Menu

Ibalizumab – stosowanie u kierowców

Ibalizumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu osób zakażonych HIV-1, u których inne terapie nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Wpływ ibalizumabu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest oceniany jako niewielki, ale u niektórych pacjentów mogą pojawić się objawy takie jak zawroty głowy, zmęczenie czy nudności. To ważna informacja dla osób aktywnych zawodowo i codziennie korzystających z samochodu czy maszyn.

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Niektóre leki mogą powodować działania niepożądane, które bezpośrednio wpływają na koncentrację, refleks czy samopoczucie. Takie objawy jak senność, zawroty głowy, nudności czy zaburzenia widzenia mogą utrudniać bezpieczne prowadzenie samochodu lub obsługę maszyn. Różne substancje czynne działają na organizm w odmienny sposób, dlatego ważne jest, aby zawsze zwracać uwagę na indywidualną reakcję organizmu na dany lek oraz przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa podczas terapii¹.

Ibalizumab – podstawowe informacje

Ibalizumab (Ibalizumabum) to przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu osób zakażonych HIV-1, u których wirus wykazuje oporność na inne leki przeciwretrowirusowe. Podawany jest w formie infuzji dożylnej, najczęściej jako koncentrat do sporządzania roztworu². Mechanizm działania ibalizumabu polega na blokowaniu wirusa HIV-1 przed wniknięciem do komórek odpornościowych, co pomaga kontrolować rozwój choroby³.

Wpływ ibalizumabu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Według dostępnych danych, ibalizumab wykazuje niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn¹. Oznacza to, że większość pacjentów nie powinna odczuwać poważnych trudności podczas wykonywania codziennych czynności wymagających koncentracji. Jednak u niektórych osób podczas terapii mogą pojawić się określone działania niepożądane:

zawroty głowy¹
nudności¹
zmęczenie¹
bóle głowy¹

W przypadku wystąpienia takich objawów, należy zachować ostrożność – nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn do momentu ich ustąpienia. Każdy organizm może inaczej zareagować na leczenie, dlatego ważne jest obserwowanie swojego samopoczucia po podaniu leku¹.

Ważne dla pacjentów stosujących ibalizumab:

Jeśli pojawią się zawroty głowy, zmęczenie, nudności lub bóle głowy po podaniu ibalizumabu, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.
Nie każdy pacjent doświadczy tych objawów, jednak warto być świadomym możliwości ich wystąpienia podczas leczenia.
Objawy te są zazwyczaj przejściowe i ustępują samoistnie.
W przypadku utrzymujących się dolegliwości należy poinformować o nich osobę prowadzącą leczenie.

Postać i droga podania ibalizumabu a bezpieczeństwo kierowców

Ibalizumab dostępny jest wyłącznie jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej. Oznacza to, że jest podawany w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych, a nie w domu². Ze względu na sposób podania, pacjent ma możliwość odpoczynku po infuzji i obserwacji ewentualnych działań niepożądanych zanim zdecyduje się na prowadzenie pojazdu czy obsługę maszyn.

Indywidualna reakcja organizmu na ibalizumab

Każdy pacjent może nieco inaczej reagować na ibalizumab. Nawet jeśli u większości osób działania niepożądane nie występują lub są łagodne, nie można wykluczyć ich pojawienia się u pojedynczych pacjentów. Dlatego zaleca się, aby podczas pierwszych dawek leku zachować szczególną ostrożność i obserwować, jak organizm reaguje na terapię¹.

Ibalizumab – bezpieczeństwo stosowania w praktyce:

Podawanie ibalizumabu odbywa się w warunkach kontrolowanych, co pozwala szybko zauważyć ewentualne działania niepożądane.
W przypadku pojawienia się objawów takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub nudności, należy unikać prowadzenia pojazdów do czasu ich ustąpienia.
Regularna obserwacja swojego samopoczucia podczas terapii pomaga zachować bezpieczeństwo zarówno dla siebie, jak i innych uczestników ruchu drogowego.
Działania niepożądane zwykle są łagodne i przemijające, jednak ich wystąpienie może wpływać na zdolność do wykonywania czynności wymagających skupienia.

Ibalizumab a inne leki i terapie

W badaniach klinicznych ibalizumab był stosowany głównie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali inne leki przeciwretrowirusowe⁴. Łączenie różnych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego, jeśli podczas terapii ibalizumabem pojawią się nietypowe objawy, warto zwrócić uwagę na to, czy nie są one związane z innymi przyjmowanymi lekami⁴.

Ibalizumab – bezpieczeństwo podczas codziennych czynności

Podsumowując, ibalizumab nie powinien znacząco wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn u większości osób. Jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zmęczenie, nudności czy bóle głowy, mogą u niektórych pacjentów tymczasowo obniżać sprawność psychofizyczną¹. Warto zachować ostrożność, zwłaszcza po pierwszych dawkach lub w przypadku pojawienia się wymienionych objawów.

Ibalizumab – praktyczne aspekty bezpieczeństwa dla kierowców i osób obsługujących maszyny

Ibalizumab to substancja o niewielkim wpływie na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Najważniejsze jest, aby pacjent sam obserwował swoje samopoczucie po każdej dawce i powstrzymał się od prowadzenia pojazdów, jeśli pojawią się objawy takie jak zawroty głowy czy zmęczenie. Takie podejście pozwala zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym uczestnikom ruchu drogowego.

Pytania i odpowiedzi

Czy ibalizumab wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Ibalizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie, nudności lub bóle głowy, dlatego należy zachować ostrożność do czasu ustąpienia objawów.

Jakie objawy po ibalizumabie mogą utrudniać prowadzenie auta?

Do najczęstszych objawów należą zawroty głowy, zmęczenie, nudności i bóle głowy. W razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu ich ustąpienia.

Czy mogę obsługiwać maszyny po podaniu ibalizumabu?

Jeśli po podaniu ibalizumabu nie odczuwasz zawrotów głowy, zmęczenia czy nudności, możesz obsługiwać maszyny. Jeśli pojawią się objawy, odczekaj aż ustąpią.

Czy ibalizumab powoduje senność?

Senność nie należy do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych ibalizumabu, jednak mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy, nudności lub bóle głowy.

Najczęstsze działania niepożądane ibalizumabu

Zawroty głowy i zmęczenie należą do najczęściej zgłaszanych objawów po podaniu ibalizumabu.
Objawy te są zwykle łagodne i mijają samoistnie.
W razie ich wystąpienia warto odpocząć i unikać prowadzenia pojazdów do czasu ich ustąpienia.

Bezpieczeństwo terapii ibalizumabem w połączeniu z innymi lekami

Ibalizumab jest często stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Takie połączenie może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego podczas terapii warto szczególnie uważnie obserwować reakcje organizmu i zgłaszać wszelkie nietypowe objawy osobie prowadzącej leczenie.

Wskazówki dla osób rozpoczynających leczenie ibalizumabem

Podczas pierwszych dawek leku najlepiej zaplanować czas na odpoczynek po infuzji.
Nie prowadź pojazdów, jeśli pojawią się objawy takie jak zawroty głowy, zmęczenie lub nudności.
Jeśli objawy utrzymują się, należy je zgłosić osobie prowadzącej leczenie.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Ibalizumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wielolekoopornym HIV-1. Lek podaje się w formie dożylnej infuzji według ściśle określonego schematu dawkowania, który obejmuje zarówno dawkę początkową, jak i kolejne dawki podtrzymujące. Stosowanie ibalizumabu wymaga profesjonalnego nadzoru medycznego oraz dostosowania terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Ibalizumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1, podawana w formie dożylnej infuzji. Działania niepożądane związane z jej stosowaniem występują u części pacjentów, jednak większość z nich ma łagodny lub umiarkowany charakter i często ustępuje samoistnie. Wśród najczęstszych objawów niepożądanych pojawiają się wysypki skórne, bóle głowy, nudności oraz zmęczenie. Warto jednak pamiętać, że każda reakcja organizmu na lek jest indywidualna, a korzyści z terapii zwykle przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Ibalizumab to innowacyjna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu zakażenia HIV-1, szczególnie u pacjentów z wirusem opornym na wiele innych leków. Działa w wyjątkowy sposób, hamując wnikanie wirusa do komórek układu odpornościowego, a jego mechanizm działania i losy w organizmie różnią się od klasycznych leków przeciwwirusowych. Poznaj, jak ibalizumab wpływa na organizm i jakie są jego najważniejsze właściwości farmakologiczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Porównanie ibalizumabu, enfuwirtydu i marawiroku pozwala lepiej zrozumieć, jak działają te leki, jakie są ich główne zastosowania i dla kogo są przeznaczone. Każda z tych substancji należy do nowoczesnych terapii przeciwwirusowych stosowanych u osób z zakażeniem HIV-1, ale różnią się między sobą mechanizmem działania, drogą podania oraz profilem bezpieczeństwa. Poznaj podobieństwa i różnice, które mogą mieć znaczenie dla wyboru odpowiedniego leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Ibalizumab to nowoczesny lek stosowany u osób z zakażeniem HIV-1, u których inne terapie nie przyniosły oczekiwanych efektów. Wyróżnia się korzystnym profilem bezpieczeństwa, jednak nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. W niniejszym opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania ibalizumabu w różnych grupach pacjentów, w tym u kobiet w ciąży, osób starszych oraz osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Ibalizumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu osób dorosłych zakażonych wielolekoopornym wirusem HIV-1. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania pozwala blokować zakażenie nowych komórek przez wirusa, oferując szansę na skuteczną terapię tam, gdzie inne leki zawodzą. Stosowanie ibalizumabu wymaga jednak uwzględnienia określonych przeciwwskazań oraz zachowania szczególnej ostrożności w niektórych przypadkach, aby leczenie było bezpieczne i skuteczne.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności ze względu na różnice w działaniu leków w porównaniu do dorosłych. Ibalizumab, stosowany w leczeniu HIV-1, jest zarejestrowany wyłącznie dla dorosłych, a jego bezpieczeństwo u dzieci nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Poznaj szczegóły dotyczące ograniczeń i danych na temat stosowania ibalizumabu w pediatrii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią zawsze wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może wpływać na rozwijające się dziecko. Ibalizumab to lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV-1, który nie został wystarczająco przebadany pod kątem bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące jego stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety i na co należy zwrócić uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Ibalizumab to nowoczesna substancja czynna, która daje szansę na leczenie osobom dorosłym zakażonym wielolekoopornym wirusem HIV-1. Wyróżnia się unikalnym mechanizmem działania, blokującym wnikanie wirusa do komórek odpornościowych. Stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, ibalizumab pozwala na kontrolę zakażenia nawet wtedy, gdy inne terapie okazały się nieskuteczne. Poznaj wskazania do jego stosowania, a także ograniczenia dotyczące dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Ibalizumab to nowoczesny lek stosowany w terapii osób zakażonych wirusem HIV-1, zwłaszcza tych, u których inne formy leczenia okazały się nieskuteczne. Chociaż ryzyko przedawkowania tej substancji jest niewielkie, a jej stosowanie odbywa się pod ścisłą kontrolą medyczną, warto wiedzieć, jakie mogą być konsekwencje podania zbyt dużej dawki i jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji. Poznaj, jak przebiega przedawkowanie ibalizumabu oraz na co należy zwrócić uwagę w przypadku pojawienia się niepokojących objawów.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trogarzo 200 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg ibalizumabu (w 1,33 ml roztworu). Ibalizumab wytwarza się przy użyciu technologii rekombinowanego DNA w linii mysich komórek szpiczaka (NS0). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Bezbarwny lub lekko żółtawy, przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór wodny.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lek Trogarzo, w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest przeznaczony do leczenia dorosłych pacjentów zakażonych wielolekoopornym szczepem HIV-1, którzy nie mogą korzystać z innych możliwości przeciwwirusowego leczenia supresyjnego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Dawkowanie Zalecana dawka ibalizumabu to pojedyncza dawka uderzeniowa wynosząca 2 000 mg, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 800 mg co 2 tygodnie. Jeżeli lekarz prowadzący stwierdzi, że nie ma dodatkowych korzyści klinicznych dla pacjenta pod względem obniżenia miana wirusa, należy rozważyć zaprzestanie leczenia ibalizumabem – patrz punkt 5.1. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki podtrzymującej (800 mg) ibalizumabu przez co najmniej 3 dni od planowego dnia podania, należy jak najszybciej podać dawkę uderzeniową (2 000 mg). Następnie należy kontynuować podawanie dawki podtrzymującej (800 mg) co 2 tygodnie. Osoby w podeszłym wieku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ibalizumabu u pacjentów geriatrycznych (powyżej 65. roku życia).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ibalizumabu u dzieci poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne Rozcieńczony roztwór ibalizumabu powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Ibalizumab należy podawać w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno podawać ibalizumabu w formie wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa. Pierwsza infuzja (dawka uderzeniowa) powinna trwać co najmniej 30 minut. Jeżeli nie wystąpiły działania niepożądane związane z infuzją, czas trwania kolejnych infuzji (dawki podtrzymujące) można skrócić do co najmniej 15 minut. Po zakończeniu infuzji należy zastosować płukanie linii infuzyjnej 30 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją w trakcie podawania ibalizumabu i przez 1 godzinę po jego zakończeniu przynajmniej w przypadku pierwszej infuzji.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W razie wystąpienia reakcji należy przerwać infuzję i wdrożyć właściwe leczenie. Nie ma potrzeby profilaktycznego stosowania leków przed każdą infuzją. Jeżeli u pacjenta nie wystąpiły działania niepożądane związane z infuzją, czas obserwacji pacjenta po zakończeniu infuzyji można skrócić do 15 minut. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem – patrz punkt 6.6.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenie HIV Mimo iż dowiedziono, że skuteczna supresja wirusa związana z terapią przeciwretrowirusową znacząco zmniejsza ryzyko zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka rezydualnego. Należy podjąć stosowne środki ostrożności zapobiegające zakażeniu zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS) U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zespół rekonstrukcji immunologicznej stwierdzono u 2 ze 153 osób leczonych ibalizumabem w fazie 2b i 3 badań klinicznych (patrz punkt 4.8.) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ibalizumab zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce uderzeniowej wynoszącej 2 000 mg lub dawce podtrzymującej wynoszącej 800 mg, można zatem uznać, że nie zawiera sodu.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Biorąc pod uwagę mechanizm działania ibalizumabu oraz jego dystrybucję uzależnioną od miejsc wiążących lek, ibalizumab nie powinien wchodzić w farmakokinetyczne interakcje z innymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym podczas leczenia zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania ibalizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka immunoglobulina (IgG) przenika przez barierę łożyskową. Nie zaleca się stosowania ibalizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ibalizumab i (lub) jego metabolity są wydalany z mlekiem kobiecym. Wiadomo natomiast, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem kobiecym podczas pierwszych dni po porodzie, a jej stężenie niedługo potem maleje, dlatego też w tym krótkim okresie nie wolno wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią i nie powinno się stosować ibalizumabu podczas karmienia piersią.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Aby zapobiec zakażeniu niemowlęcia wirusem HIV zaleca się, by kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu ibalizumabu na płodność u ludzi.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ibalizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia ibalizumabem zgłaszano zawroty głowy, nudności, zmęczenie i bóle głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpiły wspomniane objawy, należy poinformować o zachowaniu ostrożności podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn do czasu złagodzenia objawów.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały wysypkę (9,2%), biegunkę (3,9%), zawroty głowy (3,9%), bóle głowy (3,9%), nudności (3,9%), zmęczenie (2,0%) oraz wymioty (2,0%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. ‌ Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z ibalizumabem

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania*
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość, zespół rekonstrukcjiimmunologicznej (patrz poniżej i punkt 4.4) Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, bóle głowy, parestezje Często
drżenie Niezbyt często
Zaburzenia pracy serca dodatkowe skurcze komorowe, nieprawidłowościna elektrokardiogramie Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienietętnicze, niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty Często
suchość w ustach Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej wysypka**, zapalenie skóry, suchość skóry Często
grudki podskórne, świąd, rumień guzowaty Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie Często
uczucie gorąca Niezbyt często
Obrażenia, zatrucie i powikłaniapo zabiegach stłuczenia (sińce) Niezbyt często

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
* Częstość obliczono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zgromadzonych przez 24 tygodnie od 153 uczestników badania TMB-202 fazy 2b (n = 113) oraz badania TMB-301 fazy 3 (n = 40), a także danych dotyczących bezpieczeństwa zgromadzonych przez 48 tygodni od 27 uczestników bania TMB-301, które przekształciło się w rozszerzone badanie dostępu TMB-311. **Określenie zbiorcze obejmujące „wysypkę”, „wysypkę rumieniową”, „wysypkę ogólną”, „wysypkę plamistą”, „wysypkę plamisto-grudkową”, „wysypkę świądową” i „wysypkę grudkową”. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Odnotowano częste występowanie wysypek. Wysypki z reguły pojawiały się wcześnie (tj. od 1. do 3. tygodnia po podaniu pierwszej dawki ibalizumabu), miały lekkie lub umiarkowane nasilenie i ustępowały w ciągu 1-3 tygodni przy stałym podawaniu ibalizumabu. W przypadku wystąpienia wysypki zaleca się monitorowanie pacjenta oraz, w stosownych przypadkach, rozpoczęcie leczenia objawowego (np.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
kortysteroidowymi i (lub) przeciwhistaminowymi produktami leczniczymi). Spośród 153 uczestników badań klinicznych fazy 2b i 3 jedna osoba doświadczyła silnej wysypki (o łagodnym przebiegu). U osoby tej wystąpiło 8 działań niepożądanych w postaci wysypki, w tym jeden przypadek wysypki plamistej, jeden przypadek wysypki ogólnej oraz 6 przypadków wysypki plamisto- grudkowej w różnych momentach leczenia ibalizumabem. W odpowiedzi na powyższe zdarzenia nie podjęto żadnych działań dotyczących ibalizumabu. Zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS) U dwóch osób spośród 153 uczestników rozwinął się zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS; patrz punkt 4.4), objawiający się (poważnym) zaostrzeniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej oraz (poważnym) zaostrzeniem kryptokokozy skórnej. U obu osób wstrzymano leczenie ibalizumabem. Nadwrażliwość U jednej ze 153 osób stwierdzono nadwrażliwość (reakcję alergiczną) 21. dnia (tj. 7 dni po drugiej infuzji ibalizumabu).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Wstrzymano podawanie ibalizumabu. Immunogenność Wszystkich 153 uczestników badań klinicznych fazy 2b i 3 badano na obecność przeciwciał IgG przeciw ibalizumabowi. Przeciwciała przeciw ibalizumabowi znaleziono u tylko jednej osoby. U osoby tej nie wystąpiły działanie niepożądane związane z pozytywnym wynikiem badań na immunogenność. Osobę tę leczono ibalizumabem jeszcze przez 1,5 roku, a następnie zrezygnowała ona z leczenia dobrowolnie, przy czym miano wirusa było niewykrywalne (< 50 kopii/ml). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Podniesienie stężenia kreatyniny stopnia 3. występowało często u osób cierpiących na choroby nerek, osób o zwiększonym ryzyku zachorowania na choroby nerek i (lub) u osób przyjmujących jednocześnie leki o stwierdzonym działaniu nefrotoksycznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie ibalizumabu. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia wszelkich oznak lub objawów działań niepożądanych i rozpoczęcia właściwego leczenia objawowego. Należy stosować standardowe środki pomocnicze według potrzeb, w tym monitorowanie parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciwwirusowe do użytku ogólnoustrojowego, inne produkty przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX23 Mechanizm działania Ibalizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G typu 4. (IgG4) jest inhibitorem HIV-1 ukierunkowanym na domenę 2 CD4. Ibalizumab blokuje szczep HIV-1 przed zakażaniem limfocytów T CD4 + , wiążąc się z drugą domeną CD4, a następnie zakłócając działania wymagane do wniknięcia cząsteczek wirusowych do komórek gospodarza po przyłączeniu wirusa HIV-1 oraz zapobiegając przenoszeniu wirusa, zachodzącemu poprzez łączenie komórek. Badania mapowania epitopów wskazują, że ibalizumab wiąże się z epitopem konformacyjnym znajdującym się głównie w drugiej domenie pozakomórkowej części receptora CD4. Epitop ten jest umiejscowiony na powierzchni CD4, naprzeciwko regionu, który w pierwszej domenie jest wykorzystywany do wiązania cząsteczek MHC klasy II, dlatego też nie zaburza funkcji odpornościowych CD4.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ibalizumab wykazuje aktywność przeciwko izolatom HIV-1 należącym do grupy M (subtypy A, B, C, D, E lub O). Wykazuje on także aktywność przeciwko wirusom HIV-1 opornym na zatwierdzone przeciwretrowirusowe produkty lecznicze, a także przeciwko R5-tropowemu, X4-tropowemu i dwutropowemu wirusowi HIV-1. Wyniki badań fenotypowych i genotypowych nie wykazały istnienia oporności krzyżowej między ibalizumabem, a którąkolwiek z zatwierdzonych klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Oporność Obniżoną podatność na ibalizumab, stwierdzoną na podstawie obniżonej maksymalnej wartości procentowej hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI), zaobserwowano u większości osób, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne i może być ona związana ze zmianami genotypowymi w sekwencji kodującej otoczki HIV-1, co skutkuje utratą obszarów N-glikozylacji pętli V5 gp120. W przypadku wytworzenia oporności ibalizumab nie wywołuje istotnych działań niepożądanych.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżona podatność na ibalizumab została zaobserwowana u większości pacjentów, u których do 24. tygodnia badania podstawowego wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Obniżona podatność na ibalizumab nie wpływa na podatność na inne zarejestrowane produkty i nie skutkuje wyborem niezależnych od CD4 izolatów wirusowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie TMB-301 Badanie TMB-301 fazy 3 było wieloośrodkowym badaniem klinicznym przeprowadzonym na jednej grupie 40 osób leczonych od dłuższego czasu, zakażonych wirusem HIV z wielolekoopornym HIV-1. Wymogiem badania było, by miano wirusa każdej z badanych osób wynosiło ponad 1 000 kopii/ml oraz by każda z tych osób miała udokumentowaną oporność na co najmniej jeden lek przeciwretrowirusowy z trzech klas leków przeciwretrowirusowych zmierzoną w badaniu oporności.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby poddane badaniu musiały być nieskutecznie leczone lekami przeciwretrowirusowymi przez co najmniej 6 miesięcy lub stosowano u nich leczenie niedawno zakończone niepowodzeniem (w ciągu 8 tygodni poprzedzających badanie). Badanie zostało podzielone na trzy oddzielne okresy:  Okres kontrolny (od dnia 0. do dnia 6.): Osoby badane były monitorowane w trakcie trwającego nieskutecznego leczenia lub nie były leczone, jeżeli leczenie zawiodło i zostało wstrzymane w ciągu 8 tygodni poprzedzających obserwację. Był to okres obserwacji, podczas którego ustalono początkowe miano wirusa.  Okres monoterapii funkcjonalnej (od dnia 7. do dnia 13.): Siódmego dnia wszystkie osoby badane otrzymały dawkę uderzeniową ibalizumabu wynoszącą 2 000 mg. Osoby poddawane nieskutecznemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi kontynuowały przyjmowanie swoich leków oprócz przyjmowania dawki ibalizumabu. Okres ten służył określeniu aktywności wirusologicznej ibalizumabu.  Okres podtrzymujący (od dnia 14.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do tygodnia 25.): Czternastego dnia leczenia miano wirusa poddano ocenie względem pierwszorzędowego punktu końcowego, a następnie zoptymalizowano podstawowy zestaw leków, tak by uwzględnić co najmniej jeden lek, na który wirus osoby badanej był oporny. Zezwolono na wykorzystanie leków eksperymentalnych w ramach zoptymalizowanego podstawowego zestawu leków. Począwszy od dnia dwudziestego pierwszego do końca tygodnia dwudziestego piątego co dwa tygodnie podawano dawkę podtrzymującą ibalizumabu wynoszącą 800 mg. Okres ten służył określeniu bezpieczeństwa i trwałości supresji wirusologicznej ibalizumabu stosowanego w połączeniu ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem leków. Większość osób w badaniu TMB-301 stanowiły osoby płci męskiej (85%), rasy białej (55%), w wieku od 23 do 65 lat (średnia wieku [SD]: 50,5 [11,0] lat). Przed badaniem mediany [min – max] miana wirusa i liczby limfocytów T CD4 + wynosiły odpowiednio 35 350 [304 – 743 000] kopii/ml i 73 [0 – 676 ] komórek/mm 3 .
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby badane były leczone od dłuższego czasu: 53% uczestników było leczonych dziesięcioma lub ponad dziesięcioma lekami przeciwretrowirusowymi przed dołączeniem do badania; 98% było leczonych NRTI, 98% PI, 80% NNRTI, 78% INSTI, 30% inhibitorami fuzji gp41, a 20% antagonistami koreceptora CCR5. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności to proporcja osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log 10 od początku do końca okresu monoterapii funkcjonalnej w porównaniu do proporcji osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log 10 od początku do końca okresu kontrolnego, zgodnie z opisem powyżej. Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego znajdują się w tabeli 2 poniżej. ‌ Tabela 2. Proporcja osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log 10 na koniec okresu kontrolnego i okresu monoterapii funkcjonalnej
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Proporcja osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log10N=40 95% CI*
Koniec okresu kontrolnego 1/40 (3%) 0,06%, 13%
Koniec okresu monoterapii funkcjonalnej 33/40 (83%)** 67%, 93%
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*dokładny 95% przedział ufności ** p < 0,0001 według testu McNemara, porównującego proporcję osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log 10 na koniec okresu kontrolnego i okresu monoterapii funkcjonalnej. W tygodniu 25. u 55% badanych zanotowano obniżenie miana wirusa o ≥ 1 log 10 , natomiast u 48% o ≥ 2 log 10 . Od rozpoczęcia badania do tygodnia 25. zaobserwowano zwiększenie średniej liczby limfocytów T CD4 + rzędu 62 komórek/mm 3 (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)). Wyniki z tygodnia 25. znajdują się w tabeli 3. Osoby, u których początkowa liczba CD4 wynosiła < 50 komórek/mm 3 rzadziej osiągały poziom HIV-1 RNA < 200 kopii/ml (lub < 50 kopii/ml) niż osoby o liczbie > 50 komórek/mm 3 . ‌ Tabela 3. Odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 25. zgodnie z początkową liczbą limfocytów CD4, opornością na inhibitor integrazy i ogólny wynik podatności (OSS)* dla badania TMB-301

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Liczba osób, które osiągnęły<50 HIV-1 RNA kopii/ml (n/N) Liczba osób, które osiągnęły <200 HIV-1 RNAkopii/ml (n/N)
Odpowiedź wirusologiczna 17/40 (43%) 20/40 (50%)
Liczba komórek CD4
(komórek/mm3) 3/17 (18%) 4/17 (24%)
< 50 6/10 (60%) 7/10 (70%)
50-200 8/13 (62%) 9/13 (69%)
> 200
HIV-RNA (kopii/ml)
< 100 000 16/33 (48%) 19/33 (58%)
≥ 100 000 1/7 (14%) 1/7 (14%)
Oporność
Bez oporności na INSTI 11/27 (41%) 12/27 (44%)
Przy oporności na INSTI 6/13 (46%) 8/13 (62%)

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
OSS01234 1/5 (20%)5/12 (42%)9/18 (50%)1/3 (33%)1/2 (50%) 1/5 (20%)6/12 (50%)11/18 (61%)1/3 (33%)1/2 (50%)
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* OSS wskazuje liczbę w pełni aktywnych leków w zoptymalizowanym podstawowym zestawie leków danej osoby na podstawie bieżących i dostępnych historycznych wyników badań oporności. Konieczne było wykazanie podatności na lek zarówno w badaniach genotypowych, jak i fenotypowych, gdy badanie obiema metodami było technicznie możliwe. Na przykład OSS równy 2 oznacza, że badany izolat HIV-1 był w pełni podatny na dwa leki w zoptymalizowanym podstawowym zestawie leków. Badanie TNX-355.03 Badanie TNX-355.03 było wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, wielodawkowym badaniem klinicznym na trzech grupach z podwójnie ślepą próbą i randomizacją oraz badaniem skuteczności przeprowadzonym na 82 osobach zakażonych HIV-1, u których wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe było nieskuteczne. Wszystkim badanym podano zoptymalizowany podstawowy zestaw leków oraz jeden z następujących leków: infuzje dożylne zawierające 15 mg/kg ibalizumabu na przemian z placebo co tydzień przez pierwszych 9 dawek (do wizyty w tygodniu 8.), następnie infuzje dożylne zawierające 15 mg/kg ibalizumabu co 2 tygodnie (grupa A); infuzje dożylne zawierające 10 mg/kg ibalizumabu co tydzień przez pierwszych 9 dawek (do wizyty w tygodniu 8.), następnie infuzje dożylne zawierające 10 mg/kg ibalizumabu co 2 tygodnie (grupa B); lub infuzje dożylne zawierające placebo co tydzień przez pierwszych 9 dawek (do wizyty w tygodniu 8.), następnie infuzje dożylne zawierające placebo co 2 tygodnie (grupa placebo).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci we wszystkich trzech grupach otrzymali także zoptymalizowany podstawowy zestaw leków. Od tygodnia 16. pacjenci w grupie placebo, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, mieli możliwość otrzymania 15 mg/kg ibalizumabu co dwa tygodnie w warunkach próby otwartej i (lub) zmiany podstawowego zestawu leków. Pacjenci w grupie A i B, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, mieli możliwość zmiany podstawowego zestawu leków. W tygodniu 2. obniżenie średniego miana wirusa wyniosło 0,87 log 10 kopii/ml w grupie A, 1,15 log 10 kopii/ml w grupie B i 0,38 log 10 kopii/ml w grupie placebo (p = 0,003 vs grupa A, p < 0,001 vs grupa B). W tygodniu 16., tj. zanim pacjenci z grupy placebo mogli zdecydować się na przyjmowanie 15 mg/kg ibalizumabu co 2 tygodnie i (lub) zmianę podstawowego zestawu leków, obniżenie średniego miana wirusa wyniosło 1,07 log 10 kopii/ml w grupie A, 1,33 log 10 kopii/ml w grupie B oraz 0,26 log 10 kopii/ml w grupie placebo (p = 0,002 vs grupa A, p < 0,001 vs grupa B).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Trogarzo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zarażenia wirusem HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu zalecanych dawek (jedna dawka uderzeniowa wynosząca 2 000 mg, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 800 mg co 2 tygodnie) stężenie ibalizumabu osiągnęło stan stacjonarny po pierwszych 800 mg dawki podtrzymującej przy średnim najniższym stężeniu o wartości ponad 30 µg/ml w okresie między dawkami. Mediana czasu maksymalnego stężenia w surowicy (T max ) 2 000 mg i 800 mg wynosi odpowiednio 1 godzinę i 10 minut. Ibalizumab podaje się w postaci infuzji dożylnej. Biodostępność z definicji wynosi 100%. Dystrybucja Objętość podawanego ibalizumabu to ok. 4,8 l, co odpowiada przestrzeni naczyń krwionośnych na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych. Metabolizm Nie przeprowadzono szczegółowych badań metabolicznych, ponieważ ibalizumab jest białkiem. Powinien on rozkładać się na małe peptydy i pojedyncze aminokwasy.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki 10 i 25 mg/kg ibalizumabu klirens wynosi 0,5 do 0,36 ml/h/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji odpowiednio 37,8 i 64,1 godzin. Eliminacja jest nieliniowa i zależy od stężenia. Liniowość lub nieliniowość Ibalizumab podawany pojedynczo charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w zakresie dawek 0,3-25 mg/kg. Po podaniu ibalizumabu w klinicznie istotnym zakresie dawek 800-2 000 mg maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wzrastało proporcjonalnie do wielkości dawki, natomiast pole pod krzywą stężenia i czasu (AUC) rosło szybciej niż proporcjonalnie do wielkości dawki. Takie nieliniowe skutki w klirensie są częste w przypadku przeciwciał monoklonalnych działających na cząsteczki na powierzchni komórek, na przykład CD4. Takie zachowanie jest charakterystyczne dla kinetyki eliminacji wysycalnej (o ograniczonej pojemności).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Aby poznać potencjalne skutki wybranych zmiennych na farmakokinetykę ibalizumabu (takich jak wiek, masa ciała, płeć, podstawowa liczba limfocytów CD4 + ), przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne. Wyniki sugerują, że stężenie ibalizumabu zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Zakres masy ciała w modelu farmakokinetycznym jest bardzo wąski i nie można dokładnie określić wpływu, jaki wywiera masa ciała. Jest jednak wątpliwe, by wpływała ona na rezultat wirusologiczny i nie uzasadnia zmiany wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących skutków zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ibalizumabu. Zaburzenia czynności nerek nie powinny oddziaływać na farmakokinetykę ibalizumabu. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących skutków zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę ibalizumabu.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby nie powinny oddziaływać na farmakokinetykę ibalizumabu. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka ibalizumabu u dzieci i młodzieży nie została poddana badaniom. Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka ibalizumabu u pacjentów geriatrycznych (≥ 65. roku życia) jest ograniczona (n = 5). Wyniki są podobne jak w przypadku dorosłych (≥18. do 65. roku życia), przy czym nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych in vitro i in vivo dotyczących bezpieczeństwa, nie wykazały szkodliwości dla ludzi. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i rozwój. Badanie rozwoju prenatalnego i postnatalnego przeprowadzono na makakach krabożernych. Ibalizumab podawano ciężarnym samicom w dawkach tygodniowych wynoszących 110 mg/kg od 20.- 22. dnia ciąży do momentu rozwiązania (ok. 22 dawki/zwierzę). Podawana dawka stanowi co najmniej dziesięciokrotność szacunkowego wolnego klinicznego AUC i Cmax dla codwutygodniowej dawki 800 g. Według oceny przeprowadzanej 180 ± 2 dni po porodzie ciężarne małpy i ich potomstwo z reguły dobrze tolerowały ibalizumab. Przy dawce 110 mg/kg (poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków, NOAEL) nie wystąpiły żadne szkodliwe skutki związane z ibalizumabem (dla matki, płodu lub dziecka).
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Limfocyty CD4+ u niemowląt samic poddanych leczeniu były jednak tymczasowo stłumione w odniesieniu do BD14-91 w porównaniu do grupy kontrolnej, ale nie odnotowano dalszego wpływu na czynności układu odpornościowego niemowląt. Nie jest znane znaczenie tego faktu dla ciąży ludzkiej i karmienia piersią. W warunkach niniejszego badania poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (NOAEL) wyniósł 110 mg/kg. Genotoksyczność, potencjał rakotwórczy Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności i potencjału rakotwórczego.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu chlorek Polisorbat 80 Histydyna Kwas chlorowodorowy (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań dotyczących zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi poza produktami wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór Jeżeli rozcieńczony roztwór ibalizumabu nie będzie podany natychmiast, należy go przechowywać do 4 godzin w temperaturze do 25°C lub do 24 godzin w lodówce (2°C do 8°C). Jeżeli rozcieńczony roztwór ibalizumabu jest przechowywany w lodówce, przed podaniem pacjentowi należy pozostawić go na co najmniej 30 minut – ale mniej niż 4 godziny – w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła borokrzemowego typu I o pojemności 2 ml z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Zestaw 2 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy należy poddać oględzinom pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Fiolki zawierające nierozcieńczony ibalizumab lub worki infuzyjne zawierające rozcieńczony ibalizumab należy usunąć w przypadku zmętnienia, wystąpienia cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. Ibalizumab podaje się dożylnie po rozcieńczeniu stosownej liczby fiolek w 250 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania. W tabeli 4 poniżej opisano stosowną liczbę fiolek, jakiej należy użyć do przygotowania dawki uderzeniowej wynoszącej 2 000 mg oraz dawek podtrzymujących wynoszących 800 mg. ‌ Tabela 4.
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Jednorazowa zalecana dawka ibalizumabu i liczba fiolek
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dawka ibalizumabu Fiolki ibalizumabu(łączna pojemność do pobrania)
Dawka uderzeniowa 2 000 mg 10 fiolek (13,3 ml)
Dawka podtrzymująca 800 mg 4 fiolki (5,32 ml)
CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Koncentrat ibalizumabu do sporządzania roztworu do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego przy użyciu następującej techniki aseptycznej:  Zdjąć kapsel z fiolki i przetrzeć wacikiem nasączonym alkoholem.  Przez środek korka wprowadzić sterylną igłę strzykawki i pobrać 1,33 ml z każdej fiolki (UWAGA: w fiolce może pozostać niewielka ilość produktu, którą należy usunąć) i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie wolno stosować innych rozcieńczalników dożylnych do przygotowywania roztworu ibalizumabu do infuzji.  Ibalizumab należy podać bezpośrednio po rozcieńczeniu.  Częściowo zużyte lub puste fiolki po ibalizumabie oraz niezużyty rozcieńczony roztwór ibalizumabu należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fuzeon 90 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 108 mg enfuwirtydu. Każdy ml przygotowanego roztworu zawiera 90 mg enfuwirtydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Liofilizowany proszek w kolorze od białego do białawego.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fuzeon jest wskazany, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, u których dotychczas stosowane leczenie, zawierające co najmniej jeden produkt leczniczy z następujących grup leków przeciwretrowirusowych: inhibitorów proteazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy – zakończyło się niepowodzeniem lub związane było z nietolerancją wcześniej stosowanych schematów leczenia (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których stosowany dotychczas schemat leczenia przeciwretrowirusowego okazał się nieskuteczny, przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu nowego schematu leczenia należy dokładnie przeanalizować dotychczasową historię leczenia i wzorce mutacji związane z poszczególnymi lekami. Odpowiednie może być wykonanie testów oporności, jeśli badanie to jest dostępne (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Fuzeon powinien być przepisywany przez lekarzy, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku ≥ 16 lat: Zalecaną dawką produktu Fuzeon jest 90 mg dwa razy na dobę, wstrzykiwane podskórnie w górną część ramienia, przednią powierzchnię uda lub w brzuch. Należy poinstruować pacjenta, że w przypadku pominięcia dawki produktu Fuzeon należy przyjąć dawkę tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Osoby w podeszłym wieku: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów w wieku > 65 lat. Dzieci w wieku ≥ 6 lat i młodzież: Doświadczenie dotyczące stosowania leku u dzieci jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych stosowane było dawkowanie przedstawione w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka – do wstrzyknięcia 2 razy na dobę (mg/dawkę) Objętość jednego wstrzyknięcia(90 mg enfuwirtydu w ml)
11,0 do 15,5 27 0,3 ml
15,6 do 20,0 36 0,4 ml
20,1 do 24,5 45 0,5 ml
24,6 do 29,0 54 0,6 ml
29,1 do 33,5 63 0,7 ml
33,6 do 38,0 72 0,8 ml
38,1 do 42,5 81 0,9 ml
 42,6 90 1,0 ml

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie
Fuzeon nie jest zalecany do podawania dzieciom w wieku poniżej 6 lat z powodu niedostatecznej ilości danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Brak danych pozwalających na ustalenie zalecanego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Fuzeon należy podawać jedynie we wstrzyknięciu podskórnym. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fuzeon należy przyjmować jako jeden ze składników terapii skojarzonej. Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego pozostałych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w danym skojarzeniu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwretrowirusowych, optymalne stosowanie enfuwirtydu powinno polegać na skojarzeniu z takimi lekami przeciwretrowirusowymi, na które wirus pacjenta jest wrażliwy (patrz punkt 5.1). Pacjentów należy poinformować, że Fuzeon nie powoduje wyleczenia zakażenia wirusem HIV-1. Badania na zwierzętach wykazały, że enfuwirtyd może zaburzać niektóre czynności układu immunologicznego (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Fuzeon obserwowano zwiększony odsetek występowania niektórych zakażeń bakteryjnych, w szczególności zapalenia płuc; jednakże zwiększone ryzyko bakteryjnego zapalenia płuc związanego z przyjmowaniem produktu Fuzeon nie zostało potwierdzone przez późniejsze dane epidemiologiczne.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W pojedynczych przypadkach terapia enfuwirtydem związana była z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, a w rzadkich przypadkach reakcje nadwrażliwości powracały po ponownym podaniu leku. Obserwowane objawy obejmowały (w różnych kombinacjach): wysypkę, gorączkę, nudności i wymioty, dreszcze, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie aktywności aminotransferaz, a być może również pierwotną reakcję kompleksów immunologicznych, niewydolność oddechową i kłębuszkowe zapalenie nerek. Pacjenci, u których rozwinęły się objawy podmiotowe i przedmiotowe ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, powinni przerwać stosowanie enfuwirtydu i niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Nie należy wznawiać leczenia enfuwirtydem po wystąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, wskazujących na związek z enfuwirtydem. Nie zidentyfikowano czynników ryzyka, które pozwalałyby przewidzieć wystąpienie i stopień nasilenia reakcji nadwrażliwości na enfuwirtyd.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enfuwirtydu nie były szczegółowo oceniane u pacjentów ze współistniejącymi chorobami wątroby. U chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C, u których stosuje się leczenie przeciwretrowirusowe występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych związanych z dekompensacją czynności wątroby. U kilku pacjentów włączonych do III fazy badań klinicznych współistniało zakażenie wirusami zapalenia wątroby B lub C. W tych przypadkach, dodanie preparatu Fuzeon, nie zwiększyło częstości występowania działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Fuzeon i terapii przeciwwirusowej skierowanej przeciw wirusom zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą stosowanych produktów leczniczych.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podawanie preparatu Fuzeon osobom niezakażonym wirusem HIV-1 może indukować powstawanie przeciwciał przeciwko enfuwirtydowi, wykazujących krzyżową reakcję z glikoproteiną 41 (gp-41) HIV. Skutkiem tego może być fałszywie dodatni wynik testu ELISA z przeciwciałami anty-HIV. Brak doświadczeń u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stopnia umiarkowanego do ciężkiego oraz pacjentów dializowanych. W tych populacjach pacjentów Fuzeon należy stosować z ostrożnością (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwwirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości : Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko z udziałem osób dorosłych. Nie należy oczekiwać znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enfuwirtydem a jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu CYP450. Wpływ enfuwirtydu na metabolizm jednocześnie stosowanych produktów leczniczych: W badaniu in vivo metabolizmu enfuwirtydu u ludzi, enfuwirtyd w zalecanej dawce 90 mg dwa razy na dobę, nie hamował metabolizmu substratów CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debryzochina), CYP1A2 (kofeina), CYP2C19 (mefenytoina) i CYP2E1 (chlorzoksazon). Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na metabolizm enfuwirtydu: W odrębnych badaniach interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie rytonawiru (silnego inhibitora CYP3A4) lub sakwinawiru w skojarzeniu z dawką przypominającą rytonawiru lub ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4), nie powodowało klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce enfuwirtydu.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe oddziaływania na rozwój płodu. U kobiet ciężarnych enfuwirtyd należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy enfuwirtyd przenika do mleka matki. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV i innych możliwych niepożądanych działań, które mogą wystąpić u dzieci karmionych piersią.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów na to, że enfuwirtyd może zmieniać zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jednakże profil działań niepożądanych enfuwirtydu należy wziąć pod uwagę (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku odnoszą się głównie do łącznych danych z 48- tygodniowego okresu obserwacji w badaniach TORO 1 i TORO 2 (patrz punkt 5.1). Wyniki bezpieczeństwa stosowania leku są wyrażone jako liczba pacjentów z działaniem niepożądanym na 100 pacjento-lat ekspozycji (z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia). Najczęściej zgłaszanymi działaniami były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, biegunka i nudności. Dodanie produktu Fuzeon do optymalnego tła leczenia (OTL) lekami przeciwretrowirusowymi zazwyczaj nie zwiększało częstości lub ciężkości większości działań niepożądanych. b. Tabularyczne podsumowanie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane obserwowane z większą częstością wśród pacjentów otrzymujących Fuzeon i OTL niż w grupie leczonej tylko OTL i ze zwiększeniem stopnia ekspozycji wynoszącym co najmniej 2 pacjentów na 100 pacjento-lat.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
Znaczące statystycznie zwiększenie obserwowano w przypadku zapalenia płuc i uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Nasilenie większości działań niepożądanych było łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania są określone z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane przypisywane leczeniu produktem Fuzeon w badaniach TORO 1 i TORO 2 łącznie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęsto zapalenie zatok obocznych nosa, brodawczakiskóry, grypa, zapalenie płuc, zakażenie ucha
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto limfadenopatia
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto zmniejszenie łaknienia, anoreksja, hipertriglicerydemia, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, cukrzyca
Zaburzenia psychiczneCzęsto niepokój, koszmary nocne, rozdrażnienie
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoCzęsto neuropatia obwodowahipoestezja, zaburzenia uwagi, drżenie
Zaburzenia okaCzęsto zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnikaCzęsto zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto suchość skóry, wyprysk łojotokowy, rumień, trądzik
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kościCzęsto bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto kamica nerkowa, krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoCzęsto zmniejszenie masy ciałaobjawy grypopodobne, osłabienie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
c. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i wystąpiły u 98% pacjentów (Tabela 3). Zdecydowana większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiła w ciągu pierwszego tygodnia podawania produktu Fuzeon i polegała na wystąpieniu bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia bez ograniczenia normalnej aktywności. Nasilenie bólu i dyskomfort nie zwiększały się w czasie trwania leczenia. Objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymywały się zazwyczaj przez 7 dni lub krócej. U 1,5% pacjentów wystąpiły zakażenia w miejscu wstrzyknięcia, w tym ropnie i zapalenie tkanki łącznej. Tabela 3: Podsumowanie objawów przedmiotowych/podmiotowych charakteryzujących reakcje w miejscu wstrzyknięcia w badaniach TORO 1 i TORO 2 łącznie (% pacjentów)

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

n=663
Reakcje w miejscu wstrzyknięciajako powód przerwania leczenia 4%
Rodzaj zdarzenia Fuzeon + optymalne tło leczeniaa % zdarzeń o nasileniu odpowiadającemustopniowi 3 % zdarzeń o nasileniu odpowiadającemustopniowi 4
Ból lub dyskomfort 96,1% 11,0%b 0%b
Rumień 90,8% 23,8%c 10,5%c
Stwardnienie 90,2% 43,5%d 19,4%d
Guzki i torbiele 80,4% 29,1%e 0,2%e
Świąd 65,2% 3,9%f b.d.
Wybroczyna 51,9% 8,7%g 4,7%g

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
a o jakimkolwiek nasileniu b stopień 3 = silny ból wymagający podania leków przeciwbólowych (lub opioidowych leków przeciwbólowych ≤ 72 godziny) i (lub) ograniczający zwykłą aktywność; stopień 4 = silny ból wymagający hospitalizacji lub przedłużający hospitalizację, prowadzący do zgonu lub trwałej bądź znaczącej niepełnosprawności/niezdolności do pracy, lub zagrażający życiu, lub istotny medycznie. c stopień 3 = średnica ≥ 50 mm, lecz < 85 mm; stopień 4 = średnica ≥ 85 mm d stopień 3 = średnica ≥ 25 mm, lecz < 50 mm; stopień 4 = średnica ≥ 50 mm e stopień 3 = ≥ 3 cm; stopień 4 = jeśli sączy f stopień 3 = oporny na leczenie miejscowe lub wymagający leczenia doustnego lub pozajelitowego; stopień 4 = nie określono g stopień 3 = > 3 cm, lecz ≤ 5 cm; stopień 4 = > 5 cm Ponadto stwierdzono niewielką liczbę reakcji nadwrażliwości związanych z enfuwirtydem i nawrót tej reakcji w kilku przypadkach po ponownym podaniu leku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwwirusowej (CART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Podobnie jak peptyd, enfuwirtyd może powodować amyloidozę skóry w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U większości pacjentów, w czasie trwania badania, nie obserwowano zmian stopnia toksyczności żadnego z określanych parametrów laboratoryjnych z wyjątkiem podanych w tabeli 4. Podczas 48 tygodni eozynofilia [większa od górnej granicy normy (GGN) wynoszącej 0,7 x 10 9 /l] występowała częściej u pacjentów leczonych preparatem Fuzeon i OTL (12,4 przypadków na 100 pacjento-lat) niż w grupie otrzymującej jedynie OTL (5,6 przypadków na 100 pacjento-lat). W przypadku zastosowania wyższego progu dla eozynofilii (> 1,4 x 10 9 /l) stopień narażenia chorych na eozynofilię był taki sam w obu grupach (1,8 przypadków na 100 pacjento-lat). Tabela 4: Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych 3. i 4. stopnia z uwzględnieniem ekspozycji wśród pacjentów otrzymujących Fuzeon z OTL w porównaniu do pacjentów otrzymujących samo OTL, zgłaszane z częstością większą niż 2 pacjentów na 100 pacjento-lat

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Stopień Fuzeon + OTL Na 100 pacjento-lat Wyłącznie OTLNa 100 pacjento-lat
n(całkowita ekspozycja pacjento-lat) 663(557,0) 334(162,1)
AlAT
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)St 4 (> 10 x powyżej GGN) 4,81,4 4,31,2
Hemoglobina
St 3 (6,5-7,9 g/dl)St 4 (< 6,5 g/dl) 2,00,7 1,91,2
Fosfokinaza kreatynowa
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)St 4 (> 10 x powyżej GGN) 8,33,1 8,08,6

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania. Największa dawka podana 12 pacjentom w badaniu klinicznym wynosiła 180 mg podskórnie, w pojedynczej dawce. U tych pacjentów nie wystąpiły żadne inne działania niepożądane, niż obserwowane w przypadku stosowania dawki zalecanej. W Programie Wczesnego Dostępu (ang. Early Access Program) podano jednemu pacjentowi 180 mg preparatu Fuzeon w pojedynczej dawce. U pacjenta nie wystąpiły żadne działania niepożądane. W przypadku przedawkowania enfuwirtydu nie ma swoistego antidotum. Należy stosować wówczas ogólne postępowanie objawowe.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: JO5AX07 Mechanizm działania: Enfuwirtyd należy do grupy terapeutycznej zwanej inhibitorami fuzji. Jest on inhibitorem strukturalnego przekształcenia gp41 HIV-1 i działa poprzez specyficzne pozakomórkowe wiązanie tego białka wirusowego. W rezultacie blokuje fuzję pomiędzy błonami komórkowymi wirusa i komórki docelowej, zapobiegając tym samym wniknięciu wirusowego RNA do komórki docelowej. Aktywność przeciwwirusowa in vitro : Wrażliwość na enfuwirtyd 612 rekombinantów wirusa HIV zawierających geny env, pochodzące z próbek wirusa HIV RNA pobranych od pacjentów na początku badania III fazy, oceniana jako średnia geometryczna EC 50 w teście rekombinowanego fenotypowania, wynosiła 0,259 μg/ml (średnia geometryczna + 2SD = 1,96  g/ml). Enfuwirtyd hamuje również, przebiegającą z udziałem otoczki wirusa HIV-1, fuzję pomiędzy komórkami.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badania nad enfuwirtydem w skojarzeniu z reprezentantami różnych grup leków przeciwretrowirusowych wykazały addycję lub synergizm w działaniu przeciwwirusowym, bez cech antagonizmu. Zależność pomiędzy wrażliwością HIV-1 na enfuwirtyd in vitro, a zdolnością do hamowania replikacji wirusa HIV-1 u ludzi nie została ustalona. Oporność na leki przeciwretrowirusowe: Niepełna supresja wirusa może doprowadzić do rozwoju oporności na jeden lub więcej ze składników stosowanego schematu leczenia. Oporność na enfuwirtyd in vitro : Wyselekcjonowano in vitro izolowane wirusy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na enfuwirtyd, z podstawieniem aminokwasów w pozycji 36-38 zewnątrzkomórkowej części (ektodomeny) gp41. To podstawienie aminokwasów związane było z różnego stopnia zmniejszeniem wrażliwości mutantów wirusa HIV na enfuwirtyd.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na enfuwirtyd in vivo : W badaniu klinicznym III fazy rekombinanty wirusa HIV zawierające geny env pochodzące z próbek HIV RNA pobranych do 24 tygodnia, od 187 pacjentów, wykazywały ponad 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na enfuwirtyd w porównaniu z odpowiednimi próbkami pobranymi przed leczeniem. W 185 (98,9%) próbkach, zawierających geny env, stwierdzono swoiste podstawienie aminokwasów w regionie 36-45 gp41. Podstawienie aminokwasów obserwowano, ze zmniejszającą się częstością, w pozycjach: 38, 43, 36, 40, 42 i 45. Każde pojedyncze podstawienie aminokwasów w tych obszarach gp41 powodowało zmniejszenie wrażliwości na enfuwirtyd. Średnia geometryczna zmian wynosiła od 15,2-krotnego dla mutacji V38M do 41,6-krotnego zmniejszenia wrażliwości dla mutacji V38A. Brak było dostatecznej liczby przykładów mutacji aminokwasów do określenia spójnego wzorca wpływu licznych podstawień aminokwasów na wrażliwość wirusa na enfuwirtyd.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono zależności pomiędzy istnieniem podstawień aminokwasów, a skutecznością enfuwirtydu in vivo. Zmniejszenie wrażliwości wirusa było skorelowane ze stopniem oporności wobec wcześniej prowadzonego leczenia (patrz Tabela 6). Oporność krzyżowa: Dzięki temu, że enfuwirtyd ma nowy punkt uchwytu w procesie replikacji wirusa, to in vitro jest równie aktywny przeciw dzikim laboratoryjnym i klinicznym szczepom wirusa, jak i przeciw opornym na jedną, dwie lub trzy różne grupy leków przeciwretrowirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy). Również na odwrót, mutacje aminokwasów w pozycjach 36-45 gp41, powodujące oporność na enfuwirtyd, nie powinny powodować powstawania oporności krzyżowej wobec innych grup leków przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultat działania farmakodynamicznego Badania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo: Kliniczna aktywność preparatu Fuzeon (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wobec poziomu HIV RNA w osoczu krwi i liczby limfocytów CD 4 oceniana była w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach (TORO 1 i TORO 2), w których stosowano Fuzeon przez 48 tygodni. Populacja zakwalifikowana do leczenia (ang. ITI – intent-to-treat) objęła 995 pacjentów. Wyjściowe parametry grupy obejmowały medianę wyjściowego poziomu HIV-1 RNA wynoszącą 5,2 log 10 kopii/ml i 5,1 log 10 kopii/ml, a mediana wyjściowa liczby limfocytów CD4 – 88 kom/mm 3 i 97 kom/mm 3 , odpowiednio dla grupy otrzymującej Fuzeon i OTL i tylko OTL. Mediana liczby uprzednio stosowanych leków przeciwretrowirusowych wynosiła 12, natomiast mediana czasu leczenia wynosiła 7 lat.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali optymalne tło leczenia (OTL) składające się z 3-5 leków przeciwretrowirusowych wybranych na podstawie dotychczasowej historii leczenia, jak również pomiarów oporności genotypowej i fenotypowej wirusa. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poziom wiremii < 400 kopii/ml w 48 tygodniu wynosił 30,4% wśród pacjentów otrzymujących Fuzeon i OTL w porównaniu do 12% wśród pacjentów otrzymujących tylko OTL. Średnie zwiększenie liczby limfocytów CD4 było większe u pacjentów otrzymujących Fuzeon i OTL niż u pacjentów leczonych tylko OTL (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki 48-tygodniowego randomizowanego leczenia (łączne dane z badania TORO 1 i TORO 2 – analiza ITT)

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Fuzeon i OTL 90 mg 2 razy na dobę(N=661) OTL (N=334) Różnice pomiędzy grupami 95% przedział ufności WartośćP
HIV-1 RNA -1,48 -0,63 LSM -1,073; -0,628 <0,0001
Log zmian w stosunku do -0,85
wartości początkowych
(log10 kopii/ml)*
Liczba komórek CD4+ +91 +45 LSM 25,1; 67,8 <0,0001
zmiana w stosunku do 46,4
wartości początkowych
(komórki/mm3)#
Zmniejszenie HIV RNA ≥1 log w stosunku do wartościpoczątkowych** 247 (37,4%) 57 (17,1%) Iloraz szans 3,02 2,16; 4,20 <0,0001
HIV RNA < 400 kopii/ml** 201(30,4%) 40 (12,0%) Iloraz szans3,45 2,36; 5,06 <0,0001
HIV RNA < 50 kopii/ml** 121 (18,3%) 26 (7,8%) Iloraz szans2,77 1,76; 4,37 <0,0001
Przerwane terapie z powodu działań niepożądanych/współistnieją cych chorób/wynikówlaboratoryjnych† 9% 11%
Przerwane terapie z powodu reakcji w miejscuwstrzyknięcia† 4% Nie dotyczy
Przerwane terapie z innychpowodów†φ§ 13% 25%

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* na podstawie wspólnych wyników z badań TORO 1 i TORO 2 w populacji ITT, wiremia w 48 tygodniu dla pacjentów, którzy nie dokończyli okresu obserwacji lub mieli niepowodzenie lecznicze w ostatnim punkcie obserwacji (LOCF – średnia z min. dwóch wartości) # Ostatnia wartość przeniesiona do przodu ** Test M-H: przerwanie leczenia lub niepowodzenie lecznicze określane jako niepowodzenie terapii † Odsetek oparty na bezpieczeństwie populacji otrzymującej Fuzeon i OTL (n=663) i OTL (n=334). Mianownik pacjentów, którzy nie byli „przestawieni”: n=112 φ w ocenie badacza § w tym przerwanie leczenia z powodu braku danych z okresu obserwacji, odmowa leczenia i inne powody Terapia preparatem Fuzeon i OTL wiązała się z większym odsetkiem pacjentów, którzy osiągnęli HIV-1 RNA poniżej 400 kopii/ml (lub poniżej 50 kopii/ml) we wszystkich podgrupach w oparciu o wyjściową liczbę limfocytów CD4, wyjściowy poziom HIV-1 RNA, liczbę wcześniej stosowanych leków przeciwretrowirusowych lub aktywnych leków przeciwretrowirusowych w schemacie OTL.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jakkolwiek, pacjenci z wyjściową liczbą limfocytów CD4 większą niż 100 komórek/mm 3 , wyjściowym poziomem HIV-1 RNA poniżej 5,0 log 10 kopii/ml, liczbie stosowanych uprzednio leków przeciwretrowirusowych równej lub mniejszej niż 10 i/lub innych aktywnych leków przeciwretrowirusowych w schemacie OTL częściej uzyskiwali poziom HIV-1 RNA poniżej 400 kopii/ml (lub poniżej 50 kopii/ml) (patrz Tabela 6). Tabela 6: Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poziom HIV-1 RNA poniżej 400 kopii/ml i poniżej 50 kopii/ml w 48 tygodniu leczenia przedstawiony w podgrupach (wspólne dane z badań TORO 1 i TORO 2, analiza ITT)

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy HIV-1 RNA < 400 kopii/ml HIV-1 RNA < 50 kopii/ml
Fuzeon i OTL 90 mg 2 x dobę(n=661) OTL (n=334) Fuzeon i OTL 90 mg 2 x dobę(n=661) OTL (n=334)
Początkowe miano HIV-1 118/269 26/144 77/269 18/144
RNA < 5,0 log 1 kopii/ml10 (43,9%) (18,1%) (28,6%) (12,5%)
Początkowe miano HIV-1 83/392 14/190 44/392 8/190
RNA ≥ 5,0 log 1 kopii/ml10 (21,2%) (7,4%) (11,2%) (4,2%)
Liczba wcześniej 100/215 29/120 64/215 19/120
stosowanych leków (46,5%) (24,2%) (29,8%) (15,8%)
przeciwretrowirusowych
≤ 101
Liczba wcześniej 101/446 11/214 57/446 7/214
stosowanych leków (22,6%) (5,1%) (12,8%) (3,3%)
przeciwretrowirusowych
> 101
Liczba aktywnych leków 9/112 0/53 4/112 0/53
przeciwretrowirusowych w (8,0%) (0%) (3,5%) (0%)
schemacie OTL – 01,2
Liczba aktywnych leków 56/194 7/95 34/194 3/95
przeciwretrowirusowych w (28,9%) (7,4%) (17,5%) (3,2%)
schemacie OTL – 11,2
Liczba aktywnych leków 130/344 32/183 77/334 22/183
przeciwretrowirusowych w (37,8%) (17,5%) (22,4%) (12,0%)
schemacie OTL ≥ 21,2

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 przerwanie leczenia lub niepowodzenie leczenia określane wspólnie jako niepowodzenie 2 na podstawie wskaźnika wrażliwości genotypowej (ang. GSS)
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne enfuwirtydu były oceniane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci zakażonych wirusem HIV-1. Wchłanianie: Całkowita biodostępność po podskórnym podaniu 90 mg enfuwirtydu w brzuch wynosiła 84,3 ± 15,5%. Średnie (± SD) C max wynosiło 4,59 ± 1,5  g/ml, AUC wynosiło 55,8 ± 12,1  g x h/ml. Podskórne wchłanianie enfuwirtydu jest proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 45 do 180 mg. Podskórne wchłanianie dawki 90 mg jest porównywalne w przypadku wstrzyknięcia w brzuch, udo lub ramię. W czterech oddzielnych badaniach (N= 9 do 12) średnie najmniejsze stężenie w stanie równowagi w osoczu krwi wynosiło od 2,6 do 3,4  g/ml. Dystrybucja: Po dożylnym podaniu dawki 90 mg enfuwirtydu objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,5 ± 1,1 l. Enfuwirtyd jest w 92% wiązany z białkami osocza u pacjentów zakażonych wirusem HIV, podczas gdy stężenie w surowicy wynosi od 2 do 10  g/ml.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Głównie wiąże się z albuminami, a w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną  -1. W badaniach in vitro, enfuwirtyd nie był wypierany z miejsc wiązania przez inne produkty lecznicze, ani nie wypierał innych produktów leczniczych z ich miejsc wiązania. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, stężenie enfuwirtydu w płynie mózgowo-rdzeniowym było nieistotne. Metabolizm: Należy spodziewać się, że jako peptyd, enfuwirtyd ulega rozkładowi do składających się nań aminokwasów, a następnie, że aminokwasy te ulegną ponownemu wykorzystaniu w puli organizmu. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach i badania in vivo wskazują, że enfuwirtyd nie jest inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450. W badaniach in vitro na ludzkich mikrosomach i hepatocytach, hydroliza grupy amidowej C-końcowego aminokwasu, fenyloalaniny, doprowadziła do powstania deaminowanego metabolitu, którego proces tworzenia jest niezależny od NADPH.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W następstwie podania enfuwirtydu, metabolit ten jest wykrywany w surowicy u ludzi i jego AUC wynosi od 2,4 do 15% AUC enfuwirtydu. Eliminacja: Po dożylnym podaniu 90 mg enfuwirtydu klirens leku wynosił 1,4 ± 0,28 l/h, a okres półtrwania 3,2 ± 0,42 h. W następstwie podskórnego podania dawki 90 mg enfuwirtydu okres półtrwania wynosi 3,8 ± 0,6 h. Badania uwzględniające różnicę masy, określające drogę (drogi) eliminacji enfuwirtydu nie zostały przeprowadzone u ludzi. Zaburzona czynność wątroby: Farmakokinetyka enfuwirtydu nie była badana u chorych z zaburzeniem czynności wątroby. Zaburzona czynność nerek: Analiza danych pochodzących z badań klinicznych, dotyczących stężenia leku w surowicy, wskazywała, że u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stopnia łagodnego do umiarkowanego klirens enfuwirtydu nie ulega zmianie w zakresie posiadającym znaczenie kliniczne.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu dotyczącym niewydolności nerek AUC enfuwirtydu wzrosło o średnio 43-62% u pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa nie zmieniała znacząco klirensu enfuwirtydu. Mniej niż 13% dawki zostało usunięte podczas hemodializy. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: Nie badano farmakokinetyki enfuwirtydu u pacjentów powyżej 65. roku życia. Płeć i masa ciała: Analiza danych dotyczących stężenia leku w surowicy u pacjentów w badaniach klinicznych wykazała, że klirens enfuwirtydu u kobiet jest o 20% mniejszy niż u mężczyzn, niezależnie od masy ciała oraz, że zwiększa się on wraz ze zwiększeniem masy ciała, niezależnie od płci (jest o 20% większy u osoby ważącej 100 kg i o 20% mniejszy u osoby ważącej 40 kg w odniesieniu do wzorcowego pacjenta o masie ciała 70 kg).
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże różnice te nie mają znaczenia klinicznego i dostosowanie dawki nie jest konieczne. Rasa: Analiza danych dotyczących stężenia leku w surowicy u pacjentów w badaniach klinicznych wykazała brak różnic w klirensie enfuwirtydu u Afroamerykanów i przedstawicieli rasy kaukaskiej. Inne badania farmakokinetyczne sugerują brak różnic pomiędzy Azjatami a przedstawicielami rasy kaukaskiej po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę enfuwirtydu badano u 37 dzieci. Dawka 2 mg/kg mc. podawana 2 razy na dobę (do maksymalnej dawki 90 mg 2 razy na dobę), prowadziła do wystąpienia stężeń enfuwirtydu podobnych do stężeń występujących u dorosłych pacjentów stosujących 90 mg dwa razy na dobę. U 25 dzieci w wieku od 5 do 16 lat, otrzymujących w górną część ramienia, przednią powierzchnię uda lub brzuch dawkę 2 mg/kg mc.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę, średnia wartość AUC w stanie równowagi wynosiła 54,3  23,5  g x h/ml, C max wynosiło 6,14  2,48  g/ml, a C min wynosiło 2,93  1,55  g/ml.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, genotoksyczności oraz teratogenności nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono, oceniających rakotwórczość, długotrwałych badań na zwierzętach. Badania na świnkach morskich wskazują na możliwość powodowania przez enfuwirtyd reakcji opóźnionej kontaktowej nadwrażliwości. W modelu szczurzym oporności na zakażenie grypą zaobserwowano zaburzenia wytwarzania IFN-γ. Odporność na zakażenia grypą i zakażenia paciorkowcowe u szczurów ulegała jedynie nieznacznemu osłabieniu. Kliniczne znaczenie tych wyników badań nie jest znane.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sodu węglan Mannitol Sodu wodorotlenek Kwas solny Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek 5 lat Rozpuszczalnik 5 lat Okres trwałości po sporządzeniu roztworu Po przygotowaniu roztworu: Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w ciągu 48 godzin w temperaturze 5ºC, bez dostępu światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie został zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, to okres przechowywania może wynosić do 24 godzin pod warunkiem, że przygotowanie roztworu odbywało się w warunkach aseptycznych, a temperatura przechowywania wynosi od 2 do 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Proszek Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Rozpuszczalnik Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka: 3 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I Zamknięcie: gumowy, liofilizowany korek (bez zawartości lateksu) Kapsel: aluminiowy kapsel z przykrywką Rozpuszczalnik Fiolka: 2 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I Zamknięcie: gumowy korek (bez zawartości lateksu) Kapsel: aluminiowy z przykrywką Wielkość opakowania 60 fiolek proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 60 fiolek rozpuszczalnika 60 strzykawek 3 ml 60 strzykawek 1 ml 180 wacików nasączonych alkoholem 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przed pierwszym podaniem leku pacjent powinien zostać przeszkolony przez profesjonalnego pracownika służby zdrowia, w zakresie sposobu stosowania i podawania preparatu Fuzeon. Fuzeon można rozpuszczać jedynie w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy poinstruować pacjenta, aby dodał wodę do wstrzykiwań, a następnie delikatnie postukiwał w fiolkę koniuszkami palców do czasu, aż proszek zacznie się rozpuszczać. Nigdy nie należy potrząsać fiolką, ani obracać jej w górę i dół, ponieważ może to spowodować nadmierne spienienie. Jeśli proszek zacznie się rozpuszczać, to należy odstawić fiolkę, aby pozwolić na całkowite rozpuszczenie proszku. Czas konieczny do całkowitego rozpuszczenia proszku może wynosić nawet 45 min. Po dodaniu wody do wstrzykiwań pacjent może delikatnie turlać fiolkę w dłoniach, co powinno skrócić czas do całkowitego rozpuszczenia proszku.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zanim roztwór zostanie pobrany do podania, pacjent powinien sprawdzić i upewnić się, czy zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, czy roztwór jest przejrzysty i pozbawiony pęcherzyków i cząsteczek stałych. Jeśli cząsteczki stałe są obecne, to fiolki nie wolno użyć i powinna być ona wyrzucona lub zwrócona do apteki. Fiolki z rozpuszczalnikiem zawierają 2 ml wody do wstrzykiwań, z czego 1,1 ml pobierane jest w celu rozpuszczenia proszku. Należy poinstruować pacjenta, aby pozbywał się pozostałej w fiolce objętości rozpuszczalnika. Fuzeon nie zawiera środków konserwujących. Po rozpuszczeniu roztwór powinien być wstrzyknięty niezwłocznie. Jeśli przygotowany roztwór nie może być wstrzyknięty niezwłocznie, to do czasu użycia powinien być przechowywany w lodówce, nie dłużej niż 24 godziny. Roztwór przechowywany w lodówce, powinien osiągnąć temperaturę pokojową przed wstrzyknięciem.
CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dane farmaceutyczne
1 ml przygotowanego roztworu należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, brzuch lub przednią powierzchnię uda. Wstrzyknięcie należy wykonać w miejscu innym od poprzedniego i takim, gdzie aktualnie nie ma odczynu miejscowego. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku; niezużytą zawartość należy wyrzucić.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 25 mg tabletka powlekana zawiera 0,14 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 75 mg tabletka powlekana zawiera 0,42 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 0,84 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 300 mg tabletka powlekana zawiera 1,68 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 4,6 mm x 8,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 25”. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 6,74 mm x 12,2 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 75”. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 8,56 mm x 15,5 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 150”. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 10,5 mm x 19,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 300”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat, i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek. Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5) z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia. Dorośli Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki CELSENTRI, należy przepisać roztwór doustny (20 mg/ml) (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego CELSENTRI w postaci roztworu doustnego).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5. Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty. Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych* Jednocześnie stosowane leki Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg domniej niż 20 kg 20 kg domniej niż 30 kg 30 kg domniej niż 40 kg conajmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A (z lub bezinduktora CYP3A) 50 mg2 razy na dobę 75 mg2 razy na dobę 100 mg2 razy na dobę 150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach 300 mg2 razy na dobę 300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A(bez silnego inhibitora CYP3A) Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty leczniczewchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:  inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),  kobicystat,  itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,  telaprewir i boceprewir. Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne albo na soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występującej w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą. Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE). Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego (efawirenz).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie ortostatyczne W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Tropizm Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek. U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu. Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5. Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się. Wpływ na odporność Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Substancje pomocnicze CELSENTRI zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować produktu CELSENTRI. CELSENTRI zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Marawirok jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 należących do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2). Marawirok jest substratem glikoproteiny-P i OATP1B1, jednak wpływ tych białek transportujących na ekspozycję na marawirok nie jest znany.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Na podstawie danych in vitro i klinicznych, istnieje niewielka możliwość oddziaływania marawiroku na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności OATP1B1, MRP2 ani żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo . Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że marawirok w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje żadnego z ważnych białek transportujących wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Ponadto równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC 50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych a w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu. Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

Tenofowir 300 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę ) Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nieoczekuje się żadnego efektu. dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72 Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05 Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.Stosowanie z etrawiryną

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

Etrawiryna C12: ↔ 1,08 i z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka) Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu. Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, żebędzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indynawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanieodpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86 Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93 Rytonawir Cmax: ↔ 1,02Rytonawir C12: ↓ 0,74 Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
ANTYBIOTYKI

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności. Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane,
Klarytromycyna, telitromycyna Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoiną bez silnego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok. Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna. CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować wskojarzeniu bez dostosowania dawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę możnastosować w skojarzeniu bez dostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Statyny Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje

działanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę) Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia. Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, kandydoza przełyku niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty dootrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość często
pancytopenia, granulocytopenia rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt często
Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność często
Zaburzenia układu nerwowego drgawki niezbyt często
Zaburzenia serca dusznica bolesna rzadko
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4) niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wzdęcia, nudności często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej niezbyt często
zanik mięśni rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, białkomocz niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych. Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Norma Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%) Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferaza asparaginianowa >5,0 × GGN 4,8 2,9
Aminotransferaza alaninowa >5,0 × GGN 2,6 3,4
Bilirubina całkowita >5,0 × GGN 5,5 5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza >2,0 × GGN 5,7 5,8
Lipaza >2,0 × GGN 4,9 6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <750/mm3 4,3 1,9

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
GGN: górna granica normy OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy) * Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne. Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku. Postępowanie Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09 Mechanizm działania Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu. „Ucieczka” wirusa Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez pojawienie się wśród uprzednio istniejących wirusów takich, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie związane z lekiem CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vitro W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4. Oporność fenotypowa Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku (<100% maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI)). Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC 50 /IC 90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione. Oporność krzyżowa w badaniach in vitro Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na NRTI, NNRTI, PI i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji – enfuwirtyd oraz PI, sakwinawir. In vivo Dorośli pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni. W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane. Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi Oporność fenotypowa U 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa ze zmniejszoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem CCR5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli MPI wynosi ≥95% (test PhenoSense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa U względnie niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących leczenie zawierające marawirok stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z opornością fenotypową (tj. zdolność wykorzystywania związanych z lekiem CCR-5 przy MPI <95%). Nie zidentyfikowano dotąd mutacji markerowych. Zidentyfikowane dotychczas substytucje aminokwasów w gp120 są zależne od czynników współistniejących i są z natury nieprzewidywalne w odniesieniu do powstawania wrażliwości na marawirok. Wcześniej leczeni pacjenci z grupy dzieci i młodzież W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23 (22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych. Dane kliniczne Badania z udziałem wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5-tropowym Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia. Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426 Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata) 46,321-73 45,729-72
Mężczyźni 89,7% 88,5%
Rasa (biała / czarna / inna) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml) 4,85 4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3) 166,8(2,0-820,0) 171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie testu oporności GeneSeq W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm podwójny/mieszany lub CXCR4 w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm 3 ), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm 3 ), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie. Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209 Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml 56,1% 22,5% Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml 45,5% 16,7% Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28; 81,99)2

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 wartość p <0,0001 2. Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności. W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178). Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7). U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania, tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7). Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000 58,4% 26,0%
≥100 000 34,7% 9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie wyniku w skali GSS. Badania w grupie wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem nie-CCR5-tropowym Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Stosowanie marawiroku nie było związane ze znamiennym zmniejszeniem miana RNA HIV 1 u tych pacjentów w porównaniu z placebo oraz nie stwierdzono niepożądanego wpływu na liczbę komórek CD4+. Badania z udziałem wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5- tropowym W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności –11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49). Badania z udziałem dorosłych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Bezpieczeństwo marawiroku w odniesieniu do wątroby w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 z mianem RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmującej marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok). Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych wirusem CCR5-tropowym Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, stwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml. Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A. U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (8/27, 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat, 31/81, 38% u pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 41/90, 46% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży. Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log 10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log 10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm 3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm 3 ), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%). Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm 3 (5%).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin (przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki. Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P. Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości C max i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α 1 -glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l. Metabolizm Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku. Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu. Wydalanie Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14 C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (C avg ) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m 2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m 2 ) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m 2 ) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUC inf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz  80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr  30 oraz  50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia (C śr ) marawiroku po 24 godzinach wynosiły 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość C śr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (C śr : 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin. Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie rozkładu geometrycznego dla C max oraz AUC last były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce. Farmakogenomika Farmakokinetyka marawiroku zależy od aktywności CYP3A5 i stopnia ekspresji, które mogą ulegać modulacji poprzez zmienność genetyczną. Wykazano, że u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) występuje mniejsza ekspozycja na marawirok w porównaniu do osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5 (np. CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Częstość występowania allelu CYP3A5 zależy od pochodzenia etnicznego: większość osób rasy kaukaskiej (~90%) to osoby słabo metabolizujące substraty CYP3A5 (tj. osoby bez kopii alleli kodujących czynny CYP3A5), podczas gdy około 40% Afroamerykanów i 70% osób pochodzących z Afryki subsaharyjskiej wykazują intensywny metabolizm (tj. osoby z dwiema kopiami alleli kodujących czynny CYP3A5).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych, u osób rasy czarnej z genotypem CYP3A5 warunkującym intensywny metabolizm marawiroku (2 allele CYP3A5*1; n=12) wartości AUC po zastosowaniu 300 mg marawiroku dwa razy na dobę były odpowiednio 37% i 26% mniejsze w porównaniu do osób rasy czarnej (n=11) i kaukaskiej (n=12) z genotypem CYP3A5 warunkującym słaby metabolizm marawiroku (brak allelu CYP3A5*1). Różnica w ekspozycji na marawirok pomiędzy osobami o intensywnym i słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 była mniejsza, gdy marawirok podawano w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A: u osób o intensywnym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=12) wartość AUC marawiroku była o 17% mniejsza w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=11) po zastosowaniu 150 mg marawiroku raz na dobę w obecności 28arunawir w skojarzeniu z kobicystatem (800 mg/150 mg).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszyscy uczestnicy badania fazy I osiągnęli wartości stężeń C avg , które, jak wykazano w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u dorosłych, uprzednio nieleczonych pacjentów (MERIT), związane były z uzyskaniem blisko maksymalnego działania przeciwwirusowego marawiroku (75 ng/ml). Dlatego, pomimo różnic w częstości występowania genotypu CYP3A5 w zależności od rasy, nie uważa się wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję na marawirok za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki marawiroku w zależności od genotypu CYP3A5, rasy lub pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych. Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica). Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo , w tym w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy. Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 25 mg tabletka powlekana zawiera 0,14 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 75 mg tabletka powlekana zawiera 0,42 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 0,84 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 300 mg tabletka powlekana zawiera 1,68 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 4,6 mm x 8,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 25”. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 6,74 mm x 12,2 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 75”. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 8,56 mm x 15,5 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 150”. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 10,5 mm x 19,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 300”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat, i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek. Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5) z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia. Dorośli Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki CELSENTRI, należy przepisać roztwór doustny (20 mg/ml) (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego CELSENTRI w postaci roztworu doustnego).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5. Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty. Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych* Jednocześnie stosowane leki Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg domniej niż 20 kg 20 kg domniej niż 30 kg 30 kg domniej niż 40 kg conajmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A (z lub bezinduktora CYP3A) 50 mg2 razy na dobę 75 mg2 razy na dobę 100 mg2 razy na dobę 150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach 300 mg2 razy na dobę 300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A(bez silnego inhibitora CYP3A) Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty leczniczewchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:  inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),  kobicystat,  itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,  telaprewir i boceprewir. Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne albo na soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występującej w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą. Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE). Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego (efawirenz).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie ortostatyczne W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Tropizm Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek. U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu. Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5. Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się. Wpływ na odporność Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Substancje pomocnicze CELSENTRI zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować produktu CELSENTRI. CELSENTRI zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Marawirok jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 należących do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2). Marawirok jest substratem glikoproteiny-P i OATP1B1, jednak wpływ tych białek transportujących na ekspozycję na marawirok nie jest znany.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Na podstawie danych in vitro i klinicznych, istnieje niewielka możliwość oddziaływania marawiroku na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności OATP1B1, MRP2 ani żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo . Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że marawirok w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje żadnego z ważnych białek transportujących wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Ponadto równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC 50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych a w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu. Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

Tenofowir 300 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę ) Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nieoczekuje się żadnego efektu. dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72 Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05 Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.Stosowanie z etrawiryną

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

Etrawiryna C12: ↔ 1,08 i z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka) Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu. Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, żebędzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indynawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanieodpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86 Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93 Rytonawir Cmax: ↔ 1,02Rytonawir C12: ↓ 0,74 Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
ANTYBIOTYKI

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności. Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane,
Klarytromycyna, telitromycyna Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoiną bez silnego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok. Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna. CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować wskojarzeniu bez dostosowania dawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę możnastosować w skojarzeniu bez dostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Statyny Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje

działanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę) Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia. Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, kandydoza przełyku niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty dootrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość często
pancytopenia, granulocytopenia rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt często
Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność często
Zaburzenia układu nerwowego drgawki niezbyt często
Zaburzenia serca dusznica bolesna rzadko
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4) niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wzdęcia, nudności często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej niezbyt często
zanik mięśni rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, białkomocz niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych. Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Norma Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%) Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferaza asparaginianowa >5,0 × GGN 4,8 2,9
Aminotransferaza alaninowa >5,0 × GGN 2,6 3,4
Bilirubina całkowita >5,0 × GGN 5,5 5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza >2,0 × GGN 5,7 5,8
Lipaza >2,0 × GGN 4,9 6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <750/mm3 4,3 1,9

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
GGN: górna granica normy OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy) * Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne. Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku. Postępowanie Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09 Mechanizm działania Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu. „Ucieczka” wirusa Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez pojawienie się wśród uprzednio istniejących wirusów takich, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie związane z lekiem CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vitro W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4. Oporność fenotypowa Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku (<100% maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI)). Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC 50 /IC 90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione. Oporność krzyżowa w badaniach in vitro Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na NRTI, NNRTI, PI i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji – enfuwirtyd oraz PI, sakwinawir. In vivo Dorośli pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni. W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane. Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi Oporność fenotypowa U 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa ze zmniejszoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem CCR5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli MPI wynosi ≥95% (test PhenoSense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa U względnie niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących leczenie zawierające marawirok stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z opornością fenotypową (tj. zdolność wykorzystywania związanych z lekiem CCR-5 przy MPI <95%). Nie zidentyfikowano dotąd mutacji markerowych. Zidentyfikowane dotychczas substytucje aminokwasów w gp120 są zależne od czynników współistniejących i są z natury nieprzewidywalne w odniesieniu do powstawania wrażliwości na marawirok. Wcześniej leczeni pacjenci z grupy dzieci i młodzież W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23 (22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych. Dane kliniczne Badania z udziałem wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5-tropowym Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia. Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426 Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata) 46,321-73 45,729-72
Mężczyźni 89,7% 88,5%
Rasa (biała / czarna / inna) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml) 4,85 4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3) 166,8(2,0-820,0) 171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie testu oporności GeneSeq W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm podwójny/mieszany lub CXCR4 w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm 3 ), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm 3 ), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie. Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209 Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml 56,1% 22,5% Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml 45,5% 16,7% Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28; 81,99)2

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 wartość p <0,0001 2. Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności. W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178). Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7). U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania, tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7). Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000 58,4% 26,0%
≥100 000 34,7% 9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie wyniku w skali GSS. Badania w grupie wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem nie-CCR5-tropowym Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Stosowanie marawiroku nie było związane ze znamiennym zmniejszeniem miana RNA HIV 1 u tych pacjentów w porównaniu z placebo oraz nie stwierdzono niepożądanego wpływu na liczbę komórek CD4+. Badania z udziałem wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5- tropowym W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności –11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49). Badania z udziałem dorosłych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Bezpieczeństwo marawiroku w odniesieniu do wątroby w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 z mianem RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmującej marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok). Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych wirusem CCR5-tropowym Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, stwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml. Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A. U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (8/27, 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat, 31/81, 38% u pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 41/90, 46% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży. Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log 10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log 10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm 3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm 3 ), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%). Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm 3 (5%).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin (przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki. Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P. Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości C max i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α 1 -glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l. Metabolizm Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku. Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu. Wydalanie Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14 C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (C avg ) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m 2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m 2 ) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m 2 ) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUC inf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz  80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr  30 oraz  50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia (C śr ) marawiroku po 24 godzinach wynosiły 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość C śr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (C śr : 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin. Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie rozkładu geometrycznego dla C max oraz AUC last były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce. Farmakogenomika Farmakokinetyka marawiroku zależy od aktywności CYP3A5 i stopnia ekspresji, które mogą ulegać modulacji poprzez zmienność genetyczną. Wykazano, że u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) występuje mniejsza ekspozycja na marawirok w porównaniu do osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5 (np. CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Częstość występowania allelu CYP3A5 zależy od pochodzenia etnicznego: większość osób rasy kaukaskiej (~90%) to osoby słabo metabolizujące substraty CYP3A5 (tj. osoby bez kopii alleli kodujących czynny CYP3A5), podczas gdy około 40% Afroamerykanów i 70% osób pochodzących z Afryki subsaharyjskiej wykazują intensywny metabolizm (tj. osoby z dwiema kopiami alleli kodujących czynny CYP3A5).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych, u osób rasy czarnej z genotypem CYP3A5 warunkującym intensywny metabolizm marawiroku (2 allele CYP3A5*1; n=12) wartości AUC po zastosowaniu 300 mg marawiroku dwa razy na dobę były odpowiednio 37% i 26% mniejsze w porównaniu do osób rasy czarnej (n=11) i kaukaskiej (n=12) z genotypem CYP3A5 warunkującym słaby metabolizm marawiroku (brak allelu CYP3A5*1). Różnica w ekspozycji na marawirok pomiędzy osobami o intensywnym i słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 była mniejsza, gdy marawirok podawano w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A: u osób o intensywnym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=12) wartość AUC marawiroku była o 17% mniejsza w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=11) po zastosowaniu 150 mg marawiroku raz na dobę w obecności 28arunawir w skojarzeniu z kobicystatem (800 mg/150 mg).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszyscy uczestnicy badania fazy I osiągnęli wartości stężeń C avg , które, jak wykazano w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u dorosłych, uprzednio nieleczonych pacjentów (MERIT), związane były z uzyskaniem blisko maksymalnego działania przeciwwirusowego marawiroku (75 ng/ml). Dlatego, pomimo różnic w częstości występowania genotypu CYP3A5 w zależności od rasy, nie uważa się wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję na marawirok za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki marawiroku w zależności od genotypu CYP3A5, rasy lub pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych. Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica). Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo , w tym w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy. Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 25 mg tabletka powlekana zawiera 0,14 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 75 mg tabletka powlekana zawiera 0,42 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 0,84 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 300 mg tabletka powlekana zawiera 1,68 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 4,6 mm x 8,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 25”. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 6,74 mm x 12,2 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 75”. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 8,56 mm x 15,5 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 150”. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 10,5 mm x 19,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 300”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat, i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek. Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5) z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia. Dorośli Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki CELSENTRI, należy przepisać roztwór doustny (20 mg/ml) (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego CELSENTRI w postaci roztworu doustnego).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5. Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty. Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych* Jednocześnie stosowane leki Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg domniej niż 20 kg 20 kg domniej niż 30 kg 30 kg domniej niż 40 kg conajmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A (z lub bezinduktora CYP3A) 50 mg2 razy na dobę 75 mg2 razy na dobę 100 mg2 razy na dobę 150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach 300 mg2 razy na dobę 300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A(bez silnego inhibitora CYP3A) Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty leczniczewchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:  inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),  kobicystat,  itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,  telaprewir i boceprewir. Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne albo na soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występującej w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą. Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE). Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego (efawirenz).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie ortostatyczne W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Tropizm Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek. U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu. Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5. Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się. Wpływ na odporność Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Substancje pomocnicze CELSENTRI zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować produktu CELSENTRI. CELSENTRI zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Marawirok jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 należących do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2). Marawirok jest substratem glikoproteiny-P i OATP1B1, jednak wpływ tych białek transportujących na ekspozycję na marawirok nie jest znany.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Na podstawie danych in vitro i klinicznych, istnieje niewielka możliwość oddziaływania marawiroku na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności OATP1B1, MRP2 ani żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo . Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że marawirok w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje żadnego z ważnych białek transportujących wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Ponadto równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC 50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych a w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu. Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Tenofowir 300 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę ) Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nieoczekuje się żadnego efektu. dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72 Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05 Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.Stosowanie z etrawiryną

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Etrawiryna C12: ↔ 1,08 i z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka) Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu. Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, żebędzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indynawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanieodpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86 Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93 Rytonawir Cmax: ↔ 1,02Rytonawir C12: ↓ 0,74 Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
ANTYBIOTYKI

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności. Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane,
Klarytromycyna, telitromycyna Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoiną bez silnego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok. Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna. CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować wskojarzeniu bez dostosowania dawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę możnastosować w skojarzeniu bez dostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Statyny Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

działanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę) Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia. Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, kandydoza przełyku niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty dootrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość często
pancytopenia, granulocytopenia rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt często
Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność często
Zaburzenia układu nerwowego drgawki niezbyt często
Zaburzenia serca dusznica bolesna rzadko
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4) niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wzdęcia, nudności często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej niezbyt często
zanik mięśni rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, białkomocz niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych. Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Norma Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%) Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferaza asparaginianowa >5,0 × GGN 4,8 2,9
Aminotransferaza alaninowa >5,0 × GGN 2,6 3,4
Bilirubina całkowita >5,0 × GGN 5,5 5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza >2,0 × GGN 5,7 5,8
Lipaza >2,0 × GGN 4,9 6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <750/mm3 4,3 1,9

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
GGN: górna granica normy OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy) * Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne. Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku. Postępowanie Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09 Mechanizm działania Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu. „Ucieczka” wirusa Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez pojawienie się wśród uprzednio istniejących wirusów takich, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie związane z lekiem CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vitro W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4. Oporność fenotypowa Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku (<100% maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI)). Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC 50 /IC 90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione. Oporność krzyżowa w badaniach in vitro Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na NRTI, NNRTI, PI i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji – enfuwirtyd oraz PI, sakwinawir. In vivo Dorośli pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni. W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane. Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi Oporność fenotypowa U 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa ze zmniejszoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem CCR5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli MPI wynosi ≥95% (test PhenoSense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa U względnie niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących leczenie zawierające marawirok stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z opornością fenotypową (tj. zdolność wykorzystywania związanych z lekiem CCR-5 przy MPI <95%). Nie zidentyfikowano dotąd mutacji markerowych. Zidentyfikowane dotychczas substytucje aminokwasów w gp120 są zależne od czynników współistniejących i są z natury nieprzewidywalne w odniesieniu do powstawania wrażliwości na marawirok. Wcześniej leczeni pacjenci z grupy dzieci i młodzież W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23 (22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych. Dane kliniczne Badania z udziałem wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5-tropowym Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia. Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426 Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata) 46,321-73 45,729-72
Mężczyźni 89,7% 88,5%
Rasa (biała / czarna / inna) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml) 4,85 4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3) 166,8(2,0-820,0) 171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie testu oporności GeneSeq W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm podwójny/mieszany lub CXCR4 w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm 3 ), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm 3 ), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie. Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209 Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml 56,1% 22,5% Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml 45,5% 16,7% Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28; 81,99)2

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 wartość p <0,0001 2. Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności. W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178). Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7). U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania, tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7). Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000 58,4% 26,0%
≥100 000 34,7% 9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie wyniku w skali GSS. Badania w grupie wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem nie-CCR5-tropowym Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Stosowanie marawiroku nie było związane ze znamiennym zmniejszeniem miana RNA HIV 1 u tych pacjentów w porównaniu z placebo oraz nie stwierdzono niepożądanego wpływu na liczbę komórek CD4+. Badania z udziałem wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5- tropowym W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności –11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49). Badania z udziałem dorosłych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Bezpieczeństwo marawiroku w odniesieniu do wątroby w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 z mianem RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmującej marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok). Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych wirusem CCR5-tropowym Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, stwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml. Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A. U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (8/27, 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat, 31/81, 38% u pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 41/90, 46% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży. Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log 10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log 10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm 3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm 3 ), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%). Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm 3 (5%).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin (przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki. Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P. Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości C max i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α 1 -glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l. Metabolizm Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku. Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu. Wydalanie Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14 C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (C avg ) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m 2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m 2 ) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m 2 ) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUC inf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz  80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr  30 oraz  50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia (C śr ) marawiroku po 24 godzinach wynosiły 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość C śr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (C śr : 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin. Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie rozkładu geometrycznego dla C max oraz AUC last były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce. Farmakogenomika Farmakokinetyka marawiroku zależy od aktywności CYP3A5 i stopnia ekspresji, które mogą ulegać modulacji poprzez zmienność genetyczną. Wykazano, że u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) występuje mniejsza ekspozycja na marawirok w porównaniu do osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5 (np. CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Częstość występowania allelu CYP3A5 zależy od pochodzenia etnicznego: większość osób rasy kaukaskiej (~90%) to osoby słabo metabolizujące substraty CYP3A5 (tj. osoby bez kopii alleli kodujących czynny CYP3A5), podczas gdy około 40% Afroamerykanów i 70% osób pochodzących z Afryki subsaharyjskiej wykazują intensywny metabolizm (tj. osoby z dwiema kopiami alleli kodujących czynny CYP3A5).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych, u osób rasy czarnej z genotypem CYP3A5 warunkującym intensywny metabolizm marawiroku (2 allele CYP3A5*1; n=12) wartości AUC po zastosowaniu 300 mg marawiroku dwa razy na dobę były odpowiednio 37% i 26% mniejsze w porównaniu do osób rasy czarnej (n=11) i kaukaskiej (n=12) z genotypem CYP3A5 warunkującym słaby metabolizm marawiroku (brak allelu CYP3A5*1). Różnica w ekspozycji na marawirok pomiędzy osobami o intensywnym i słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 była mniejsza, gdy marawirok podawano w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A: u osób o intensywnym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=12) wartość AUC marawiroku była o 17% mniejsza w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=11) po zastosowaniu 150 mg marawiroku raz na dobę w obecności 28arunawir w skojarzeniu z kobicystatem (800 mg/150 mg).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszyscy uczestnicy badania fazy I osiągnęli wartości stężeń C avg , które, jak wykazano w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u dorosłych, uprzednio nieleczonych pacjentów (MERIT), związane były z uzyskaniem blisko maksymalnego działania przeciwwirusowego marawiroku (75 ng/ml). Dlatego, pomimo różnic w częstości występowania genotypu CYP3A5 w zależności od rasy, nie uważa się wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję na marawirok za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki marawiroku w zależności od genotypu CYP3A5, rasy lub pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych. Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica). Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo , w tym w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy. Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 25 mg tabletka powlekana zawiera 0,14 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 75 mg tabletka powlekana zawiera 0,42 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 0,84 mg lecytyny sojowej. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 300 mg tabletka powlekana zawiera 1,68 mg lecytyny sojowej.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 4,6 mm x 8,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 25”. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 6,74 mm x 12,2 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 75”. CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 8,56 mm x 15,5 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 150”. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 10,5 mm x 19,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 300”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat, i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek. Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5) z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia. Dorośli Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki CELSENTRI, należy przepisać roztwór doustny (20 mg/ml) (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego CELSENTRI w postaci roztworu doustnego).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5. Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty. Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych* Jednocześnie stosowane leki Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg domniej niż 20 kg 20 kg domniej niż 30 kg 30 kg domniej niż 40 kg conajmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A (z lub bezinduktora CYP3A) 50 mg2 razy na dobę 75 mg2 razy na dobę 100 mg2 razy na dobę 150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach 300 mg2 razy na dobę 300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A(bez silnego inhibitora CYP3A) Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty leczniczewchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:  inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),  kobicystat,  itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,  telaprewir i boceprewir. Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne albo na soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występującej w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą. Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE). Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego (efawirenz).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie ortostatyczne W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Tropizm Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek. U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu. Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5. Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się. Wpływ na odporność Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Substancje pomocnicze CELSENTRI zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować produktu CELSENTRI. CELSENTRI zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Marawirok jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 należących do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2). Marawirok jest substratem glikoproteiny-P i OATP1B1, jednak wpływ tych białek transportujących na ekspozycję na marawirok nie jest znany.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Na podstawie danych in vitro i klinicznych, istnieje niewielka możliwość oddziaływania marawiroku na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności OATP1B1, MRP2 ani żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo . Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że marawirok w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje żadnego z ważnych białek transportujących wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Ponadto równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC 50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych a w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu. Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

Tenofowir 300 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę ) Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nieoczekuje się żadnego efektu. dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72 Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05 Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.Stosowanie z etrawiryną

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

Etrawiryna C12: ↔ 1,08 i z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka) Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu. Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, żebędzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indynawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanieodpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86 Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93 Rytonawir Cmax: ↔ 1,02Rytonawir C12: ↓ 0,74 Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
ANTYBIOTYKI

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności. Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane,
Klarytromycyna, telitromycyna Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoiną bez silnego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok. Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna. CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować wskojarzeniu bez dostosowania dawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę możnastosować w skojarzeniu bez dostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Statyny Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę na

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

działanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę) Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia. Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, kandydoza przełyku niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty dootrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość często
pancytopenia, granulocytopenia rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt często
Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność często
Zaburzenia układu nerwowego drgawki niezbyt często
Zaburzenia serca dusznica bolesna rzadko
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4) niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wzdęcia, nudności często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej niezbyt często
zanik mięśni rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, białkomocz niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie często

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych. Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Norma Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%) Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferaza asparaginianowa >5,0 × GGN 4,8 2,9
Aminotransferaza alaninowa >5,0 × GGN 2,6 3,4
Bilirubina całkowita >5,0 × GGN 5,5 5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza >2,0 × GGN 5,7 5,8
Lipaza >2,0 × GGN 4,9 6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <750/mm3 4,3 1,9

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
GGN: górna granica normy OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy) * Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne. Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku. Postępowanie Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09 Mechanizm działania Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu. „Ucieczka” wirusa Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez pojawienie się wśród uprzednio istniejących wirusów takich, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie związane z lekiem CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vitro W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4. Oporność fenotypowa Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku (<100% maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI)). Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC 50 /IC 90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione. Oporność krzyżowa w badaniach in vitro Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na NRTI, NNRTI, PI i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji – enfuwirtyd oraz PI, sakwinawir. In vivo Dorośli pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni. W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane. Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi Oporność fenotypowa U 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa ze zmniejszoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem CCR5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli MPI wynosi ≥95% (test PhenoSense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa U względnie niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących leczenie zawierające marawirok stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z opornością fenotypową (tj. zdolność wykorzystywania związanych z lekiem CCR-5 przy MPI <95%). Nie zidentyfikowano dotąd mutacji markerowych. Zidentyfikowane dotychczas substytucje aminokwasów w gp120 są zależne od czynników współistniejących i są z natury nieprzewidywalne w odniesieniu do powstawania wrażliwości na marawirok. Wcześniej leczeni pacjenci z grupy dzieci i młodzież W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23 (22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych. Dane kliniczne Badania z udziałem wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5-tropowym Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia. Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426 Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata) 46,321-73 45,729-72
Mężczyźni 89,7% 88,5%
Rasa (biała / czarna / inna) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml) 4,85 4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3) 166,8(2,0-820,0) 171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie testu oporności GeneSeq W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm podwójny/mieszany lub CXCR4 w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm 3 ), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm 3 ), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie. Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209 Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml 56,1% 22,5% Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml 45,5% 16,7% Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28; 81,99)2

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 wartość p <0,0001 2. Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności. W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178). Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7). U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania, tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7). Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000 58,4% 26,0%
≥100 000 34,7% 9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie wyniku w skali GSS. Badania w grupie wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem nie-CCR5-tropowym Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Stosowanie marawiroku nie było związane ze znamiennym zmniejszeniem miana RNA HIV 1 u tych pacjentów w porównaniu z placebo oraz nie stwierdzono niepożądanego wpływu na liczbę komórek CD4+. Badania z udziałem wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5- tropowym W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności –11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49). Badania z udziałem dorosłych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Bezpieczeństwo marawiroku w odniesieniu do wątroby w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 z mianem RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmującej marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok). Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych wirusem CCR5-tropowym Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, stwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml. Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A. U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (8/27, 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat, 31/81, 38% u pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 41/90, 46% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży. Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log 10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log 10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm 3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm 3 ), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%). Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm 3 (5%).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin (przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki. Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P. Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości C max i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α 1 -glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l. Metabolizm Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku. Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu. Wydalanie Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14 C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (C avg ) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m 2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m 2 ) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m 2 ) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUC inf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz  80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr  30 oraz  50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia (C śr ) marawiroku po 24 godzinach wynosiły 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość C śr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (C śr : 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin. Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie rozkładu geometrycznego dla C max oraz AUC last były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce. Farmakogenomika Farmakokinetyka marawiroku zależy od aktywności CYP3A5 i stopnia ekspresji, które mogą ulegać modulacji poprzez zmienność genetyczną. Wykazano, że u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) występuje mniejsza ekspozycja na marawirok w porównaniu do osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5 (np. CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Częstość występowania allelu CYP3A5 zależy od pochodzenia etnicznego: większość osób rasy kaukaskiej (~90%) to osoby słabo metabolizujące substraty CYP3A5 (tj. osoby bez kopii alleli kodujących czynny CYP3A5), podczas gdy około 40% Afroamerykanów i 70% osób pochodzących z Afryki subsaharyjskiej wykazują intensywny metabolizm (tj. osoby z dwiema kopiami alleli kodujących czynny CYP3A5).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych, u osób rasy czarnej z genotypem CYP3A5 warunkującym intensywny metabolizm marawiroku (2 allele CYP3A5*1; n=12) wartości AUC po zastosowaniu 300 mg marawiroku dwa razy na dobę były odpowiednio 37% i 26% mniejsze w porównaniu do osób rasy czarnej (n=11) i kaukaskiej (n=12) z genotypem CYP3A5 warunkującym słaby metabolizm marawiroku (brak allelu CYP3A5*1). Różnica w ekspozycji na marawirok pomiędzy osobami o intensywnym i słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 była mniejsza, gdy marawirok podawano w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A: u osób o intensywnym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=12) wartość AUC marawiroku była o 17% mniejsza w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=11) po zastosowaniu 150 mg marawiroku raz na dobę w obecności 28arunawir w skojarzeniu z kobicystatem (800 mg/150 mg).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszyscy uczestnicy badania fazy I osiągnęli wartości stężeń C avg , które, jak wykazano w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u dorosłych, uprzednio nieleczonych pacjentów (MERIT), związane były z uzyskaniem blisko maksymalnego działania przeciwwirusowego marawiroku (75 ng/ml). Dlatego, pomimo różnic w częstości występowania genotypu CYP3A5 w zależności od rasy, nie uważa się wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję na marawirok za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki marawiroku w zależności od genotypu CYP3A5, rasy lub pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych. Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica). Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo , w tym w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy. Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych. CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych. CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PVC), z folią pokrywającą z aluminium/politereftalanu etylenu (PET) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.
CHPL leku Celsentri, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CELSENTRI 20 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 20 mg marawiroku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każdy ml roztworu doustnego zawiera 1 mg sodu benzoesanu (E211) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny roztwór doustny.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat, i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek. Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5), z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia. Dorośli Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Produkt CELSENTRI w postaci roztworu doustnego (20 mg/ml) należy przepisać, jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć produktu CELSENTRI w postaci tabletek.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5. Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty. Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych* Jednocześnie stosowane leki Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg do mniej niż 20 kg 20 kg do mniej niż 30 kg 30 kg do mniej niż 40 kg co najmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitoramiCYP3A (z lub bez induktora CYP3A) 50 mg2 razy na dobę 75 mg2 razy na dobę 100 mg2 razy na dobę 150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach 300 mg2 razy na dobę 300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A (bez silnegoinhibitora CYP3A) Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących leki wchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:  inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),  kobicystat,  itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,  telaprewir i boceprewir. Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba wątroby Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występujące w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą. Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE). Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego (efawirenz).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niedociśnienie ortostatyczne W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Tropizm Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek. U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu. Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5. Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się. Wpływ na odporność Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Substancje pomocnicze CELSENTRI zawiera 1 mg sodu benzoesanu (E211) w każdym ml.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
CELSENTRI zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdym ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Marawirok jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 należących do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2). Marawirok jest substratem glikoproteiny-P i OATP1B1, jednak wpływ tych białek transportujących na ekspozycję na marawirok nie jest znany.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Na podstawie danych in vitro i klinicznych, istnieje niewielka możliwość oddziaływania marawiroku na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności OATP1B1, MRP2 ani żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo . Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że marawirok w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje żadnego z ważnych białek transportujących wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Ponadto równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC 50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych a w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu. Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Tenofowir 300 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę ) Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72 Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05 Etrawiryna C12: ↔ 1,08 Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy. Stosowanie z etrawiryną i z inhibitorami proteazy,patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka) Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu. Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnyminhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie marawiroku.

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

Indynawir Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanie odpowiedniej ekspozycji namarawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86 Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93Rytonawir Cmax: ↔ 1,02 Rytonawir C12: ↓ 0,74 Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenie narażenia.
ANTYBIOTYKI
Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg2 razy na dobę) Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacjidawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności. Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy, które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane.
Klarytromycyna, telitromycyna Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężeniemarawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku. Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoinąbez silnego inhibitora CYP3A4.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu. Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok. Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna. CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować w skojarzeniu bez dostosowaniadawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę można stosować w skojarzeniu bezdostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje

Statyny Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę nadziałanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę) Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Midazolam AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji. CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum) Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Interakcje
a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia. Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, kandydoza przełyku niezbyt często

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty do otrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej,rak przełyku rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość często
pancytopenia, granulocytopenia rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt często
Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność często
Zaburzenia układu nerwowego drgawki niezbyt często
Zaburzenia serca dusznica bolesna rzadko
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4) niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wzdęcia, nudności często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej niezbyt często
zanik mięśni rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, białkomocz niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie często

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych. Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Parametry laboratoryjne Norma Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%) Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferazaasparaginianowa >5,0 × GGN 4,8 2,9
Aminotransferaza alaninowa >5,0 × GGN 2,6 3,4
Bilirubina całkowita >5,0 × GGN 5,5 5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza >2,0 × GGN 5,7 5,8
Lipaza >2,0 × GGN 4,9 6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych <750/mm3 4,3 1,9

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
GGN: górna granica normy OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy) * Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do <18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne. Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku. Postępowanie Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09 Mechanizm działania Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA). Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu. „Ucieczka” wirusa Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez pojawienie się wśród uprzednio istniejących wirusów takich, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie związane z lekiem CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
In vitro W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4. Oporność fenotypowa Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku (<100% maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI)). Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC 50 /IC 90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione. Oporność krzyżowa w badaniach in vitro Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na NRTI, NNRTI, PI i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji – enfuwirtyd oraz PI, sakwinawir. In vivo Dorośli pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni. W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane. Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi Oporność fenotypowa U 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa ze zmniejszoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem CCR5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli MPI wynosi ≥95% (test PhenoSense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa U względnie niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących leczenie zawierające marawirok stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z opornością fenotypową (tj. zdolność wykorzystywania związanych z lekiem CCR-5 przy MPI <95%). Nie zidentyfikowano dotąd mutacji markerowych. Zidentyfikowane dotychczas substytucje aminokwasów w gp120 są zależne od czynników współistniejących i są z natury nieprzewidywalne w odniesieniu do powstawania wrażliwości na marawirok. Wcześniej leczeni pacjenci z grupy dzieci i młodzieży W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23 (22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych. Dane kliniczne Badania z udziałem wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5-tropowym Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia. Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426 Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata) 46,321-73 45,729-72
Mężczyźni 89,7% 88,5%
Rasa (biała / czarna / inna) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml) 4,85 4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3) 166,8(2,0-820,0) 171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3 250 (58,7%) 118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3 102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%) 51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie testu oporności GeneSeq W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm podwójny/mieszany lub CXCR4, w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm 3 ), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm 3 ), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie. Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo + OBTN = 209 Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml 56,1% 22,5% Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml 45,5% 16,7% Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28; 81,99)2

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 wartość p <0,0001 2. Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności. W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178). Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7). U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania, tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7). Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426 Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000 58,4% 26,0%
≥100 000 34,7% 9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50 16,5% 2,6%
50-100 36,4% 12,0%
101-200 56,7% 21,8%
201-350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0 32,7% 2,0%
1 44,5% 7,4%
2 58,2% 31,7%
≥3 62% 38,6%

CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie wyniku w skali GSS. Badania w grupie wcześniej leczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem nie-CCR5-tropowym Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Stosowanie marawiroku nie było związane ze znamiennym zmniejszeniem miana RNA HIV 1 u tych pacjentów w porównaniu z placebo oraz nie stwierdzono niepożądanego wpływu na liczbę komórek CD4+. Badania z udziałem wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem CCR5- tropowym W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności – 11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49). Badania z udziałem dorosłych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Bezpieczeństwo w odniesieniu do wątroby marawiroku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 z mianem RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmującej marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN, lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok). Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych wirusem CCR5-tropowym Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, co potwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml. Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A. U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (8/27, 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat, 31/81, 38% u pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 41/90, 46% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży. Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log 10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log 10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm 3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm 3 ), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%). Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm 3 (5%).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin (przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki. Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P. Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości C max i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α 1 -glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l. Metabolizm Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku. Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu. Wydalanie Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14 C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Szczególne grupy pacjentów: Dzieci i młodzież Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (C avg ) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m 2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m 2 ) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m 2 ) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUC inf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz  80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr  30 oraz  50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie stężenia (C śr ) marawiroku po 24 godzinach wynosiły 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość C śr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (C śr : 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin. Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie rozkładu geometrycznego dla C max oraz AUC last były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce. Farmakogenomika Farmakokinetyka marawiroku zależy od aktywności CYP3A5 i stopnia ekspresji, które mogą ulegać modulacji poprzez zmienność genetyczną. Wykazano, że u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) występuje mniejsza ekspozycja na marawirok w porównaniu do osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5 (np. CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Częstość występowania allelu CYP3A5 zależy od pochodzenia etnicznego: większość osób rasy kaukaskiej (~90%) to osoby słabo metabolizujące substraty CYP3A5 (tj. osoby bez kopii alleli kodujących czynny CYP3A5), podczas gdy około 40% Afroamerykanów i 70% osób pochodzących z Afryki subsaharyjskiej wykazują intensywny metabolizm (tj. osoby z dwiema kopiami alleli kodujących czynny CYP3A5).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych, u osób rasy czarnej z genotypem CYP3A5 warunkującym intensywny metabolizm marawiroku (2 allele CYP3A5*1; n=12) wartości AUC po zastosowaniu 300 mg marawiroku dwa razy na dobę były odpowiednio 37% i 26% mniejsze w porównaniu do osób rasy czarnej (n=11) i kaukaskiej (n=12) z genotypem CYP3A5 warunkującym słaby metabolizm marawiroku (brak allelu CYP3A5*1). Różnica w ekspozycji na marawirok pomiędzy osobami o intensywnym i słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 była mniejsza, gdy marawirok podawano w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A: u osób o intensywnym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=12) wartość AUC marawiroku była o 17% mniejsza w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie z wykorzystaniem CYP3A5 (n=11) po zastosowaniu 150 mg marawiroku raz na dobę w obecności darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem (800 mg/150 mg).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wszyscy uczestnicy badania fazy I osiągnęli wartości stężeń C avg , które, jak wykazano w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u dorosłych, uprzednio nieleczonych pacjentów (MERIT), związane były z uzyskaniem blisko maksymalnego działania przeciwwirusowego marawiroku (75 ng/ml). Dlatego, pomimo różnic w częstości występowania genotypu CYP3A5 w zależności od rasy, nie uważa się wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję na marawirok za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki marawiroku w zależności od genotypu CYP3A5, rasy lub pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych. Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica). Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro i in vivo , w tym w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy. Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy (bezwodny) Sodu cytrynian dwuwodny Sukraloza Sodu benzoesan (E211) Substancja smakowa i zapachowa truskawkowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po pierwszym otwarciu: 60 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Wyrzucić 60 dni po pierwszym otwarciu. Na tekturowym pudełku w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy wyrzucić roztwór doustny. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po pierwszym otwarciu butelki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 230 ml roztworu marawiroku w stężeniu 20 mg/ml.
CHPL leku Celsentri, roztwór doustny, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera również łącznik do butelki wykonany z termoplastycznych elastomerów oraz aplikator do podawania doustnego o pojemności 10 ml składający się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka. Aplikator do podawania doustnego jest dołączony w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania*
Zaburzenia układuimmunologicznego	nadwrażliwość, zespół rekonstrukcjiimmunologicznej (patrz poniżej i punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, bóle głowy, parestezje	Często
drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia pracy serca	dodatkowe skurcze komorowe, nieprawidłowościna elektrokardiogramie	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienietętnicze, niedociśnienie ortostatyczne	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, wymioty	Często
suchość w ustach	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	wysypka**, zapalenie skóry, suchość skóry	Często
grudki podskórne, świąd, rumień guzowaty	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	Często
uczucie gorąca	Niezbyt często
Obrażenia, zatrucie i powikłaniapo zabiegach	stłuczenia (sińce)	Niezbyt często

	Proporcja osób, których miano wirusa obniżyło się o ≥ 0,5 log10N=40	95% CI*
Koniec okresu kontrolnego	1/40 (3%)	0,06%, 13%
Koniec okresu monoterapii funkcjonalnej	33/40 (83%)**	67%, 93%

	Liczba osób, które osiągnęły<50 HIV-1 RNA kopii/ml (n/N)	Liczba osób, które osiągnęły <200 HIV-1 RNAkopii/ml (n/N)
Odpowiedź wirusologiczna	17/40 (43%)	20/40 (50%)
Liczba komórek CD4
(komórek/mm3)	3/17 (18%)	4/17 (24%)
< 50	6/10 (60%)	7/10 (70%)
50-200	8/13 (62%)	9/13 (69%)
> 200
HIV-RNA (kopii/ml)
< 100 000	16/33 (48%)	19/33 (58%)
≥ 100 000	1/7 (14%)	1/7 (14%)
Oporność
Bez oporności na INSTI	11/27 (41%)	12/27 (44%)
Przy oporności na INSTI	6/13 (46%)	8/13 (62%)

Dawka ibalizumabu	Fiolki ibalizumabu(łączna pojemność do pobrania)
Dawka uderzeniowa 2 000 mg	10 fiolek (13,3 ml)
Dawka podtrzymująca 800 mg	4 fiolki (5,32 ml)

Masa ciała (kg)	Dawka – do wstrzyknięcia 2 razy na dobę (mg/dawkę)	Objętość jednego wstrzyknięcia(90 mg enfuwirtydu w ml)
11,0 do 15,5	27	0,3 ml
15,6 do 20,0	36	0,4 ml
20,1 do 24,5	45	0,5 ml
24,6 do 29,0	54	0,6 ml
29,1 do 33,5	63	0,7 ml
33,6 do 38,0	72	0,8 ml
38,1 do 42,5	81	0,9 ml
 42,6	90	1,0 ml

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęsto	zapalenie zatok obocznych nosa, brodawczakiskóry, grypa, zapalenie płuc, zakażenie ucha
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto	limfadenopatia
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto	zmniejszenie łaknienia, anoreksja, hipertriglicerydemia, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, cukrzyca
Zaburzenia psychiczneCzęsto	niepokój, koszmary nocne, rozdrażnienie
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoCzęsto	neuropatia obwodowahipoestezja, zaburzenia uwagi, drżenie
Zaburzenia okaCzęsto	zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnikaCzęsto	zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto	przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto	zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto	suchość skóry, wyprysk łojotokowy, rumień, trądzik
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kościCzęsto	bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto	kamica nerkowa, krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoCzęsto	zmniejszenie masy ciałaobjawy grypopodobne, osłabienie

	n=663
Reakcje w miejscu wstrzyknięciajako powód przerwania leczenia	4%
Rodzaj zdarzenia	Fuzeon + optymalne tło leczeniaa	% zdarzeń o nasileniu odpowiadającemustopniowi 3	% zdarzeń o nasileniu odpowiadającemustopniowi 4
Ból lub dyskomfort	96,1%	11,0%b	0%b
Rumień	90,8%	23,8%c	10,5%c
Stwardnienie	90,2%	43,5%d	19,4%d
Guzki i torbiele	80,4%	29,1%e	0,2%e
Świąd	65,2%	3,9%f	b.d.
Wybroczyna	51,9%	8,7%g	4,7%g

Parametry laboratoryjne Stopień	Fuzeon + OTL Na 100 pacjento-lat	Wyłącznie OTLNa 100 pacjento-lat
n(całkowita ekspozycja pacjento-lat)	663(557,0)	334(162,1)
AlAT
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)St 4 (> 10 x powyżej GGN)	4,81,4	4,31,2
Hemoglobina
St 3 (6,5-7,9 g/dl)St 4 (< 6,5 g/dl)	2,00,7	1,91,2
Fosfokinaza kreatynowa
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)St 4 (> 10 x powyżej GGN)	8,33,1	8,08,6

Wyniki	Fuzeon i OTL 90 mg 2 razy na dobę(N=661)	OTL (N=334)	Różnice pomiędzy grupami	95% przedział ufności	WartośćP
HIV-1 RNA	-1,48	-0,63	LSM	-1,073; -0,628	<0,0001
Log zmian w stosunku do			-0,85
wartości początkowych
(log10 kopii/ml)*
Liczba komórek CD4+	+91	+45	LSM	25,1; 67,8	<0,0001
zmiana w stosunku do			46,4
wartości początkowych
(komórki/mm3)#
Zmniejszenie HIV RNA ≥1 log w stosunku do wartościpoczątkowych**	247 (37,4%)	57 (17,1%)	Iloraz szans 3,02	2,16; 4,20	<0,0001
HIV RNA < 400 kopii/ml**	201(30,4%)	40 (12,0%)	Iloraz szans3,45	2,36; 5,06	<0,0001
HIV RNA < 50 kopii/ml**	121 (18,3%)	26 (7,8%)	Iloraz szans2,77	1,76; 4,37	<0,0001
Przerwane terapie z powodu działań niepożądanych/współistnieją cych chorób/wynikówlaboratoryjnych†	9%	11%
Przerwane terapie z powodu reakcji w miejscuwstrzyknięcia†	4%	Nie dotyczy
Przerwane terapie z innychpowodów†φ§	13%	25%

Podgrupy	HIV-1 RNA < 400 kopii/ml	HIV-1 RNA < 50 kopii/ml
Fuzeon i OTL 90 mg 2 x dobę(n=661)	OTL (n=334)	Fuzeon i OTL 90 mg 2 x dobę(n=661)	OTL (n=334)
Początkowe miano HIV-1	118/269	26/144	77/269	18/144
RNA < 5,0 log 1 kopii/ml10	(43,9%)	(18,1%)	(28,6%)	(12,5%)
Początkowe miano HIV-1	83/392	14/190	44/392	8/190
RNA ≥ 5,0 log 1 kopii/ml10	(21,2%)	(7,4%)	(11,2%)	(4,2%)
Liczba wcześniej	100/215	29/120	64/215	19/120
stosowanych leków	(46,5%)	(24,2%)	(29,8%)	(15,8%)
przeciwretrowirusowych
≤ 101
Liczba wcześniej	101/446	11/214	57/446	7/214
stosowanych leków	(22,6%)	(5,1%)	(12,8%)	(3,3%)
przeciwretrowirusowych
> 101
Liczba aktywnych leków	9/112	0/53	4/112	0/53
przeciwretrowirusowych w	(8,0%)	(0%)	(3,5%)	(0%)
schemacie OTL – 01,2
Liczba aktywnych leków	56/194	7/95	34/194	3/95
przeciwretrowirusowych w	(28,9%)	(7,4%)	(17,5%)	(3,2%)
schemacie OTL – 11,2
Liczba aktywnych leków	130/344	32/183	77/334	22/183
przeciwretrowirusowych w	(37,8%)	(17,5%)	(22,4%)	(12,0%)
schemacie OTL ≥ 21,2

Dawkowanie u dorosłych*	Jednocześnie stosowane leki	Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie masy ciała
10 kg domniej niż 20 kg	20 kg domniej niż 30 kg	30 kg domniej niż 40 kg	conajmniej 40 kg
150 mg 2 razy na dobę	CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A (z lub bezinduktora CYP3A)	50 mg2 razy na dobę	75 mg2 razy na dobę	100 mg2 razy na dobę	150 mg2 razy na dobę
300 mg 2 razy na dobę	CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A	Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach	300 mg2 razy na dobę	300 mg2 razy na dobę
600 mg 2 razy na dobę	CELSENTRI zproduktami leczniczymi, które są induktorami CYP3A(bez silnego inhibitora CYP3A)	Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty leczniczewchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej(dawka produktu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym)	Wpływ na stężenie substancji czynnejZmiana średniej geometrycznej, jeśli nie określono inaczej	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania u dorosłych pacjentów
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat	Nie badano interakcji.Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz kobicystatem.
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę)	Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13 Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu.	Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji. CELSENTRIw dawce 300 mg 2 razy na

Tenofowir 300 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę )	Marawirok AUC12: ↔ 1,03 Marawirok Cmax: ↔ 1,03Nie mierzono stężenia tenofowiru, nieoczekuje się żadnego efektu.	dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę)	Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98 Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92Nie mierzono stężenia marawiroku, nieoczekuje się żadnego efektu.
Inhibitory integrazy
Elwitegrawir/rytonawir 150/100 mg raz na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)	Elwitegrawir jest wskazany do stosowania jedynie w skojarzeniu z niektórymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem.Nie oczekuje się, aby elwitegrawir jako taki wpływał na narażenie na marawirok w stopniu istotnym klinicznie, a obserwowane działanie jest przypisywane rytonawirowi.W związku z tym dawkę produktu CELSENTRI należy zmodyfikować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z odpowiednim skojarzeniem inhibitora proteazy i rytonawiru (patrz Inhibitoryproteazy (PI)).
Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↓ 0,86 Marawirok Cmax: ↓ 0,79Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63 Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67 Raltegrawir C12: ↓ 0,72	Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji.CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę oraz raltegrawir mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↓ 0,55 Marawirok Cmax: ↓ 0,49Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem bez silnego inhibitora CYP3A4.Stosowanie z efawirenzem i z inhibitorami proteazy, patrz osobne zalecenia poniżej.
Etrawiryna 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↓ 0,47 Marawirok Cmax: ↓ 0,40Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05	Etrawiryna jest wskazana tylko do stosowaniaze wzmacnianymi inhibitorami proteazy.Stosowanie z etrawiryną

	Etrawiryna C12: ↔ 1,08	i z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg pojedyncza dawka)	Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznychMarawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznychNie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu.	Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir 400 mg raz na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 3,57 Marawirok Cmax: ↑ 2,09Nie mierzono stężenia atazanawiru, nieoczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz inhibitorami proteazy; z wyjątkiem skojarzenia z typranawirem irytonawirem, wtedy dawka produktu CELSENTRI powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę.
Atazanawir + rytonawir300 mg + 100 mg raz na dobę (marawirok 300 mg2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 4,88 Marawirok Cmax: ↑ 2,67Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Lopinawir + rytonawir400 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 3,95 Marawirok Cmax: ↑ 1,97Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnegoefektu.
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 9,77 Marawirok Cmax: ↑ 4,78Nie mierzono stężeń sakwinawiru irytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunawir + rytonawir600 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 150 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 4,05 Marawirok Cmax: ↑ 2,29Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinawir	Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone. Nelfinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, żebędzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indynawir	Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indynawirem są ograniczone. Indynawir jest silnym inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku jednoczesnego podawaniaz indynawirem umożliwia uzyskanieodpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Typranawir + rytonawir500 mg + 200 mg dwa razy na dobę(marawirok 150 mg dwa razy na dobę)	Marawirok AUC12 ↔ 1,02 Marawirok Cmax: ↔ 0,86Stężenia typranawiru/rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.

Fosamprenawir + rytonawir 700 mg + 100 mg dwa razy na dobę(marawirok 300 mg dwa razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 2,49 Marawirok Cmax: ↑ 1,52 Marawirok C12: ↑ 4,74Amprenawir AUC12: ↓ 0,65 Amprenawir Cmax: ↓ 0,66 Amprenawir C12: ↓ 0,64Rytonawir AUC12: ↓ 0,66 Rytonawir Cmax: ↓ 0,61 Rytonawir C12: ↔ 0.86	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Obserwowane znaczne zmniejszenie Cmin amprenawiru może skutkować niepowodzeniem wirusologicznym u pacjentów.
NNRTI + inhibitory proteazy
Efawirenz 600 mg raz na dobę i lopinawir + rytonawir 400mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 2,53 Marawirok Cmax: ↑ 1,25Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz efawirenzem iz inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzeniatypranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 600 mg 2 razyna dobę).Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Efavirenz 600 mg raz na dobę i sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 2,26Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efawirenz iatazanawir + rytonawir lub darunawir + rytonawir	Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
Etrawiryna i darunawir + rytonawir (marawirok 150 mg2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↑ 3,10 Marawirok Cmax: ↑ 1,77Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00 Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08 Etrawiryna C12: ↓ 0,81Darunawir AUC12: ↓ 0,86 Darunawir Cmax: ↔ 0,96 Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93 Rytonawir Cmax: ↔ 1,02Rytonawir C12: ↓ 0,74	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz etrawiryną i z inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir	Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenienarażenia.
ANTYBIOTYKI

Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz	Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności.	Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy	Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane,
Klarytromycyna, telitromycyna	Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężenie marawiroku.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina	Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoiną bez silnego inhibitora CYP3A4.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol	Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok.	Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol	Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna.	CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon	Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować wskojarzeniu bez dostosowania dawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna	Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę możnastosować w skojarzeniu bez dostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon	Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina	Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Statyny	Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,25 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Digoksyna AUCt: ↔ 1,00 Digoksyna Cmax: ↔ 1,04Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i digoksyna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.Wpływ marawiroku w dawce 600 mg 2 razy na dobę na

		działanie digoksyny nie był badany.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 30 μg raz na dobę (marawirok 100 mg2 razy na dobę)	Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00 Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynyloestradiol mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
Lewonorgestrel 150 μg raz na dobę(marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg pojedyncza dawka (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)	Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnej interakcji	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum)	Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nieuzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedziwirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie płuc, kandydoza przełyku	niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby, przerzuty dootrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość	często
pancytopenia, granulocytopenia	rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	jadłowstręt	często
Zaburzenia psychiczne	depresja, bezsenność	często
Zaburzenia układu nerwowego	drgawki	niezbyt często
Zaburzenia serca	dusznica bolesna	rzadko
Zaburzenia naczyniowe	niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4)	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, wzdęcia, nudności	często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej	często
hiperbilirubinemia, zwiększenieaktywności gamma- glutamylotransferazy	niezbyt często
toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi	rzadko
niewydolność wątroby z cechami alergii	bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka	Rzadko / częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	zapalenie mięśni, zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej	niezbyt często
zanik mięśni	rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niewydolność nerek, białkomocz	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie	często

Ibalizumab – stosowanie u kierowców

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Ibalizumab – podstawowe informacje

Wpływ ibalizumabu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Postać i droga podania ibalizumabu a bezpieczeństwo kierowców

Indywidualna reakcja organizmu na ibalizumab

Ibalizumab a inne leki i terapie

Ibalizumab – bezpieczeństwo podczas codziennych czynności

Ibalizumab – praktyczne aspekty bezpieczeństwa dla kierowców i osób obsługujących maszyny

Pytania i odpowiedzi

Czy ibalizumab wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Jakie objawy po ibalizumabie mogą utrudniać prowadzenie auta?

Czy mogę obsługiwać maszyny po podaniu ibalizumabu?

Czy ibalizumab powoduje senność?

Najczęstsze działania niepożądane ibalizumabu

Bezpieczeństwo terapii ibalizumabem w połączeniu z innymi lekami

Wskazówki dla osób rozpoczynających leczenie ibalizumabem

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlInterakcje

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trogarzo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fuzeon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 90 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry laboratoryjne	Norma	Marawirok 300 mg 2 razy nadobę + OBT N = 421*(%)	Placebo i OBTN = 207* (%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Aminotransferaza asparaginianowa	>5,0 × GGN	4,8	2,9
Aminotransferaza alaninowa	>5,0 × GGN	2,6	3,4
Bilirubina całkowita	>5,0 × GGN	5,5	5,3
Zaburzenia żołądka i jelit
Amylaza	>2,0 × GGN	5,7	5,8
Lipaza	>2,0 × GGN	4,9	6,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych	<750/mm3	4,3	1,9

Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia	Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBTN = 426	Placebo + OBTN = 209
Wiek (lata) zakres (lata)	46,321-73	45,729-72
Mężczyźni	89,7%	88,5%
Rasa (biała / czarna / inna)	85,2% / 12% / 2,8%	85,2% / 12,4% / 2,4%
Średnie początkowe miano RNA HIV-1(log10 kopii/ml)	4,85	4,86
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (liczba komórek/mm3)(zakres, liczba komórek/mm3)	166,8(2,0-820,0)	171,3(1,0-675,0)
Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml	179 (42,0%)	84 (40,2%)
Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3	250 (58,7%)	118 (56,5%)
Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS1:012≥3	102 (23,9%)138 (32,4%)80 (18,8%)104 (24,4%)	51 (24,4%)53 (25,4%)41 (19,6%)59 (28,2%)

Wyniki	Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426	Placebo + OBTN = 209	Różnica1 (przedział ufności2)
RNA HIV-1Średnia zmiana w stosunkudo wartości początkowej (log kopii/ml)	-1,837	-0,785	-1,055(-1,327, -0,783)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <400 kopii/ml	56,1%	22,5%	Iloraz szans: 4,76(3,24; 7,00)
Odsetek (%) pacjentówz RNA HIV-1 <50 kopii/ml	45,5%	16,7%	Iloraz szans: 4,49(2,96; 6,83)
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej(liczba komórek/µl)	122,78	59,17	63,13(44,28; 81,99)2

Podgrupy	RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę+ OBT N = 426	Placebo i OBTN = 209
Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):
<100 000	58,4%	26,0%
≥100 000	34,7%	9,5%
Początkowa liczba komórek CD4+
(komórki/µl)
<50	16,5%	2,6%
50-100	36,4%	12,0%
101-200	56,7%	21,8%
201-350	57,8%	21,0%
≥350	72,9%	38,5%
Liczba aktywnych ARV w OBT1
0	32,7%	2,0%
1	44,5%	7,4%
2	58,2%	31,7%
≥3	62%	38,6%

	Darunawir C12: ↓ 0,77Rytonawir AUC12: ↔ 0,93Rytonawir Cmax: ↔ 1,02 Rytonawir C12: ↓ 0,74	Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru z rytonawirem nie jest zalecane.
Etrawiryna i lopinawir + rytonawir,sakwinawir + rytonawir lub atazanawir + rytonawir	Nie badano. Na podstawie zakresu działania hamującego lopinawiru z rytonawirem, sakwinawiru z rytonawirem lub atazanawiruz rytonawirem bez etrawiryny, spodziewane jest zwiększenie narażenia.
ANTYBIOTYKI
Sulfametoksazol + trymetoprym800 mg + 160 mg 2 razy na dobę(marawirok 300 mg2 razy na dobę)	Marawirok AUC12: ↔ 1,11 Marawirok Cmax: ↔ 1,19Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i trimetoprymu, nie oczekuje się żadnego efektu.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i sulfametoksazolz trimetoprymem mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacjidawki.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUC: ↓ 0,37 Marawirok Cmax: ↓ 0,34Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie oczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4. Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom upacjentów z HIV. Patrz też punkt 4.4.
Ryfampicyna + efawirenz	Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami nie było badane. Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwojuoporności.	Jednoczesne podawanie produktu CELSENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Ryfabutyna + inhibitory proteazy	Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna ma słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna. Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy, które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczasjednoczesnego podawania z ryfabutyną i z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę). Patrz też punkt 4.4.Jednoczesne stosowanie produktu CELSENTRI i fosamprenawiru zrytonawirem nie jest zalecane.
Klarytromycyna, telitromycyna	Nie badano, ale oba leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zwiększać stężeniemarawiroku.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg

		2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną i telitromycyną.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, Fenobarbital, Fenytoina	Nie badano, ale leki te są silnymi induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że będą zmniejszać stężenie marawiroku.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w raziejednoczesnego podawania z karbamazepiną,fenobarbitalem lub fenytoinąbez silnego inhibitora CYP3A4.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 400 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)	Marawirok AUCtau: ↑ 5,00 Marawirok Cmax: ↑ 3,38Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie oczekuje się żadnego efektu.	Dawkę produktu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz ketokonazolem.
Itrakonazol	Nie badano. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał narażenie na marawirok.	Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawaniaz itrakonazolem.
Flukonazol	Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4. Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawkimarawiroku nie jest konieczna.	CELSENTRI w dawce300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnegostosowania z flukonazolem.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Pegylowany interferon	Pegylowany interferon nie podlegał badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon można stosować w skojarzeniu bez dostosowaniadawki.
Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Rybawiryna	Rybawiryna nie podlegała badaniu, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i rybawirynę można stosować w skojarzeniu bezdostosowania dawki.
SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE
Metadon	Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześniebez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorfina	Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.	CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacjidawki.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW