mo Współczynnik ryzykaᵇ (52,8 – 60,9) 0,695 (35,3 – 48,3) (95% CI) wartość pᶜ Współczynnik odpowiedzi na leczenie Populacjaᵉ n = 668 CRf n (%) (0,567-0,852) 0,00043 n = 337 n = 331 102 (30) 12 (4) 27.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) wartość pᵈ 136 (40) 103 (31) 5 (1) 0 238 (71) 115 (35) <10-10 Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego Populacjaᵍ n=667 >=90% n (%) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR n = 336 151 (45) n = 331 34 (10) Mediana Medianaᵃ czasu trwania odpowiedzi na leczenie 1,4 mo 4,2 mo CRᵗ CR + PRᶠ Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%) Współczynnik ryzykaᵇ 24,0 mo 19,9 mo 224 (65,1) (24,7 – 31,1) 0,557 12,8 mo 13,1 mo 260 (76,9) (17,0 – 21,0) (95% CI) wartość pᶜ a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji β2- microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania. * Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1 – 4 i dniach 9 – 12, w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1 – 4 w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu, TTP, PFS i OS. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12 Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01 Punkty końcowe IFM-2005-01 RR (po indukcji) * CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) RR (po przeszczepieniu)ᵇ *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) BDx n=240 (populacja ITT) 14,6 (10,4 – 19,7) 77,1 (71,2 – 82,2) 37,5 (31,4 – 44,0) 79,6 (73,9 – 84,5) VDDx n=242 (populacja ITT) 6,2 (3,5 – 10,0) 60,7 (54;3, 66,9) 23,1 (18,0 – 29,0) 74,4 (68,4 – 79,8) OR; 95% CI; wartość pᵃ 2,58 (1,37 – 4,85); 0,003 2,18 (1,46 – 3,24); < 0,001 1,98 (1,33 – 2,95); 0,001 1,34 (0,87 – 2,05); 0,179 CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= hazard względny; NE=nie oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B. W badaniu MMY-3010 Indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127].

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% vs. 98% -pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn. W grupie BTDx 12% pacjentów klasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010 Punkty końcowe MMY-3010 *RR (po indukcji) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) *RR (po Przeszczepieniu) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) BDx n=130 (populacja ITT) 49,2 (40,4 – 58,1) 84,6 (77,2 – 90,3) 55,4 (46,4 – 64,1) 77,7 (69,6 – 84,5) VDDx n=127 (populacja ITT) 17,3 (11,2 – 25,0) 61,4 (52,4 – 69,9) 34,6 (26,4 – 43,6) 56,7 (47,6 – 65,5) OR; 95% CI; wartość pᵃ 4,63 (2,61 – 8,22); < 0,001ᵃ 3,46 (1,90 – 6,27); < 0,001ᵃ 2,34 (1,42 – 3,87); 0,001ᵃ 2,66 (1,55 – 4,57); < 0,001ᵃ CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent to treat)= wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; OR=iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy Faza III Wszyscy pacjenci Faza III 1 poprzedzający program leczenia Faza III >1 poprzedzający program leczenia Faza II ≥ 2 poprzedzające programy leczenia Wskaźniki związane z czasem TTP, dni (95% CI) 1-roczna przeżywalność % (95% Cl) Najlepsza odpowiedź (%) CR CR + nCR CR + nCR +PR Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące) Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni) B n = 333ᵃ 189ᵇ (148-211) 80ᵈ (74-85) B n=312ᶜ 20 (6)ᵇ 41 (13)ᵇ 121 (38)ᵇ 146 (46) 242 (8,0) Deks n = 336ᵃ 106ᵇ (86-128) 66ᵈ (59-72) Deks.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = 312ᶜ 2 (<1)ᵇ 5 (2)ᵇ 56 (18)ᵇ 105 (35) 43. B n = 132ᵃ 212ᵈ (188-267) 89ᵈ (82-95) B N=128 8 (6) 16 (13) 57 (45)ᵈ 66 (52) 246 (8,1) 44. Deks n = 119ᵃ 169ᵈ (105-191) 72ᵈ (62-83) Deks. n=128 2 (2) 4 (4) 29 (26)ᵈ 45 (41) 189 (6,2) 46. B n = 200ᵃ 148ᵇ (129-192) 73 (64-82) B n=202 12 (6) 25 (13) 64 (34)ᵇ 80 (43) 238 (7,8) 41. Deks n = 217ᵃ 87ᵇ (84-107) 62 (53-71) Deks n=202 0 (0) 1 (<1) 27 (13)ᵇ 63 (31) 126 (4,1) 27. B n = 202ᵃ 210 (154-281) 60. B n=193 (4)** (10)** (27)*** (35)*** 385* a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = czas do progresji CI = przedział ufności B = bortezomib; Deks = deksametazon CR = odpowiedź całkowita; nCR = odpowiedź prawie całkowita PR = odpowiedź częściowa; MR = odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m² bortezomib drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response – CR]) na leczenie produktem bortezomib w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania bortezomibu i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi <50000/μl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem Vortemyel podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu Bortezomib dożylnie Bortezomib podkórnie Populacja z ocenialną odpowiedzią n = 73 n = 145 Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%) ORR (R + PR) 31 (42) 61 (42) wartość -pᵃ 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%) OPR (CR + PR) 38 (52) 75 (52) wartość -pᵃ 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populacja oceniana wg zamiaru leczeniaᵇ n = 74 n = 148 TTP, miesiące 9,4 10,4 (95% Cl) (7,6- 10,6) (8,5 – 11,7) Współczynnik ryzyka (95 % Cl)ᶜ 0,839 (0,564 – 1,249) wartość -pᵈ 0,38657 Czas przeżycia wolny od progresji choroby, miesiące 8 10,2 (95% Cl) (6,7 – 9,8) (8,1 – 10,8) Współczynnik ryzyka (95 % Cl)ᶜ 0,824 (0,574 – 1,183) wartość -pᵈ 0,295 Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)ᵉ 76,7 72,6 (95% Cl) (64,1-85,4) (63,1-80,0) a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono bortezomibem. c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy. Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY- 3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibem i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię botezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI: 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI: 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortzomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI: 0,309-0,845; p=0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI: 0,212-0,698; p=0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia bortezomibem w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1 – 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego MCL Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibm, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP Liczba pacjentów ITT 243 244 Przeżycie bez progresji (IRC)ᵃ Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRᵇ (95% CI)=0,63 (0,50 – 0,79) Medianaᶜ (95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8 – 31,8) 14,4 (12 – 16,9) Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC) (tylko dane radiologiczne).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH. g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR=pełna odpowiedź ; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział ufności , HR=współczynnik ryzyka ; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko- M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46 – 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26 – 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61 – 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54 – 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22) wyniósł 68% (95% CI: 45 – 86) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42 – 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2). Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc. Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu w bolusie dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% – 122,80%.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła 1659 – 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu 0,01 – 1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Biotransformacja Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t½) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. oraz 15 – 32 l/h i 18 – 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2 pc., n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² pc., n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² pc., n=9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n=3).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vitro w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m2 pc., wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata Roztwór po rekonstytucji: Stabilność fizyko-chemiczna przygotowanego roztworu została potwierdzona w czasie 8 godzin, w warunkach 25°C/60%RH w miejscu zaciemnionym zarówno dla fiolek jak i polipropylenowych strzykawek. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem pacjentowi. Czas ten zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8°C, jeżeli rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (w worku zewnętrznym i tekturowym pudełku) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Vortemyel jest pakowany w fiolkę o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu „flipp-off”, w tekturowym pudełku. Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Vortemyel.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Vortemyel, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących. Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Vortemyel dooponowo. Produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Vortemyel dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Wstrzyknięcie dożylne Produkt leczniczy Vortemyel musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Zawartość każdej fiolki 10R (nominalna objętość 10 ml) produktu Vortemyel musi zostać dokładnie rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniej wielkości bez konieczności usuwania korka fiolki.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10R (nominalna objętość 10 ml) fiolki bortezomibu musi zostać dokładnie rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniej wielkości bez konieczności usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt Vortemyel jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kyprolis 10 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Kyprolis 30 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Kyprolis 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kyprolis 10 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 10 mg karfilzomibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 37 mg sodu. Każda fiolka zawiera 500 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny). Kyprolis 30 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 30 mg karfilzomibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 109 mg sodu. Każda fiolka zawiera 1500 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny). Kyprolis 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 60 mg karfilzomibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 216 mg sodu.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka zawiera 3000 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny). Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 2 mg karfilzomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek barwy białej lub białawej.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Kyprolis w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem, z lenalidomidem i deksametazonem lub tylko z deksametazonem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których wcześniej zastosowano przynajmniej jeden schemat leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Kyprolis powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dawkę wylicza się w oparciu o początkowe pole powierzchni ciała pacjenta (pc.). Pacjenci, u których pc. jest większe niż 2,2 m 2 powinni otrzymywać dawkę obliczoną dla pc. wynoszącego 2,2 m 2 . Zmiany masy ciała nie większe niż 20% nie wymagają modyfikacji dawki. Kyprolis w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem W przypadku użycia w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem Kyprolis jest podawany dożylnie w postaci infuzji trwającej 10 minut w dwa kolejne dni tygodnia przez okres trzech tygodni (dzień 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym następuje 12-dniowy okres bez leczenia (od 17. do 28. dnia), patrz Tabela 1. Każdy okres trwający 28 dni jest uważany za jeden cykl leczenia. Kyprolis jest podawany w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/m 2 pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (dawka maksymalna wynosi 44 mg).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę należy zwiększyć do 27 mg/m 2 pc. w 8. dniu cyklu 1. (dawka maksymalna wynosi 60 mg). Począwszy od 13. cyklu leczenia dawki produktu Kyprolis przewidziane w dniu 8. i 9. należy pominąć. Leczenie można kontynuować do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności. Decyzję o prowadzeniu leczenia produktem Kyprolis w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłużej niż przez 18 cykli należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności karfilzomibu podawanego dłużej niż przez 18 cykli są ograniczone (patrz punkt 5.1). W ramach leczenia skojarzonego z produktem Kyprolis podawany jest doustnie lenalidomid w dawce wynoszącej 25 mg w dniach 1.–21. oraz doustnie lub dożylnie deksametazon w dawce wynoszącej 40 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu leczenia trwającego 28 dni.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie początkowej dawki lenalidomidu zgodnie z zaleceniami podanymi w aktualnej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego lenalidomid, na przykład u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzonymi przed rozpoczęciem leczenia. Deksametazon należy podać w okresie od 30 minut do 4 godzin przed podaniem produktu Kyprolis. Tabela 1. Kyprolis w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

	Cykl 1.
Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.
Dzień 1.	Dzień 2.	Dni 3.-7.	Dzień 8.	Dzień 9.	Dni 10.–14.	Dzień 15.	Dzień 16.	Dni 17.–21.	Dzień 22.	Dni 23.-28.
Kyprolis (mg/m2 pc.)a	20	20	–	27	27	–	27	27	–	–	–
Deksametazon (mg)	40	–	–	40	–	–	40	–	–	40	–
Lenalidomid	25 mg na dobę	–	–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

	Cykle 2.-12.
Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.
Dzień 1.	Dzień 2.	Dni 3.-7.	Dzień 8.	Dzień 9.	Dni 10.–14.	Dzień 15.	Dzień 16.	Dni 17.–21.	Dzień 22.	Dni 23.-28.
Kyprolis (mg/m2 pc.)a	27	27	–	27	27	–	27	27	–	–	–
Deksametazon (mg)	40	–	–	40	–	–	40	–	–	40	–
Lenalidomid	25 mg na dobę	–	–
	Cykl 13. i następne
Tydzień 1.	Tydzień 2.	Tydzień 3.	Tydzień 4.
Dzień 1.	Dzień 2.	Dni 3.-7.	Dzień 8.	Dzień 9.	Dni 10.–14.	Dzień 15.	Dzień 16.	Dni 17.–21.	Dzień 22.	Dni 23.-28.
Kyprolis (mg/m2 pc.)a	27	27	–	–	–	–	27	27	–	–	–
Deksametazon (mg)	40	–	–	40	–	–	40	–	–	40	–
Lenalidomid	25 mg na dobę	–	–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

a. Czas trwania infuzji wynosi 10 minut i pozostaje stały w trakcie leczenia. Kyprolis w skojarzeniu z deksametazonem W przypadku użycia w skojarzeniu z deksametazonem Kyprolis jest podawany dożylnie w postaci infuzji trwającej 30 minut w dwa kolejne dni w każdym tygodniu przez okres trzech tygodni (dzień 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym następuje 12-dniowy okres bez leczenia (od 17. do 28. dnia), patrz Tabela 2. Każdy okres trwający 28 dni jest uważany za jeden cykl leczenia. Kyprolis jest podawany w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/m 2 pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (dawka maksymalna wynosi 44 mg). Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę należy zwiększyć do 56 mg/m 2 pc. w 8. dniu cyklu 1. (dawka maksymalna wynosi 123 mg). Leczenie można kontynuować do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia skojarzonego produktem Kyprolis z deksametazonem, deksametazon jest podawany doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., i 23. dniu cyklu leczenia trwającego 28 dni. Deksametazon należy podać w czasie od 30 minut do 4 godzin przed podaniem produktu Kyprolis. Tabela 2. Kyprolis w skojarzeniu tylko z deksametazonem

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Cykl 1.

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.-7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.-28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

20

20

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)

20

20

–

20

20

–

20

20

–

20

20

–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Cykl 2. i wszystkie następne

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.-7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.-28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

56

56

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)

20

20

–

20

20

–

20

20

–

20

20

–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

a. Czas trwania infuzji wynosi 30 minut i pozostaje stały w trakcie leczenia. Kyprolis w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem W przypadku użycia w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem Kyprolis jest podawany dożylnie w postaci infuzji trwającej 30 minut w dwa kolejne dni tygodnia przez okres trzech tygodni (dzień 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym następuje 12-dniowy okres bez leczenia (od 17. do 28. dnia), patrz Tabela 3. Każdy okres trwający 28 dni jest uważany za jeden cykl leczenia. Kyprolis jest podawany w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/m 2 pc. (dawka maksymalna wynosi 44 mg) w 1. i 2. dniu cyku 1. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę należy zwiększyć do 56 mg/m 2 pc. (dawka maksymalna 123 mg) w 8. dniu cyklu 1. Leczenie można kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Deksametazon jest podawany doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15. i 16.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

dniu oraz doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 40 mg w 22. dniu każdego cyklu leczenia trwającego 28 dni. W przypadku pacjentów w wieku > 75 lat po pierwszym tygodniu deksametazon jest podawany doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 20 mg raz na tydzień. Deksametazon należy podać w okresie od 30 minut do 4 godzin przed podaniem produktu Kyprolis. Daratumumab może być podawany dożylnie lub podskórnie. Dożylnie daratumumab jest podawany w dawce wynoszącej 16 mg/kg rzeczywistej masy ciała w postaci dawki dzielonej 8 mg/kg mc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. Następnie daratumumab jest podawany w dawce 16 mg/kg mc. raz na tydzień w 8., 15., i 22. dniu cyklu 1. oraz w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu 2., później co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle od 3. do 6.), a następnie co 4 tygodnie przez pozostałe cykle lub do czasu wystąpienia progresji choroby. Alternatywnie, daratumumab może być podawany podskórnie w dawce 1800 mg w 1., 8., 15., i 22. dniu cyklu 1. oraz w 1., 8., 15. i 22.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

dniu cyklu 2., później co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle od 3. do 6.), a następnie co 4 tygodnie przez pozostałe cykle lub do czasu wystąpienia progresji choroby. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania postaci podskórnej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego daratumumab. W dniach, w których podawanych jest więcej niż jeden z tych leków, zalecana kolejność ich podawania jest następująca: deksametazon, leki podawane przed wlewem daratumumabu (patrz punkt Jednocześnie stosowane produkty lecznicze ), karfilzomib, daratumumab i leki podawane po wlewie daratumumabu (patrz punkt Jednocześnie stosowane produkty lecznicze ). Dodatkowe informacje dotyczące podawania znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających daratumumab i deksametazon. Tabela 3. Kyprolis w skojarzeniu z deksametazonem i daratumumabem

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Cykl 1.

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.–7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.–28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

20

20

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)b

20

20

–

20

20

–

20

20

–

40

–

–

Daratumumab (dożylnie LUB podskórnie)

Podanie dożylne (mg/kg mc.)

8

8

–

16

–

–

16

–

–

16

–

–

Podanie podskórne (mg)

1800

–

–

1800

–

–

1800

–

–

1800

–

–

Cykl 2.

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.–7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.–28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

56

56

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)b

20

20

–

20

20

–

20

20

–

40

–

–

Daratumumab (dożylnie LUB podskórnie)

Podanie dożylne (mg/kg mc.)

16

–

–

16

–

–

16

–

–

16

–

–

Podanie podskórne (mg)

1800

–

–

1800

–

–

1800

–

–

1800

–

–

Cykle 3.–6.

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.–7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.–28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

56

56

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)b

20

20

–

20

20

–

20

20

–

40

–

–

Daratumumab (dożylnie LUB podskórnie)

Podanie dożylne (mg/kg mc.)

16

–

–

–

–

–

16

–

–

–

–

–

Podanie podskórne (mg)

1800

–

–

–

–

–

1800

–

–

–

–

–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Cykl 7. i wszystkie następne

Tydzień 1.

Tydzień 2.

Tydzień 3.

Tydzień 4.

Dzień 1.

Dzień 2.

Dni 3.–7.

Dzień 8.

Dzień 9.

Dni 10.–14.

Dzień 15.

Dzień 16.

Dni 17.–21.

Dzień 22.

Dzień 23.

Dni 24.–28.

Kyprolis (mg/m2 pc.)a

56

56

–

56

56

–

56

56

–

–

–

–

Deksametazon (mg)b

20

20

–

20

20

–

20

20

–

40

–

–

Daratumumab (dożylnie LUB podskórnie)

Podanie dożylne (mg/kg mc.)

16

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Podanie podskórne (mg)

1800

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

a. Czas trwania infuzji wynosi 30 minut i pozostaje stały w trakcie leczenia. b. W przypadku pacjentów w wieku > 75 lat po pierwszym tygodniu deksametazon jest podawany doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 20 mg raz na tydzień. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze U pacjentów leczonych produktem Kyprolis należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa półpaśca (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem Kyprolis w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem, z lenalidomidem i deksametazonem lub tylko z deksametazonem zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Podstawą do niej powinna być ocena czynników ryzyka i stanu klinicznego pacjenta. W razie konieczności jednoczesnego podania innych produktów, na przykład profilaktycznego zastosowania środków zobojętniających, należy zapoznać się z informacjami podanymi w aktualnych wersjach charakterystyk produktów leczniczych zawierających lenalidomid i deksametazon.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów leczonych produktem Kyprolis w skojarzeniu z daratumumabem i deksametazonem należy zastosować leki podawane przed wlewem w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem daratumumabu. Dodatkowe informacje dotyczące jednocześnie stosowanych leków, w tym leków podawanych przed wlewem i po wlewie, znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego daratumumab. Nawodnienie, kontrola równowagi wodno-elektrolitowej Przed podaniem leku w cyklu 1. konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta. Dotyczy to zwłaszcza osób, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza lub nefrotoksyczności. Wszystkich pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przeciążenia objętościowego, a podaż płynów należy dostosować indywidualnie do zapotrzebowania pacjenta.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Zaleca się nawodnienie pacjenta zarówno płynami podawanymi doustnie (30 ml/kg mc. na dobę przez 48 godzin przed pierwszym dniem cyklu 1.), jak i drogą dożylną (250 ml do 500 ml odpowiedniego płynu dożylnego przed podaniem każdej dawki w cyklu 1.). W razie potrzeby, po podaniu produktu Kyprolis w 1. cyklu leczenia, należy dodatkowo podać od 250 ml do 500 ml płynów dożylnych. W następnych cyklach należy kontynuować nawadnianie pacjenta płynami podawanymi doustnie i (lub) dożylnie, stosownie do potrzeb. W przypadku stosowania w skojarzeniu z podawanym dożylnie daratumumabem, nawadnianie pacjenta płynami podawanymi doustnie i (lub) dożylnie nie jest wymagane w dniach, w których podawany jest dożylnie daratumumab.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

W czasie leczenia produktem Kyprolis stężenie potasu w surowicy krwi należy kontrolować raz w miesiącu lub częściej w zależności od wskazań klinicznych, jak również w zależności od stężenia potasu oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia, a także od leczenia skojarzonego (np. produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko wystąpienia hipopotasemii) i chorób towarzyszących. Zalecane zmiany dawki Dawkę należy modyfikować w zależności od występowania toksyczności produktu Kyprolis. Zalecane postępowanie i zmiany dawki podano w Tabeli 4. Schemat zmniejszania dawki jest przedstawiony w Tabeli 5. Tabela 4. Zmiany dawki w trakcie leczenia produktem Kyprolis

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Hematologiczne objawy toksyczności	Zalecane postępowanie
	– Po powrocie do wartości ≥ 0,5 × 109/l należy kontynuować leczenie tą samą dawką.1 rząd wielkościa.
i temperatura mierzona w jamie ustnej > 38,5°C lub wynik dwóchkolejnych pomiarów wykonanych w ciągu 2 godzin > 38,0°C
	– Po powrocie liczby płytek do wartości ≥ 10 × 109/li (lub) opanowaniu krwawienia należy kontynuować leczenie tą samą dawką.produktem Kyprolis, należy rozważyć zmniejszenie dawki o 1 rząd wielkościa.
Pozahematologiczne objawy toksyczności (nefrotoksyczność)	Zalecane postępowanie
punkt 4.4)	– Należy wznowić podawanie produktu Kyprolis po uzyskaniu poprawy czynności nerek w stopniu odpowiadającym 25% odchylenia od wartości początkowej; należy rozważyć wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkościa.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

 Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 10 9 /l (patrz punkt 4.4)  Należy przerwać dawkowanie.  W przypadku następnych spadków < 0,5 × 10 9 /l należy podjąć działania zalecone powyżej i, wznawiając leczenie produktem Kyprolis, należy rozważyć zmniejszenie dawki o  Gorączka neutropeniczna  Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 10 9 /l  Należy przerwać dawkowanie.  Jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych powróci do wartości początkowej, a gorączka ustąpi, należy wznowić leczenie tą samą dawką.  Liczba płytek krwi < 10 × 10 9 /l lub oznaki krwawienia z trombocytopenią (patrz punkt 4.4)  Należy przerwać dawkowanie.  W przypadku następnych spadków < 10 × 10 9 /l należy podjąć działania zalecone powyżej i, wznawiając leczenie  Stężenie kreatyniny w surowicy krwi równe lub większe niż dwukrotność wartości początkowej; lub  Klirens kreatyniny < 15 ml/min.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

(albo zmniejszenie klirensu kreatyniny do ≤ 50% wartości początkowej) lub konieczność wykonywania dializ (patrz  Należy przerwać dawkowanie i stale monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi lub klirens kreatyniny).  U pacjentów dializowanych, którzy stosują produkt Kyprolis, lek należy podać po zakończeniu sesji dializy.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Inne pozahematologiczne objawy toksyczności	Zalecane postępowanie
(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

 Wszystkie pozostałe pozahematologiczne objawy toksyczności stopnia 3. lub 4.  Należy przerwać dawkowanie do czasu ustąpienia lub powrotu do stanu przed rozpoczęciem leczenia.  Należy rozważyć wznowienie leczenia w następnym wyznaczonym cyklu dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości a . a. Schemat zmniejszania dawki, patrz Tabela 5 Tabela 5. Schemat zmniejszania dawki dla produktu Kyprolis

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Schemat leczenia	Dawka produktu Kyprolis	Pierwsze zmniejszenie dawki produktu Kyprolis	Drugie zmniejszenie dawki produktu Kyprolis	Trzecie zmniejszenie dawki produktu Kyprolis
Kyprolis, lenalidomid i deksametazon	27 mg/m2 pc.	20 mg/m2 pc.	15 mg/m2 pc.a	—
Kyprolis i deksametazon	56 mg/m2 pc.	45 mg/m2 pc.	36 mg/m2 pc.	27 mg/m2 pc.a
Kyprolis, daratumumab i deksametazon	56 mg/m2 pc.	45 mg/m2 pc.	36 mg/m2 pc.	27 mg/m2 pc.a

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Uwaga: Czas trwania infuzji produktu Kyprolis pozostaje niezmienny podczas zmniejszania dawki. a. Jeżeli objawy nie ustąpią, należy przerwać leczenie produktem Kyprolis. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań nad produktem Kyprolis stosowanym w skojarzeniu z deksametazonem, ale byli wykluczeni z badań nad produktem Kyprolis stosowanym w skojarzeniu z lenalidomidem. Z tego względu dane dotyczące stosowania produktu Kyprolis w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCL) < 50 ml/min. są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki początkowej lenalidomidu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego zawierającego lenalidomid.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki początkowej produktu Kyprolis, w oparciu o dostępne dane farmakokinetyczne, nie jest zalecana u pacjentów ze stwierdzonymi przed rozpoczęciem leczenia łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów przewlekle dializowanych (patrz punkt 5.2). Jednak w badaniach klinicznych fazy 3., częstość występowania zdarzeń niepożądanych z powodu ostrej niewydolności nerek była wyższa u pacjentów z niższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia niż wśród pacjentów z wyższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia. Czynność nerek należy ocenić na początku leczenia i kontrolować przynajmniej raz w miesiącu lub według uznanych zaleceń postępowania terapeutycznego, zwłaszcza u pacjentów z niską wartością klirensu kreatyniny (CrCL < 30 ml/min.). Odpowiednie modyfikacje dawki należy wprowadzić w zależności od występującej toksyczności (patrz Tabela 4). W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

na początku leczenia, dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania są ograniczone. Ze względu na to, że klirens produktu Kyprolis podczas dializy nie był badany, produkt leczniczy należy podawać po procedurze dializy. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wyłączeni z badań nad produktem Kyprolis stosowanym w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z samym deksametazonem. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki produktu Kyprolis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych modyfikacja dawki początkowej nie jest zalecana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże większa częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, zdarzeń niepożądanych ≥ 3.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

stopnia oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych była zgłaszana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Enzymy wątrobowe i bilirubinę należy oznaczyć na początku leczenia, a następnie kontrolować raz w miesiącu w trakcie leczenia karfilzomibem, niezależnie od wartości początkowych, oraz należy wprowadzić odpowiednie modyfikacje dawki w zależności od występującej toksyczności (patrz Tabela 4). Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania w tej populacji. Pacjenci w podeszłym wieku Ogólnie pewne działania niepożądane (w tym niewydolność serca) występowały w badaniach klinicznych z większą częstością u pacjentów w wieku ≥ 75 lat niż u osób w wieku < 75 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kyprolis u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Kyprolis należy podawać dożylnie w postaci infuzji. Dawka 20/27 mg/m 2 pc. jest podawana przez 10 minut. Dawka 20/56 mg/m 2 pc. musi być podawana przez 30 minut. Produktu Kyprolis nie należy podawać we wstrzyknięciu lub w bolusie. Linię naczyniową do podawania wlewów dożylnych należy przepłukać fizjologicznym roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań bezpośrednio przed i po podaniu produktu Kyprolis. Nie należy mieszać produktu Kyprolis ani nie podawać we wlewie dożylnym z innymi produktami. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ponieważ Kyprolis jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami wymienionymi w Charakterystykach Produktu Leczniczego tych produktów.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ Kyprolis jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami, przed rozpoczęciem leczenia produktem Kyprolis należy skonsultować charakterystyki produktu leczniczego tych produktów. W związku z tym, że Kyprolis może być stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem, należy zwrócić szczególną uwagę na informacje o testach ciążowych i wymaganiach dotyczących zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Zaburzenia serca Po podaniu produktu Kyprolis występowały nowe przypadki niewydolności serca lub nasilenia niewydolności serca (np. zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej), niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego. Stwierdzono zgon pacjenta z powodu zatrzymania akcji serca następnego dnia po podaniu produktu Kyprolis i odnotowano śmiertelne przypadki niewydolności serca oraz zawału mięśnia sercowego. Potencjalne działania związane z dawką, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż przed podaniem produktu w cyklu 1. konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta, wszystkich chorych należy obserwować w celu wykrycia przeciążenia objętościowego serca. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, u których istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca. U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia incydentów sercowych stopnia 3. lub 4. należy przerwać stosowanie produktu Kyprolis do czasu ich ustąpienia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.2). Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat). Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest również zwiększone u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia zalecana jest dokładna ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Do udziału w badaniach klinicznych nie kwalifikowano pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association), po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego i z niekontrolowanymi farmakologicznie nieprawidłowymi zmianami przewodzenia impulsów w sercu. U tych pacjentów ryzyko rozwoju powikłań kardiologicznych jest zwiększone. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca stopnia III lub IV wg klasyfikacji NYHA, po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego (w ciągu poprzednich 4 miesięcy) i z niekontrolowaną dławicą piersiową lub zaburzeniami rytmu serca, przed rozpoczęciem leczenia produktem Kyprolis należy przeprowadzić wszechstronną ocenę kardiologiczną pacjenta. Ocena ta powinna być skoncentrowana na optymalizacji stanu pacjenta, a w szczególności kontrolowaniu ciśnienia krwi i przywróceniu równowagi płynów.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Następnie należy zachować ostrożność w trakcie leczenia pacjentów i objąć ich ścisłym nadzorem. Zmiany w zapisie elektrokardiograficznym Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT. U pacjentów otrzymujących produkt Kyprolis zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowego. Toksyczny wpływ na układ oddechowy U pacjentów otrzymujących produkt Kyprolis występowały przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), ostra niewydolność oddechowa i ostre rozlane naciekowe zapalenie płuc, takie jak zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę i przerwać stosowanie produktu Kyprolis do czasu ustąpienia objawów, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych produktem Kyprolis zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę pacjenta zależnie od okoliczności. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia płucnego należy przerwać stosowanie produktu Kyprolis do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.2). Duszność U pacjentów leczonych produktem Kyprolis często zgłaszano występowanie duszności. Należy ocenić duszność, aby wykluczyć zaburzenia układu krążenia i oddechowego, w tym niewydolność serca i zespoły płucne. W przypadku stwierdzenia duszności stopnia 3. i 4. należy przerwać stosowanie produktu Kyprolis do czasu jej ustąpienia lub powrotu do stanu początkowego, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie Podczas stosowania produktu Kyprolis obserwowano występowanie nadciśnienia, w tym przełomu nadciśnieniowego i stanu zagrożenia w przebiegu nadciśnienia. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Nadciśnienie zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących produkt Kyprolis w skojarzeniu z daratumumabem w badaniu 20160275. Zalecane jest kontrolowanie nadciśnienia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. U wszystkich pacjentów przyjmujących Kyprolis należy rutynowo przeprowadzać ocenę w celu wykrycia nadciśnienia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli nadciśnienia nie można kontrolować, należy zmniejszyć dawkę produktu Kyprolis. W przypadku stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego należy przerwać stosowanie produktu Kyprolis do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostra niewydolność nerek U osób otrzymujących produkt Kyprolis zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano częściej u chorych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego stosujących produkt Kyprolis w monoterapii. W badaniach klinicznych fazy 3., częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących ostrej niewydolności nerek była większa u pacjentów z niższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia niż wśród pacjentów z wyższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia. U większości pacjentów wartość klirensu kreatyniny była niezmienna w czasie. Przynajmniej raz w miesiącu lub według uznanych zaleceń postępowania terapeutycznego należy kontrolować czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z niską wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza Wśród pacjentów otrzymujących Kyprolis zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome, TLS), w tym ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi należy uważać za osoby, u których ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza jest zwiększone. Przed podaniem produktu Kyprolis w cyklu 1., a w razie potrzeby także w kolejnych cyklach, należy upewnić się, że pacjenci są dobrze nawodnieni (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których stwierdza się duże ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, należy rozważyć podanie produktów obniżających stężenie kwasu moczowego. W trakcie leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu rozpadu guza (w tym oznaczaniem stężeń elektrolitów w surowicy krwi w regularnych odstępach) i w razie ich wystąpienia bezzwłocznie zastosować odpowiednie postępowanie.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Kyprolis należy przerwać do czasu ustąpienia objawów zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.2). Reakcje na wlew U osób otrzymujących produkt Kyprolis zgłaszano występowanie reakcji na wlew, w tym reakcji groźnych dla życia. Do ich objawów można zaliczyć gorączkę, dreszcze, bóle stawów, bóle mięśni, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, niedociśnienie, omdlenie, bradykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Reakcje te mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu lub przed upływem 24 godzin po podaniu produktu Kyprolis. Przed podaniem produktu Kyprolis należy zastosować deksametazon w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew (patrz punkt 4.2). Krwotok i małopłytkowość U pacjentów leczonych produktem Kyprolis zgłaszano przypadki krwotoków (np. krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok płucny i krwotok wewnątrzczaszkowy), które były często związane z małopłytkowością.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Kyprolis powoduje małopłytkowość, przy czym liczba płytek krwi jest najmniejsza w 8. lub 15. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia zwiększa się ponownie do wartości na początku leczenia (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem Kyprolis należy często kontrolować liczbę płytek krwi. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać dawkowanie leku (patrz punkt 4.2). Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej U pacjentów otrzymujących Kyprolis zgłaszano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, obejmujących zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej zakończony zgonem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka występowania choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. leki pobudzające erytropoezę lub hormonalna terapia zastępcza). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów jak zadyszka, ból w klatce piersiowej, krwioplucie, obrzęk lub ból kończyn górnych lub dolnych. W zależności od indywidualnej oceny korzyści i ryzyka należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Hepatotoksyczność Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym także śmiertelne. Kyprolis może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (patrz punkt 4.8). W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny należy oznaczyć na początku leczenia, a następnie kontrolować raz w miesiącu w trakcie leczenia karfilzomibem niezależnie od wartości na początku leczenia. Mikroangiopatia zakrzepowa Wśród pacjentów otrzymujących produkt Kyprolis zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (ang. haemolytic uraemic syndrome, HUS). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów TTP/HUS. W razie podejrzenia TTP/HUS należy przerwać podawanie produktu Kyprolis i przeprowadzić ocenę pacjentów w celu ewentualnego występowania TTP/HUS. Po wykluczeniu TTP/HUS można wznowić leczenie produktem Kyprolis. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem Kyprolis jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano TTP/HUS.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Wśród osób otrzymujących Kyprolis zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES, nazywany wcześniej zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się pod postacią drgawek, bólu głowy, letargu, splątania, utraty wzroku, zaburzeń świadomości oraz innych zaburzeń widzenia i neurologicznych z towarzyszącym nadciśnieniem. Rozpoznanie zespołu potwierdza się na podstawie wyników obrazowych badań neuroradiologicznych. W razie podejrzenia PRES należy przerwać podawanie produktu Kyprolis. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem Kyprolis jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano PRES.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów otrzymujących karfilzomib zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem wszyscy pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku zakażenia HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji zakażenia HBV w czasie trwania i po zakończeniu leczenia. Stosownie do potrzeb należy konsultować się z ekspertami w dziedzinie leczenia zakażenia HBV. Bezpieczeństwo stosowania po wznowieniu leczenia karfilzomibem po uzyskaniu wystarczającej kontroli reaktywacji zakażenia HBV nie jest znane. W związku z tym wznowienie leczenia należy omówić z ekspertami w dziedzinie leczenia zakażenia HBV.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów otrzymujących karfilzomib, poddanych wcześniej lub równocześnie leczeniu immunosupresyjnemu, zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). Pacjenci otrzymujący karfilzomib należy obserwować w celu wykrycia wszelkich nowych lub nasilających się neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących sugerować występowanie PML w ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML przez specjalistę za pomocą odpowiedniego badania diagnostycznego. W przypadku potwierdzenia PML należy przerwać podawanie karfilzomibu. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym [i (lub) ich partnerzy] muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Karfilzomib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Kyprolis 10 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37 mg sodu na fiolkę 10 mg, co odpowiada 1,9% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osób dorosłych. Kyprolis 30 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 109 mg sodu na fiolkę 30 mg, co odpowiada 5,5% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osób dorosłych. Kyprolis 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 216 mg sodu na fiolkę 60 mg, co odpowiada 11% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osób dorosłych.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość cyklodekstryny Kyprolis 10 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 500 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny) na fiolkę 10 mg, co odpowiada 88 mg/kg mc. dla osób dorosłych o masie ciała 70 kg. Kyprolis 30 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 1500 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny) na fiolkę 30 mg, co odpowiada 88 mg/kg mc. dla osób dorosłych o masie ciała 70 kg. Kyprolis 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy zawiera 3000 mg cyklodekstryny (soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny) na fiolkę 60 mg, co odpowiada 88 mg/kg mc. dla osób dorosłych o masie ciała 70 kg.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Karfilzomib jest metabolizowany głównie przez peptydazę i hydrolazę epoksydową, dlatego mało prawdopodobne jest, by jednocześnie stosowane inhibitory oraz induktory cytochromu P-450 wpływały na profil farmakokinetyczny karfilzomibu. Z badań in vitro wynika, że karfilzomib nie indukuje aktywności ludzkich enzymów systemu CYP3A4 w hodowli ludzkich hepatocytów. W badaniu klinicznym przeprowadzonym z karfilzomibem w dawce 27 mg/m 2 pc. (2-10 minutowa infuzja), w którym zastosowano midazolam podawany doustnie w celu sprawdzenia interakcji związanych z CYP3A, wykazano, że jednocześnie podawany karfilzomib nie wpływa na farmakokinetykę midazolamu. W związku z tym uważa się, że karfilzomib nie będzie hamował metabolizmu substratów CYP3A4/5 i nie jest induktorem aktywności CYP3A4 u ludzi. Nie przeprowadzono badania z dawką 56 mg/m 2 pc.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Jednakże nie wiadomo, czy karfilzomib w stężeniach terapeutycznych jest induktorem aktywności CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karfilzomibu w skojarzeniu z produktami będącymi substratami tych enzymów, takimi jak doustne środki antykoncepcyjne. Należy podjąć skuteczne działania w celu uniknięcia zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6 i aktualna charakterystyka produktu leczniczego zawierającego lenalidomid), a jeśli pacjentka przyjmuje doustne środki antykoncepcyjne, należy zastosować alternatywne metody skutecznej antykoncepcji. Karfilzomib nie hamuje aktywności CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 w warunkach in vitro i w związku z tym nie przypuszcza się, że wpłynie na poziom ekspozycji na produkty będące substratami tych enzymów. Karfilzomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie białka oporności wielolekowej w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Jednak ze względu na to, że Kyprolis podawany jest dożylnie i jest w znacznym stopniu metabolizowany, wpływ inhibitorów lub induktorów P-gp albo BCRP na profil farmakokinetyczny karfilzomibu jest mało prawdopodobny. W warunkach in vitro karfilzomib w stężeniach mniejszych (3 µM) niż przewidywane w przypadku podawania dawek terapeutycznych hamuje o 25% transport digoksyny (substratu P-gp) poza komórkę. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karfilzomibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyną, kolchicyną). In vitro karfilzomib hamuje wychwyt wątrobowych białek transportowych OATP1B1 o 50% przy stężeniu 2,01 µM, natomiast nie wiadomo czy karfilzomib może hamować wychwyt innych białek transportowych OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i BSEP na poziomie ogólnoustrojowym. Karfilzomib nie hamuje ludzkiego UGT2B7, ale hamuje ludzki UGT1A1 o 50% przy stężeniu 5,5 µM.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Niemniej jednak, biorąc pod uwagę szybką eliminację karfilzomibu, a zwłaszcza gwałtowne zmniejszenie stężenia ogólnoustrojowego 5 minut po zakończeniu infuzji, ryzyko występowania klinicznie istotnych interakcji z substratami OATP1B1 i UGT1A1 jest prawdopodobnie niewielkie.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym leczone produktem Kyprolis [i (lub) ich partnerzy] muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia karfilzomibem skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych będzie zmniejszona (patrz punkt 4.5). Ponadto, ze względu na zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo – zatorowych w trakcie leczenia karfilzomibem, kobiety powinny unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych związanych z ryzykiem zakrzepicy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcję hormonalną, które są związane z ryzykiem zakrzepicy, należy zalecić jej zmianę na alternatywną metodę skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Kyprolis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację