Glukarpidaza – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voraxaze zawierający 1000 jednostek, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu, każda fiolka zawiera nominalnie 1000 jednostek glukarpidazy*. * Wytwarzana w komórkach Escherichia coli z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Biały lub prawie biały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Voraxaze jest wskazany w celu zmniejszenia toksycznego stężenia metotreksatu w osoczu u dorosłych i dzieci (w wieku 28 dni i starszych) z opóźnioną eliminacją metotreksatu lub zagrożonych toksycznym działaniem metotreksatu.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Glukarpidaza jest przeznaczona do stosowania pod nadzorem lekarza. W celu uwzględnienia wszystkich dawek metotreksatu oraz czasów infuzji, jakie mogą być stosowane u pacjentów, zaleca się stosowanie lokalnych protokołów leczenia lub wytycznych (o ile są dostępne) do określenia, czy należy podawać glukarpidazę. Zaleceniem dla interwencji z użyciem glukarpidazy jest sytuacja, w której poziom metotreksatu w osoczu przekracza 2 odchylenia standardowe (ang. standard deviations, SD) od średniej przewidywanej krzywej wydalania metotreksatu. Ponadto podawanie glukarpidazy powinno optymalnie nastąpić w ciągu 60 godzin od rozpoczęcia wlewu HDMTX, ponieważ za tym punktem może nie być możliwe zapobieżenie wystąpieniu toksyczności zagrażającej życiu. Dane kliniczne jednak pokazują, że glukarpidaza nadal wykazuje skuteczność poza tym oknem czasowym. Dokładne zalecenia do interwencji z użyciem glukarpidazy podano poniżej

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

Dawka metotreksatu:	≤ 1 g/m2	1-8 g/m2	8-12 g/m2
Czas trwania wlewu:	Ponad 36-42 godz.	Ponad 24 godz.	Ponad ≤ 6 godz.
Liczba godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu	Progowe stężenie metotreksatu w osoczu (µM)

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

24 godz.	–	-*	≥ 
36 godz.	–	≥ 30	≥ 30
42 godz.	–	≥ 10	≥ 10
48 godz.	≥ 5	≥ 5	≥ 5

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

*rozpocząć leczenie podtrzymujące, gdy ≥ 120 µM. Jako dalsze wskazówki dla pacjentów otrzymujących schemat krótkich wlewów metotreksatu, można rozważyć podawanie glukarpidazy zgodnie z informacjami podanymi poniżej.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

Dawka metotreksatu:	3-3,5 g/m2	5 g/m2
Liczba godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu	Progowe stężenie metotreksatu w osoczu (µM)
24 godz.	≥ 20	–
36 godz.	–	≥ 10
48 godz.	≥ 5	≥ 6

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 50 jednostek na kilogram (kg) podawana w dawce pojedynczej we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po ustaleniu rozpoznania opóźnionej eliminacji metotreksatu (MTX) lub ryzyka toksyczności MTX, glukarpidazę należy podać bezzwłocznie; u pacjentów z opóźnioną eliminacją MTX optymalny czas podania leku to 48–60 godzin od rozpoczęcia wlewu dużej dawki MTX. Kwas folinowy, znany również jako leukoworyna, jest kompetycyjnym substratem glukarpidazy, który może konkurować o miejsca wiązania MTX (patrz również punkt 4.5). Dlatego zaleca się, aby nie podawać kwasu folinowego w ciągu dwóch godzin przed podaniem lub po podaniu glukarpidazy, aby zminimalizować wszelkie ewentualne interakcje. Wewnątrzkomórkowy MTX będzie nadal hamował redukcję folianu do jego aktywnej postaci po podaniu glukarpidazy, dlatego kwas folinowy będzie nadal potrzebny nie wcześniej niż dwie godziny po podaniu glukarpidazy w celu uzupełnienia wewnątrzkomórkowego źródła biologicznie aktywnego folianu.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

(Patrz również punkt 4.4) Szczególne populacje Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki glukarpidazy w nieobecności MTX u czterech osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) wykazało, że średnie parametry farmakokinetyczne były podobne do tych zaobserwowanych u zdrowych ochotników. Na tej podstawie nie zaleca się dostosowania dawki glukarpidazy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.4. Sposób podawania Do rekonstytucji każdej fiolki produktu leczniczego Voraxaze 1000 jednostek wymagane jest zastosowanie 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu. Rekonstytucja powinna mieć miejsce bezpośrednio przed użyciem (nie należy go dalej rozcieńczać). Produkt powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu każdy 1 ml będzie zawierał 1000 jednostek glukarpidazy.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dawkowanie

Do usunięcia roztworu z fiolek należy użyć strzykawki odpowiedniej do pobierania małych objętości. Nie zawsze może być możliwe pobranie pełnego 1 ml z fiolki, ale pobranie co najmniej 0,90 ml z fiolki zapewni odpowiednią ilość glukarpidazy do celów dozowania. Przepłukać linię dożylną przed podaniem i po podaniu leku.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono formalnej oceny na temat wpływu wieku na farmakokinetykę glukarpidazy. Brak dostępnych danych u dzieci w wieku poniżej 28 dni. Ważne jest, aby mierzyć wyjściowe stężenie MTX w osoczu i czynność nerek oraz kontynuować ich monitorowanie w trakcie leczenia dużymi dawkami MTX, jak opisano poniżej. Do pomiaru stężenia MTX po podaniu glukarpidazy zaleca się zastosowanie metody wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Obecne oznaczenia immunologiczne są niewiarygodne w przypadku próbek pobranych po podaniu glukarpidazy, ponieważ kwas 4-amino-4-deoksy-N 10 – metylopteroilowy (DAMPA), nieaktywny metabolit MTX powstający po podaniu glukarpidazy, zakłóca pomiar stężenia MTX.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Specjalne środki ostrozności

Zakłócenia te prowadzą do zawyżonych szacunków w zakresie stężenia MTX. Efekt zakłóceń DAMPA będzie się zmniejszał z czasem, gdy DAMPA zostanie wyeliminowany. Stężenia DAMPA u pacjentów leczonych glukarpidazą mieściły się w średnim okresie półtrwania wynoszącym 8,6 godziny. U większości pacjentów stężenie DAMPA spadło do poziomu poniżej 1 µmol/l w ciągu 48 godzin od podania glukarpidazy. W badaniach klinicznych zaobserwowano stężenia DAMPA powyżej 1 µmol/l po upływie trzech dni u nieznacznej mniejszości (≤3%) pacjentów. W przypadku braku bardziej konkretnego oznaczenia HPLC zaleca się, aby dawka kwasu folinowego stosowana w okresie 48 godzin po podaniu glukarpidazy była oparta na stężeniu MTX w próbce pobranej przed podaniem glukarpidazy. W ciągu 48 godzin po podaniu glukarpidazy stężenie MTX określone za pomocą oznaczeń immunologicznych może nie być wiarygodne w kontrolowaniu nawrotu choroby i należy rozważyć uzyskanie potwierdzających danych z HPLC.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Specjalne środki ostrozności

W ciągu 48 godzin po podaniu glukarpidazy wyniki oznaczeń immunologicznych będą wiarygodne u większości pacjentów i mogą być wykorzystane do dostosowania dawki kwasu folinowego lub kontroli nawrotu. W badaniach klinicznych u ok. 9% pacjentów z wyjściowym stężeniem MTX ≥ 50 µmol/l poziom DAMPA utrzymywał się powyżej 1 µmol/l dłużej niż cztery dni. Należy kontynuować rutynowe kontrolowanie stężenia MTX w osoczu zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Glukarpidaza nie odwraca istniejącego wcześniej uszkodzenia nerek lub niewydolności nerek, które występują w wyniku podawania MTX, ale zamiast tego usuwa MTX w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia dalszego, toksycznego uszkodzenia nerek. W związku z tym, na początku podawania MTX należy rozpocząć inne leczenie wspomagające, w tym nawodnienie i alkalizację moczu, i kontynuować je zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Po podaniu glukarpidazy możliwe są reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glukarpidaza może zmniejszać stężenie kwasu folinowego, co może osłabiać działanie ratunkowe kwasu folinowego, o ile nie jest on stosowany zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2). Glukarpidaza może również zmniejszać stężenie innych analogów folianów lub inhibitorów metabolizmu analogów folianów.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania glukarpidazy u kobiet w okresie ciąży. Glukarpidaza jest podawana w skojarzeniu z MTX, który jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Ponieważ stosowanie MTX, czynnika genotoksycznego i teratogennego, jest warunkiem wstępnym do stosowania glukarpidazy, nie uważa się, aby produkt leczniczy stanowił dodatkowe ryzyko dla pacjentów przyjmujących już MTX. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu glukarpidazy na rozrodczość u zwierząt. Nie wiadomo, czy glukarpidaza powoduje szkodliwe działanie w czasie ciąży i (lub) na płód/noworodka lub czy może wpływać na zdolność do reprodukcji. Glukarpidazę należy podawać kobiecie w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glukarpidaza/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed podjęciem decyzji o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/powstrzymaniu leczenia glukarpidazą, należy uwzględnić bilans korzyści z karmienia piersią dla dziecka i kontynuowania leczenia dla matki. Płodność Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu glukarpidazy na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań nad płodnością u zwierząt. Nie wiadomo, czy glukarpidaza wpływa na płodność.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Glukarpidaza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej uznane za związane z produktem działania niepożądane to: uczucie pieczenia (<1%), ból głowy (<1%), parestezja (2%), uderzenia gorąca (2%), uczucie gorąca (<1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zaobserwowane na podstawie kombinacji danych z połączonych badań klinicznych (489 pacjentów) i działań niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem glukarpidazy

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość
Bardzo rzadko	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Uczucie pieczenia, ból głowy, parestezja
Rzadko	Niedoczulica, ospałość, drżenie
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Uderzenia gorąca
Rzadko	Niedociśnienie tętnicze (hipotensja)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Rzadko	Wysięk opłucnowy, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Ból w okolicy nadbrzusza, biegunka, nudności,wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rzadko	Świąd, wysypka
Bardzo rzadko	Wykwity polekowe, reakcje skórne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo rzadko	Krystaluria (obecność kryształów w moczu)*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często	Uczucie gorąca
Rzadko	Gorączka, efekt „z odbicia”
Bardzo rzadko	Reakcje w miejscu wlewu dożylnego

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Działania niepożądane

* Krystaluria jest preferowanym terminem; działanie niepożądane odnosi się do krystalurii DAMPA Opis wybranych działań niepożądanych Tak jak w przypadku każdego dożylnego produktu zawierającego białko, mogą wystąpić reakcje związane z wlewem dożylnym lub reakcje nadwrażliwości. Zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji anafilaktycznej i ostrej reakcji alergicznej. Podczas podawania glukarpidazy musi być łatwo dostępna pomoc medyczna. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. U 205 pacjentów, którzy otrzymali jedną (n=176), dwie (n=27) lub trzy (n=2) dawki glukarpidazy, oceniano obecność przeciwciał antyglukarpidazowych. Czterdziestu trzech z tych 205 pacjentów (21%) miało wykrywalne przeciwciała antyglukarpidazowe po podaniu leku, z których 32 otrzymało jedną dawkę, a 11 otrzymało dwie lub trzy dawki glukarpidazy.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Działania niepożądane

Miano przeciwciał określono stosując pomostowy testy immunoenzymatyczny ELISA (ang. bridging enzyme-linked immunosorbent assay) dla przeciwciał antyglukarpidazowych. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 22 z 43 pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała wiążące antyglukarpidazę. Dzieci i młodzież Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem glukarpidazy nie różniła się pomiędzy pacjentami dorosłymi oraz pacjentami z grupy dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Profil bezpieczeństwa dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali najwyższe dawki produktu leczniczego Voraxaze w badaniach klinicznych (zakres dawek pojedynczych 90,9 – 188,7 j./kg mc. i (lub) zakres dawek łącznych (150,0 – 201,8 j./kg mc.) był podobny do profilu bezpieczeństwa wszystkich pacjentów. W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie podawania glukarpidazy, obserwację pacjentów i zapewnienie im odpowiedniej opieki medycznej.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środek o działaniu detoksykującym stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym, kod ATC: V03AF09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Glukarpidaza jest rekombinowanym enzymem bakteryjnym, który hydrolizuje resztę glutaminianu zakończonego grupami karboksylowymi z kwasu foliowego i strukturalnie powiązanych cząsteczek, takich jak MTX. Glukarpidaza przekształca MTX do jego nieaktywnych metabolitów DAMPA i glutaminianu. Ponieważ zarówno DAMPA, jak i glutaminian są metabolizowane przez wątrobę, glukarpidaza zapewnia alternatywną drogę eliminacji MTX u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas leczenia dużą dawką MTX. Ze względu na duży rozmiar cząsteczki glukarpidaza nie przechodzi przez błonę komórkową i dlatego nie przeciwdziała wewnątrzkomórkowemu działaniu przeciwnowotworowemu MTX w dużych dawkach.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność glukarpidazy oceniano w czterech wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z jednym ramieniem, prowadzonych w ramach stosowania leku w wyjątkowych okolicznościach przed dopuszczeniem do obrotu, u pacjentów z opóźnioną eliminacją MTX z powodu zaburzeń czynności nerek. Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach klinicznych był określany jako klinicznie istotna redukcja (CIR) stężenia MTX i opierał się na centralnych danych HPLC dla MTX. Uznano, że pacjent osiągnął CIR, jeśli wszystkie centralne stężenia MTX w osoczu metodą HPLC po podaniu pierwszej dawki glukarpidazy wynosiły ≤1 µmol/l. W badaniu 001, 44 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 53,0; zakres 10–78 lat) i otrzymało medianę dawki 50 j./kg (zakres 9,80 do 58,14 j./kg). Spośród 28 pacjentów z centralnych danych HPLC, 85,7% (95% CI: 68,5% do 94,3%) uzyskało CIR.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 002 214 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 17,0 lat; zakres 0–82 lat), którzy otrzymali medianę dawki 49,23 j./kg mc.(zakres 10,87 do 63,73 j./kg mc.). Spośród 84 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 54,8% (95% CI: 44,2% do 65,0%) uzyskało CIR. W badaniu 003 69 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 15,0 lat; zakres 0–71 lat), którzy otrzymali medianę dawki 50 j./kg mc. (zakres 16,64 do 100 j./kg mc.). Spośród 30 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 66,7% (95% CI: 48,8% do 80,8%) uzyskało CIR. W badaniu 006 149 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 18,0; zakres 10–78 lat) i otrzymało medianę dawki 48,73 j./kg mc. (zakres 17,86 do 98,04 j./kg mc.). Spośród 27 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 51,9% (95% CI: 34,0% do 69,3%) uzyskało CIR.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 169 pacjentów zostało włączonych do zbiorczej populacji centralnej HPLC w zakresie MTX i otrzymało medianę dawki początkowej 50 j./kg mc. (zakres 11 do 60 j./kg mc.). CIR został osiągnięty przez 61,5% (95% CI: 54,0% do 68,5%) pacjentów w centralnej populacji HPLC dla MTX, która utrzymywała się maksymalnie przez osiem dni. Zmniejszenie mediany stężenia MTX o > 98% wystąpiło w ciągu 15 minut po podaniu glukarpidazy. Nawrót (zdefiniowany jako zwiększenie stężenia MTX o co najmniej 1 μmol/l i co najmniej dwukrotne zwiększenie stężenia w stosunku do nadiru po zastosowaniu glukarpidazy) wystąpiło u 19,4% pacjentów w centralnej populacji HPLC dla MTX. U połowy pacjentów z nawrotem choroby maksymalne bezwzględne zwiększenie stężenia MTX wynosiło od 1 do 2 µmol/l, a tylko u jednego pacjenta zwiększyło się ono o >10 µmol/l (u tego pacjenta stężenie MTX przed podaniem glukarpidazy wynosiło 165,86 µmol/l, a dawka glukarpidazy wynosiła 10,53 j./kg mc.).

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród czterech pacjentów, u których wystąpił nawrót po pierwszej dawce glukarpidazy i którzy otrzymali drugą dawkę glukarpidazy, uzyskano medianę zmniejszenia stężenia MTX wynoszącą 84%, a u dwóch osiągnięto CIR. Spośród 410 pacjentów w zbiorczej populacji ocenianej pod względem czynności nerek (pacjenci, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę czynności nerek po zastosowaniu glukarpidazy), u których wystąpiło stężenie kreatyniny w surowicy (ang. serum creatinine, sCr) w stopniu ≥2 według wspólnych kryteriów toksyczności wartości wyjściowej przed zastosowaniem glukarpidazy, u 262 (63,9%) uzyskano poprawę do stopnia 0 lub 1. W populacji poddanej ocenie czynności nerek wystąpiło 3,5-krotne zwiększenie średniego stężenia sCr w stosunku do wartości wyjściowych przed zastosowaniem MTX i przed zastosowaniem glukarpidazy (0,79 mg/dl do 2,79 mg/dl).

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu glukarpidazy stężenie sCr nadal wzrastało (średni wzrost o 0,24 mg/dl w ciągu trzech dni), a następnie zaczęło się zmniejszać. Średnia wartość sCr w dniu 22. wynosiła 1,27 mg/dl. Dla 258 pacjentów, dla których można było obliczyć liczbę dni do poprawy, mediana czasu do poprawy wynosiła 12,5 dnia (zakres 1-213 dni). Dzieci i młodzież Zbiorcza baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego glukarpidazy zawiera dane dotyczące 232 pacjentów w wieku do 17 lat. W obrębie centralnej populacji HPLC dla MTX 0% (0/1) pacjentów w wieku od ≥28 dni do <2 lat (podgrupa niemowląt), 31,3% (5/16) pacjentów w wieku od ≥2 do <12 lat (podgrupa dzieci) i 49,1% 27/55 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat osiągnęło CIR. Mediana zmniejszenia stężenia MTX o ≥ 95% wystąpiła w ciągu 15 minut po podaniu glukarpidazy we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby oraz z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę glukarpidazy przy braku MTX badano u ośmiu zdrowych ochotników po podaniu glukarpidazy w dawce 50 j./kg mc. w postaci wstrzyknięcia dożylnego w ciągu pięciu minut. Poziom aktywności glukarpidazy w surowicy mierzono oznaczeniem enzymatycznym, a całkowite stężenie glukarpidazy w surowicy mierzono testem immunoenzymatycznym (ang. enzyme linked immunosorbent assay, ELISA). Średnie maksymalne stężenie w surowicy (C max ) wynosiło 3,3 μg/ml, a średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-INF ) wynosiło 23,3 μg•h/ml. Parametry farmakokinetyczne uzyskane na podstawie całkowitych stężeń glukarpidazy w surowicy były podobne do tych uzyskanych na podstawie poziomów aktywności glukarpidazy w surowicy, z wyjątkiem okresu półtrwania eliminacji, jak opisano poniżej. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie kumulacji glukarpidazy po powtórnym wstrzyknięciu w ramach cyklu MTX. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) wynosiła 3,55 l.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Produktem jest enzym, a więc białko. Metabolizm takich produktów obejmuje degradację do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów i dlatego szlaki metaboliczne są ogólnie zrozumiałe. Klasyczne badania biotransformacji nie są zatem wymagane i nie zostały przeprowadzone. Zbadano in vitro zdolność głównego metabolitu powstającego w wyniku działania glukarpidazy na MTX (DAMPA) do indukowania lub hamowania izoenzymów metabolizujących CYP450, co wykazało możliwość indukcji enzymów CYP1A2 i CYP2C9. Umiarkowanej indukcji można by się spodziewać jedynie u mniejszości pacjentów, u których ekspozycja na DAMPA jest największa. Eliminacja Poziomy aktywności glukarpidazy w surowicy zmniejszały się ze średnim okresem półtrwania eliminacji (t 1/2 ) wynoszącym 5,6 godziny, a całkowite stężenie glukarpidazy w surowicy zmniejszało się ze średnim t 1/2 wynoszącym 9 godzin. Średni klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił 7,5 ml/min.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki glukarpidazy przy braku MTX u czterech osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) wykazało, że średnie parametry farmakokinetyczne były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Na tej podstawie nie zaleca się dostosowania dawki glukarpidazy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono formalnej oceny dotyczącej wpływu wieku na farmakokinetykę glukarpidazy.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zasadniczo skutki w badaniach nieklinicznych obserwowano przy narażeniu uznawanym za wystarczająco przekraczające maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowań klinicznych. Nie zbadano potencjału rakotwórczego, genotoksycznego i toksycznego wpływu glukarpidazy na rozrodczość. Zmniejszenie liczby płytek krwi odnotowano w 14-dniowym badaniu na psach, a podawanie dożylne równoważnych dawek u ludzi wynoszących 278 i 1389 j./kg wiązało się z nasileniem ciężkiej toksyczności zależnej od dawki, co powodowało zgony lub przedwczesną eutanazję.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Trometamol Cynku octan dwuwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 4 lata Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 2–8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy Voraxaze należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja odbyła się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C-8  C). Nie zamrażać.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I o pojemności 3 ml (Ph Eur) z korkiem bromobutylowym i standardowym niebieskim uszczelnieniem typu flip off. Wielkość opakowania 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Każdą fiolkę należy odtworzyć w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu. Rekonstytucja powinna mieć miejsce bezpośrednio przed użyciem (nie należy go dalej rozcieńczać). Powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu każdy 1 ml będzie zawierał 1000 jednostek glukarpidazy. Do usunięcia roztworu z fiolek należy użyć strzykawki odpowiedniej do pobierania małych objętości. Nie zawsze może być możliwe pobranie pełnego 1 ml z fiolki, ale pobranie co najmniej 0,90 ml z fiolki zapewni odpowiednią ilość glukarpidazy do celów dozowania.

CHPL leku Voraxaze, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EXJADE 90 mg tabletki powlekane EXJADE 180 mg tabletki powlekane EXJADE 360 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 90 mg deferazyroksu. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 180 mg deferazyroksu. EXJADE 360 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 360 mg deferazyroksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 90 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 10,7 mm x 4,2 mm. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Niebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 180 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 14 mm x 5,5 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

EXJADE 360 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 360 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 17 mm x 6,7 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy EXJADE jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych. Produkt leczniczy EXJADE jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: – u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2 lat i starszych, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy EXJADE jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Dawkowanie Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub, gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000  g/l). Dawki (w mg/kg mc.) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabletkach. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 1 Zalecane dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Transfuzje		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	14 mg/kg mc./dobę	Po 20 jednostkach (około 100 ml/kg mc.)KKCz	lub	>1000 µg/l
Alternatywne dawki początkowe	21 mg/kg mc./dobę	>14 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około>4 jednostki/ miesiącdla osoby dorosłej)
	7 mg/kg mc./dobę	<7 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około<2 jednostki/ miesiąc dla osoby dorosłej)
Pacjenciskutecznie leczeni deferoksaminą	Jedna trzecia dawki deferoksaminy
Monitorowanie				Co miesiąc
Zakres docelowy				500-1 000 µg/l
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie			>2500 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę                Do        28        mg/kg    mc./dobę
Zmniejszanie
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę			≤2500 µg/l
	U pacjentów leczonych dawkami >21 mg/kg mc./dobę
	– Gdy osiągnięte zostaną wartościdocelowe			500-1000 µg/l
Dawka maksymalna	28 mg/kg mc./dobę
Rozważyć przerwanieleczenia				<500 µg/l

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane to 14 mg/kg mc. na dobę. Można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy wymagają zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również ponad 14 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. na miesiąc (w przybliżeniu >4 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Można rozważyć podanie dawki początkowej 7 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują także mniej niż 7 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. Na miesiąc (w przybliżeniu <2 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane w dawce początkowej odpowiadającej jednej trzeciej dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc. Na dobę przez 5 dni w tygodniu – lub dawkę równoważną – można zmienić dawkę początkową produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane na 14 mg/kg mc. Na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie mniejsza niż 14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane co 3 do 6 miesięcy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5 do 7 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu dawek 21 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się powyżej 2500 µg/l i nie wykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 28 mg/kg mc. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. obecnie są ograniczone (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Jeśli po zastosowaniu dawek do 21 mg/kg mc. (dawka tabletek powlekanych odpowiadająca dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) uzyskuje się jedynie niewielką kontrolę hemosyderozy, dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającej kontroli po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek powyżej 28 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych dawkami większymi niż 21 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują wartości ≤2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500 a 1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500  g/l, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [ang. Liver iron concentration – LIC] ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 2 Zalecane dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Stężenie żelaza w wątrobie (LIC)*		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	7 mg/kg mc./dobę	≥5 mg Fe/g suchej masy	lub	>800 µg/l
Monitorowanie				Co miesiąc
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie	≥7 mg Fe/g suchej masy	lub	>2000 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
	Zmniejszanie	<7 mg Fe/gsuchej masy	lub	≤2000 µg/l
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
Dawka maksymalna	14 mg/kg mc./dobęDla pacjentów dorosłych
	7 mg/kg mc./dobę Dla dzieci i młodzieży
	7 mg/kg mc./dobę Dla pacjentów dorosłych oraz dladzieci i młodzieży	nie oceniano	i	≤2000 µg/l
Przerwanie leczenia		<3 mg Fe/g suchej masy	lub	<300 µg/l
Ponowne leczenie		Niezalecane

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

*LIC jest preferowaną metodą oznaczenia przeciążenia żelazem. Dawka początkowa Zalecana dobowa dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Co 3 do 6 miesięcy leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5 mg/kg mc. do 7 mg/kg mc., jeśli stężenie LIC wynosi ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się powyżej 2000 µg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane w dawkach większych niż 14 mg/kg mc., ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których nie oznaczono stężenia LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l, dawkowanie produktu EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >7 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg mc. lub do mniejszych wartości, gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l. Przerwanie leczenia Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 do 17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku trasfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: U dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy kontrolować co trzy miesiące, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800  g/l.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXJADE u dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produktu leczniczego EXJADE nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50% zalecanej dawki leczniczej dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2), i u tych pacjentów produkt leczniczy EXJADE musi być stosowany z ostrożnością.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletki powlekane mogą być rozkruszane i dosypane w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego (przetartych jabłek). Należy spożyć natychmiast całą dawkę wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania. Tabletki powlekane należy przyjmować raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia i można je przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w  2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy >33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem leczniczym EXJADE (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym EXJADE. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 3 Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

	Stężenie kreatyniny w surowicy		Klirens kreatyniny
Przed rozpoczęciem leczenia	Dwa razy (2x)	i	Raz (1x)
Przeciwwskazany			<60 ml/min
Monitorowanie
– Pierwszy miesiąc po rozpoczęciuleczenia lub modyfikacji dawki	Co tydzień	i	Co tydzień
– Później	Co miesiąc	i	Co miesiąc
Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę (postać tabletki powlekane),jeśli wymienione niżej parametry czynności nerek wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami
Osoby dorosłe	>33% powyżej średniejsprzed leczenia	i	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Dzieci i młodzież	> GGN właściwej dlawieku**	i (lub)	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Po zmniejszeniu dawki, przerwać leczenie, jeśli
Dorośli oraz dzieci i młodzież	Utrzymuje się >33% powyżej średniej sprzed leczenia	i (lub)	Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min)
*DGN: dolna granica normy**GGN: górna granica normy

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych: • białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc) • cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych produktem leczniczym EXJADE. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): • stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i • utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Exjade. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie produktem leczniczym EXJADE należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy EXJADE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie	Częstość
Stężenie kreatyniny w surowicy	Dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w osoczu	Przed leczeniem.Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Białkomocz	Przed leczeniem. Następnie co miesiąc
Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi,zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu)	W razie potrzeby.
Stężenie aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi	Przed leczeniem.Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia.Następnie co miesiąc.
Badania słuchu i wzroku	Przed leczeniem. Następnie raz w roku.
Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy	Przed leczeniem.Raz w roku u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 4 Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania produktu leczniczego EXJADE może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym EXJADE nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego EXJADE u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody (patrz punkt 4.8). Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia produktem leczniczym EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EXJADE i niezwłocznie wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy EXJADE w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 (50×10 9 /l) powinni zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zaburzenia skóry Podczas leczenia produktem leczniczym EXJADE mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie produktu leczniczego EXJADE i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego (patrz punkt 4.3). Widzenie i słyszenie Donoszono o zaburzeniach słyszenia i widzenia (zmętnieniach soczewki) (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Inne uwarunkowania Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.2). W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500  g/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.8). Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym EXJADE pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3). Interakcje z jedzeniem C max deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na produkt EXJADE Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% – 51%). Dlatego, jednoczesne podanie produktu leczniczego EXJADE z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego EXJADE. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego EXJADE. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie cholestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Interakcje z midazolamem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% – 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). Interakcje z repaglinidem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i C max repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. Interakcje z teofiliną i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP1A2 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). C max po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia C max teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Inne informacje Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i produktów zobojętniających zawierających glin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by produktu leczniczego EXJADE nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Produkt leczniczy EXJADE może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania produktu EXJADE zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania produktu leczniczego EXJADE. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EXJADE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunka jest obserwowana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u około 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno- rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego EXJADE (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, w następujący sposób: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana:	Pancytopenia 1, małopłytkowość1, nasilona niedokrwistość1, Neutropenia1
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana:	Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy)1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Nieznana:	Kwasica metaboliczna1
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	Ból głowy
Niezbyt często:	Zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często:	Zaćma, zwyrodnienie plamki
Rzadko:	Zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Głuchota
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:	Ból krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	Biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność
Niezbyt często:	Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (wtym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka
Rzadko:	Zapalenie przełyku
Nieznana:	Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często:	Zapalenie wątroby, kamica żółciowa
Nieznana:	Niewydolność wątroby1, 2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd
Niezbyt często:	Zaburzenia pigmentacji
Rzadko:	Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Nieznana:	Zespół Stevens-Johnsona1, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością 1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1,martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Często:	Białkomocz
Niezbyt często:	Zaburzenia cewek nerkowych2 (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz
Nieznana:	Ostra niewydolność nerek1, 2, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa1, martwica cewek nerkowych1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często:	Gorączka, obrzęk, zmęczenie

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, w których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na działanie danego produktu leczniczego. 2. Zgłaszano występowanie ciężkich postaci przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej. Opis wybranych działań niepożądanych U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, sugerujące zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klirens kreatyniny w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dwóch randomizowanych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszej redukcji średniego klirensu kreatyniny. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.4). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu trawiennego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Nie ma swoistego antidotum na deferazyroks. W postępowaniu z przedawkowaniem wskazane może być zastosowanie standardowych procedur, a także leczenie objawowe, jeśli jest ono medycznie właściwe.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki chelatujące żelazo, kod ATC: V03AC03 Mechanizm działania Deferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest on trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Deferazyroks sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Deferazyroks charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy. Działanie farmakodynamiczne W badaniu metabolicznym równowagi żelaza z udziałem pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem deferazyroks podawany w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg mc. (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) powodował wydalanie żelaza (netto) odpowiednio w ilościach (średnio) 0,119, 0,329 i 0,445 Fe/kg mc. na dobę.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania skuteczności klinicznej zostały przeprowadzone z produktem leczniczym EXJADE tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (określanym poniżej jako „deferazyroks”). W porównaniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych jest o 30% mniejsza niż dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki (patrz punkt 5.2) Deferazyroks zbadano u 411 dorosłych (w wieku  16 lat) i 292 dzieci (w wieku 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetoczeniami krwi. W grupie dzieci 52 pacjentów miało 2 do 5 lat. Choroby podstawowe wymagające transfuzji obejmowały talasemię beta, niedokrwistość sierpowatokrwinkową oraz inne niedokrwistości wrodzone lub nabyte (zespoły mielodysplastyczne [MDS], zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczna i inne bardzo rzadkie niedokrwistości).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dobowymi dawkami 20 i 30 mg/kg mc. deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez jeden rok u dorosłych i dzieci często poddawanych transfuzjom z powodu talasemii beta, prowadziło do zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g wątroby (sucha masa uzyskana w biopsji), a stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -36 i -926  g/l. Po zastosowaniu tych samych dawek współczynniki wydalania żelaza do poboru żelaza wynosiły odpowiednio 1,02 (wskazujący równowagę żelaza netto) i 1,67 (wskazujący wydalanie żelaza netto). Deferazyroks wywołał podobne reakcje u pacjentów z obciążeniem żelazem z innymi postaciami niedokrwistości. Dawki dobowe 10 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) podawane przez jeden rok pozwoliły utrzymać stężenie żelaza w wątrobie i stężenie ferrytyny w surowicy oraz uzyskać równowagę żelaza netto u pacjentów z mniejszym wskaźnikiem transfuzji lub transfuzjami wymiennymi. Stężenie ferrytyny w surowicy oznaczane w comiesięcznych kontrolach odzwierciedlało zmiany stężenia żelaza w wątrobie, wskazując, że tendencje dotyczące stężenia ferrytyny w surowicy mogą służyć do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem) z zastosowania MRI wskazują, że leczenie deferazyroksem w dawce 10-30 mg/kg mc. na dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) przez 1 rok może również zmniejszyć stężenie żelaza w sercu (średnio MRI T2* wzrósł z 18,3 do 23,0 milisekund).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zasadnicza analiza głównego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów chorych na talasemię beta i potransfuzyjne obciążenie żelazem, nie wykazała równoważności (ang. non- inferiority) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej względem deferoksaminy w analizie całkowitej populacji pacjentów. Analiza post hoc tego badania wykazała, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (35 do ≥50 mg/kg mc.) uzyskano kryteria równoważności. Jednak u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie <7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (5 i 10 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (20 do 35 mg/kg mc.) nie ustalono równoważności ze względu na brak równowagi w dawkach obu leków chelatujących.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten brak równowagi miał miejsce, ponieważ pacjentom przyjmującym deferoksaminę pozwolono pozostać przy dawkowaniu sprzed badania, nawet, jeśli było ono większe niż dawka określona w protokole. W tym badaniu głównym uczestniczyło 56 pacjentów w wieku poniżej 6 lat, z których 28 otrzymywało deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mógł być równie skuteczny jak deferoksamina, gdy stosowano dawki w stosunku 2:1 (tzn. gdy dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowiła liczbowo połowę dawki deferoksaminy). W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (tzn. dawkę deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych, która liczbowo stanowi jedną trzecią dawki deferoksaminy). Jednak te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy z różnymi rzadkimi niedokrwistościami lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową, deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawany w dawkach do 20 i 30 mg/kg mc. powodował zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalny do tego, jaki występował u pacjentów z talasemią beta. U 225 pacjentów z MDS o niskim/pośrednim-1 ryzyku (ang. Low/Int-1 risk) i obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo. Wyniki tego badania sugerują, że deferazyroks ma pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od objawów (ang. EFS, złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) i stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami u dorosłych pacjentów z MDS.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, w którym deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku 2 do <6 lat (w chwili włączenia do badania) z hemosyderozą spowodowaną transfuzjami, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Exjade u dzieci w wieku 2 do <6 lat w porównaniu do populacji pacjentów dorosłych i starszych dzieci łącznie, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w  2 kolejnych oznaczeniach (3,1%), oraz zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczającego pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa stosowania tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie 1:1 z udziałem 224 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z niedokrwistością zależną od przetoczeń i obciążeniem żelazem, w celu oceny przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroksu w postaci granulatu w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Większość pacjentów (142, 63,4%) w badaniu miała ciężką postać talasemii beta, 108 (48,2%) pacjentów nie było wcześniej leczonych terapią chelatującą żelazo (ICT, ang.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

iron chelation therapy ) (mediana wieku 2 lata, 92,6% w wieku od 2 do <10 lat) i 116 (51,8%) było wcześniej leczonych ICT (mediana wieku 7,5 roku, 71,6% w wieku od 2 do <10 lat), z czego 68,1% otrzymywało wcześniej deferazyroks. W pierwotnej analizie przeprowadzonej u pacjentów nieleczonych wcześniej ICT po 24 tygodniach leczenia, odsetek przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia wyniósł odpowiednio 84,26% w ramieniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz 86,84% w ramieniu z deferazyroksem w postaci granulatu, bez statystycznie istotnej różnicy. Podobnie, nie było statystycznie istotnej różnicy w średnich zmianach od wartości wyjściowych w stężeniach ferrytyny w surowicy (SF, ang. serum ferritin ) między dwoma ramionami leczenia (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej [DT] i 4,84 μg/l [95% CI: -333,58, 343,27] dla postaci granulatu, różnica między średnimi [granulat – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], dwustronna wartość p=0,25).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że grupa przyjmująca deferazyroks w postaci granulatu i grupa przyjmująca deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie różniły się od siebie pod względem przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia i skuteczności w różnych punktach czasowych (24 i 48 tygodni). Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania postaci granulatu i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej był porównywalny. U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej było oceniane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 1 rok. W badaniu porównywano skuteczność dwóch różnych schematów leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę, 55 pacjentów w każdej grupie badania) i odpowiadającym mu placebo (56 pacjentów).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów pediatrycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do stanu wyjściowego. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału. W dawce początkowej wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powodował zmniejszenie wskaźników całkowitej zawartości żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), a u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0  g/l u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę) i zwiększyło się przeciętnie o 115  g/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu dawki postać farmaceutyczna tabletki powlekane (dawka 360 mg) była równoważna z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 500 mg) w odniesieniu do średniego pola wielkości pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość C max zwiększyła się o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%); jednak analiza stosunku narażenia klinicznego do odpowiedzi nie dostarczyła dowodów na występowanie klinicznie istotnych efektów tego wzrostu. Wchłanianie Po podaniu doustnym deferazyroks (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) jest wchłaniany w średnim czasie potrzebnym do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) wynoszącym około 1,5 do 4 godzin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność całkowita tabletek powlekanych nie została ustalona. Biodostępność deferazyroksu z tabletek powlekanych była o 36% większa niż z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badanie wpływu pokarmu z udziałem zdrowych ochotników, którym tabletki powlekane podawano na czczo i podczas niskotłuszczowego (zawartość tłuszczu <10% kalorii) lub wysokotłuszczowego (zawartość tłuszczu >50% kalorii) posiłku wskazało, że wartości AUC i C max były nieznacznie zmniejszone po posiłku niskotłuszczowym (odpowiednio o 11% i 16%). Po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku wartości AUC i C max zwiększały się (odpowiednio o 18% i 29%). Zwiększenie wartości C max spowodowane zmianą postaci farmaceutycznej oraz zwiększenie spowodowane wpływem wysokotłuszczowego posiłku może się sumować, dlatego zaleca się by tabletki powlekane przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Deferazyroks w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, niemal wyłącznie z albuminą surowicy i charakteryzuje się niską objętością dystrybucji, wynoszącą około 14 litrów u dorosłych. Metabolizm Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja, po czym lek jest wydalany z żółcią. Może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (krążenie jelitowo-wątrobowe): w badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie cholestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%. Deferazyroks jest sprzęgany z kwasem glukuronowym głównie przez UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez CYP450 (utlenianie) wydaje się odgrywać mniejszą rolę u ludzi (8%). W badaniach in vitro nie obserwowano zahamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik. Eliminacja Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie deferazyroksu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosił od 8 do 16 godzin. W wydalaniu deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP) (ang. breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi). Liniowość lub nieliniowość W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC 0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja wzrastała o czynnik kumulacji wynoszący od 1,3 do 2,3. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do  17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych była mniejsza niż u pacjentów dorosłych. U dzieci w wieku poniżej 6 lat ekspozycja na lek była o około 50% mniejsza niż u dorosłych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Płeć U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) niż u mężczyzn. Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami nerek. Farmakokinetyka deferazyroksu nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych nie przekraczającej 5 razy górnej granicy normy. W badaniu klinicznym podanie deferazyroksu, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce pojedynczej 20 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

spowodowało zwiększenie średniej ekspozycji o 16% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) i o 76% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby średnie Cmax deferazyroksu zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie (patrz punkt 4.2. i 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach donoszono głównie o występowaniu toksycznego działania na nerki oraz zmętnienia soczewki (zaćmy). Podobne wyniki obserwowano w badaniach na nowonarodzonych i młodych zwierzętach. Uważa się, że toksyczne działanie na nerki jest spowodowane głównie usunięciem żelaza z organizmów zwierząt, u których nie występowało wcześniej obciążenie żelazem. Wyniki badań genotoksyczności in vitro były ujemne (test Amesa, test aberracji chromosomalnych), podczas gdy deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder in vivo w szpiku kostnym – ale nie w wątrobie – u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki leku. Działania takiego nie obserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Deferazyroks nie miał działania rakotwórczego, gdy lek podawano szczurom w badaniu trwającym 2 lata i transgenicznym p53+/- heterozygotycznym myszom w badaniu trwającym 6 miesięcy. Potencjalny toksyczny wpływ na reprodukcję badano u szczurów i królików. Deferazyroks nie działał teratogennie, jednak zwiększał częstość występowania zmian w obrębie kośćca i martwych urodzeń u szczurów po podaniu dużych dawek, które miały ciężki toksyczny wpływ na samice bez obciążenia żelazem. Deferazyroks nie miał innego wpływu na płodność i reprodukcję.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Poloksamer Substancje powlekające: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (4000) Talk Lak glinowy indygotyny (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al. Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych, lub opakowanie zbiorcze zawierające 300 (10 opakowań po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EXJADE 90 mg tabletki powlekane EXJADE 180 mg tabletki powlekane EXJADE 360 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 90 mg deferazyroksu. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 180 mg deferazyroksu. EXJADE 360 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 360 mg deferazyroksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 90 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 10,7 mm x 4,2 mm. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Niebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 180 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 14 mm x 5,5 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

EXJADE 360 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 360 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 17 mm x 6,7 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy EXJADE jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych. Produkt leczniczy EXJADE jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: – u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2 lat i starszych, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy EXJADE jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Dawkowanie Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub, gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000  g/l). Dawki (w mg/kg mc.) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabletkach. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 1 Zalecane dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Transfuzje		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	14 mg/kg mc./dobę	Po 20 jednostkach (około 100 ml/kg mc.)KKCz	lub	>1000 µg/l
Alternatywne dawki początkowe	21 mg/kg mc./dobę	>14 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około>4 jednostki/ miesiącdla osoby dorosłej)
	7 mg/kg mc./dobę	<7 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około<2 jednostki/ miesiąc dla osoby dorosłej)
Pacjenciskutecznie leczeni deferoksaminą	Jedna trzecia dawki deferoksaminy
Monitorowanie				Co miesiąc
Zakres docelowy				500-1 000 µg/l
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie			>2500 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę                Do        28        mg/kg    mc./dobę
Zmniejszanie
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę			≤2500 µg/l
	U pacjentów leczonych dawkami >21 mg/kg mc./dobę
	– Gdy osiągnięte zostaną wartościdocelowe			500-1000 µg/l
Dawka maksymalna	28 mg/kg mc./dobę
Rozważyć przerwanieleczenia				<500 µg/l

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane to 14 mg/kg mc. na dobę. Można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy wymagają zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również ponad 14 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. na miesiąc (w przybliżeniu >4 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Można rozważyć podanie dawki początkowej 7 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują także mniej niż 7 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. Na miesiąc (w przybliżeniu <2 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane w dawce początkowej odpowiadającej jednej trzeciej dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc. Na dobę przez 5 dni w tygodniu – lub dawkę równoważną – można zmienić dawkę początkową produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane na 14 mg/kg mc. Na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie mniejsza niż 14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane co 3 do 6 miesięcy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5 do 7 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu dawek 21 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się powyżej 2500 µg/l i nie wykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 28 mg/kg mc. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. obecnie są ograniczone (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Jeśli po zastosowaniu dawek do 21 mg/kg mc. (dawka tabletek powlekanych odpowiadająca dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) uzyskuje się jedynie niewielką kontrolę hemosyderozy, dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającej kontroli po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek powyżej 28 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych dawkami większymi niż 21 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują wartości ≤2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500 a 1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500  g/l, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [ang. Liver iron concentration – LIC] ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 2 Zalecane dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Stężenie żelaza w wątrobie (LIC)*		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	7 mg/kg mc./dobę	≥5 mg Fe/g suchej masy	lub	>800 µg/l
Monitorowanie				Co miesiąc
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie	≥7 mg Fe/g suchej masy	lub	>2000 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
	Zmniejszanie	<7 mg Fe/gsuchej masy	lub	≤2000 µg/l
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
Dawka maksymalna	14 mg/kg mc./dobęDla pacjentów dorosłych
	7 mg/kg mc./dobę Dla dzieci i młodzieży
	7 mg/kg mc./dobę Dla pacjentów dorosłych oraz dladzieci i młodzieży	nie oceniano	i	≤2000 µg/l
Przerwanie leczenia		<3 mg Fe/g suchej masy	lub	<300 µg/l
Ponowne leczenie		Niezalecane

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

*LIC jest preferowaną metodą oznaczenia przeciążenia żelazem. Dawka początkowa Zalecana dobowa dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Co 3 do 6 miesięcy leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5 mg/kg mc. do 7 mg/kg mc., jeśli stężenie LIC wynosi ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się powyżej 2000 µg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane w dawkach większych niż 14 mg/kg mc., ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których nie oznaczono stężenia LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l, dawkowanie produktu EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >7 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg mc. lub do mniejszych wartości, gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l. Przerwanie leczenia Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 do 17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku trasfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: U dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy kontrolować co trzy miesiące, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800  g/l.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXJADE u dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produktu leczniczego EXJADE nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50% zalecanej dawki leczniczej dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2), i u tych pacjentów produkt leczniczy EXJADE musi być stosowany z ostrożnością.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletki powlekane mogą być rozkruszane i dosypane w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego (przetartych jabłek). Należy spożyć natychmiast całą dawkę wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania. Tabletki powlekane należy przyjmować raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia i można je przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w  2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy >33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem leczniczym EXJADE (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym EXJADE. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 3 Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

	Stężenie kreatyniny w surowicy		Klirens kreatyniny
Przed rozpoczęciem leczenia	Dwa razy (2x)	i	Raz (1x)
Przeciwwskazany			<60 ml/min
Monitorowanie
– Pierwszy miesiąc po rozpoczęciuleczenia lub modyfikacji dawki	Co tydzień	i	Co tydzień
– Później	Co miesiąc	i	Co miesiąc
Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę (postać tabletki powlekane),jeśli wymienione niżej parametry czynności nerek wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami
Osoby dorosłe	>33% powyżej średniejsprzed leczenia	i	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Dzieci i młodzież	> GGN właściwej dlawieku**	i (lub)	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Po zmniejszeniu dawki, przerwać leczenie, jeśli
Dorośli oraz dzieci i młodzież	Utrzymuje się >33% powyżej średniej sprzed leczenia	i (lub)	Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min)
*DGN: dolna granica normy**GGN: górna granica normy

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych: • białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc) • cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych produktem leczniczym EXJADE. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): • stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i • utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Exjade. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie produktem leczniczym EXJADE należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy EXJADE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie	Częstość
Stężenie kreatyniny w surowicy	Dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w osoczu	Przed leczeniem.Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Białkomocz	Przed leczeniem. Następnie co miesiąc
Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi,zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu)	W razie potrzeby.
Stężenie aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi	Przed leczeniem.Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia.Następnie co miesiąc.
Badania słuchu i wzroku	Przed leczeniem. Następnie raz w roku.
Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy	Przed leczeniem.Raz w roku u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 4 Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania produktu leczniczego EXJADE może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym EXJADE nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego EXJADE u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody (patrz punkt 4.8). Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia produktem leczniczym EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EXJADE i niezwłocznie wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy EXJADE w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 (50×10 9 /l) powinni zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zaburzenia skóry Podczas leczenia produktem leczniczym EXJADE mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie produktu leczniczego EXJADE i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego (patrz punkt 4.3). Widzenie i słyszenie Donoszono o zaburzeniach słyszenia i widzenia (zmętnieniach soczewki) (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Inne uwarunkowania Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.2). W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500  g/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.8). Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym EXJADE pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3). Interakcje z jedzeniem C max deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na produkt EXJADE Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% – 51%). Dlatego, jednoczesne podanie produktu leczniczego EXJADE z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego EXJADE. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego EXJADE. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie cholestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Interakcje z midazolamem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% – 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). Interakcje z repaglinidem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i C max repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. Interakcje z teofiliną i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP1A2 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). C max po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia C max teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Inne informacje Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i produktów zobojętniających zawierających glin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by produktu leczniczego EXJADE nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Produkt leczniczy EXJADE może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania produktu EXJADE zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania produktu leczniczego EXJADE. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EXJADE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunka jest obserwowana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u około 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno- rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego EXJADE (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, w następujący sposób: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana:	Pancytopenia 1, małopłytkowość1, nasilona niedokrwistość1, Neutropenia1
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana:	Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy)1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Nieznana:	Kwasica metaboliczna1
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	Ból głowy
Niezbyt często:	Zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często:	Zaćma, zwyrodnienie plamki
Rzadko:	Zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Głuchota
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:	Ból krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	Biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność
Niezbyt często:	Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (wtym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka
Rzadko:	Zapalenie przełyku
Nieznana:	Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często:	Zapalenie wątroby, kamica żółciowa
Nieznana:	Niewydolność wątroby1, 2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd
Niezbyt często:	Zaburzenia pigmentacji
Rzadko:	Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Nieznana:	Zespół Stevens-Johnsona1, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością 1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1,martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Często:	Białkomocz
Niezbyt często:	Zaburzenia cewek nerkowych2 (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz
Nieznana:	Ostra niewydolność nerek1, 2, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa1, martwica cewek nerkowych1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często:	Gorączka, obrzęk, zmęczenie

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, w których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na działanie danego produktu leczniczego. 2. Zgłaszano występowanie ciężkich postaci przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej. Opis wybranych działań niepożądanych U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, sugerujące zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Klirens kreatyniny w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dwóch randomizowanych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszej redukcji średniego klirensu kreatyniny. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.4). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu trawiennego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Nie ma swoistego antidotum na deferazyroks. W postępowaniu z przedawkowaniem wskazane może być zastosowanie standardowych procedur, a także leczenie objawowe, jeśli jest ono medycznie właściwe.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki chelatujące żelazo, kod ATC: V03AC03 Mechanizm działania Deferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest on trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Deferazyroks sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Deferazyroks charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy. Działanie farmakodynamiczne W badaniu metabolicznym równowagi żelaza z udziałem pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem deferazyroks podawany w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg mc. (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) powodował wydalanie żelaza (netto) odpowiednio w ilościach (średnio) 0,119, 0,329 i 0,445 Fe/kg mc. na dobę.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania skuteczności klinicznej zostały przeprowadzone z produktem leczniczym EXJADE tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (określanym poniżej jako „deferazyroks”). W porównaniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych jest o 30% mniejsza niż dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki (patrz punkt 5.2) Deferazyroks zbadano u 411 dorosłych (w wieku  16 lat) i 292 dzieci (w wieku 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetoczeniami krwi. W grupie dzieci 52 pacjentów miało 2 do 5 lat. Choroby podstawowe wymagające transfuzji obejmowały talasemię beta, niedokrwistość sierpowatokrwinkową oraz inne niedokrwistości wrodzone lub nabyte (zespoły mielodysplastyczne [MDS], zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczna i inne bardzo rzadkie niedokrwistości).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dobowymi dawkami 20 i 30 mg/kg mc. deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez jeden rok u dorosłych i dzieci często poddawanych transfuzjom z powodu talasemii beta, prowadziło do zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g wątroby (sucha masa uzyskana w biopsji), a stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -36 i -926  g/l. Po zastosowaniu tych samych dawek współczynniki wydalania żelaza do poboru żelaza wynosiły odpowiednio 1,02 (wskazujący równowagę żelaza netto) i 1,67 (wskazujący wydalanie żelaza netto). Deferazyroks wywołał podobne reakcje u pacjentów z obciążeniem żelazem z innymi postaciami niedokrwistości. Dawki dobowe 10 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) podawane przez jeden rok pozwoliły utrzymać stężenie żelaza w wątrobie i stężenie ferrytyny w surowicy oraz uzyskać równowagę żelaza netto u pacjentów z mniejszym wskaźnikiem transfuzji lub transfuzjami wymiennymi. Stężenie ferrytyny w surowicy oznaczane w comiesięcznych kontrolach odzwierciedlało zmiany stężenia żelaza w wątrobie, wskazując, że tendencje dotyczące stężenia ferrytyny w surowicy mogą służyć do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem) z zastosowania MRI wskazują, że leczenie deferazyroksem w dawce 10-30 mg/kg mc. na dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) przez 1 rok może również zmniejszyć stężenie żelaza w sercu (średnio MRI T2* wzrósł z 18,3 do 23,0 milisekund).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zasadnicza analiza głównego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów chorych na talasemię beta i potransfuzyjne obciążenie żelazem, nie wykazała równoważności (ang. non- inferiority) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej względem deferoksaminy w analizie całkowitej populacji pacjentów. Analiza post hoc tego badania wykazała, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (35 do ≥50 mg/kg mc.) uzyskano kryteria równoważności. Jednak u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie <7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (5 i 10 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (20 do 35 mg/kg mc.) nie ustalono równoważności ze względu na brak równowagi w dawkach obu leków chelatujących.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten brak równowagi miał miejsce, ponieważ pacjentom przyjmującym deferoksaminę pozwolono pozostać przy dawkowaniu sprzed badania, nawet, jeśli było ono większe niż dawka określona w protokole. W tym badaniu głównym uczestniczyło 56 pacjentów w wieku poniżej 6 lat, z których 28 otrzymywało deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mógł być równie skuteczny jak deferoksamina, gdy stosowano dawki w stosunku 2:1 (tzn. gdy dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowiła liczbowo połowę dawki deferoksaminy). W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (tzn. dawkę deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych, która liczbowo stanowi jedną trzecią dawki deferoksaminy). Jednak te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy z różnymi rzadkimi niedokrwistościami lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową, deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawany w dawkach do 20 i 30 mg/kg mc. powodował zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalny do tego, jaki występował u pacjentów z talasemią beta. U 225 pacjentów z MDS o niskim/pośrednim-1 ryzyku (ang. Low/Int-1 risk) i obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo. Wyniki tego badania sugerują, że deferazyroks ma pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od objawów (ang. EFS, złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) i stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami u dorosłych pacjentów z MDS.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, w którym deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku 2 do <6 lat (w chwili włączenia do badania) z hemosyderozą spowodowaną transfuzjami, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Exjade u dzieci w wieku 2 do <6 lat w porównaniu do populacji pacjentów dorosłych i starszych dzieci łącznie, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w  2 kolejnych oznaczeniach (3,1%), oraz zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczającego pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa stosowania tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie 1:1 z udziałem 224 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z niedokrwistością zależną od przetoczeń i obciążeniem żelazem, w celu oceny przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroksu w postaci granulatu w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Większość pacjentów (142, 63,4%) w badaniu miała ciężką postać talasemii beta, 108 (48,2%) pacjentów nie było wcześniej leczonych terapią chelatującą żelazo (ICT, ang.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

iron chelation therapy ) (mediana wieku 2 lata, 92,6% w wieku od 2 do <10 lat) i 116 (51,8%) było wcześniej leczonych ICT (mediana wieku 7,5 roku, 71,6% w wieku od 2 do <10 lat), z czego 68,1% otrzymywało wcześniej deferazyroks. W pierwotnej analizie przeprowadzonej u pacjentów nieleczonych wcześniej ICT po 24 tygodniach leczenia, odsetek przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia wyniósł odpowiednio 84,26% w ramieniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz 86,84% w ramieniu z deferazyroksem w postaci granulatu, bez statystycznie istotnej różnicy. Podobnie, nie było statystycznie istotnej różnicy w średnich zmianach od wartości wyjściowych w stężeniach ferrytyny w surowicy (SF, ang. serum ferritin ) między dwoma ramionami leczenia (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej [DT] i 4,84 μg/l [95% CI: -333,58, 343,27] dla postaci granulatu, różnica między średnimi [granulat – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], dwustronna wartość p=0,25).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że grupa przyjmująca deferazyroks w postaci granulatu i grupa przyjmująca deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie różniły się od siebie pod względem przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia i skuteczności w różnych punktach czasowych (24 i 48 tygodni). Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania postaci granulatu i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej był porównywalny. U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej było oceniane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 1 rok. W badaniu porównywano skuteczność dwóch różnych schematów leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę, 55 pacjentów w każdej grupie badania) i odpowiadającym mu placebo (56 pacjentów).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów pediatrycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do stanu wyjściowego. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału. W dawce początkowej wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powodował zmniejszenie wskaźników całkowitej zawartości żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), a u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0  g/l u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę) i zwiększyło się przeciętnie o 115  g/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu dawki postać farmaceutyczna tabletki powlekane (dawka 360 mg) była równoważna z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 500 mg) w odniesieniu do średniego pola wielkości pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość C max zwiększyła się o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%); jednak analiza stosunku narażenia klinicznego do odpowiedzi nie dostarczyła dowodów na występowanie klinicznie istotnych efektów tego wzrostu. Wchłanianie Po podaniu doustnym deferazyroks (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) jest wchłaniany w średnim czasie potrzebnym do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) wynoszącym około 1,5 do 4 godzin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność całkowita tabletek powlekanych nie została ustalona. Biodostępność deferazyroksu z tabletek powlekanych była o 36% większa niż z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badanie wpływu pokarmu z udziałem zdrowych ochotników, którym tabletki powlekane podawano na czczo i podczas niskotłuszczowego (zawartość tłuszczu <10% kalorii) lub wysokotłuszczowego (zawartość tłuszczu >50% kalorii) posiłku wskazało, że wartości AUC i C max były nieznacznie zmniejszone po posiłku niskotłuszczowym (odpowiednio o 11% i 16%). Po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku wartości AUC i C max zwiększały się (odpowiednio o 18% i 29%). Zwiększenie wartości C max spowodowane zmianą postaci farmaceutycznej oraz zwiększenie spowodowane wpływem wysokotłuszczowego posiłku może się sumować, dlatego zaleca się by tabletki powlekane przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Deferazyroks w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, niemal wyłącznie z albuminą surowicy i charakteryzuje się niską objętością dystrybucji, wynoszącą około 14 litrów u dorosłych. Metabolizm Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja, po czym lek jest wydalany z żółcią. Może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (krążenie jelitowo-wątrobowe): w badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie cholestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%. Deferazyroks jest sprzęgany z kwasem glukuronowym głównie przez UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez CYP450 (utlenianie) wydaje się odgrywać mniejszą rolę u ludzi (8%). W badaniach in vitro nie obserwowano zahamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik. Eliminacja Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie deferazyroksu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosił od 8 do 16 godzin. W wydalaniu deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP) (ang. breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi). Liniowość lub nieliniowość W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC 0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja wzrastała o czynnik kumulacji wynoszący od 1,3 do 2,3. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do  17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych była mniejsza niż u pacjentów dorosłych. U dzieci w wieku poniżej 6 lat ekspozycja na lek była o około 50% mniejsza niż u dorosłych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Płeć U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) niż u mężczyzn. Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami nerek. Farmakokinetyka deferazyroksu nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych nie przekraczającej 5 razy górnej granicy normy. W badaniu klinicznym podanie deferazyroksu, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce pojedynczej 20 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

spowodowało zwiększenie średniej ekspozycji o 16% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) i o 76% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby średnie Cmax deferazyroksu zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie (patrz punkt 4.2. i 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach donoszono głównie o występowaniu toksycznego działania na nerki oraz zmętnienia soczewki (zaćmy). Podobne wyniki obserwowano w badaniach na nowonarodzonych i młodych zwierzętach. Uważa się, że toksyczne działanie na nerki jest spowodowane głównie usunięciem żelaza z organizmów zwierząt, u których nie występowało wcześniej obciążenie żelazem. Wyniki badań genotoksyczności in vitro były ujemne (test Amesa, test aberracji chromosomalnych), podczas gdy deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder in vivo w szpiku kostnym – ale nie w wątrobie – u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki leku. Działania takiego nie obserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Deferazyroks nie miał działania rakotwórczego, gdy lek podawano szczurom w badaniu trwającym 2 lata i transgenicznym p53+/- heterozygotycznym myszom w badaniu trwającym 6 miesięcy. Potencjalny toksyczny wpływ na reprodukcję badano u szczurów i królików. Deferazyroks nie działał teratogennie, jednak zwiększał częstość występowania zmian w obrębie kośćca i martwych urodzeń u szczurów po podaniu dużych dawek, które miały ciężki toksyczny wpływ na samice bez obciążenia żelazem. Deferazyroks nie miał innego wpływu na płodność i reprodukcję.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Poloksamer Substancje powlekające: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (4000) Talk Lak glinowy indygotyny (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al. Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych, lub opakowanie zbiorcze zawierające 300 (10 opakowań po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EXJADE 90 mg tabletki powlekane EXJADE 180 mg tabletki powlekane EXJADE 360 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 90 mg deferazyroksu. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 180 mg deferazyroksu. EXJADE 360 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 360 mg deferazyroksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane EXJADE 90 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 90 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 10,7 mm x 4,2 mm. EXJADE 180 mg tabletki powlekane Niebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 180 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 14 mm x 5,5 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

EXJADE 360 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka o ściętych brzegach, z oznakowaniem (NVR po jednej stronie i 360 po drugiej stronie tabletki). Wymiary tabletki to w przybliżeniu 17 mm x 6,7 mm.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy EXJADE jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych. Produkt leczniczy EXJADE jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: – u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2 lat i starszych, – u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy EXJADE jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Dawkowanie Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub, gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000  g/l). Dawki (w mg/kg mc.) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabletkach. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 1 Zalecane dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Transfuzje		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	14 mg/kg mc./dobę	Po 20 jednostkach (około 100 ml/kg mc.)KKCz	lub	>1000 µg/l
Alternatywne dawki początkowe	21 mg/kg mc./dobę	>14 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około>4 jednostki/ miesiącdla osoby dorosłej)
	7 mg/kg mc./dobę	<7 ml/kg mc./miesiąc KKCz (około<2 jednostki/ miesiąc dla osoby dorosłej)
Pacjenciskutecznie leczeni deferoksaminą	Jedna trzecia dawki deferoksaminy
Monitorowanie				Co miesiąc
Zakres docelowy				500-1 000 µg/l
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie			>2500 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę                Do        28        mg/kg    mc./dobę
Zmniejszanie
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę			≤2500 µg/l
	U pacjentów leczonych dawkami >21 mg/kg mc./dobę
	– Gdy osiągnięte zostaną wartościdocelowe			500-1000 µg/l
Dawka maksymalna	28 mg/kg mc./dobę
Rozważyć przerwanieleczenia				<500 µg/l

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane to 14 mg/kg mc. na dobę. Można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy wymagają zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również ponad 14 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. na miesiąc (w przybliżeniu >4 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Można rozważyć podanie dawki początkowej 7 mg/kg mc. na dobę produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują także mniej niż 7 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. Na miesiąc (w przybliżeniu <2 jednostki na miesiąc u dorosłych pacjentów). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane w dawce początkowej odpowiadającej jednej trzeciej dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc. Na dobę przez 5 dni w tygodniu – lub dawkę równoważną – można zmienić dawkę początkową produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane na 14 mg/kg mc. Na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie mniejsza niż 14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia powinno być rozważone zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane co 3 do 6 miesięcy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5 do 7 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu dawek 21 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się powyżej 2500 µg/l i nie wykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 28 mg/kg mc. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. obecnie są ograniczone (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Jeśli po zastosowaniu dawek do 21 mg/kg mc. (dawka tabletek powlekanych odpowiadająca dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) uzyskuje się jedynie niewielką kontrolę hemosyderozy, dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającej kontroli po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek powyżej 28 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych dawkami większymi niż 21 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują wartości ≤2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500 a 1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500  g/l, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [ang. Liver iron concentration – LIC] ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Leki zawierające deferazyroks dostępne są w UE w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej pod różnymi nazwami handlowymi jako generyczne odpowiedniki dla produktu leczniczego EXJADE. Ze względu na odmienne profile farmakokinetyczne, potrzebna jest o 30% mniejsza dawka tabletek powlekanych EXJADE w porównaniu z zalecaną dawką tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.1). Tabela 2 Zalecane dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

	Tabletki powlekane	Stężenie żelaza w wątrobie (LIC)*		Stężenieferrytyny w surowicy
Dawka początkowa	7 mg/kg mc./dobę	≥5 mg Fe/g suchej masy	lub	>800 µg/l
Monitorowanie				Co miesiąc
Etapy dostosowywania dawki(co 3-6 miesięcy)	Zwiększanie	≥7 mg Fe/g suchej masy	lub	>2000 µg/l
3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
	Zmniejszanie	<7 mg Fe/gsuchej masy	lub	≤2000 µg/l
	3,5 – 7 mg/kg mc./dobę
Dawka maksymalna	14 mg/kg mc./dobęDla pacjentów dorosłych
	7 mg/kg mc./dobę Dla dzieci i młodzieży
	7 mg/kg mc./dobę Dla pacjentów dorosłych oraz dladzieci i młodzieży	nie oceniano	i	≤2000 µg/l
Przerwanie leczenia		<3 mg Fe/g suchej masy	lub	<300 µg/l
Ponowne leczenie		Niezalecane

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

*LIC jest preferowaną metodą oznaczenia przeciążenia żelazem. Dawka początkowa Zalecana dobowa dawka początkowa produktu leczniczego EXJADE, tabletki powlekane u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. Dostosowanie dawki Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Co 3 do 6 miesięcy leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5 mg/kg mc. do 7 mg/kg mc., jeśli stężenie LIC wynosi ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się powyżej 2000 µg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane w dawkach większych niż 14 mg/kg mc., ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których nie oznaczono stężenia LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l, dawkowanie produktu EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >7 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg mc. lub do mniejszych wartości, gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l. Przerwanie leczenia Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 do 17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku trasfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: U dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie produktu leczniczego EXJADE tabletki powlekane nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.4). Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy kontrolować co trzy miesiące, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800  g/l.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXJADE u dzieci w wieku od urodzenia do 23 miesięcy. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produktu leczniczego EXJADE nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EXJADE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50% zalecanej dawki leczniczej dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2), i u tych pacjentów produkt leczniczy EXJADE musi być stosowany z ostrożnością.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletki powlekane mogą być rozkruszane i dosypane w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego (przetartych jabłek). Należy spożyć natychmiast całą dawkę wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania. Tabletki powlekane należy przyjmować raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia i można je przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w  2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy >33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Mimo, że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego EXJADE, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i (lub) stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem leczniczym EXJADE (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym EXJADE. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 3 Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

	Stężenie kreatyniny w surowicy		Klirens kreatyniny
Przed rozpoczęciem leczenia	Dwa razy (2x)	i	Raz (1x)
Przeciwwskazany			<60 ml/min
Monitorowanie
– Pierwszy miesiąc po rozpoczęciuleczenia lub modyfikacji dawki	Co tydzień	i	Co tydzień
– Później	Co miesiąc	i	Co miesiąc
Zmniejszenie dawki dobowej o 7 mg/kg mc./dobę (postać tabletki powlekane),jeśli wymienione niżej parametry czynności nerek wystąpią podczas dwóch kolejnych wizyt i nie są spowodowane innymi przyczynami
Osoby dorosłe	>33% powyżej średniejsprzed leczenia	i	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Dzieci i młodzież	> GGN właściwej dlawieku**	i (lub)	Zmniejsza się <DGN*(<90 ml/min)
Po zmniejszeniu dawki, przerwać leczenie, jeśli
Dorośli oraz dzieci i młodzież	Utrzymuje się >33% powyżej średniej sprzed leczenia	i (lub)	Zmniejsza się <DGN* (<90 ml/min)
*DGN: dolna granica normy**GGN: górna granica normy

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i (lub) w zależności od wskazań klinicznych: • białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc) • cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych produktem leczniczym EXJADE. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): • stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i • utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

białkomocz, zespół Fanconiego). Czynność wątroby U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Exjade. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie produktem leczniczym EXJADE należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy EXJADE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie	Częstość
Stężenie kreatyniny w surowicy	Dwukrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Klirens kreatyniny i (lub) stężenie cystatyny C w osoczu	Przed leczeniem.Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku).Następnie co miesiąc.
Białkomocz	Przed leczeniem. Następnie co miesiąc
Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fosforu, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi,zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu)	W razie potrzeby.
Stężenie aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi	Przed leczeniem.Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia.Następnie co miesiąc.
Badania słuchu i wzroku	Przed leczeniem. Następnie raz w roku.
Masa ciała, wzrost, rozwój płciowy	Przed leczeniem.Raz w roku u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabela 4 Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania produktu leczniczego EXJADE może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym EXJADE nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie produktem leczniczym EXJADE powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego EXJADE u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody (patrz punkt 4.8). Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i (lub) małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia produktem leczniczym EXJADE.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EXJADE i niezwłocznie wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy EXJADE w skojarzeniu z substancjami, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 (50×10 9 /l) powinni zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zaburzenia skóry Podczas leczenia produktem leczniczym EXJADE mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego, pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie produktu leczniczego EXJADE i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego (patrz punkt 4.3). Widzenie i słyszenie Donoszono o zaburzeniach słyszenia i widzenia (zmętnieniach soczewki) (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia krwi Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Inne uwarunkowania Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji (patrz punkt 4.2). W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500  g/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.8). Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym EXJADE pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3). Interakcje z jedzeniem C max deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na produkt EXJADE Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% – 51%). Dlatego, jednoczesne podanie produktu leczniczego EXJADE z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego EXJADE. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego EXJADE. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie cholestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

Interakcje z midazolamem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% – 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). Interakcje z repaglinidem i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i C max repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. Interakcje z teofiliną i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP1A2 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

na dobę, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). C max po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia C max teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Inne informacje Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i produktów zobojętniających zawierających glin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym z kwasem acetylosalicylowym podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Interakcje

O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by produktu leczniczego EXJADE nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Produkt leczniczy EXJADE może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania produktu EXJADE zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania produktu leczniczego EXJADE. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EXJADE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunka jest obserwowana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u około 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kreatyniny w pierwszym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się klirensu kreatyniny w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno- rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego EXJADE (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, w następujący sposób: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana:	Pancytopenia 1, małopłytkowość1, nasilona niedokrwistość1, Neutropenia1
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana:	Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy)1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Nieznana:	Kwasica metaboliczna1
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	Ból głowy
Niezbyt często:	Zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często:	Zaćma, zwyrodnienie plamki
Rzadko:	Zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Głuchota
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:	Ból krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	Biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność
Niezbyt często:	Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (wtym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka
Rzadko:	Zapalenie przełyku
Nieznana:	Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często:	Zapalenie wątroby, kamica żółciowa
Nieznana:	Niewydolność wątroby1, 2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wysypka, świąd
Niezbyt często:	Zaburzenia pigmentacji
Rzadko:	Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Nieznana:	Zespół Stevens-Johnsona1, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością 1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1,martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Często:	Białkomocz
Niezbyt często:	Zaburzenia cewek nerkowych2 (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz
Nieznana:	Ostra niewydolność nerek1, 2, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa1, martwica cewek nerkowych1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często:	Gorączka, obrzęk, zmęczenie

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje o nich pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, w których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na działanie danego produktu leczniczego. 2. Zgłaszano występowanie ciężkich postaci przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej. Opis wybranych działań niepożądanych U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, sugerujące zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem, zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków chelatujących żelazo, u pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Klirens kreatyniny w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dwóch randomizowanych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, średni klirens kreatyniny zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszej redukcji średniego klirensu kreatyniny. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci (patrz punkt 4.4). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu trawiennego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Nie ma swoistego antidotum na deferazyroks. W postępowaniu z przedawkowaniem wskazane może być zastosowanie standardowych procedur, a także leczenie objawowe, jeśli jest ono medycznie właściwe.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki chelatujące żelazo, kod ATC: V03AC03 Mechanizm działania Deferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest on trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Deferazyroks sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Deferazyroks charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy. Działanie farmakodynamiczne W badaniu metabolicznym równowagi żelaza z udziałem pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem deferazyroks podawany w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg mc. (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) powodował wydalanie żelaza (netto) odpowiednio w ilościach (średnio) 0,119, 0,329 i 0,445 Fe/kg mc. na dobę.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania skuteczności klinicznej zostały przeprowadzone z produktem leczniczym EXJADE tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (określanym poniżej jako „deferazyroks”). W porównaniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych jest o 30% mniejsza niż dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki (patrz punkt 5.2) Deferazyroks zbadano u 411 dorosłych (w wieku  16 lat) i 292 dzieci (w wieku 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetoczeniami krwi. W grupie dzieci 52 pacjentów miało 2 do 5 lat. Choroby podstawowe wymagające transfuzji obejmowały talasemię beta, niedokrwistość sierpowatokrwinkową oraz inne niedokrwistości wrodzone lub nabyte (zespoły mielodysplastyczne [MDS], zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczna i inne bardzo rzadkie niedokrwistości).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dobowymi dawkami 20 i 30 mg/kg mc. deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez jeden rok u dorosłych i dzieci często poddawanych transfuzjom z powodu talasemii beta, prowadziło do zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g wątroby (sucha masa uzyskana w biopsji), a stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się odpowiednio (w przybliżeniu) o około -36 i -926  g/l. Po zastosowaniu tych samych dawek współczynniki wydalania żelaza do poboru żelaza wynosiły odpowiednio 1,02 (wskazujący równowagę żelaza netto) i 1,67 (wskazujący wydalanie żelaza netto). Deferazyroks wywołał podobne reakcje u pacjentów z obciążeniem żelazem z innymi postaciami niedokrwistości. Dawki dobowe 10 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) podawane przez jeden rok pozwoliły utrzymać stężenie żelaza w wątrobie i stężenie ferrytyny w surowicy oraz uzyskać równowagę żelaza netto u pacjentów z mniejszym wskaźnikiem transfuzji lub transfuzjami wymiennymi. Stężenie ferrytyny w surowicy oznaczane w comiesięcznych kontrolach odzwierciedlało zmiany stężenia żelaza w wątrobie, wskazując, że tendencje dotyczące stężenia ferrytyny w surowicy mogą służyć do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem) z zastosowania MRI wskazują, że leczenie deferazyroksem w dawce 10-30 mg/kg mc. na dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) przez 1 rok może również zmniejszyć stężenie żelaza w sercu (średnio MRI T2* wzrósł z 18,3 do 23,0 milisekund).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zasadnicza analiza głównego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów chorych na talasemię beta i potransfuzyjne obciążenie żelazem, nie wykazała równoważności (ang. non- inferiority) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej względem deferoksaminy w analizie całkowitej populacji pacjentów. Analiza post hoc tego badania wykazała, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (35 do ≥50 mg/kg mc.) uzyskano kryteria równoważności. Jednak u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie <7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (5 i 10 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (20 do 35 mg/kg mc.) nie ustalono równoważności ze względu na brak równowagi w dawkach obu leków chelatujących.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten brak równowagi miał miejsce, ponieważ pacjentom przyjmującym deferoksaminę pozwolono pozostać przy dawkowaniu sprzed badania, nawet, jeśli było ono większe niż dawka określona w protokole. W tym badaniu głównym uczestniczyło 56 pacjentów w wieku poniżej 6 lat, z których 28 otrzymywało deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mógł być równie skuteczny jak deferoksamina, gdy stosowano dawki w stosunku 2:1 (tzn. gdy dawka deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowiła liczbowo połowę dawki deferoksaminy). W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (tzn. dawkę deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych, która liczbowo stanowi jedną trzecią dawki deferoksaminy). Jednak te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy z różnymi rzadkimi niedokrwistościami lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową, deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawany w dawkach do 20 i 30 mg/kg mc. powodował zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalny do tego, jaki występował u pacjentów z talasemią beta. U 225 pacjentów z MDS o niskim/pośrednim-1 ryzyku (ang. Low/Int-1 risk) i obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo. Wyniki tego badania sugerują, że deferazyroks ma pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od objawów (ang. EFS, złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) i stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami u dorosłych pacjentów z MDS.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, w którym deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku 2 do <6 lat (w chwili włączenia do badania) z hemosyderozą spowodowaną transfuzjami, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Exjade u dzieci w wieku 2 do <6 lat w porównaniu do populacji pacjentów dorosłych i starszych dzieci łącznie, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w  2 kolejnych oznaczeniach (3,1%), oraz zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczającego pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa stosowania tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie 1:1 z udziałem 224 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z niedokrwistością zależną od przetoczeń i obciążeniem żelazem, w celu oceny przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroksu w postaci granulatu w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Większość pacjentów (142, 63,4%) w badaniu miała ciężką postać talasemii beta, 108 (48,2%) pacjentów nie było wcześniej leczonych terapią chelatującą żelazo (ICT, ang.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

iron chelation therapy ) (mediana wieku 2 lata, 92,6% w wieku od 2 do <10 lat) i 116 (51,8%) było wcześniej leczonych ICT (mediana wieku 7,5 roku, 71,6% w wieku od 2 do <10 lat), z czego 68,1% otrzymywało wcześniej deferazyroks. W pierwotnej analizie przeprowadzonej u pacjentów nieleczonych wcześniej ICT po 24 tygodniach leczenia, odsetek przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia wyniósł odpowiednio 84,26% w ramieniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz 86,84% w ramieniu z deferazyroksem w postaci granulatu, bez statystycznie istotnej różnicy. Podobnie, nie było statystycznie istotnej różnicy w średnich zmianach od wartości wyjściowych w stężeniach ferrytyny w surowicy (SF, ang. serum ferritin ) między dwoma ramionami leczenia (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej [DT] i 4,84 μg/l [95% CI: -333,58, 343,27] dla postaci granulatu, różnica między średnimi [granulat – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], dwustronna wartość p=0,25).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że grupa przyjmująca deferazyroks w postaci granulatu i grupa przyjmująca deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie różniły się od siebie pod względem przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia i skuteczności w różnych punktach czasowych (24 i 48 tygodni). Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania postaci granulatu i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej był porównywalny. U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej było oceniane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 1 rok. W badaniu porównywano skuteczność dwóch różnych schematów leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę, 55 pacjentów w każdej grupie badania) i odpowiadającym mu placebo (56 pacjentów).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów pediatrycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do stanu wyjściowego. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału. W dawce początkowej wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę deferazyroks, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powodował zmniejszenie wskaźników całkowitej zawartości żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), a u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0  g/l u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę) i zwiększyło się przeciętnie o 115  g/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy EXJADE, tabletki powlekane charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu dawki postać farmaceutyczna tabletki powlekane (dawka 360 mg) była równoważna z produktem leczniczym EXJADE w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 500 mg) w odniesieniu do średniego pola wielkości pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość C max zwiększyła się o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%); jednak analiza stosunku narażenia klinicznego do odpowiedzi nie dostarczyła dowodów na występowanie klinicznie istotnych efektów tego wzrostu. Wchłanianie Po podaniu doustnym deferazyroks (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) jest wchłaniany w średnim czasie potrzebnym do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) wynoszącym około 1,5 do 4 godzin.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność całkowita tabletek powlekanych nie została ustalona. Biodostępność deferazyroksu z tabletek powlekanych była o 36% większa niż z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badanie wpływu pokarmu z udziałem zdrowych ochotników, którym tabletki powlekane podawano na czczo i podczas niskotłuszczowego (zawartość tłuszczu <10% kalorii) lub wysokotłuszczowego (zawartość tłuszczu >50% kalorii) posiłku wskazało, że wartości AUC i C max były nieznacznie zmniejszone po posiłku niskotłuszczowym (odpowiednio o 11% i 16%). Po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku wartości AUC i C max zwiększały się (odpowiednio o 18% i 29%). Zwiększenie wartości C max spowodowane zmianą postaci farmaceutycznej oraz zwiększenie spowodowane wpływem wysokotłuszczowego posiłku może się sumować, dlatego zaleca się by tabletki powlekane przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Deferazyroks w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, niemal wyłącznie z albuminą surowicy i charakteryzuje się niską objętością dystrybucji, wynoszącą około 14 litrów u dorosłych. Metabolizm Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja, po czym lek jest wydalany z żółcią. Może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (krążenie jelitowo-wątrobowe): w badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie cholestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%. Deferazyroks jest sprzęgany z kwasem glukuronowym głównie przez UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez CYP450 (utlenianie) wydaje się odgrywać mniejszą rolę u ludzi (8%). W badaniach in vitro nie obserwowano zahamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik. Eliminacja Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie deferazyroksu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosił od 8 do 16 godzin. W wydalaniu deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP) (ang. breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi). Liniowość lub nieliniowość W stanie stacjonarnym wartości C max i AUC 0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja wzrastała o czynnik kumulacji wynoszący od 1,3 do 2,3. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do  17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych była mniejsza niż u pacjentów dorosłych. U dzieci w wieku poniżej 6 lat ekspozycja na lek była o około 50% mniejsza niż u dorosłych.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Płeć U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) niż u mężczyzn. Fakt ten nie powinien mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustalane jest indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami nerek. Farmakokinetyka deferazyroksu nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych nie przekraczającej 5 razy górnej granicy normy. W badaniu klinicznym podanie deferazyroksu, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce pojedynczej 20 mg/kg mc.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Właściwości farmakokinetyczne

spowodowało zwiększenie średniej ekspozycji o 16% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) i o 76% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby średnie Cmax deferazyroksu zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie (patrz punkt 4.2. i 4.4).

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach donoszono głównie o występowaniu toksycznego działania na nerki oraz zmętnienia soczewki (zaćmy). Podobne wyniki obserwowano w badaniach na nowonarodzonych i młodych zwierzętach. Uważa się, że toksyczne działanie na nerki jest spowodowane głównie usunięciem żelaza z organizmów zwierząt, u których nie występowało wcześniej obciążenie żelazem. Wyniki badań genotoksyczności in vitro były ujemne (test Amesa, test aberracji chromosomalnych), podczas gdy deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder in vivo w szpiku kostnym – ale nie w wątrobie – u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki leku. Działania takiego nie obserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Deferazyroks nie miał działania rakotwórczego, gdy lek podawano szczurom w badaniu trwającym 2 lata i transgenicznym p53+/- heterozygotycznym myszom w badaniu trwającym 6 miesięcy. Potencjalny toksyczny wpływ na reprodukcję badano u szczurów i królików. Deferazyroks nie działał teratogennie, jednak zwiększał częstość występowania zmian w obrębie kośćca i martwych urodzeń u szczurów po podaniu dużych dawek, które miały ciężki toksyczny wpływ na samice bez obciążenia żelazem. Deferazyroks nie miał innego wpływu na płodność i reprodukcję.

CHPL leku Exjade, tabletki powlekane, 360 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Poloksamer Substancje powlekające: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (4000) Talk Lak glinowy indygotyny (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al. Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych, lub opakowanie zbiorcze zawierające 300 (10 opakowań po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DESFERAL, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Proszek w 1 fiolce zawiera 500 mg mezylanu deferoksaminy ( Deferoxamini mesilas ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczniczo  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie, np. w: – hemosyderozie poprzetoczeniowej obserwowanej w talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej i innych przewlekłych postaciach niedokrwistości, – samoistnej (pierwotnej) hemochromatozie u pacjentów, u których schorzenia współistniejące (np.: ciężka niedokrwistość, choroba serca, hipoproteinemia) wykluczają krwioupust, – nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie w późnej porfirii skórnej u pacjentów nietolerujących krwioupustu.  Leczenie ostrego zatrucia żelazem.  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddanych przewlekłej dializie: – ze schorzeniami układu kostnego zależnymi od glinu, – z encefalopatią w przebiegu przewlekłej dializy, – z niedokrwistością zależną od glinu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Diagnostycznie  W celu rozpoznania nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie Głównym celem leczenia chelatującego w nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie u pacjentów reagujących na leczenie jest utrzymanie bilansu żelaza w równowadze oraz zapobieganie hemosyderozie. Jeśli u pacjenta w organizmie występuje nadmiar żelaza, niezbędne jest osiągnięcie ujemnego bilansu żelaza, aby spowolnić proces jego odkładania się w tkankach oraz zapobiec toksycznemu działaniu. Dzieci i dorośli Leczenie produktem Desferal należy rozpocząć po pierwszych 10 do 20 transfuzjach lub gdy obserwacja klinicznej dostarczyła dowodów, że u pacjenta występuje przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie (np. stężenie ferrytyny w surowicy ≥1 000 ng/ml. Opóźnienie wzrostu może być spowodowane nadmiernym gromadzeniem żelaza lub zbyt dużymi dawkami produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie chelatujące rozpoczyna się u pacjentów w wieku poniżej 3 lat, to rozwój dziecka należy dokładnie kontrolować, a średnia dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg/kg mc. Dawkowanie i sposób podawania można ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywać w czasie leczenia na podstawie nadmiaru żelaza w organizmie. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu oceny odpowiedzi na leczenie chelatujące, początkowo można oznaczać codziennie dobowe wydalanie żelaza z moczem i oceniać reakcję na zwiększanie dawek produktu Desferal. Po ustaleniu odpowiedniej dawki leku, współczynnik wydalania żelaza z moczem można określać co kilka tygodni. Alternatywnie, średnią dawkę dobową można dostosowywać na podstawie wartości stężenia ferrytyny, tak, aby wskaźnik terapeutyczny utrzymywał się poniżej wartości 0,025 (tj. średnia dawka dobowa produktu Desferal w mg/kg mc. podzielona przez stężenie ferrytyny w surowicy w mikrogramach/l).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Indeks terapeutyczny jest cennym narzędziem służącym do ochrony pacjenta przed nadmierną chelatacją, lecz nie może zastąpić dokładnej stałej kontroli stanu klinicznego pacjenta. Średnia dobowa dawka produktu Desferal wynosi zwykle od 20 do 60 mg/kg mc. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 2 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 25 mg/kg mc./dobę. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi od 2 000 do 3 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 35 mg/kg mc./dobę. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy u pacjenta jest większe, może być konieczne podawanie dawki do 55 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się systematycznego przekraczania średniej dawki dobowej 50 mg/kg mc., z wyjątkiem przypadków, gdy konieczność jest bardzo intensywne leczenie chelatujące u pacjentów, u których zakończył się wzrost. Jeśli stężenie ferrytyny zmaleje poniżej 1 000 ng/ml, zwiększa się ryzyko toksyczności produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenta należy wówczas szczególnie wnikliwie obserwować i rozważyć możliwości zmniejszenia całkowitej dawki tygodniowej. Podane dawki są średnimi dawkami dobowymi. Ponieważ większość pacjentów nie przyjmuje leku przez 7 dni w tygodniu, faktyczna dawka podana w danej infuzji różni się od średniej dawki dobowej, np. jeśli średnia dawka 40 mg/kg mc./dobę jest podawana pacjentowi w infuzji 5 razy w tygodniu, dawka leku podczas każdej infuzji wynosi 56 mg/kg mc. Wykazano, iż regularne stosowanie produktu Desferal wiąże się z wydłużeniem przewidywanej długości życia u osób z talasemią. Powolna infuzja podskórna Powolne podskórne podanie za pomocą lekkiej, przenośnej pompy infuzyjnej, trwające przez 8 do 12 godzin, jest uważane za skuteczne i przede wszystkim wygodne dla pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Może być także stosowane przez 24 godziny. W zależności od stopnia nadmiaru żelaza, Desferal należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej 5 do 7 razy w tygodniu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Produkt Desferal nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne z produktem Desferal nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić czy reagują oni na leczenie inaczej niż pacjenci młodsi. Na ogół należy zachować ostrożność podczas doboru dawki leku dla pacjentów w podeszłym wieku, rozpoczynając zwykle od najniższej wartości z zakresu dawki, ze względu na większą częstość występowania osłabionej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Infuzja dożylna w czasie transfuzji krwi Dostęp do żyły w czasie transfuzji krwi umożliwia podanie dożylne produktu Desferal, np. pacjentom źle znoszącym infuzje podskórne i (lub) nietolerującym ich.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Roztworu produktu Desferal nie należy wprowadzać bezpośrednio do worka z krwią, można go natomiast podać przez łącznik o kształcie litery „Y” umieszczony w pobliżu wkłucia do żyły. Do podawania produktu Desferal należy używać pompy infuzyjnej. Ze względu na ograniczoną ilość leku, którą można podać w dożylnie podczas transfuzji krwi, korzyść kliniczna związana z takim sposobem podawania leku jest ograniczona. Należy przestrzec pacjenta oraz personel medyczny przed przyspieszaniem infuzji dożylnej ze względu na ryzyko zapaści krążeniowej spowodowanej podaniem produktu Desferal w szybkim wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Ciągła infuzja dożylna Podczas przeprowadzania intensywnego leczenia chelatującego można zastosować specjalny implantowany dożylnie system. Infuzja dożylna jest wskazana u pacjentów, u których nie jest możliwa ciągła podskórna infuzja produktu Desferal oraz u pacjentów ze schorzeniami serca spowodowanymi nadmiarem żelaza. Dawkowanie zależy od stopnia nadmiaru żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Należy regularnie mierzyć ilość żelaza wydalanego w ciągu doby z moczem i odpowiednio korygować dawkę leku. Należy zachować ostrożność podczas przepłukiwania rurki infuzyjnej, aby uniknąć nagłego podania pozostałości produktu Desferal zalegającej w martwej przestrzeni rurki, ponieważ może to spowodować zapaść krążeniową (patrz punkt 4.4). Podanie domięśniowe Desferal można również podawać we wstrzyknięciach domięśniowych, ale tylko wtedy, kiedy nie jest możliwe wykonanie infuzji podskórnej, która jest bardziej skuteczna. Niezależnie od sposobu podawania, dawkę podtrzymującą należy ustalać indywidualnie, na podstawie współczynnika wydalania żelaza. Jednoczesne podawanie witaminy C U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie zwykle rozwija się niedobór witaminy C, prawdopodobnie na skutek jej utleniania.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Stosowana równocześnie z leczeniem chelatującym witamina C w dawce do 200 mg/dobę, może być podawana w dawkach podzielonych, począwszy od zakończenia pierwszego miesiąca leczenia produktem Desferal (patrz punkt 4.4). Witamina C ułatwia tworzenie związków kompleksowych żelaza. U dzieci w wieku poniżej 10 lat odpowiednia jest dawka 50 mg, a dla dzieci starszych  dawka 100 mg. Większe dawki witaminy C nie mają wpływu na zwiększenie wydalania kompleksów żelaza. Leczenie ostrego zatrucia żelazem Desferal stosuje się również jako lek wspomagający w ogólnie przyjętych standardach leczenia ostrego zatrucia żelazem. Leczenie produktem Desferal jest wskazane w następujących przypadkach:  u wszystkich pacjentów, u których występują objawy poważniejsze niż lekkie przemijające objawy (np. więcej niż jeden incydent wymiotów lub oddania luźnego stolca),  u pacjentów z objawami śpiączki, silnymi bólami brzucha, hipowolemią lub kwasicą,  u pacjentów, u których badania radiologiczne jamy brzusznej wykazało liczne zaciemnienia (u większości tych pacjentów wystąpią objawy zatrucia żelazem),  u pacjentów z objawami charakterystycznymi dla stężenia żelaza w surowicy przekraczającego 300 do 350 mikrogramów/dl niezależnie od całkowitej zdolności wiązania żelaza (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

total iron binding capacity  TIBC). Sugeruje się także, by rozważyć zastosowanie leczenia zachowawczego bez podawania produktu Desferal lub testu z deferoksaminą u pacjentów bez objawów, u których stężenie żelaza w surowicy waha się między 300 a 500 mikrogramów/dl, jak również u pacjentów z samoistnie ustępującymi wymiotami bez zawartości krwi oraz biegunką bez innych objawów. Zalecaną i preferowaną drogą podania jest ciągła infuzja dożylna, podawana z szybkością wynoszącą 15 mg/kg mc./h. Szybkość podawania należy zmniejszyć tak szybko, jak to jest możliwe ze względu na stan pacjenta (zwykle po 4–6 godzinach) do takiej wartości, aby całkowita dawka dobowa nie była większa od zalecanej dawki 80 mg/kg mc. Przerywając podawanie produktu Desferal należy uwzględnić podane niżej kryteria. Leczenie chelatujące należy kontynuować aż do spełnienia wszystkich podanych niżej warunków:  ustąpienie wszelkich objawów ogólnoustrojowego zatrucia żelazem (np.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

brak kwasicy, brak nasilenia hepatotoksyczności);  najlepiej, aby skorygowane stężenie żelaza w surowicy było prawidłowe lub małe (np. poniżej 100  g/dl); biorąc pod uwagę, że przyjmowanie produktu Desferal uniemożliwia dokładny pomiar stężenia żelaza w surowicy, dopuszcza się zaprzestanie podawania produktu Desferal, jeśli wszystkie pozostałe kryteriów są spełnione i oznaczone stężenie żelaza w surowicy nie jest zwiększone;  powtórzenie badania radiologicznego jamy brzusznej u pacjentów, u których wcześniej stwierdzono liczne zaciemnienia, w celu upewnienia się, że doszło do ich zaniku prze zakończeniem podawania produktu Desferal, co służy jako znacznik dalszej absorpcji żelaza;  u pacjentów, u których początkowo stwierdzono różowe zabarwienie moczu po podaniu produktu Desferal, wydaje się uzasadniony powrót barwy moczu do normy przed odstawieniem leku (samo ustąpienie różowego zabarwienia moczu nie wystarczy do zaprzestania leczenia produktem Desferal).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Skuteczność leczenia zależy od wydalenia wystarczającej ilości moczu, co zapewnia wydalanie z organizmu związku żelaza  feroksaminy. Jeśli u pacjent występuje skąpomocz lub bezmocz, może być konieczna dializa otrzewnowa, hemodializa lub hemofiltracja. Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą poddają się dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek dializa zwiększy ich wydalanie. Pacjentów z objawami nadmiaru glinu lub zaburzeniami czynności narządów wewnętrznych na skutek nadmiaru glinu należy leczyć produktem Desferal. Nawet u pacjentów bez objawów nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, należy rozważyć podanie produktu Desferal, jeśli stężenie glinu w surowicy jest ciągle większe niż 60 ng/ml i jest to związane z pozytywnym wynikiem testu z produktem Desferal (patrz opis poniżej), szczególnie jeśli biopsja kości potwierdzi występowanie zależnych od glinu chorób kości.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy jest mniejsze niż 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej podczas ostatnich 60 minut dializy. U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy przekracza 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej 5 godzin przed rozpoczęciem dializy. Po zakończeniu 3-miesięcznego okresu leczenia produktem Desferal oraz zastosowaniu 4-tygodniowego okresu usuwania jego pozostałości z organizmu, należy wykonać test z produktem Desferal. Jeśli wyniki dwóch kolejno wykonanych w odstępie 1 miesiąca badań wykażą, że stężenie glinu w surowicy utrzymuje się na poziomie mniejszym niż 50 ng/ml powyżej wartości początkowej, dalsze leczenie produktem Desferal nie jest zalecane. Pacjentom poddawanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej (ang. continuous cyclic peritoneal dialysis – CCPD) Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. przed ostatnią w danym dniu wymianą płynu dializacyjnego. W tej grupie pacjentów zalecane jest podawanie dootrzewnowe, ale Desferal można również podawać domięśniowo lub w powolnej infuzji dożylnej lub podskórnej. Test z zastosowaniem produktu Desferal Test opiera się na założeniu, że u osób zdrowych Desferal nie powoduje zwiększania wydalania żelaza i glinu ponad ustaloną granicę. 1. Test na nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie pacjentów z prawidłową czynnością nerek 500 mg produktu Desferal podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym. Następnie zbiera się mocz przez 6 godzin i oznacza w nim zawartość żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Wydalanie żelaza w ilości 1 do 1,5 mg (18 do 27 mikromoli) w ciągu 6 godzin świadczy o nadmiarze żelaza w organizmie; natomiast ilości powyżej 1,5 mg (27 mikromoli) należy uznać za patologię. Wyniki testu są miarodajne tylko u osób z prawidłową czynnością nerek. 2. Dożylny test na nadmierne gromadzenie glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Test ten jest zalecany u pacjentów, u których stężeniu glinu w surowicy powyżej 60 ng/ml jest związane ze stężeniem ferrytyny powyżej 100 ng/ml. Przed rozpoczęciem hemodializy należy pobrać próbki krwi w celu oznaczenia początkowego stężenia glinu w surowicy. W czasie ostatnich 60 minut dializy należy podać Desferal w powolnej infuzji dożylnej, w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). Na początku następnej hemodializy (tj. 44 godziny po ww. infuzji produktu Desferal) należy pobrać drugą próbkę krwi w celu ponownego określenia stężenia glinu w surowicy.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Za pozytywny wynik testu z produktem Desferal uważa się zwiększenie stężenia glinu w surowicy powyżej 150 ng/ml w stosunku do wartości początkowej. Jednakże negatywny wynik testu nie wyklucza całkowicie diagnozy nadmiaru glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest skuteczne odczulenie pacjenta.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szybka infuzja dożylna Szybka infuzja dożylna może spowodować niedociśnienie tętnicze i wstrząs (np. nagłe uderzenia krwi do głowy, częstoskurcz, zapaść krążeniową i pokrzywkę). Zaburzenia wzroku i słuchu Duże dawki produktu Desferal, szczególnie u pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą prowadzić do zaburzeń wzroku i słuchu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek, poddawani dializom podtrzymującym, z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą być szczególnie podatni na działania niepożądane leku. Zanotowano przypadki objawy niepożądane ze strony narządu wzroku po jednorazowym podaniu produktu Desferal. Ryzyko działań niepożądanych zmniejsza się, kiedy stosuje się leczenie małymi dawkami produktu. Jeśli pojawią się zaburzenia wzroku lub słuchu, lek należy jak najszybciej odstawić. Zmiany wywołane lekiem Desferal są zwykle przemijające, jeśli zostaną odpowiednio wcześnie rozpoznane.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwie można wznowić leczenie produktem Desferal, stosując mniejsze dawki i uważnie kontrolując czynność narządu wzroku i słuchu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Desferal oraz co 3 miesiące w czasie trwania leczenia, zaleca się wykonanie specjalistycznych badań okulistycznych i testów audiologicznych, szczególnie jeśli stężenie ferrytyny jest niskie. Ryzyko zmian audiometrycznych u pacjentów z talasemią można ograniczyć, utrzymując stosunek dobowej dawki produktu Desferal (wyrażonej w mg/kg mc.) do stężenia ferrytyny w surowicy krwi (wyrażonej w mikrogramach/l) poniżej 0,025. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza i zachowaną czynnością nerek około połowa związanego żelaza wydalana jest przez nerki. Wobec tego zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą podlegają dializie; u pacjentów z niewydolnością nerek ich eliminacja będzie zwiększona przez dializę.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz także punkt 4.8). Należy rozważyć kontrolowanie u pacjenta zmian czynności nerek (np. zwiększonego stężenia kreatyniny). Dzieci i młodzież: opóźnienie wzrostu U pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w surowicy, przyjmujących duże dawki produktu Desferal, lub u pacjentów w młodym wieku (<3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.2). Nie należy utożsamiać opóźnienia wzrostu spowodowanego zbyt dużymi dawkami produktu Desferal z opóźnieniem wzrostu wynikającym z nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie. Opóźnienie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Desferal występuje rzadko, gdy stosowane są dawki poniżej 40 mg/kg mc. U pacjentów z opóźnieniem wzrostu spowodowanym większymi dawkami, zmniejszenie dawek produktu Desferal może przywrócić pierwotne tempo wzrostu, jednak pacjenci ci nie osiągają przewidywanego wzrostu w wieku dojrzałym.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież otrzymujący lek Desferal należy co 3 miesiące kontrolować pod względem przyrostu masy ciała i wzrostu. Zespół ostrych zaburzeń oddechowych U pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią, notowano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych, jako skutek dożylnego stosowania bardzo dużych dawek produktu Desferal. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej. Zakażenia Stwierdzono, że u pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie stosowanie produktu Desferal sprzyja rozwojowi zakażeń, np. wywołanych przez Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis . Jeśli u pacjenta leczonego produktem Desferal wystąpi gorączka połączona z ostrym zapaleniem jelita cienkiego lub grubego, rozlanymi bólami brzucha lub zapaleniem gardła, to Desferal należy odstawić na pewien czas, wykonać testy bakteriologiczne i natychmiast rozpocząć leczenie odpowiednimi antybiotykami.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu zakażenia można podjąć leczenie produktem Desferal. Wśród pacjentów leczonych produktem Desferal z powodu nadmiernego gromadzenia glinu i (lub) żelaza, zanotowano rzadkie przypadki mukormikozy, niektóre zakończone zgonem. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, należy przerwać leczenie produktem Desferal, wykonać testy mikologiczne i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie. Mukormikoza może także wystąpić u pacjentów, którzy nie otrzymują produktu Desferal. Oznacza to, że również inne czynniki, takie jak: dializy, cukrzyca, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, nowotwory układu krwiotwórczego, leki immunosupresyjne lub osłabiony układ immunologiczny, mogą odgrywać rolę w rozwoju tego zakażenia. Zmiana zabarwienia moczu Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Instrukcje dotyczące stosowania i przechowywania Produktu leczniczego Desferal nie należy stosować w dawkach większych niż zalecone.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu nie należy podawać podskórnie w stężeniach powyżej 95 mg/ml, ponieważ oznacza to większe ryzyko reakcji miejscowych (patrz punkt 6.6). Jeśli jedyną możliwością jest podanie domięśniowe, należy rozważyć zastosowanie większych stężeń (patrz punkt 6.2). Otrzymany roztwór o zalecanym stężeniu 95 mg/ml jest klarowny, bezbarwny do lekko żółtego. Należy używać tylko klarownych roztworów. Jeśli roztwór jest opalizujący lub mętny, należy go zniszczyć. Należy zwrócić szczególną uwagę na sposób wykonywania wstrzyknięcia. W czasie wykonywania infuzji podskórnej igły nie należy wprowadzać pod skórę za płytko. Zaburzenie czynności serca związane z podaniem dużej dawki witaminy C U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie, leczonych produktem Desferal oraz dużymi dawkami witaminy C (ponad 500 mg na dobę), może dojść do zaburzeń czynności serca. Zaburzenia te ustępują po odstawieniu witaminy C.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktu Desferal i witaminy C, zaleca się opisane poniżej środki ostrożności. – Nie uzupełniać leczenia witaminą C u pacjentów z niewydolnością serca. – Leczenie witaminą C można rozpocząć dopiero po zakończeniu pierwszego miesiąca regularnego stosowania produktu Desferal. – Witaminę C można podać jedynie wtedy, gdy pacjent regularnie otrzymuje produkt Desferal, najlepiej wkrótce po zainstalowaniu pompy dozującej lek. – Nie należy stosować dobowej dawki witaminy C większej niż 200 mg, podawanej w dawkach podzielonych. – Podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się monitorowanie czynności serca. Pacjenci leczeni z powodu przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie U pacjentów z encefalopatią wywołaną glinem, duże dawki produktu Desferal mogą nasilić zaburzenia neurologiczne (drgawki), prawdopodobnie na skutek nagłego zwiększenia stężenia krążącego glinu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Desferal może przyspieszyć wystąpienie otępienia u pacjentów dializowanych. Opisywano, że wcześniejsze podanie klonazepamu zapobiega nasileniu się objawów neurologicznych. Stosowanie produktu Desferal w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie może zmniejszać stężenie wapnia w surowicy i nasilać nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podanie produktu Desferal i prochloroperazyny (pochodnej fenotiazyny) może prowadzić do przemijających zaburzeń przytomności. U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie jednoczesne podanie produktu Desferal i dużych dawek witaminy C (więcej niż 500 mg na dobę), może przyczynić się do zaburzeń czynności serca (patrz punkt 4.4), ustępujących po odstawieniu witaminy C. Wyniki obrazowania izotopem galu ( 67 Ga) mogą zostać zakłócone na skutek szybkiego wydalania z moczem izotopu 67 Ga związanego z deferoksaminą. Zaleca się przerwanie leczenia produktem Desferal na 48 godzin przed wykonaniem scyntygrafii.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania deferoksaminy u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania prowadzone na zwierzętach (króliki) wykazały toksyczność reprodukcyjną (teratogenność) (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla płodu i matki pozostaje nieznane. Deferoksaminę należy w okresie ciąży stosować jedynie w sytuacji, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety planujące ciążę W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające z podawania produktu Desferal względem ryzyka, które może zagrażać dziecku. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deferoksamina przenika do mleka matki. Jako że wiele leków jest wydalanych z mlekiem matki oraz z powodu możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych produktu u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub wstrzymaniu przyjmowania produktu, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci odczuwający zawroty głowy lub inne dolegliwości ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia wzroku lub słuchu, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych i przyjmując następującą konwencję: bardzo często (  1/10); często (  1/100, <1/10); niezbyt często (  1/1 000, <1/100); rzadko (  1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Niektóre objawy podawane jako działania niepożądane mogą być przejawem choroby podstawowej, tj. nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie. Tabela 1.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko	Mukormikoza (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko	Zapalenie żołądkowo-jelitowe wywołane przez pałeczkiYersinia (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	Zaburzenie krwi (w tym trombocytopenia, leukopenia)
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	Wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Bardzo rzadko	Zaburzenia neurologiczne, w tym zawroty głowy, przyspieszenie rozwoju lub nasilenie encefalopatii dializacyjnej zależnej od glinu, neuropatia obwodowa, parestezje (patrz punkt 4.4)
Częstość nieznana	Drgawki (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia oka
Rzadko	Utrata wzroku, ubytek pola widzenia, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćma, zmniejszona ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, ślepota zmierzchowa, zaburzenia pola widzenia, chromatopsja (nieprawidłowe widzenie barw), zmętnienie rogówki (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Głuchota neuroczuciowa, szumy uszne (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko	Niedociśnienie tętnicze, tachykardia i wstrząs, jeśli nie przestrzega się zalecanych środków ostrożności dotyczących podawania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Astma
Bardzo rzadko	Ostre zaburzenia oddechowe, nacieki płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Niezbyt często	Wymioty, ból brzucha
Bardzo rzadko	Biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Pokrzywka
Bardzo rzadko	Uogólniona wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból mięśni
Często	Opóźnienie wzrostu i zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) u pacjentów przyjmujących większe dawki i małych dzieci (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Częstość nieznana	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia przesączania w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.4 i 4.9)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Reakcje w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd, strup, skorupa (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Często	Gorączka
Niezbyt często	Reakcje w miejscu podania, w tym pęcherzyki, obrzęk i pieczenie (patrz ‘Specjalne uwagi’ poniżej)

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Specjalne uwagi Głuchota neuroczuciowa oraz szumy uszne występują niezbyt często, jeśli lek jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami i jeśli dawki są zmniejszane, kiedy zmniejsza się stężenie ferrytyny (stosunek średniej dawki dobowej produktu Desferal podzielony przez stężenie ferrytyny w osoczu powinien być mniejszy niż 0,025). Różne zaburzenia dotyczące oczu występują rzadko, chyba że stosuje się duże dawki (patrz punkt 4.4). Opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) występują często po zastosowaniu dawek powyżej 60 mg/kg mc., szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie chelatujące w pierwszych trzech latach życia. Ryzyko to jest znacznie mniejsze, jeśli stosuje się dawki do 40 mg/kg mc. W miejscu podania bardzo często występują ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd i strup, a pęcherze, obrzęk miejscowy i pieczenie są reakcjami niezbyt częstymi.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Reakcje miejscowe mogą być związane z reakcjami ogólnymi takimi, jak ból stawów lub ból mięśni (bardzo często), ból głowy (często), pokrzywka (często), nudności (często), gorączka (często), wymioty (niezbyt często), ból brzucha (niezbyt często) lub astma (niezbyt często). Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Drgawki zgłaszano głównie u pacjentów dializowanych z nadmiernym gromadzeniem glinu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Desferal, jednak związek przyczynowy z produktem leczniczym nie został ustalony. Leczenie pacjentów z przewlekłym nadmiernym gromadzeniem glinu w organizmie Terapia chelatująca oparta na podawaniu produktu Desferal, stosowana w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, może powodować hipokalcemię i nasilenie nadczynności przytarczyc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Niezamierzone podanie zbyt dużej dawki lub szybkie podanie dożylne może spowodować niedociśnienie tętnicze, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obserwowano ostrą, ale przemijającą utratę wzroku, afazję, pobudzenie, ból głowy, nudności, bradykardię, a także ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Opisano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych po leczeniu nadmiernie wysokimi dawkami produktu Desferal podawanymi dożylnie u pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego antidotum. Należy przerwać leczenie produktem Desferal i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Desferal ulega dializie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Mechanizm działania Deferoksamina (DFO) tworzy związki kompleksowe głównie z jonami żelazowymi i trójwartościowymi jonami glinu: stałe tworzenia kompleksów wynoszą odpowiednio 10 31 i 10 25 . Powinowactwo DFO do jonów dwuwartościowych, takich jak Fe 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Ca 2+ jest znacznie mniejsze (stałe tworzenia kompleksów wynoszą 10 14 lub mniej). Chelatowanie zachodzi w stosunku molowym 1:1 tak, że 1 g DFO może teoretycznie związać 85 mg Fe 3+ lub 41 mg A1 3+ . Dzięki swym właściwościom chelatującym, DFO jest w stanie wychwycić wolne żelazo znajdujące się w osoczu i komórkach, tworząc kompleks feroksaminę (FO). Wydalanie żelaza w postaci FO z moczem dotyczy głównie żelaza pochodzącego z osocza, podczas gdy wydalanie z kałem odzwierciedla głównie wewnątrzwątrobowe wiązanie żelaza. Żelazo może być chelatowane z ferrytyny i hemosyderyny, jednak proces ten jest stosunkowo wolny dla stężeń DFO obserwowanych w czasie leczenia.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Deferoksamina nie wiąże się jednak z żelazem występującym w transferynie lub hemoglobinie, ani też w innych cząsteczkach zawierających heminę. Deferoksamina może również uruchamiać i chelatować glin, tworząc kompleks aluminoksaminę (AlO). Rezultat działania farmakodynamicznego Ponieważ oba kompleksy, FO oraz AlO, ulegają całkowitemu wydaleniu, DFO zwiększa wydalanie żelaza i glinu z moczem i kałem, zmniejszając w ten sposób ich patologiczne ilości, jakie gromadzą się w narządach.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Deferoksamina szybko się wchłania po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego z nieuszkodzoną błoną śluzową. Całkowita biodostępność jest mniejsza niż 2% po doustnym podaniu 1 g DFO. W trakcie dializy otrzewnowej DFO wchłania się z płynu dializacyjnego. Dystrybucja U zdrowych ochotników największe stężenie DFO w osoczu stwierdzono 30 min po domięśniowym wstrzyknięciu dawki 10 mg/kg mc.; wynosiło ono 15,5  mol/1 (8,7  g/ml). Godzinę po wstrzyknięciu największe stężenie FO wyniosło 3,7  mol/l (2,3  g/ml). Po dożylnym infuzji 2 g DFO (około 29 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom w ciągu 2 godzin, średnie stężenie DFO w stanie równowagi wynosiło 30,5 µmol/l. Dystrybucja DFO była szybka, ze średnim czasem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,4 h. Mniej niż 10% DFO wiąże się z białkami surowicy in vitro . Metabolizm U pacjentów z nadmiarem żelaza wyizolowano z moczu i zidentyfikowano 4 metabolity DFO.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Określono następujące reakcje metabolizmu DFO: transaminacja i oksydacja, w wyniku których powstają metabolity kwasowe; beta-oksydacja, również dająca metabolity kwasowe; dekarboksylacja i N-hydroksylacja, w wyniku których powstają metabolity obojętne. Eliminacja U zdrowych osobników po podaniu domięśniowym, zarówno DFO, jak i FO mają dwie fazy eliminacji; okres półtrwania w fazie dystrybucji DFO wynosi 1 h, a FO  2,4 h. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu tych substancji wynosi 6 h. W ciągu 6 godzin od wstrzyknięcia 22% dawki jest wydalane z moczem jako DFO, a 1% jako FO. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z hemochromatozą w godzinę po wstrzyknięciu domięśniowym DFO w dawce 10 mg/kg mc., zanotowano następujące największe stężenia DFO i FO w osoczu: odpowiednio 7,0 mikromoli/1 (3,9 mikrogramów/ml) i 15,7 mikromoli/1 (9,6 mikrogramów/ml). Okresy półtrwania w fazie eliminacji DFO i FO u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 5,6 h i 4,6 h.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 6 godzin po wstrzyknięciu 17% dawki wydalane było z moczem w postaci DFO, a 12% w postaci FO. U pacjentów z talasemią w wyniku ciągłej infuzji dożylnej DFO w dawce 50 mg/kg mc./dobę stężenie DFO w osoczu w stanie równowagi wynosiło 7,4 mikromoli/l (4,1 mikrogramów/ml). Eliminacja DFO z osocza przebiegała dwufazowo, ze średnim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,28 godziny oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 3,0 godziny. Całkowity klirens osocza wyniósł 0,5 l/h/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oceniono na 1,35 l/kg. Całkowity wpływ na organizm głównych metabolitów wiążących żelazo wynosił około 54% takiego wpływu wykazywanego przez DFO, gdy brano pod uwagę wartość pola pod krzywą (AUC). Pozorny jednowykładniczy okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu wynosił 1,3 godziny. U pacjentów z niewydolnością nerek poddanych dializie , otrzymującym DFO w dawce 40 mg/kg mc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

w jednogodzinnej infuzji dożylnej, stężenie w osoczu pod koniec infuzji wynosiło 152 mikromoli/1 (85,2 mikrogramów/ml), jeśli infuzję wykonywano między dializami. Stężenia DFO w osoczu były mniejsze o 13-27%, jeśli infuzja wykonywana była w trakcie dializy. Stężenia FO we wszystkich przypadkach wynosiły ok. 7,0 mikromoli/1 (4,3 mikrograma/ml), a stężenie AlO wynosiło 2-3 mikromole/1 (1,2-1,8 mikrograma/ml). Po zakończeniu infuzji stężenie DFO w osoczu zmniejszyło się szybko, a okres półtrwania wynosił 20 min. Mniejsza część dawki eliminowana była z dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym 14 godzin. Stężenie AlO w osoczu wzrastało po infuzji przez 48 godzin do ok. 7 mikromoli/1 (4 mikrogramy/ml). Po dializie stężenie AlO w osoczu spadło do 2,2 mikromoli/l (1,3 mikrograma/ml).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kilkutygodniowe podskórne podawanie dużych dawek DFO szczurom, psom i kotom spowodowało zmętnienie soczewki oka oraz zaćmę. W badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojąderkowy u szczurów) nie stwierdzono mutagennego ani genotoksycznego działania DFO. Nie przeprowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego DFO. Deferoksamina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów ani u myszy. W przypadku płodów królika, które były narażone w macicy na działanie dawek toksycznych tylko dla matki, stwierdzono wady rozwojowe kośćca. Mimo że wyniki tego badania mają charakter wstępny, nie można wykluczyć teratogennego działania DFO u królików w warunkach doświadczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne – Roztwory heparyny do wstrzykiwań. – Do rozpuszczania suchej substancji nie używać 0,9% roztworu chlorku sodu. Można go użyć do rozcieńczenia roztworu produktu Desferal po uprzednim rozpuszczeniu go w wodzie do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia. Roztwór należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu (rozpocząć podawanie w ciągu 3 godzin). Jeśli roztwór sporządzano w warunkach jałowych, można go przechowywać w temperaturze pokojowej przez okres maksimum 24 godzin przed podaniem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego z gumowym korkiem, w kartonowym pudełku. Pudełko zawiera 10 fiolek.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu podania pozajelitowego proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań sporządzając roztwór o stężeniu 95 mg/ml, z wyjątkiem podania domięśniowego, kiedy może być konieczne zastosowanie większych stężeń. Sporządzanie roztworu do wstrzykiwań do podania podskórnego, dożylnego i domięśniowego opisano w Tabeli 2 i 3. Odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań należy wstrzyknąć do fiolki, zawierającej lek Desferal w postaci suchej substancji, a następnie dokładnie wstrząsnąć fiolkę. Należy używać jedynie klarownych roztworów od bezbarwnych do lekko żółtawych (patrz punkt 4.4). Tabela 2. Sporządzanie roztworu do podania podskórnego i dożylnego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia Całkowita zawartość leku po rozpuszczeniu Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu 500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml Tabela 3.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzanie roztworu do podania domięśniowego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do Całkowita zawartość leku po Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia rozpuszczeniu 500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml Roztwór produktu Desferal o stężeniu 95 mg/ml można dalej rozcieńczać płynami stosowanymi rutynowo do infuzji (0,9% NaCl, 5% roztwór glukozy, płyn Ringera, mleczanowy płyn Ringera, płyny do dializy otrzewnowej, takie jak: Dianeal 137 Glucose 2,27%, Dianeal PD4 Glucose 2,27% i CAPD/DPCA 2 Glucose 1,5%). W celu wykonania testu z produktem Desferal oraz w celu leczenia przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, 5,3 ml roztworu przygotowanego w fiolce 500 mg odpowiada dawce 5 mg/kg mc., stosowanej u pacjenta o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W zależności od masy ciała pacjenta, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość roztworu produktu Desferal i dodać do 150 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozpuszczony produkt Desferal można także dodać do płynu dializacyjnego i podać dootrzewnowo pacjentom poddawanym ambulatoryjnej ciągłej dializie otrzewnowej lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej. Stosowanie produktu Desferal w przewlekłym nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie, za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej, jest opisane w ulotce informacyjnej dla pacjenta w następujący sposób (patrz ilustracje poniżej). 1. Nabrać do strzykawki wodę do wstrzykiwań. 2. Po przetarciu alkoholem gumowego korka w fiolce z lekiem Desferal, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki. 3. Wstrząsać fiolką dokładnie, aż do rozpuszczenia proszku. 4. W ten sposób uzyskany roztwór nabrać do strzykawki. 5. Przymocować końcówkę rurki do strzykawki; końcówkę połączyć ze specjalną igłą z końcówką w kształcie motylka i wstrzyknąć lek do pustej rurki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. Umieścić strzykawkę w pompce. 7. Igła może być wkłuta pod skórę brzucha, ramienia, podudzia lub uda. Należy pamiętać o dokładnym oczyszczeniu skóry alkoholem przed wkłuciem igły. Następnie jedną ręką należy utworzyć fałd skóry, a drugą wkłuć igłę aż do "skrzydełek". Koniec igły powinien swobodnie poruszać się pod skórą. Jeśli koniec igły nie porusza się swobodnie, może to oznaczać, że jest on umieszczony zbyt płytko pod skórą. Należy wówczas spróbować wkłuć igłę w nowym miejscu, po oczyszczeniu skóry alkoholem. 8. Przykleić igłę plastrem. 9. Zazwyczaj pompkę nosi się na ciele na pasku lub w specjalnym futerale przymocowanym do ramienia. Wielu pacjentów uważa, że stosowanie w nocy jest najwygodniejsze.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DESFERAL, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Proszek w 1 fiolce zawiera 500 mg mezylanu deferoksaminy ( Deferoxamini mesilas ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczniczo  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie, np. w: – hemosyderozie poprzetoczeniowej obserwowanej w talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej i innych przewlekłych postaciach niedokrwistości, – samoistnej (pierwotnej) hemochromatozie u pacjentów, u których schorzenia współistniejące (np.: ciężka niedokrwistość, choroba serca, hipoproteinemia) wykluczają krwioupust, – nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie w późnej porfirii skórnej u pacjentów nietolerujących krwioupustu.  Leczenie ostrego zatrucia żelazem.  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddanych przewlekłej dializie: – ze schorzeniami układu kostnego zależnymi od glinu, – z encefalopatią w przebiegu przewlekłej dializy, – z niedokrwistością zależną od glinu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Diagnostycznie  W celu rozpoznania nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie Głównym celem leczenia chelatującego w nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie u pacjentów reagujących na leczenie jest utrzymanie bilansu żelaza w równowadze oraz zapobieganie hemosyderozie. Jeśli u pacjenta w organizmie występuje nadmiar żelaza, niezbędne jest osiągnięcie ujemnego bilansu żelaza, aby spowolnić proces jego odkładania się w tkankach oraz zapobiec toksycznemu działaniu. Dzieci i dorośli Leczenie produktem Desferal należy rozpocząć po pierwszych 10 do 20 transfuzjach lub gdy obserwacja klinicznej dostarczyła dowodów, że u pacjenta występuje przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie (np. stężenie ferrytyny w surowicy ≥1 000 ng/ml. Opóźnienie wzrostu może być spowodowane nadmiernym gromadzeniem żelaza lub zbyt dużymi dawkami produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie chelatujące rozpoczyna się u pacjentów w wieku poniżej 3 lat, to rozwój dziecka należy dokładnie kontrolować, a średnia dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg/kg mc. Dawkowanie i sposób podawania można ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywać w czasie leczenia na podstawie nadmiaru żelaza w organizmie. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu oceny odpowiedzi na leczenie chelatujące, początkowo można oznaczać codziennie dobowe wydalanie żelaza z moczem i oceniać reakcję na zwiększanie dawek produktu Desferal. Po ustaleniu odpowiedniej dawki leku, współczynnik wydalania żelaza z moczem można określać co kilka tygodni. Alternatywnie, średnią dawkę dobową można dostosowywać na podstawie wartości stężenia ferrytyny, tak, aby wskaźnik terapeutyczny utrzymywał się poniżej wartości 0,025 (tj. średnia dawka dobowa produktu Desferal w mg/kg mc. podzielona przez stężenie ferrytyny w surowicy w mikrogramach/l).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Indeks terapeutyczny jest cennym narzędziem służącym do ochrony pacjenta przed nadmierną chelatacją, lecz nie może zastąpić dokładnej stałej kontroli stanu klinicznego pacjenta. Średnia dobowa dawka produktu Desferal wynosi zwykle od 20 do 60 mg/kg mc. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 2 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 25 mg/kg mc./dobę. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi od 2 000 do 3 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 35 mg/kg mc./dobę. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy u pacjenta jest większe, może być konieczne podawanie dawki do 55 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się systematycznego przekraczania średniej dawki dobowej 50 mg/kg mc., z wyjątkiem przypadków, gdy konieczność jest bardzo intensywne leczenie chelatujące u pacjentów, u których zakończył się wzrost. Jeśli stężenie ferrytyny zmaleje poniżej 1 000 ng/ml, zwiększa się ryzyko toksyczności produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenta należy wówczas szczególnie wnikliwie obserwować i rozważyć możliwości zmniejszenia całkowitej dawki tygodniowej. Podane dawki są średnimi dawkami dobowymi. Ponieważ większość pacjentów nie przyjmuje leku przez 7 dni w tygodniu, faktyczna dawka podana w danej infuzji różni się od średniej dawki dobowej, np. jeśli średnia dawka 40 mg/kg mc./dobę jest podawana pacjentowi w infuzji 5 razy w tygodniu, dawka leku podczas każdej infuzji wynosi 56 mg/kg mc. Wykazano, iż regularne stosowanie produktu Desferal wiąże się z wydłużeniem przewidywanej długości życia u osób z talasemią. Powolna infuzja podskórna Powolne podskórne podanie za pomocą lekkiej, przenośnej pompy infuzyjnej, trwające przez 8 do 12 godzin, jest uważane za skuteczne i przede wszystkim wygodne dla pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Może być także stosowane przez 24 godziny. W zależności od stopnia nadmiaru żelaza, Desferal należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej 5 do 7 razy w tygodniu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Produkt Desferal nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne z produktem Desferal nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić czy reagują oni na leczenie inaczej niż pacjenci młodsi. Na ogół należy zachować ostrożność podczas doboru dawki leku dla pacjentów w podeszłym wieku, rozpoczynając zwykle od najniższej wartości z zakresu dawki, ze względu na większą częstość występowania osłabionej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Infuzja dożylna w czasie transfuzji krwi Dostęp do żyły w czasie transfuzji krwi umożliwia podanie dożylne produktu Desferal, np. pacjentom źle znoszącym infuzje podskórne i (lub) nietolerującym ich.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Roztworu produktu Desferal nie należy wprowadzać bezpośrednio do worka z krwią, można go natomiast podać przez łącznik o kształcie litery „Y” umieszczony w pobliżu wkłucia do żyły. Do podawania produktu Desferal należy używać pompy infuzyjnej. Ze względu na ograniczoną ilość leku, którą można podać w dożylnie podczas transfuzji krwi, korzyść kliniczna związana z takim sposobem podawania leku jest ograniczona. Należy przestrzec pacjenta oraz personel medyczny przed przyspieszaniem infuzji dożylnej ze względu na ryzyko zapaści krążeniowej spowodowanej podaniem produktu Desferal w szybkim wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Ciągła infuzja dożylna Podczas przeprowadzania intensywnego leczenia chelatującego można zastosować specjalny implantowany dożylnie system. Infuzja dożylna jest wskazana u pacjentów, u których nie jest możliwa ciągła podskórna infuzja produktu Desferal oraz u pacjentów ze schorzeniami serca spowodowanymi nadmiarem żelaza. Dawkowanie zależy od stopnia nadmiaru żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Należy regularnie mierzyć ilość żelaza wydalanego w ciągu doby z moczem i odpowiednio korygować dawkę leku. Należy zachować ostrożność podczas przepłukiwania rurki infuzyjnej, aby uniknąć nagłego podania pozostałości produktu Desferal zalegającej w martwej przestrzeni rurki, ponieważ może to spowodować zapaść krążeniową (patrz punkt 4.4). Podanie domięśniowe Desferal można również podawać we wstrzyknięciach domięśniowych, ale tylko wtedy, kiedy nie jest możliwe wykonanie infuzji podskórnej, która jest bardziej skuteczna. Niezależnie od sposobu podawania, dawkę podtrzymującą należy ustalać indywidualnie, na podstawie współczynnika wydalania żelaza. Jednoczesne podawanie witaminy C U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie zwykle rozwija się niedobór witaminy C, prawdopodobnie na skutek jej utleniania.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Stosowana równocześnie z leczeniem chelatującym witamina C w dawce do 200 mg/dobę, może być podawana w dawkach podzielonych, począwszy od zakończenia pierwszego miesiąca leczenia produktem Desferal (patrz punkt 4.4). Witamina C ułatwia tworzenie związków kompleksowych żelaza. U dzieci w wieku poniżej 10 lat odpowiednia jest dawka 50 mg, a dla dzieci starszych  dawka 100 mg. Większe dawki witaminy C nie mają wpływu na zwiększenie wydalania kompleksów żelaza. Leczenie ostrego zatrucia żelazem Desferal stosuje się również jako lek wspomagający w ogólnie przyjętych standardach leczenia ostrego zatrucia żelazem. Leczenie produktem Desferal jest wskazane w następujących przypadkach:  u wszystkich pacjentów, u których występują objawy poważniejsze niż lekkie przemijające objawy (np. więcej niż jeden incydent wymiotów lub oddania luźnego stolca),  u pacjentów z objawami śpiączki, silnymi bólami brzucha, hipowolemią lub kwasicą,  u pacjentów, u których badania radiologiczne jamy brzusznej wykazało liczne zaciemnienia (u większości tych pacjentów wystąpią objawy zatrucia żelazem),  u pacjentów z objawami charakterystycznymi dla stężenia żelaza w surowicy przekraczającego 300 do 350 mikrogramów/dl niezależnie od całkowitej zdolności wiązania żelaza (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

total iron binding capacity  TIBC). Sugeruje się także, by rozważyć zastosowanie leczenia zachowawczego bez podawania produktu Desferal lub testu z deferoksaminą u pacjentów bez objawów, u których stężenie żelaza w surowicy waha się między 300 a 500 mikrogramów/dl, jak również u pacjentów z samoistnie ustępującymi wymiotami bez zawartości krwi oraz biegunką bez innych objawów. Zalecaną i preferowaną drogą podania jest ciągła infuzja dożylna, podawana z szybkością wynoszącą 15 mg/kg mc./h. Szybkość podawania należy zmniejszyć tak szybko, jak to jest możliwe ze względu na stan pacjenta (zwykle po 4–6 godzinach) do takiej wartości, aby całkowita dawka dobowa nie była większa od zalecanej dawki 80 mg/kg mc. Przerywając podawanie produktu Desferal należy uwzględnić podane niżej kryteria. Leczenie chelatujące należy kontynuować aż do spełnienia wszystkich podanych niżej warunków:  ustąpienie wszelkich objawów ogólnoustrojowego zatrucia żelazem (np.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

brak kwasicy, brak nasilenia hepatotoksyczności);  najlepiej, aby skorygowane stężenie żelaza w surowicy było prawidłowe lub małe (np. poniżej 100  g/dl); biorąc pod uwagę, że przyjmowanie produktu Desferal uniemożliwia dokładny pomiar stężenia żelaza w surowicy, dopuszcza się zaprzestanie podawania produktu Desferal, jeśli wszystkie pozostałe kryteriów są spełnione i oznaczone stężenie żelaza w surowicy nie jest zwiększone;  powtórzenie badania radiologicznego jamy brzusznej u pacjentów, u których wcześniej stwierdzono liczne zaciemnienia, w celu upewnienia się, że doszło do ich zaniku prze zakończeniem podawania produktu Desferal, co służy jako znacznik dalszej absorpcji żelaza;  u pacjentów, u których początkowo stwierdzono różowe zabarwienie moczu po podaniu produktu Desferal, wydaje się uzasadniony powrót barwy moczu do normy przed odstawieniem leku (samo ustąpienie różowego zabarwienia moczu nie wystarczy do zaprzestania leczenia produktem Desferal).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Skuteczność leczenia zależy od wydalenia wystarczającej ilości moczu, co zapewnia wydalanie z organizmu związku żelaza  feroksaminy. Jeśli u pacjent występuje skąpomocz lub bezmocz, może być konieczna dializa otrzewnowa, hemodializa lub hemofiltracja. Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą poddają się dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek dializa zwiększy ich wydalanie. Pacjentów z objawami nadmiaru glinu lub zaburzeniami czynności narządów wewnętrznych na skutek nadmiaru glinu należy leczyć produktem Desferal. Nawet u pacjentów bez objawów nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, należy rozważyć podanie produktu Desferal, jeśli stężenie glinu w surowicy jest ciągle większe niż 60 ng/ml i jest to związane z pozytywnym wynikiem testu z produktem Desferal (patrz opis poniżej), szczególnie jeśli biopsja kości potwierdzi występowanie zależnych od glinu chorób kości.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy jest mniejsze niż 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej podczas ostatnich 60 minut dializy. U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy przekracza 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej 5 godzin przed rozpoczęciem dializy. Po zakończeniu 3-miesięcznego okresu leczenia produktem Desferal oraz zastosowaniu 4-tygodniowego okresu usuwania jego pozostałości z organizmu, należy wykonać test z produktem Desferal. Jeśli wyniki dwóch kolejno wykonanych w odstępie 1 miesiąca badań wykażą, że stężenie glinu w surowicy utrzymuje się na poziomie mniejszym niż 50 ng/ml powyżej wartości początkowej, dalsze leczenie produktem Desferal nie jest zalecane. Pacjentom poddawanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej (ang. continuous cyclic peritoneal dialysis – CCPD) Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. przed ostatnią w danym dniu wymianą płynu dializacyjnego. W tej grupie pacjentów zalecane jest podawanie dootrzewnowe, ale Desferal można również podawać domięśniowo lub w powolnej infuzji dożylnej lub podskórnej. Test z zastosowaniem produktu Desferal Test opiera się na założeniu, że u osób zdrowych Desferal nie powoduje zwiększania wydalania żelaza i glinu ponad ustaloną granicę. 1. Test na nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie pacjentów z prawidłową czynnością nerek 500 mg produktu Desferal podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym. Następnie zbiera się mocz przez 6 godzin i oznacza w nim zawartość żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Wydalanie żelaza w ilości 1 do 1,5 mg (18 do 27 mikromoli) w ciągu 6 godzin świadczy o nadmiarze żelaza w organizmie; natomiast ilości powyżej 1,5 mg (27 mikromoli) należy uznać za patologię. Wyniki testu są miarodajne tylko u osób z prawidłową czynnością nerek. 2. Dożylny test na nadmierne gromadzenie glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Test ten jest zalecany u pacjentów, u których stężeniu glinu w surowicy powyżej 60 ng/ml jest związane ze stężeniem ferrytyny powyżej 100 ng/ml. Przed rozpoczęciem hemodializy należy pobrać próbki krwi w celu oznaczenia początkowego stężenia glinu w surowicy. W czasie ostatnich 60 minut dializy należy podać Desferal w powolnej infuzji dożylnej, w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). Na początku następnej hemodializy (tj. 44 godziny po ww. infuzji produktu Desferal) należy pobrać drugą próbkę krwi w celu ponownego określenia stężenia glinu w surowicy.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Za pozytywny wynik testu z produktem Desferal uważa się zwiększenie stężenia glinu w surowicy powyżej 150 ng/ml w stosunku do wartości początkowej. Jednakże negatywny wynik testu nie wyklucza całkowicie diagnozy nadmiaru glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest skuteczne odczulenie pacjenta.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szybka infuzja dożylna Szybka infuzja dożylna może spowodować niedociśnienie tętnicze i wstrząs (np. nagłe uderzenia krwi do głowy, częstoskurcz, zapaść krążeniową i pokrzywkę). Zaburzenia wzroku i słuchu Duże dawki produktu Desferal, szczególnie u pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą prowadzić do zaburzeń wzroku i słuchu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek, poddawani dializom podtrzymującym, z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą być szczególnie podatni na działania niepożądane leku. Zanotowano przypadki objawy niepożądane ze strony narządu wzroku po jednorazowym podaniu produktu Desferal. Ryzyko działań niepożądanych zmniejsza się, kiedy stosuje się leczenie małymi dawkami produktu. Jeśli pojawią się zaburzenia wzroku lub słuchu, lek należy jak najszybciej odstawić. Zmiany wywołane lekiem Desferal są zwykle przemijające, jeśli zostaną odpowiednio wcześnie rozpoznane.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwie można wznowić leczenie produktem Desferal, stosując mniejsze dawki i uważnie kontrolując czynność narządu wzroku i słuchu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Desferal oraz co 3 miesiące w czasie trwania leczenia, zaleca się wykonanie specjalistycznych badań okulistycznych i testów audiologicznych, szczególnie jeśli stężenie ferrytyny jest niskie. Ryzyko zmian audiometrycznych u pacjentów z talasemią można ograniczyć, utrzymując stosunek dobowej dawki produktu Desferal (wyrażonej w mg/kg mc.) do stężenia ferrytyny w surowicy krwi (wyrażonej w mikrogramach/l) poniżej 0,025. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza i zachowaną czynnością nerek około połowa związanego żelaza wydalana jest przez nerki. Wobec tego zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą podlegają dializie; u pacjentów z niewydolnością nerek ich eliminacja będzie zwiększona przez dializę.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz także punkt 4.8). Należy rozważyć kontrolowanie u pacjenta zmian czynności nerek (np. zwiększonego stężenia kreatyniny). Dzieci i młodzież: opóźnienie wzrostu U pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w surowicy, przyjmujących duże dawki produktu Desferal, lub u pacjentów w młodym wieku (<3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.2). Nie należy utożsamiać opóźnienia wzrostu spowodowanego zbyt dużymi dawkami produktu Desferal z opóźnieniem wzrostu wynikającym z nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie. Opóźnienie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Desferal występuje rzadko, gdy stosowane są dawki poniżej 40 mg/kg mc. U pacjentów z opóźnieniem wzrostu spowodowanym większymi dawkami, zmniejszenie dawek produktu Desferal może przywrócić pierwotne tempo wzrostu, jednak pacjenci ci nie osiągają przewidywanego wzrostu w wieku dojrzałym.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież otrzymujący lek Desferal należy co 3 miesiące kontrolować pod względem przyrostu masy ciała i wzrostu. Zespół ostrych zaburzeń oddechowych U pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią, notowano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych, jako skutek dożylnego stosowania bardzo dużych dawek produktu Desferal. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej. Zakażenia Stwierdzono, że u pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie stosowanie produktu Desferal sprzyja rozwojowi zakażeń, np. wywołanych przez Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis . Jeśli u pacjenta leczonego produktem Desferal wystąpi gorączka połączona z ostrym zapaleniem jelita cienkiego lub grubego, rozlanymi bólami brzucha lub zapaleniem gardła, to Desferal należy odstawić na pewien czas, wykonać testy bakteriologiczne i natychmiast rozpocząć leczenie odpowiednimi antybiotykami.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu zakażenia można podjąć leczenie produktem Desferal. Wśród pacjentów leczonych produktem Desferal z powodu nadmiernego gromadzenia glinu i (lub) żelaza, zanotowano rzadkie przypadki mukormikozy, niektóre zakończone zgonem. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, należy przerwać leczenie produktem Desferal, wykonać testy mikologiczne i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie. Mukormikoza może także wystąpić u pacjentów, którzy nie otrzymują produktu Desferal. Oznacza to, że również inne czynniki, takie jak: dializy, cukrzyca, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, nowotwory układu krwiotwórczego, leki immunosupresyjne lub osłabiony układ immunologiczny, mogą odgrywać rolę w rozwoju tego zakażenia. Zmiana zabarwienia moczu Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Instrukcje dotyczące stosowania i przechowywania Produktu leczniczego Desferal nie należy stosować w dawkach większych niż zalecone.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu nie należy podawać podskórnie w stężeniach powyżej 95 mg/ml, ponieważ oznacza to większe ryzyko reakcji miejscowych (patrz punkt 6.6). Jeśli jedyną możliwością jest podanie domięśniowe, należy rozważyć zastosowanie większych stężeń (patrz punkt 6.2). Otrzymany roztwór o zalecanym stężeniu 95 mg/ml jest klarowny, bezbarwny do lekko żółtego. Należy używać tylko klarownych roztworów. Jeśli roztwór jest opalizujący lub mętny, należy go zniszczyć. Należy zwrócić szczególną uwagę na sposób wykonywania wstrzyknięcia. W czasie wykonywania infuzji podskórnej igły nie należy wprowadzać pod skórę za płytko. Zaburzenie czynności serca związane z podaniem dużej dawki witaminy C U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie, leczonych produktem Desferal oraz dużymi dawkami witaminy C (ponad 500 mg na dobę), może dojść do zaburzeń czynności serca. Zaburzenia te ustępują po odstawieniu witaminy C.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktu Desferal i witaminy C, zaleca się opisane poniżej środki ostrożności. – Nie uzupełniać leczenia witaminą C u pacjentów z niewydolnością serca. – Leczenie witaminą C można rozpocząć dopiero po zakończeniu pierwszego miesiąca regularnego stosowania produktu Desferal. – Witaminę C można podać jedynie wtedy, gdy pacjent regularnie otrzymuje produkt Desferal, najlepiej wkrótce po zainstalowaniu pompy dozującej lek. – Nie należy stosować dobowej dawki witaminy C większej niż 200 mg, podawanej w dawkach podzielonych. – Podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się monitorowanie czynności serca. Pacjenci leczeni z powodu przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie U pacjentów z encefalopatią wywołaną glinem, duże dawki produktu Desferal mogą nasilić zaburzenia neurologiczne (drgawki), prawdopodobnie na skutek nagłego zwiększenia stężenia krążącego glinu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Desferal może przyspieszyć wystąpienie otępienia u pacjentów dializowanych. Opisywano, że wcześniejsze podanie klonazepamu zapobiega nasileniu się objawów neurologicznych. Stosowanie produktu Desferal w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie może zmniejszać stężenie wapnia w surowicy i nasilać nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podanie produktu Desferal i prochloroperazyny (pochodnej fenotiazyny) może prowadzić do przemijających zaburzeń przytomności. U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie jednoczesne podanie produktu Desferal i dużych dawek witaminy C (więcej niż 500 mg na dobę), może przyczynić się do zaburzeń czynności serca (patrz punkt 4.4), ustępujących po odstawieniu witaminy C. Wyniki obrazowania izotopem galu ( 67 Ga) mogą zostać zakłócone na skutek szybkiego wydalania z moczem izotopu 67 Ga związanego z deferoksaminą. Zaleca się przerwanie leczenia produktem Desferal na 48 godzin przed wykonaniem scyntygrafii.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania deferoksaminy u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania prowadzone na zwierzętach (króliki) wykazały toksyczność reprodukcyjną (teratogenność) (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla płodu i matki pozostaje nieznane. Deferoksaminę należy w okresie ciąży stosować jedynie w sytuacji, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety planujące ciążę W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające z podawania produktu Desferal względem ryzyka, które może zagrażać dziecku. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deferoksamina przenika do mleka matki. Jako że wiele leków jest wydalanych z mlekiem matki oraz z powodu możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych produktu u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub wstrzymaniu przyjmowania produktu, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci odczuwający zawroty głowy lub inne dolegliwości ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia wzroku lub słuchu, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych i przyjmując następującą konwencję: bardzo często (  1/10); często (  1/100, <1/10); niezbyt często (  1/1 000, <1/100); rzadko (  1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Niektóre objawy podawane jako działania niepożądane mogą być przejawem choroby podstawowej, tj. nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie. Tabela 1.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko	Mukormikoza (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko	Zapalenie żołądkowo-jelitowe wywołane przez pałeczkiYersinia (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	Zaburzenie krwi (w tym trombocytopenia, leukopenia)
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	Wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Bardzo rzadko	Zaburzenia neurologiczne, w tym zawroty głowy, przyspieszenie rozwoju lub nasilenie encefalopatii dializacyjnej zależnej od glinu, neuropatia obwodowa, parestezje (patrz punkt 4.4)
Częstość nieznana	Drgawki (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia oka
Rzadko	Utrata wzroku, ubytek pola widzenia, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćma, zmniejszona ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, ślepota zmierzchowa, zaburzenia pola widzenia, chromatopsja (nieprawidłowe widzenie barw), zmętnienie rogówki (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Głuchota neuroczuciowa, szumy uszne (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko	Niedociśnienie tętnicze, tachykardia i wstrząs, jeśli nie przestrzega się zalecanych środków ostrożności dotyczących podawania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Astma
Bardzo rzadko	Ostre zaburzenia oddechowe, nacieki płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Niezbyt często	Wymioty, ból brzucha
Bardzo rzadko	Biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Pokrzywka
Bardzo rzadko	Uogólniona wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból mięśni
Często	Opóźnienie wzrostu i zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) u pacjentów przyjmujących większe dawki i małych dzieci (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Częstość nieznana	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia przesączania w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.4 i 4.9)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Reakcje w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd, strup, skorupa (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Często	Gorączka
Niezbyt często	Reakcje w miejscu podania, w tym pęcherzyki, obrzęk i pieczenie (patrz ‘Specjalne uwagi’ poniżej)

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Specjalne uwagi Głuchota neuroczuciowa oraz szumy uszne występują niezbyt często, jeśli lek jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami i jeśli dawki są zmniejszane, kiedy zmniejsza się stężenie ferrytyny (stosunek średniej dawki dobowej produktu Desferal podzielony przez stężenie ferrytyny w osoczu powinien być mniejszy niż 0,025). Różne zaburzenia dotyczące oczu występują rzadko, chyba że stosuje się duże dawki (patrz punkt 4.4). Opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) występują często po zastosowaniu dawek powyżej 60 mg/kg mc., szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie chelatujące w pierwszych trzech latach życia. Ryzyko to jest znacznie mniejsze, jeśli stosuje się dawki do 40 mg/kg mc. W miejscu podania bardzo często występują ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd i strup, a pęcherze, obrzęk miejscowy i pieczenie są reakcjami niezbyt częstymi.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Reakcje miejscowe mogą być związane z reakcjami ogólnymi takimi, jak ból stawów lub ból mięśni (bardzo często), ból głowy (często), pokrzywka (często), nudności (często), gorączka (często), wymioty (niezbyt często), ból brzucha (niezbyt często) lub astma (niezbyt często). Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Drgawki zgłaszano głównie u pacjentów dializowanych z nadmiernym gromadzeniem glinu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Desferal, jednak związek przyczynowy z produktem leczniczym nie został ustalony. Leczenie pacjentów z przewlekłym nadmiernym gromadzeniem glinu w organizmie Terapia chelatująca oparta na podawaniu produktu Desferal, stosowana w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, może powodować hipokalcemię i nasilenie nadczynności przytarczyc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Niezamierzone podanie zbyt dużej dawki lub szybkie podanie dożylne może spowodować niedociśnienie tętnicze, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obserwowano ostrą, ale przemijającą utratę wzroku, afazję, pobudzenie, ból głowy, nudności, bradykardię, a także ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Opisano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych po leczeniu nadmiernie wysokimi dawkami produktu Desferal podawanymi dożylnie u pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego antidotum. Należy przerwać leczenie produktem Desferal i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Desferal ulega dializie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Mechanizm działania Deferoksamina (DFO) tworzy związki kompleksowe głównie z jonami żelazowymi i trójwartościowymi jonami glinu: stałe tworzenia kompleksów wynoszą odpowiednio 10 31 i 10 25 . Powinowactwo DFO do jonów dwuwartościowych, takich jak Fe 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Ca 2+ jest znacznie mniejsze (stałe tworzenia kompleksów wynoszą 10 14 lub mniej). Chelatowanie zachodzi w stosunku molowym 1:1 tak, że 1 g DFO może teoretycznie związać 85 mg Fe 3+ lub 41 mg A1 3+ . Dzięki swym właściwościom chelatującym, DFO jest w stanie wychwycić wolne żelazo znajdujące się w osoczu i komórkach, tworząc kompleks feroksaminę (FO). Wydalanie żelaza w postaci FO z moczem dotyczy głównie żelaza pochodzącego z osocza, podczas gdy wydalanie z kałem odzwierciedla głównie wewnątrzwątrobowe wiązanie żelaza. Żelazo może być chelatowane z ferrytyny i hemosyderyny, jednak proces ten jest stosunkowo wolny dla stężeń DFO obserwowanych w czasie leczenia.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Deferoksamina nie wiąże się jednak z żelazem występującym w transferynie lub hemoglobinie, ani też w innych cząsteczkach zawierających heminę. Deferoksamina może również uruchamiać i chelatować glin, tworząc kompleks aluminoksaminę (AlO). Rezultat działania farmakodynamicznego Ponieważ oba kompleksy, FO oraz AlO, ulegają całkowitemu wydaleniu, DFO zwiększa wydalanie żelaza i glinu z moczem i kałem, zmniejszając w ten sposób ich patologiczne ilości, jakie gromadzą się w narządach.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Deferoksamina szybko się wchłania po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego z nieuszkodzoną błoną śluzową. Całkowita biodostępność jest mniejsza niż 2% po doustnym podaniu 1 g DFO. W trakcie dializy otrzewnowej DFO wchłania się z płynu dializacyjnego. Dystrybucja U zdrowych ochotników największe stężenie DFO w osoczu stwierdzono 30 min po domięśniowym wstrzyknięciu dawki 10 mg/kg mc.; wynosiło ono 15,5  mol/1 (8,7  g/ml). Godzinę po wstrzyknięciu największe stężenie FO wyniosło 3,7  mol/l (2,3  g/ml). Po dożylnym infuzji 2 g DFO (około 29 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom w ciągu 2 godzin, średnie stężenie DFO w stanie równowagi wynosiło 30,5 µmol/l. Dystrybucja DFO była szybka, ze średnim czasem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,4 h. Mniej niż 10% DFO wiąże się z białkami surowicy in vitro . Metabolizm U pacjentów z nadmiarem żelaza wyizolowano z moczu i zidentyfikowano 4 metabolity DFO.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Określono następujące reakcje metabolizmu DFO: transaminacja i oksydacja, w wyniku których powstają metabolity kwasowe; beta-oksydacja, również dająca metabolity kwasowe; dekarboksylacja i N-hydroksylacja, w wyniku których powstają metabolity obojętne. Eliminacja U zdrowych osobników po podaniu domięśniowym, zarówno DFO, jak i FO mają dwie fazy eliminacji; okres półtrwania w fazie dystrybucji DFO wynosi 1 h, a FO  2,4 h. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu tych substancji wynosi 6 h. W ciągu 6 godzin od wstrzyknięcia 22% dawki jest wydalane z moczem jako DFO, a 1% jako FO. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z hemochromatozą w godzinę po wstrzyknięciu domięśniowym DFO w dawce 10 mg/kg mc., zanotowano następujące największe stężenia DFO i FO w osoczu: odpowiednio 7,0 mikromoli/1 (3,9 mikrogramów/ml) i 15,7 mikromoli/1 (9,6 mikrogramów/ml). Okresy półtrwania w fazie eliminacji DFO i FO u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 5,6 h i 4,6 h.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 6 godzin po wstrzyknięciu 17% dawki wydalane było z moczem w postaci DFO, a 12% w postaci FO. U pacjentów z talasemią w wyniku ciągłej infuzji dożylnej DFO w dawce 50 mg/kg mc./dobę stężenie DFO w osoczu w stanie równowagi wynosiło 7,4 mikromoli/l (4,1 mikrogramów/ml). Eliminacja DFO z osocza przebiegała dwufazowo, ze średnim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,28 godziny oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 3,0 godziny. Całkowity klirens osocza wyniósł 0,5 l/h/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oceniono na 1,35 l/kg. Całkowity wpływ na organizm głównych metabolitów wiążących żelazo wynosił około 54% takiego wpływu wykazywanego przez DFO, gdy brano pod uwagę wartość pola pod krzywą (AUC). Pozorny jednowykładniczy okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu wynosił 1,3 godziny. U pacjentów z niewydolnością nerek poddanych dializie , otrzymującym DFO w dawce 40 mg/kg mc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

w jednogodzinnej infuzji dożylnej, stężenie w osoczu pod koniec infuzji wynosiło 152 mikromoli/1 (85,2 mikrogramów/ml), jeśli infuzję wykonywano między dializami. Stężenia DFO w osoczu były mniejsze o 13-27%, jeśli infuzja wykonywana była w trakcie dializy. Stężenia FO we wszystkich przypadkach wynosiły ok. 7,0 mikromoli/1 (4,3 mikrograma/ml), a stężenie AlO wynosiło 2-3 mikromole/1 (1,2-1,8 mikrograma/ml). Po zakończeniu infuzji stężenie DFO w osoczu zmniejszyło się szybko, a okres półtrwania wynosił 20 min. Mniejsza część dawki eliminowana była z dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym 14 godzin. Stężenie AlO w osoczu wzrastało po infuzji przez 48 godzin do ok. 7 mikromoli/1 (4 mikrogramy/ml). Po dializie stężenie AlO w osoczu spadło do 2,2 mikromoli/l (1,3 mikrograma/ml).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kilkutygodniowe podskórne podawanie dużych dawek DFO szczurom, psom i kotom spowodowało zmętnienie soczewki oka oraz zaćmę. W badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojąderkowy u szczurów) nie stwierdzono mutagennego ani genotoksycznego działania DFO. Nie przeprowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego DFO. Deferoksamina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów ani u myszy. W przypadku płodów królika, które były narażone w macicy na działanie dawek toksycznych tylko dla matki, stwierdzono wady rozwojowe kośćca. Mimo że wyniki tego badania mają charakter wstępny, nie można wykluczyć teratogennego działania DFO u królików w warunkach doświadczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne – Roztwory heparyny do wstrzykiwań. – Do rozpuszczania suchej substancji nie używać 0,9% roztworu chlorku sodu. Można go użyć do rozcieńczenia roztworu produktu Desferal po uprzednim rozpuszczeniu go w wodzie do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia. Roztwór należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu (rozpocząć podawanie w ciągu 3 godzin). Jeśli roztwór sporządzano w warunkach jałowych, można go przechowywać w temperaturze pokojowej przez okres maksimum 24 godzin przed podaniem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego z gumowym korkiem, w kartonowym pudełku. Pudełko zawiera 10 fiolek.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu podania pozajelitowego proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań sporządzając roztwór o stężeniu 95 mg/ml, z wyjątkiem podania domięśniowego, kiedy może być konieczne zastosowanie większych stężeń. Sporządzanie roztworu do wstrzykiwań do podania podskórnego, dożylnego i domięśniowego opisano w Tabeli 2 i 3. Odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań należy wstrzyknąć do fiolki, zawierającej lek Desferal w postaci suchej substancji, a następnie dokładnie wstrząsnąć fiolkę. Należy używać jedynie klarownych roztworów od bezbarwnych do lekko żółtawych (patrz punkt 4.4). Tabela 2. Sporządzanie roztworu do podania podskórnego i dożylnego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia Całkowita zawartość leku po rozpuszczeniu Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu 500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml Tabela 3.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzanie roztworu do podania domięśniowego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do Całkowita zawartość leku po Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia rozpuszczeniu 500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml Roztwór produktu Desferal o stężeniu 95 mg/ml można dalej rozcieńczać płynami stosowanymi rutynowo do infuzji (0,9% NaCl, 5% roztwór glukozy, płyn Ringera, mleczanowy płyn Ringera, płyny do dializy otrzewnowej, takie jak: Dianeal 137 Glucose 2,27%, Dianeal PD4 Glucose 2,27% i CAPD/DPCA 2 Glucose 1,5%). W celu wykonania testu z produktem Desferal oraz w celu leczenia przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, 5,3 ml roztworu przygotowanego w fiolce 500 mg odpowiada dawce 5 mg/kg mc., stosowanej u pacjenta o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W zależności od masy ciała pacjenta, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość roztworu produktu Desferal i dodać do 150 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozpuszczony produkt Desferal można także dodać do płynu dializacyjnego i podać dootrzewnowo pacjentom poddawanym ambulatoryjnej ciągłej dializie otrzewnowej lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej. Stosowanie produktu Desferal w przewlekłym nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie, za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej, jest opisane w ulotce informacyjnej dla pacjenta w następujący sposób (patrz ilustracje poniżej). 1. Nabrać do strzykawki wodę do wstrzykiwań. 2. Po przetarciu alkoholem gumowego korka w fiolce z lekiem Desferal, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki. 3. Wstrząsać fiolką dokładnie, aż do rozpuszczenia proszku. 4. W ten sposób uzyskany roztwór nabrać do strzykawki. 5. Przymocować końcówkę rurki do strzykawki; końcówkę połączyć ze specjalną igłą z końcówką w kształcie motylka i wstrzyknąć lek do pustej rurki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. Umieścić strzykawkę w pompce. 7. Igła może być wkłuta pod skórę brzucha, ramienia, podudzia lub uda. Należy pamiętać o dokładnym oczyszczeniu skóry alkoholem przed wkłuciem igły. Następnie jedną ręką należy utworzyć fałd skóry, a drugą wkłuć igłę aż do "skrzydełek". Koniec igły powinien swobodnie poruszać się pod skórą. Jeśli koniec igły nie porusza się swobodnie, może to oznaczać, że jest on umieszczony zbyt płytko pod skórą. Należy wówczas spróbować wkłuć igłę w nowym miejscu, po oczyszczeniu skóry alkoholem. 8. Przykleić igłę plastrem. 9. Zazwyczaj pompkę nosi się na ciele na pasku lub w specjalnym futerale przymocowanym do ramienia. Wielu pacjentów uważa, że stosowanie w nocy jest najwygodniejsze.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DESFERAL, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Proszek w 1 fiolce zawiera 500 mg mezylanu deferoksaminy ( Deferoxamini mesilas ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczniczo  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie, np. w: – hemosyderozie poprzetoczeniowej obserwowanej w talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej i innych przewlekłych postaciach niedokrwistości, – samoistnej (pierwotnej) hemochromatozie u pacjentów, u których schorzenia współistniejące (np.: ciężka niedokrwistość, choroba serca, hipoproteinemia) wykluczają krwioupust, – nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie w późnej porfirii skórnej u pacjentów nietolerujących krwioupustu.  Leczenie ostrego zatrucia żelazem.  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddanych przewlekłej dializie: – ze schorzeniami układu kostnego zależnymi od glinu, – z encefalopatią w przebiegu przewlekłej dializy, – z niedokrwistością zależną od glinu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Diagnostycznie  W celu rozpoznania nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie Głównym celem leczenia chelatującego w nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie u pacjentów reagujących na leczenie jest utrzymanie bilansu żelaza w równowadze oraz zapobieganie hemosyderozie. Jeśli u pacjenta w organizmie występuje nadmiar żelaza, niezbędne jest osiągnięcie ujemnego bilansu żelaza, aby spowolnić proces jego odkładania się w tkankach oraz zapobiec toksycznemu działaniu. Dzieci i dorośli Leczenie produktem Desferal należy rozpocząć po pierwszych 10 do 20 transfuzjach lub gdy obserwacja klinicznej dostarczyła dowodów, że u pacjenta występuje przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie (np. stężenie ferrytyny w surowicy ≥1 000 ng/ml. Opóźnienie wzrostu może być spowodowane nadmiernym gromadzeniem żelaza lub zbyt dużymi dawkami produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie chelatujące rozpoczyna się u pacjentów w wieku poniżej 3 lat, to rozwój dziecka należy dokładnie kontrolować, a średnia dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg/kg mc. Dawkowanie i sposób podawania można ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywać w czasie leczenia na podstawie nadmiaru żelaza w organizmie. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu oceny odpowiedzi na leczenie chelatujące, początkowo można oznaczać codziennie dobowe wydalanie żelaza z moczem i oceniać reakcję na zwiększanie dawek produktu Desferal. Po ustaleniu odpowiedniej dawki leku, współczynnik wydalania żelaza z moczem można określać co kilka tygodni. Alternatywnie, średnią dawkę dobową można dostosowywać na podstawie wartości stężenia ferrytyny, tak, aby wskaźnik terapeutyczny utrzymywał się poniżej wartości 0,025 (tj. średnia dawka dobowa produktu Desferal w mg/kg mc. podzielona przez stężenie ferrytyny w surowicy w mikrogramach/l).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Indeks terapeutyczny jest cennym narzędziem służącym do ochrony pacjenta przed nadmierną chelatacją, lecz nie może zastąpić dokładnej stałej kontroli stanu klinicznego pacjenta. Średnia dobowa dawka produktu Desferal wynosi zwykle od 20 do 60 mg/kg mc. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 2 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 25 mg/kg mc./dobę. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi od 2 000 do 3 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 35 mg/kg mc./dobę. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy u pacjenta jest większe, może być konieczne podawanie dawki do 55 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się systematycznego przekraczania średniej dawki dobowej 50 mg/kg mc., z wyjątkiem przypadków, gdy konieczność jest bardzo intensywne leczenie chelatujące u pacjentów, u których zakończył się wzrost. Jeśli stężenie ferrytyny zmaleje poniżej 1 000 ng/ml, zwiększa się ryzyko toksyczności produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenta należy wówczas szczególnie wnikliwie obserwować i rozważyć możliwości zmniejszenia całkowitej dawki tygodniowej. Podane dawki są średnimi dawkami dobowymi. Ponieważ większość pacjentów nie przyjmuje leku przez 7 dni w tygodniu, faktyczna dawka podana w danej infuzji różni się od średniej dawki dobowej, np. jeśli średnia dawka 40 mg/kg mc./dobę jest podawana pacjentowi w infuzji 5 razy w tygodniu, dawka leku podczas każdej infuzji wynosi 56 mg/kg mc. Wykazano, iż regularne stosowanie produktu Desferal wiąże się z wydłużeniem przewidywanej długości życia u osób z talasemią. Powolna infuzja podskórna Powolne podskórne podanie za pomocą lekkiej, przenośnej pompy infuzyjnej, trwające przez 8 do 12 godzin, jest uważane za skuteczne i przede wszystkim wygodne dla pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Może być także stosowane przez 24 godziny. W zależności od stopnia nadmiaru żelaza, Desferal należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej 5 do 7 razy w tygodniu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Produkt Desferal nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne z produktem Desferal nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić czy reagują oni na leczenie inaczej niż pacjenci młodsi. Na ogół należy zachować ostrożność podczas doboru dawki leku dla pacjentów w podeszłym wieku, rozpoczynając zwykle od najniższej wartości z zakresu dawki, ze względu na większą częstość występowania osłabionej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Infuzja dożylna w czasie transfuzji krwi Dostęp do żyły w czasie transfuzji krwi umożliwia podanie dożylne produktu Desferal, np. pacjentom źle znoszącym infuzje podskórne i (lub) nietolerującym ich.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Roztworu produktu Desferal nie należy wprowadzać bezpośrednio do worka z krwią, można go natomiast podać przez łącznik o kształcie litery „Y” umieszczony w pobliżu wkłucia do żyły. Do podawania produktu Desferal należy używać pompy infuzyjnej. Ze względu na ograniczoną ilość leku, którą można podać w dożylnie podczas transfuzji krwi, korzyść kliniczna związana z takim sposobem podawania leku jest ograniczona. Należy przestrzec pacjenta oraz personel medyczny przed przyspieszaniem infuzji dożylnej ze względu na ryzyko zapaści krążeniowej spowodowanej podaniem produktu Desferal w szybkim wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Ciągła infuzja dożylna Podczas przeprowadzania intensywnego leczenia chelatującego można zastosować specjalny implantowany dożylnie system. Infuzja dożylna jest wskazana u pacjentów, u których nie jest możliwa ciągła podskórna infuzja produktu Desferal oraz u pacjentów ze schorzeniami serca spowodowanymi nadmiarem żelaza. Dawkowanie zależy od stopnia nadmiaru żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Należy regularnie mierzyć ilość żelaza wydalanego w ciągu doby z moczem i odpowiednio korygować dawkę leku. Należy zachować ostrożność podczas przepłukiwania rurki infuzyjnej, aby uniknąć nagłego podania pozostałości produktu Desferal zalegającej w martwej przestrzeni rurki, ponieważ może to spowodować zapaść krążeniową (patrz punkt 4.4). Podanie domięśniowe Desferal można również podawać we wstrzyknięciach domięśniowych, ale tylko wtedy, kiedy nie jest możliwe wykonanie infuzji podskórnej, która jest bardziej skuteczna. Niezależnie od sposobu podawania, dawkę podtrzymującą należy ustalać indywidualnie, na podstawie współczynnika wydalania żelaza. Jednoczesne podawanie witaminy C U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie zwykle rozwija się niedobór witaminy C, prawdopodobnie na skutek jej utleniania.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Stosowana równocześnie z leczeniem chelatującym witamina C w dawce do 200 mg/dobę, może być podawana w dawkach podzielonych, począwszy od zakończenia pierwszego miesiąca leczenia produktem Desferal (patrz punkt 4.4). Witamina C ułatwia tworzenie związków kompleksowych żelaza. U dzieci w wieku poniżej 10 lat odpowiednia jest dawka 50 mg, a dla dzieci starszych  dawka 100 mg. Większe dawki witaminy C nie mają wpływu na zwiększenie wydalania kompleksów żelaza. Leczenie ostrego zatrucia żelazem Desferal stosuje się również jako lek wspomagający w ogólnie przyjętych standardach leczenia ostrego zatrucia żelazem. Leczenie produktem Desferal jest wskazane w następujących przypadkach:  u wszystkich pacjentów, u których występują objawy poważniejsze niż lekkie przemijające objawy (np. więcej niż jeden incydent wymiotów lub oddania luźnego stolca),  u pacjentów z objawami śpiączki, silnymi bólami brzucha, hipowolemią lub kwasicą,  u pacjentów, u których badania radiologiczne jamy brzusznej wykazało liczne zaciemnienia (u większości tych pacjentów wystąpią objawy zatrucia żelazem),  u pacjentów z objawami charakterystycznymi dla stężenia żelaza w surowicy przekraczającego 300 do 350 mikrogramów/dl niezależnie od całkowitej zdolności wiązania żelaza (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

total iron binding capacity  TIBC). Sugeruje się także, by rozważyć zastosowanie leczenia zachowawczego bez podawania produktu Desferal lub testu z deferoksaminą u pacjentów bez objawów, u których stężenie żelaza w surowicy waha się między 300 a 500 mikrogramów/dl, jak również u pacjentów z samoistnie ustępującymi wymiotami bez zawartości krwi oraz biegunką bez innych objawów. Zalecaną i preferowaną drogą podania jest ciągła infuzja dożylna, podawana z szybkością wynoszącą 15 mg/kg mc./h. Szybkość podawania należy zmniejszyć tak szybko, jak to jest możliwe ze względu na stan pacjenta (zwykle po 4–6 godzinach) do takiej wartości, aby całkowita dawka dobowa nie była większa od zalecanej dawki 80 mg/kg mc. Przerywając podawanie produktu Desferal należy uwzględnić podane niżej kryteria. Leczenie chelatujące należy kontynuować aż do spełnienia wszystkich podanych niżej warunków:  ustąpienie wszelkich objawów ogólnoustrojowego zatrucia żelazem (np.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

brak kwasicy, brak nasilenia hepatotoksyczności);  najlepiej, aby skorygowane stężenie żelaza w surowicy było prawidłowe lub małe (np. poniżej 100  g/dl); biorąc pod uwagę, że przyjmowanie produktu Desferal uniemożliwia dokładny pomiar stężenia żelaza w surowicy, dopuszcza się zaprzestanie podawania produktu Desferal, jeśli wszystkie pozostałe kryteriów są spełnione i oznaczone stężenie żelaza w surowicy nie jest zwiększone;  powtórzenie badania radiologicznego jamy brzusznej u pacjentów, u których wcześniej stwierdzono liczne zaciemnienia, w celu upewnienia się, że doszło do ich zaniku prze zakończeniem podawania produktu Desferal, co służy jako znacznik dalszej absorpcji żelaza;  u pacjentów, u których początkowo stwierdzono różowe zabarwienie moczu po podaniu produktu Desferal, wydaje się uzasadniony powrót barwy moczu do normy przed odstawieniem leku (samo ustąpienie różowego zabarwienia moczu nie wystarczy do zaprzestania leczenia produktem Desferal).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Skuteczność leczenia zależy od wydalenia wystarczającej ilości moczu, co zapewnia wydalanie z organizmu związku żelaza  feroksaminy. Jeśli u pacjent występuje skąpomocz lub bezmocz, może być konieczna dializa otrzewnowa, hemodializa lub hemofiltracja. Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą poddają się dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek dializa zwiększy ich wydalanie. Pacjentów z objawami nadmiaru glinu lub zaburzeniami czynności narządów wewnętrznych na skutek nadmiaru glinu należy leczyć produktem Desferal. Nawet u pacjentów bez objawów nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, należy rozważyć podanie produktu Desferal, jeśli stężenie glinu w surowicy jest ciągle większe niż 60 ng/ml i jest to związane z pozytywnym wynikiem testu z produktem Desferal (patrz opis poniżej), szczególnie jeśli biopsja kości potwierdzi występowanie zależnych od glinu chorób kości.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy jest mniejsze niż 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej podczas ostatnich 60 minut dializy. U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy przekracza 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej 5 godzin przed rozpoczęciem dializy. Po zakończeniu 3-miesięcznego okresu leczenia produktem Desferal oraz zastosowaniu 4-tygodniowego okresu usuwania jego pozostałości z organizmu, należy wykonać test z produktem Desferal. Jeśli wyniki dwóch kolejno wykonanych w odstępie 1 miesiąca badań wykażą, że stężenie glinu w surowicy utrzymuje się na poziomie mniejszym niż 50 ng/ml powyżej wartości początkowej, dalsze leczenie produktem Desferal nie jest zalecane. Pacjentom poddawanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej (ang. continuous cyclic peritoneal dialysis – CCPD) Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. przed ostatnią w danym dniu wymianą płynu dializacyjnego. W tej grupie pacjentów zalecane jest podawanie dootrzewnowe, ale Desferal można również podawać domięśniowo lub w powolnej infuzji dożylnej lub podskórnej. Test z zastosowaniem produktu Desferal Test opiera się na założeniu, że u osób zdrowych Desferal nie powoduje zwiększania wydalania żelaza i glinu ponad ustaloną granicę. 1. Test na nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie pacjentów z prawidłową czynnością nerek 500 mg produktu Desferal podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym. Następnie zbiera się mocz przez 6 godzin i oznacza w nim zawartość żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Wydalanie żelaza w ilości 1 do 1,5 mg (18 do 27 mikromoli) w ciągu 6 godzin świadczy o nadmiarze żelaza w organizmie; natomiast ilości powyżej 1,5 mg (27 mikromoli) należy uznać za patologię. Wyniki testu są miarodajne tylko u osób z prawidłową czynnością nerek. 2. Dożylny test na nadmierne gromadzenie glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Test ten jest zalecany u pacjentów, u których stężeniu glinu w surowicy powyżej 60 ng/ml jest związane ze stężeniem ferrytyny powyżej 100 ng/ml. Przed rozpoczęciem hemodializy należy pobrać próbki krwi w celu oznaczenia początkowego stężenia glinu w surowicy. W czasie ostatnich 60 minut dializy należy podać Desferal w powolnej infuzji dożylnej, w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). Na początku następnej hemodializy (tj. 44 godziny po ww. infuzji produktu Desferal) należy pobrać drugą próbkę krwi w celu ponownego określenia stężenia glinu w surowicy.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Za pozytywny wynik testu z produktem Desferal uważa się zwiększenie stężenia glinu w surowicy powyżej 150 ng/ml w stosunku do wartości początkowej. Jednakże negatywny wynik testu nie wyklucza całkowicie diagnozy nadmiaru glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest skuteczne odczulenie pacjenta.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szybka infuzja dożylna Szybka infuzja dożylna może spowodować niedociśnienie tętnicze i wstrząs (np. nagłe uderzenia krwi do głowy, częstoskurcz, zapaść krążeniową i pokrzywkę). Zaburzenia wzroku i słuchu Duże dawki produktu Desferal, szczególnie u pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą prowadzić do zaburzeń wzroku i słuchu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek, poddawani dializom podtrzymującym, z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą być szczególnie podatni na działania niepożądane leku. Zanotowano przypadki objawy niepożądane ze strony narządu wzroku po jednorazowym podaniu produktu Desferal. Ryzyko działań niepożądanych zmniejsza się, kiedy stosuje się leczenie małymi dawkami produktu. Jeśli pojawią się zaburzenia wzroku lub słuchu, lek należy jak najszybciej odstawić. Zmiany wywołane lekiem Desferal są zwykle przemijające, jeśli zostaną odpowiednio wcześnie rozpoznane.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwie można wznowić leczenie produktem Desferal, stosując mniejsze dawki i uważnie kontrolując czynność narządu wzroku i słuchu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Desferal oraz co 3 miesiące w czasie trwania leczenia, zaleca się wykonanie specjalistycznych badań okulistycznych i testów audiologicznych, szczególnie jeśli stężenie ferrytyny jest niskie. Ryzyko zmian audiometrycznych u pacjentów z talasemią można ograniczyć, utrzymując stosunek dobowej dawki produktu Desferal (wyrażonej w mg/kg mc.) do stężenia ferrytyny w surowicy krwi (wyrażonej w mikrogramach/l) poniżej 0,025. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza i zachowaną czynnością nerek około połowa związanego żelaza wydalana jest przez nerki. Wobec tego zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą podlegają dializie; u pacjentów z niewydolnością nerek ich eliminacja będzie zwiększona przez dializę.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz także punkt 4.8). Należy rozważyć kontrolowanie u pacjenta zmian czynności nerek (np. zwiększonego stężenia kreatyniny). Dzieci i młodzież: opóźnienie wzrostu U pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w surowicy, przyjmujących duże dawki produktu Desferal, lub u pacjentów w młodym wieku (<3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.2). Nie należy utożsamiać opóźnienia wzrostu spowodowanego zbyt dużymi dawkami produktu Desferal z opóźnieniem wzrostu wynikającym z nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie. Opóźnienie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Desferal występuje rzadko, gdy stosowane są dawki poniżej 40 mg/kg mc. U pacjentów z opóźnieniem wzrostu spowodowanym większymi dawkami, zmniejszenie dawek produktu Desferal może przywrócić pierwotne tempo wzrostu, jednak pacjenci ci nie osiągają przewidywanego wzrostu w wieku dojrzałym.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież otrzymujący lek Desferal należy co 3 miesiące kontrolować pod względem przyrostu masy ciała i wzrostu. Zespół ostrych zaburzeń oddechowych U pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią, notowano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych, jako skutek dożylnego stosowania bardzo dużych dawek produktu Desferal. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej. Zakażenia Stwierdzono, że u pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie stosowanie produktu Desferal sprzyja rozwojowi zakażeń, np. wywołanych przez Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis . Jeśli u pacjenta leczonego produktem Desferal wystąpi gorączka połączona z ostrym zapaleniem jelita cienkiego lub grubego, rozlanymi bólami brzucha lub zapaleniem gardła, to Desferal należy odstawić na pewien czas, wykonać testy bakteriologiczne i natychmiast rozpocząć leczenie odpowiednimi antybiotykami.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu zakażenia można podjąć leczenie produktem Desferal. Wśród pacjentów leczonych produktem Desferal z powodu nadmiernego gromadzenia glinu i (lub) żelaza, zanotowano rzadkie przypadki mukormikozy, niektóre zakończone zgonem. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, należy przerwać leczenie produktem Desferal, wykonać testy mikologiczne i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie. Mukormikoza może także wystąpić u pacjentów, którzy nie otrzymują produktu Desferal. Oznacza to, że również inne czynniki, takie jak: dializy, cukrzyca, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, nowotwory układu krwiotwórczego, leki immunosupresyjne lub osłabiony układ immunologiczny, mogą odgrywać rolę w rozwoju tego zakażenia. Zmiana zabarwienia moczu Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Instrukcje dotyczące stosowania i przechowywania Produktu leczniczego Desferal nie należy stosować w dawkach większych niż zalecone.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu nie należy podawać podskórnie w stężeniach powyżej 95 mg/ml, ponieważ oznacza to większe ryzyko reakcji miejscowych (patrz punkt 6.6). Jeśli jedyną możliwością jest podanie domięśniowe, należy rozważyć zastosowanie większych stężeń (patrz punkt 6.2). Otrzymany roztwór o zalecanym stężeniu 95 mg/ml jest klarowny, bezbarwny do lekko żółtego. Należy używać tylko klarownych roztworów. Jeśli roztwór jest opalizujący lub mętny, należy go zniszczyć. Należy zwrócić szczególną uwagę na sposób wykonywania wstrzyknięcia. W czasie wykonywania infuzji podskórnej igły nie należy wprowadzać pod skórę za płytko. Zaburzenie czynności serca związane z podaniem dużej dawki witaminy C U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie, leczonych produktem Desferal oraz dużymi dawkami witaminy C (ponad 500 mg na dobę), może dojść do zaburzeń czynności serca. Zaburzenia te ustępują po odstawieniu witaminy C.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktu Desferal i witaminy C, zaleca się opisane poniżej środki ostrożności. – Nie uzupełniać leczenia witaminą C u pacjentów z niewydolnością serca. – Leczenie witaminą C można rozpocząć dopiero po zakończeniu pierwszego miesiąca regularnego stosowania produktu Desferal. – Witaminę C można podać jedynie wtedy, gdy pacjent regularnie otrzymuje produkt Desferal, najlepiej wkrótce po zainstalowaniu pompy dozującej lek. – Nie należy stosować dobowej dawki witaminy C większej niż 200 mg, podawanej w dawkach podzielonych. – Podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się monitorowanie czynności serca. Pacjenci leczeni z powodu przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie U pacjentów z encefalopatią wywołaną glinem, duże dawki produktu Desferal mogą nasilić zaburzenia neurologiczne (drgawki), prawdopodobnie na skutek nagłego zwiększenia stężenia krążącego glinu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Desferal może przyspieszyć wystąpienie otępienia u pacjentów dializowanych. Opisywano, że wcześniejsze podanie klonazepamu zapobiega nasileniu się objawów neurologicznych. Stosowanie produktu Desferal w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie może zmniejszać stężenie wapnia w surowicy i nasilać nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podanie produktu Desferal i prochloroperazyny (pochodnej fenotiazyny) może prowadzić do przemijających zaburzeń przytomności. U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie jednoczesne podanie produktu Desferal i dużych dawek witaminy C (więcej niż 500 mg na dobę), może przyczynić się do zaburzeń czynności serca (patrz punkt 4.4), ustępujących po odstawieniu witaminy C. Wyniki obrazowania izotopem galu ( 67 Ga) mogą zostać zakłócone na skutek szybkiego wydalania z moczem izotopu 67 Ga związanego z deferoksaminą. Zaleca się przerwanie leczenia produktem Desferal na 48 godzin przed wykonaniem scyntygrafii.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania deferoksaminy u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania prowadzone na zwierzętach (króliki) wykazały toksyczność reprodukcyjną (teratogenność) (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla płodu i matki pozostaje nieznane. Deferoksaminę należy w okresie ciąży stosować jedynie w sytuacji, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety planujące ciążę W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające z podawania produktu Desferal względem ryzyka, które może zagrażać dziecku. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deferoksamina przenika do mleka matki. Jako że wiele leków jest wydalanych z mlekiem matki oraz z powodu możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych produktu u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub wstrzymaniu przyjmowania produktu, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci odczuwający zawroty głowy lub inne dolegliwości ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia wzroku lub słuchu, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych i przyjmując następującą konwencję: bardzo często (  1/10); często (  1/100, <1/10); niezbyt często (  1/1 000, <1/100); rzadko (  1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Niektóre objawy podawane jako działania niepożądane mogą być przejawem choroby podstawowej, tj. nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie. Tabela 1.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko	Mukormikoza (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko	Zapalenie żołądkowo-jelitowe wywołane przez pałeczkiYersinia (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	Zaburzenie krwi (w tym trombocytopenia, leukopenia)
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	Wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Bardzo rzadko	Zaburzenia neurologiczne, w tym zawroty głowy, przyspieszenie rozwoju lub nasilenie encefalopatii dializacyjnej zależnej od glinu, neuropatia obwodowa, parestezje (patrz punkt 4.4)
Częstość nieznana	Drgawki (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia oka
Rzadko	Utrata wzroku, ubytek pola widzenia, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćma, zmniejszona ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, ślepota zmierzchowa, zaburzenia pola widzenia, chromatopsja (nieprawidłowe widzenie barw), zmętnienie rogówki (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Głuchota neuroczuciowa, szumy uszne (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko	Niedociśnienie tętnicze, tachykardia i wstrząs, jeśli nie przestrzega się zalecanych środków ostrożności dotyczących podawania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Astma
Bardzo rzadko	Ostre zaburzenia oddechowe, nacieki płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Niezbyt często	Wymioty, ból brzucha
Bardzo rzadko	Biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Pokrzywka
Bardzo rzadko	Uogólniona wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból mięśni
Często	Opóźnienie wzrostu i zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) u pacjentów przyjmujących większe dawki i małych dzieci (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Częstość nieznana	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia przesączania w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.4 i 4.9)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Reakcje w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd, strup, skorupa (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Często	Gorączka
Niezbyt często	Reakcje w miejscu podania, w tym pęcherzyki, obrzęk i pieczenie (patrz ‘Specjalne uwagi’ poniżej)

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Specjalne uwagi Głuchota neuroczuciowa oraz szumy uszne występują niezbyt często, jeśli lek jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami i jeśli dawki są zmniejszane, kiedy zmniejsza się stężenie ferrytyny (stosunek średniej dawki dobowej produktu Desferal podzielony przez stężenie ferrytyny w osoczu powinien być mniejszy niż 0,025). Różne zaburzenia dotyczące oczu występują rzadko, chyba że stosuje się duże dawki (patrz punkt 4.4). Opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) występują często po zastosowaniu dawek powyżej 60 mg/kg mc., szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie chelatujące w pierwszych trzech latach życia. Ryzyko to jest znacznie mniejsze, jeśli stosuje się dawki do 40 mg/kg mc. W miejscu podania bardzo często występują ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd i strup, a pęcherze, obrzęk miejscowy i pieczenie są reakcjami niezbyt częstymi.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Reakcje miejscowe mogą być związane z reakcjami ogólnymi takimi, jak ból stawów lub ból mięśni (bardzo często), ból głowy (często), pokrzywka (często), nudności (często), gorączka (często), wymioty (niezbyt często), ból brzucha (niezbyt często) lub astma (niezbyt często). Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Drgawki zgłaszano głównie u pacjentów dializowanych z nadmiernym gromadzeniem glinu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Desferal, jednak związek przyczynowy z produktem leczniczym nie został ustalony. Leczenie pacjentów z przewlekłym nadmiernym gromadzeniem glinu w organizmie Terapia chelatująca oparta na podawaniu produktu Desferal, stosowana w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, może powodować hipokalcemię i nasilenie nadczynności przytarczyc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Niezamierzone podanie zbyt dużej dawki lub szybkie podanie dożylne może spowodować niedociśnienie tętnicze, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obserwowano ostrą, ale przemijającą utratę wzroku, afazję, pobudzenie, ból głowy, nudności, bradykardię, a także ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Opisano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych po leczeniu nadmiernie wysokimi dawkami produktu Desferal podawanymi dożylnie u pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego antidotum. Należy przerwać leczenie produktem Desferal i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Desferal ulega dializie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Mechanizm działania Deferoksamina (DFO) tworzy związki kompleksowe głównie z jonami żelazowymi i trójwartościowymi jonami glinu: stałe tworzenia kompleksów wynoszą odpowiednio 10 31 i 10 25 . Powinowactwo DFO do jonów dwuwartościowych, takich jak Fe 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Ca 2+ jest znacznie mniejsze (stałe tworzenia kompleksów wynoszą 10 14 lub mniej). Chelatowanie zachodzi w stosunku molowym 1:1 tak, że 1 g DFO może teoretycznie związać 85 mg Fe 3+ lub 41 mg A1 3+ . Dzięki swym właściwościom chelatującym, DFO jest w stanie wychwycić wolne żelazo znajdujące się w osoczu i komórkach, tworząc kompleks feroksaminę (FO). Wydalanie żelaza w postaci FO z moczem dotyczy głównie żelaza pochodzącego z osocza, podczas gdy wydalanie z kałem odzwierciedla głównie wewnątrzwątrobowe wiązanie żelaza. Żelazo może być chelatowane z ferrytyny i hemosyderyny, jednak proces ten jest stosunkowo wolny dla stężeń DFO obserwowanych w czasie leczenia.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Deferoksamina nie wiąże się jednak z żelazem występującym w transferynie lub hemoglobinie, ani też w innych cząsteczkach zawierających heminę. Deferoksamina może również uruchamiać i chelatować glin, tworząc kompleks aluminoksaminę (AlO). Rezultat działania farmakodynamicznego Ponieważ oba kompleksy, FO oraz AlO, ulegają całkowitemu wydaleniu, DFO zwiększa wydalanie żelaza i glinu z moczem i kałem, zmniejszając w ten sposób ich patologiczne ilości, jakie gromadzą się w narządach.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Deferoksamina szybko się wchłania po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego z nieuszkodzoną błoną śluzową. Całkowita biodostępność jest mniejsza niż 2% po doustnym podaniu 1 g DFO. W trakcie dializy otrzewnowej DFO wchłania się z płynu dializacyjnego. Dystrybucja U zdrowych ochotników największe stężenie DFO w osoczu stwierdzono 30 min po domięśniowym wstrzyknięciu dawki 10 mg/kg mc.; wynosiło ono 15,5  mol/1 (8,7  g/ml). Godzinę po wstrzyknięciu największe stężenie FO wyniosło 3,7  mol/l (2,3  g/ml). Po dożylnym infuzji 2 g DFO (około 29 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom w ciągu 2 godzin, średnie stężenie DFO w stanie równowagi wynosiło 30,5 µmol/l. Dystrybucja DFO była szybka, ze średnim czasem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,4 h. Mniej niż 10% DFO wiąże się z białkami surowicy in vitro . Metabolizm U pacjentów z nadmiarem żelaza wyizolowano z moczu i zidentyfikowano 4 metabolity DFO.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Określono następujące reakcje metabolizmu DFO: transaminacja i oksydacja, w wyniku których powstają metabolity kwasowe; beta-oksydacja, również dająca metabolity kwasowe; dekarboksylacja i N-hydroksylacja, w wyniku których powstają metabolity obojętne. Eliminacja U zdrowych osobników po podaniu domięśniowym, zarówno DFO, jak i FO mają dwie fazy eliminacji; okres półtrwania w fazie dystrybucji DFO wynosi 1 h, a FO  2,4 h. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu tych substancji wynosi 6 h. W ciągu 6 godzin od wstrzyknięcia 22% dawki jest wydalane z moczem jako DFO, a 1% jako FO. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z hemochromatozą w godzinę po wstrzyknięciu domięśniowym DFO w dawce 10 mg/kg mc., zanotowano następujące największe stężenia DFO i FO w osoczu: odpowiednio 7,0 mikromoli/1 (3,9 mikrogramów/ml) i 15,7 mikromoli/1 (9,6 mikrogramów/ml). Okresy półtrwania w fazie eliminacji DFO i FO u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 5,6 h i 4,6 h.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 6 godzin po wstrzyknięciu 17% dawki wydalane było z moczem w postaci DFO, a 12% w postaci FO. U pacjentów z talasemią w wyniku ciągłej infuzji dożylnej DFO w dawce 50 mg/kg mc./dobę stężenie DFO w osoczu w stanie równowagi wynosiło 7,4 mikromoli/l (4,1 mikrogramów/ml). Eliminacja DFO z osocza przebiegała dwufazowo, ze średnim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,28 godziny oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 3,0 godziny. Całkowity klirens osocza wyniósł 0,5 l/h/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oceniono na 1,35 l/kg. Całkowity wpływ na organizm głównych metabolitów wiążących żelazo wynosił około 54% takiego wpływu wykazywanego przez DFO, gdy brano pod uwagę wartość pola pod krzywą (AUC). Pozorny jednowykładniczy okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu wynosił 1,3 godziny. U pacjentów z niewydolnością nerek poddanych dializie , otrzymującym DFO w dawce 40 mg/kg mc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

w jednogodzinnej infuzji dożylnej, stężenie w osoczu pod koniec infuzji wynosiło 152 mikromoli/1 (85,2 mikrogramów/ml), jeśli infuzję wykonywano między dializami. Stężenia DFO w osoczu były mniejsze o 13-27%, jeśli infuzja wykonywana była w trakcie dializy. Stężenia FO we wszystkich przypadkach wynosiły ok. 7,0 mikromoli/1 (4,3 mikrograma/ml), a stężenie AlO wynosiło 2-3 mikromole/1 (1,2-1,8 mikrograma/ml). Po zakończeniu infuzji stężenie DFO w osoczu zmniejszyło się szybko, a okres półtrwania wynosił 20 min. Mniejsza część dawki eliminowana była z dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym 14 godzin. Stężenie AlO w osoczu wzrastało po infuzji przez 48 godzin do ok. 7 mikromoli/1 (4 mikrogramy/ml). Po dializie stężenie AlO w osoczu spadło do 2,2 mikromoli/l (1,3 mikrograma/ml).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kilkutygodniowe podskórne podawanie dużych dawek DFO szczurom, psom i kotom spowodowało zmętnienie soczewki oka oraz zaćmę. W badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojąderkowy u szczurów) nie stwierdzono mutagennego ani genotoksycznego działania DFO. Nie przeprowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego DFO. Deferoksamina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów ani u myszy. W przypadku płodów królika, które były narażone w macicy na działanie dawek toksycznych tylko dla matki, stwierdzono wady rozwojowe kośćca. Mimo że wyniki tego badania mają charakter wstępny, nie można wykluczyć teratogennego działania DFO u królików w warunkach doświadczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne – Roztwory heparyny do wstrzykiwań. – Do rozpuszczania suchej substancji nie używać 0,9% roztworu chlorku sodu. Można go użyć do rozcieńczenia roztworu produktu Desferal po uprzednim rozpuszczeniu go w wodzie do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia. Roztwór należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu (rozpocząć podawanie w ciągu 3 godzin). Jeśli roztwór sporządzano w warunkach jałowych, można go przechowywać w temperaturze pokojowej przez okres maksimum 24 godzin przed podaniem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego z gumowym korkiem, w kartonowym pudełku. Pudełko zawiera 10 fiolek.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu podania pozajelitowego proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań sporządzając roztwór o stężeniu 95 mg/ml, z wyjątkiem podania domięśniowego, kiedy może być konieczne zastosowanie większych stężeń. Sporządzanie roztworu do wstrzykiwań do podania podskórnego, dożylnego i domięśniowego opisano w Tabeli 2 i 3. Odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań należy wstrzyknąć do fiolki, zawierającej lek Desferal w postaci suchej substancji, a następnie dokładnie wstrząsnąć fiolkę. Należy używać jedynie klarownych roztworów od bezbarwnych do lekko żółtawych (patrz punkt 4.4). Tabela 2. Sporządzanie roztworu do podania podskórnego i dożylnego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia Całkowita zawartość leku po rozpuszczeniu Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu 500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml Tabela 3.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzanie roztworu do podania domięśniowego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do Całkowita zawartość leku po Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia rozpuszczeniu 500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml Roztwór produktu Desferal o stężeniu 95 mg/ml można dalej rozcieńczać płynami stosowanymi rutynowo do infuzji (0,9% NaCl, 5% roztwór glukozy, płyn Ringera, mleczanowy płyn Ringera, płyny do dializy otrzewnowej, takie jak: Dianeal 137 Glucose 2,27%, Dianeal PD4 Glucose 2,27% i CAPD/DPCA 2 Glucose 1,5%). W celu wykonania testu z produktem Desferal oraz w celu leczenia przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, 5,3 ml roztworu przygotowanego w fiolce 500 mg odpowiada dawce 5 mg/kg mc., stosowanej u pacjenta o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W zależności od masy ciała pacjenta, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość roztworu produktu Desferal i dodać do 150 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozpuszczony produkt Desferal można także dodać do płynu dializacyjnego i podać dootrzewnowo pacjentom poddawanym ambulatoryjnej ciągłej dializie otrzewnowej lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej. Stosowanie produktu Desferal w przewlekłym nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie, za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej, jest opisane w ulotce informacyjnej dla pacjenta w następujący sposób (patrz ilustracje poniżej). 1. Nabrać do strzykawki wodę do wstrzykiwań. 2. Po przetarciu alkoholem gumowego korka w fiolce z lekiem Desferal, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki. 3. Wstrząsać fiolką dokładnie, aż do rozpuszczenia proszku. 4. W ten sposób uzyskany roztwór nabrać do strzykawki. 5. Przymocować końcówkę rurki do strzykawki; końcówkę połączyć ze specjalną igłą z końcówką w kształcie motylka i wstrzyknąć lek do pustej rurki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. Umieścić strzykawkę w pompce. 7. Igła może być wkłuta pod skórę brzucha, ramienia, podudzia lub uda. Należy pamiętać o dokładnym oczyszczeniu skóry alkoholem przed wkłuciem igły. Następnie jedną ręką należy utworzyć fałd skóry, a drugą wkłuć igłę aż do "skrzydełek". Koniec igły powinien swobodnie poruszać się pod skórą. Jeśli koniec igły nie porusza się swobodnie, może to oznaczać, że jest on umieszczony zbyt płytko pod skórą. Należy wówczas spróbować wkłuć igłę w nowym miejscu, po oczyszczeniu skóry alkoholem. 8. Przykleić igłę plastrem. 9. Zazwyczaj pompkę nosi się na ciele na pasku lub w specjalnym futerale przymocowanym do ramienia. Wielu pacjentów uważa, że stosowanie w nocy jest najwygodniejsze.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DESFERAL, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Proszek w 1 fiolce zawiera 500 mg mezylanu deferoksaminy ( Deferoxamini mesilas ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczniczo  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie, np. w: – hemosyderozie poprzetoczeniowej obserwowanej w talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej i innych przewlekłych postaciach niedokrwistości, – samoistnej (pierwotnej) hemochromatozie u pacjentów, u których schorzenia współistniejące (np.: ciężka niedokrwistość, choroba serca, hipoproteinemia) wykluczają krwioupust, – nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie w późnej porfirii skórnej u pacjentów nietolerujących krwioupustu.  Leczenie ostrego zatrucia żelazem.  Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddanych przewlekłej dializie: – ze schorzeniami układu kostnego zależnymi od glinu, – z encefalopatią w przebiegu przewlekłej dializy, – z niedokrwistością zależną od glinu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Diagnostycznie  W celu rozpoznania nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie Głównym celem leczenia chelatującego w nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie u pacjentów reagujących na leczenie jest utrzymanie bilansu żelaza w równowadze oraz zapobieganie hemosyderozie. Jeśli u pacjenta w organizmie występuje nadmiar żelaza, niezbędne jest osiągnięcie ujemnego bilansu żelaza, aby spowolnić proces jego odkładania się w tkankach oraz zapobiec toksycznemu działaniu. Dzieci i dorośli Leczenie produktem Desferal należy rozpocząć po pierwszych 10 do 20 transfuzjach lub gdy obserwacja klinicznej dostarczyła dowodów, że u pacjenta występuje przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie (np. stężenie ferrytyny w surowicy ≥1 000 ng/ml. Opóźnienie wzrostu może być spowodowane nadmiernym gromadzeniem żelaza lub zbyt dużymi dawkami produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie chelatujące rozpoczyna się u pacjentów w wieku poniżej 3 lat, to rozwój dziecka należy dokładnie kontrolować, a średnia dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg/kg mc. Dawkowanie i sposób podawania można ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywać w czasie leczenia na podstawie nadmiaru żelaza w organizmie. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu oceny odpowiedzi na leczenie chelatujące, początkowo można oznaczać codziennie dobowe wydalanie żelaza z moczem i oceniać reakcję na zwiększanie dawek produktu Desferal. Po ustaleniu odpowiedniej dawki leku, współczynnik wydalania żelaza z moczem można określać co kilka tygodni. Alternatywnie, średnią dawkę dobową można dostosowywać na podstawie wartości stężenia ferrytyny, tak, aby wskaźnik terapeutyczny utrzymywał się poniżej wartości 0,025 (tj. średnia dawka dobowa produktu Desferal w mg/kg mc. podzielona przez stężenie ferrytyny w surowicy w mikrogramach/l).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Indeks terapeutyczny jest cennym narzędziem służącym do ochrony pacjenta przed nadmierną chelatacją, lecz nie może zastąpić dokładnej stałej kontroli stanu klinicznego pacjenta. Średnia dobowa dawka produktu Desferal wynosi zwykle od 20 do 60 mg/kg mc. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 2 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 25 mg/kg mc./dobę. Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi od 2 000 do 3 000 ng/ml, należy podawać dawkę około 35 mg/kg mc./dobę. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy u pacjenta jest większe, może być konieczne podawanie dawki do 55 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się systematycznego przekraczania średniej dawki dobowej 50 mg/kg mc., z wyjątkiem przypadków, gdy konieczność jest bardzo intensywne leczenie chelatujące u pacjentów, u których zakończył się wzrost. Jeśli stężenie ferrytyny zmaleje poniżej 1 000 ng/ml, zwiększa się ryzyko toksyczności produktu Desferal.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenta należy wówczas szczególnie wnikliwie obserwować i rozważyć możliwości zmniejszenia całkowitej dawki tygodniowej. Podane dawki są średnimi dawkami dobowymi. Ponieważ większość pacjentów nie przyjmuje leku przez 7 dni w tygodniu, faktyczna dawka podana w danej infuzji różni się od średniej dawki dobowej, np. jeśli średnia dawka 40 mg/kg mc./dobę jest podawana pacjentowi w infuzji 5 razy w tygodniu, dawka leku podczas każdej infuzji wynosi 56 mg/kg mc. Wykazano, iż regularne stosowanie produktu Desferal wiąże się z wydłużeniem przewidywanej długości życia u osób z talasemią. Powolna infuzja podskórna Powolne podskórne podanie za pomocą lekkiej, przenośnej pompy infuzyjnej, trwające przez 8 do 12 godzin, jest uważane za skuteczne i przede wszystkim wygodne dla pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Może być także stosowane przez 24 godziny. W zależności od stopnia nadmiaru żelaza, Desferal należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej 5 do 7 razy w tygodniu.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Produkt Desferal nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne z produktem Desferal nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić czy reagują oni na leczenie inaczej niż pacjenci młodsi. Na ogół należy zachować ostrożność podczas doboru dawki leku dla pacjentów w podeszłym wieku, rozpoczynając zwykle od najniższej wartości z zakresu dawki, ze względu na większą częstość występowania osłabionej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Infuzja dożylna w czasie transfuzji krwi Dostęp do żyły w czasie transfuzji krwi umożliwia podanie dożylne produktu Desferal, np. pacjentom źle znoszącym infuzje podskórne i (lub) nietolerującym ich.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Roztworu produktu Desferal nie należy wprowadzać bezpośrednio do worka z krwią, można go natomiast podać przez łącznik o kształcie litery „Y” umieszczony w pobliżu wkłucia do żyły. Do podawania produktu Desferal należy używać pompy infuzyjnej. Ze względu na ograniczoną ilość leku, którą można podać w dożylnie podczas transfuzji krwi, korzyść kliniczna związana z takim sposobem podawania leku jest ograniczona. Należy przestrzec pacjenta oraz personel medyczny przed przyspieszaniem infuzji dożylnej ze względu na ryzyko zapaści krążeniowej spowodowanej podaniem produktu Desferal w szybkim wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Ciągła infuzja dożylna Podczas przeprowadzania intensywnego leczenia chelatującego można zastosować specjalny implantowany dożylnie system. Infuzja dożylna jest wskazana u pacjentów, u których nie jest możliwa ciągła podskórna infuzja produktu Desferal oraz u pacjentów ze schorzeniami serca spowodowanymi nadmiarem żelaza. Dawkowanie zależy od stopnia nadmiaru żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Należy regularnie mierzyć ilość żelaza wydalanego w ciągu doby z moczem i odpowiednio korygować dawkę leku. Należy zachować ostrożność podczas przepłukiwania rurki infuzyjnej, aby uniknąć nagłego podania pozostałości produktu Desferal zalegającej w martwej przestrzeni rurki, ponieważ może to spowodować zapaść krążeniową (patrz punkt 4.4). Podanie domięśniowe Desferal można również podawać we wstrzyknięciach domięśniowych, ale tylko wtedy, kiedy nie jest możliwe wykonanie infuzji podskórnej, która jest bardziej skuteczna. Niezależnie od sposobu podawania, dawkę podtrzymującą należy ustalać indywidualnie, na podstawie współczynnika wydalania żelaza. Jednoczesne podawanie witaminy C U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie zwykle rozwija się niedobór witaminy C, prawdopodobnie na skutek jej utleniania.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Stosowana równocześnie z leczeniem chelatującym witamina C w dawce do 200 mg/dobę, może być podawana w dawkach podzielonych, począwszy od zakończenia pierwszego miesiąca leczenia produktem Desferal (patrz punkt 4.4). Witamina C ułatwia tworzenie związków kompleksowych żelaza. U dzieci w wieku poniżej 10 lat odpowiednia jest dawka 50 mg, a dla dzieci starszych  dawka 100 mg. Większe dawki witaminy C nie mają wpływu na zwiększenie wydalania kompleksów żelaza. Leczenie ostrego zatrucia żelazem Desferal stosuje się również jako lek wspomagający w ogólnie przyjętych standardach leczenia ostrego zatrucia żelazem. Leczenie produktem Desferal jest wskazane w następujących przypadkach:  u wszystkich pacjentów, u których występują objawy poważniejsze niż lekkie przemijające objawy (np. więcej niż jeden incydent wymiotów lub oddania luźnego stolca),  u pacjentów z objawami śpiączki, silnymi bólami brzucha, hipowolemią lub kwasicą,  u pacjentów, u których badania radiologiczne jamy brzusznej wykazało liczne zaciemnienia (u większości tych pacjentów wystąpią objawy zatrucia żelazem),  u pacjentów z objawami charakterystycznymi dla stężenia żelaza w surowicy przekraczającego 300 do 350 mikrogramów/dl niezależnie od całkowitej zdolności wiązania żelaza (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

total iron binding capacity  TIBC). Sugeruje się także, by rozważyć zastosowanie leczenia zachowawczego bez podawania produktu Desferal lub testu z deferoksaminą u pacjentów bez objawów, u których stężenie żelaza w surowicy waha się między 300 a 500 mikrogramów/dl, jak również u pacjentów z samoistnie ustępującymi wymiotami bez zawartości krwi oraz biegunką bez innych objawów. Zalecaną i preferowaną drogą podania jest ciągła infuzja dożylna, podawana z szybkością wynoszącą 15 mg/kg mc./h. Szybkość podawania należy zmniejszyć tak szybko, jak to jest możliwe ze względu na stan pacjenta (zwykle po 4–6 godzinach) do takiej wartości, aby całkowita dawka dobowa nie była większa od zalecanej dawki 80 mg/kg mc. Przerywając podawanie produktu Desferal należy uwzględnić podane niżej kryteria. Leczenie chelatujące należy kontynuować aż do spełnienia wszystkich podanych niżej warunków:  ustąpienie wszelkich objawów ogólnoustrojowego zatrucia żelazem (np.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

brak kwasicy, brak nasilenia hepatotoksyczności);  najlepiej, aby skorygowane stężenie żelaza w surowicy było prawidłowe lub małe (np. poniżej 100  g/dl); biorąc pod uwagę, że przyjmowanie produktu Desferal uniemożliwia dokładny pomiar stężenia żelaza w surowicy, dopuszcza się zaprzestanie podawania produktu Desferal, jeśli wszystkie pozostałe kryteriów są spełnione i oznaczone stężenie żelaza w surowicy nie jest zwiększone;  powtórzenie badania radiologicznego jamy brzusznej u pacjentów, u których wcześniej stwierdzono liczne zaciemnienia, w celu upewnienia się, że doszło do ich zaniku prze zakończeniem podawania produktu Desferal, co służy jako znacznik dalszej absorpcji żelaza;  u pacjentów, u których początkowo stwierdzono różowe zabarwienie moczu po podaniu produktu Desferal, wydaje się uzasadniony powrót barwy moczu do normy przed odstawieniem leku (samo ustąpienie różowego zabarwienia moczu nie wystarczy do zaprzestania leczenia produktem Desferal).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Skuteczność leczenia zależy od wydalenia wystarczającej ilości moczu, co zapewnia wydalanie z organizmu związku żelaza  feroksaminy. Jeśli u pacjent występuje skąpomocz lub bezmocz, może być konieczna dializa otrzewnowa, hemodializa lub hemofiltracja. Leczenie przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą poddają się dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek dializa zwiększy ich wydalanie. Pacjentów z objawami nadmiaru glinu lub zaburzeniami czynności narządów wewnętrznych na skutek nadmiaru glinu należy leczyć produktem Desferal. Nawet u pacjentów bez objawów nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, należy rozważyć podanie produktu Desferal, jeśli stężenie glinu w surowicy jest ciągle większe niż 60 ng/ml i jest to związane z pozytywnym wynikiem testu z produktem Desferal (patrz opis poniżej), szczególnie jeśli biopsja kości potwierdzi występowanie zależnych od glinu chorób kości.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy jest mniejsze niż 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej podczas ostatnich 60 minut dializy. U pacjentów, u których po wykonaniu testu z deferoksaminą (DFO) stężenie glinu w surowicy przekracza 300 ng/ml, Desferal należy podawać w powolnej infuzji dożylnej 5 godzin przed rozpoczęciem dializy. Po zakończeniu 3-miesięcznego okresu leczenia produktem Desferal oraz zastosowaniu 4-tygodniowego okresu usuwania jego pozostałości z organizmu, należy wykonać test z produktem Desferal. Jeśli wyniki dwóch kolejno wykonanych w odstępie 1 miesiąca badań wykażą, że stężenie glinu w surowicy utrzymuje się na poziomie mniejszym niż 50 ng/ml powyżej wartości początkowej, dalsze leczenie produktem Desferal nie jest zalecane. Pacjentom poddawanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej (ang. continuous cyclic peritoneal dialysis – CCPD) Desferal należy podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. przed ostatnią w danym dniu wymianą płynu dializacyjnego. W tej grupie pacjentów zalecane jest podawanie dootrzewnowe, ale Desferal można również podawać domięśniowo lub w powolnej infuzji dożylnej lub podskórnej. Test z zastosowaniem produktu Desferal Test opiera się na założeniu, że u osób zdrowych Desferal nie powoduje zwiększania wydalania żelaza i glinu ponad ustaloną granicę. 1. Test na nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie pacjentów z prawidłową czynnością nerek 500 mg produktu Desferal podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym. Następnie zbiera się mocz przez 6 godzin i oznacza w nim zawartość żelaza.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Wydalanie żelaza w ilości 1 do 1,5 mg (18 do 27 mikromoli) w ciągu 6 godzin świadczy o nadmiarze żelaza w organizmie; natomiast ilości powyżej 1,5 mg (27 mikromoli) należy uznać za patologię. Wyniki testu są miarodajne tylko u osób z prawidłową czynnością nerek. 2. Dożylny test na nadmierne gromadzenie glinu w organizmie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek Test ten jest zalecany u pacjentów, u których stężeniu glinu w surowicy powyżej 60 ng/ml jest związane ze stężeniem ferrytyny powyżej 100 ng/ml. Przed rozpoczęciem hemodializy należy pobrać próbki krwi w celu oznaczenia początkowego stężenia glinu w surowicy. W czasie ostatnich 60 minut dializy należy podać Desferal w powolnej infuzji dożylnej, w dawce 5 mg/kg mc. (patrz punkt 6.6). Na początku następnej hemodializy (tj. 44 godziny po ww. infuzji produktu Desferal) należy pobrać drugą próbkę krwi w celu ponownego określenia stężenia glinu w surowicy.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Za pozytywny wynik testu z produktem Desferal uważa się zwiększenie stężenia glinu w surowicy powyżej 150 ng/ml w stosunku do wartości początkowej. Jednakże negatywny wynik testu nie wyklucza całkowicie diagnozy nadmiaru glinu w organizmie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest skuteczne odczulenie pacjenta.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szybka infuzja dożylna Szybka infuzja dożylna może spowodować niedociśnienie tętnicze i wstrząs (np. nagłe uderzenia krwi do głowy, częstoskurcz, zapaść krążeniową i pokrzywkę). Zaburzenia wzroku i słuchu Duże dawki produktu Desferal, szczególnie u pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą prowadzić do zaburzeń wzroku i słuchu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek, poddawani dializom podtrzymującym, z małym stężeniem ferrytyny w osoczu, mogą być szczególnie podatni na działania niepożądane leku. Zanotowano przypadki objawy niepożądane ze strony narządu wzroku po jednorazowym podaniu produktu Desferal. Ryzyko działań niepożądanych zmniejsza się, kiedy stosuje się leczenie małymi dawkami produktu. Jeśli pojawią się zaburzenia wzroku lub słuchu, lek należy jak najszybciej odstawić. Zmiany wywołane lekiem Desferal są zwykle przemijające, jeśli zostaną odpowiednio wcześnie rozpoznane.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwie można wznowić leczenie produktem Desferal, stosując mniejsze dawki i uważnie kontrolując czynność narządu wzroku i słuchu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Desferal oraz co 3 miesiące w czasie trwania leczenia, zaleca się wykonanie specjalistycznych badań okulistycznych i testów audiologicznych, szczególnie jeśli stężenie ferrytyny jest niskie. Ryzyko zmian audiometrycznych u pacjentów z talasemią można ograniczyć, utrzymując stosunek dobowej dawki produktu Desferal (wyrażonej w mg/kg mc.) do stężenia ferrytyny w surowicy krwi (wyrażonej w mikrogramach/l) poniżej 0,025. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza i zachowaną czynnością nerek około połowa związanego żelaza wydalana jest przez nerki. Wobec tego zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Kompleksy żelaza i glinu z deferoksaminą podlegają dializie; u pacjentów z niewydolnością nerek ich eliminacja będzie zwiększona przez dializę.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Notowano pojedyncze przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz także punkt 4.8). Należy rozważyć kontrolowanie u pacjenta zmian czynności nerek (np. zwiększonego stężenia kreatyniny). Dzieci i młodzież: opóźnienie wzrostu U pacjentów z małym stężeniem ferrytyny w surowicy, przyjmujących duże dawki produktu Desferal, lub u pacjentów w młodym wieku (<3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.2). Nie należy utożsamiać opóźnienia wzrostu spowodowanego zbyt dużymi dawkami produktu Desferal z opóźnieniem wzrostu wynikającym z nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie. Opóźnienie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Desferal występuje rzadko, gdy stosowane są dawki poniżej 40 mg/kg mc. U pacjentów z opóźnieniem wzrostu spowodowanym większymi dawkami, zmniejszenie dawek produktu Desferal może przywrócić pierwotne tempo wzrostu, jednak pacjenci ci nie osiągają przewidywanego wzrostu w wieku dojrzałym.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież otrzymujący lek Desferal należy co 3 miesiące kontrolować pod względem przyrostu masy ciała i wzrostu. Zespół ostrych zaburzeń oddechowych U pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią, notowano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych, jako skutek dożylnego stosowania bardzo dużych dawek produktu Desferal. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej. Zakażenia Stwierdzono, że u pacjentów z nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie stosowanie produktu Desferal sprzyja rozwojowi zakażeń, np. wywołanych przez Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis . Jeśli u pacjenta leczonego produktem Desferal wystąpi gorączka połączona z ostrym zapaleniem jelita cienkiego lub grubego, rozlanymi bólami brzucha lub zapaleniem gardła, to Desferal należy odstawić na pewien czas, wykonać testy bakteriologiczne i natychmiast rozpocząć leczenie odpowiednimi antybiotykami.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu zakażenia można podjąć leczenie produktem Desferal. Wśród pacjentów leczonych produktem Desferal z powodu nadmiernego gromadzenia glinu i (lub) żelaza, zanotowano rzadkie przypadki mukormikozy, niektóre zakończone zgonem. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, należy przerwać leczenie produktem Desferal, wykonać testy mikologiczne i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie. Mukormikoza może także wystąpić u pacjentów, którzy nie otrzymują produktu Desferal. Oznacza to, że również inne czynniki, takie jak: dializy, cukrzyca, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, nowotwory układu krwiotwórczego, leki immunosupresyjne lub osłabiony układ immunologiczny, mogą odgrywać rolę w rozwoju tego zakażenia. Zmiana zabarwienia moczu Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Instrukcje dotyczące stosowania i przechowywania Produktu leczniczego Desferal nie należy stosować w dawkach większych niż zalecone.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu nie należy podawać podskórnie w stężeniach powyżej 95 mg/ml, ponieważ oznacza to większe ryzyko reakcji miejscowych (patrz punkt 6.6). Jeśli jedyną możliwością jest podanie domięśniowe, należy rozważyć zastosowanie większych stężeń (patrz punkt 6.2). Otrzymany roztwór o zalecanym stężeniu 95 mg/ml jest klarowny, bezbarwny do lekko żółtego. Należy używać tylko klarownych roztworów. Jeśli roztwór jest opalizujący lub mętny, należy go zniszczyć. Należy zwrócić szczególną uwagę na sposób wykonywania wstrzyknięcia. W czasie wykonywania infuzji podskórnej igły nie należy wprowadzać pod skórę za płytko. Zaburzenie czynności serca związane z podaniem dużej dawki witaminy C U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie, leczonych produktem Desferal oraz dużymi dawkami witaminy C (ponad 500 mg na dobę), może dojść do zaburzeń czynności serca. Zaburzenia te ustępują po odstawieniu witaminy C.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktu Desferal i witaminy C, zaleca się opisane poniżej środki ostrożności. – Nie uzupełniać leczenia witaminą C u pacjentów z niewydolnością serca. – Leczenie witaminą C można rozpocząć dopiero po zakończeniu pierwszego miesiąca regularnego stosowania produktu Desferal. – Witaminę C można podać jedynie wtedy, gdy pacjent regularnie otrzymuje produkt Desferal, najlepiej wkrótce po zainstalowaniu pompy dozującej lek. – Nie należy stosować dobowej dawki witaminy C większej niż 200 mg, podawanej w dawkach podzielonych. – Podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się monitorowanie czynności serca. Pacjenci leczeni z powodu przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie U pacjentów z encefalopatią wywołaną glinem, duże dawki produktu Desferal mogą nasilić zaburzenia neurologiczne (drgawki), prawdopodobnie na skutek nagłego zwiększenia stężenia krążącego glinu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Desferal może przyspieszyć wystąpienie otępienia u pacjentów dializowanych. Opisywano, że wcześniejsze podanie klonazepamu zapobiega nasileniu się objawów neurologicznych. Stosowanie produktu Desferal w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie może zmniejszać stężenie wapnia w surowicy i nasilać nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podanie produktu Desferal i prochloroperazyny (pochodnej fenotiazyny) może prowadzić do przemijających zaburzeń przytomności. U pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie jednoczesne podanie produktu Desferal i dużych dawek witaminy C (więcej niż 500 mg na dobę), może przyczynić się do zaburzeń czynności serca (patrz punkt 4.4), ustępujących po odstawieniu witaminy C. Wyniki obrazowania izotopem galu ( 67 Ga) mogą zostać zakłócone na skutek szybkiego wydalania z moczem izotopu 67 Ga związanego z deferoksaminą. Zaleca się przerwanie leczenia produktem Desferal na 48 godzin przed wykonaniem scyntygrafii.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania deferoksaminy u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania prowadzone na zwierzętach (króliki) wykazały toksyczność reprodukcyjną (teratogenność) (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla płodu i matki pozostaje nieznane. Deferoksaminę należy w okresie ciąży stosować jedynie w sytuacji, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety planujące ciążę W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające z podawania produktu Desferal względem ryzyka, które może zagrażać dziecku. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deferoksamina przenika do mleka matki. Jako że wiele leków jest wydalanych z mlekiem matki oraz z powodu możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych produktu u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub wstrzymaniu przyjmowania produktu, uwzględniając znaczenie leku dla matki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci odczuwający zawroty głowy lub inne dolegliwości ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia wzroku lub słuchu, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane (Tabela 1) pogrupowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych i przyjmując następującą konwencję: bardzo często (  1/10); często (  1/100, <1/10); niezbyt często (  1/1 000, <1/100); rzadko (  1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Niektóre objawy podawane jako działania niepożądane mogą być przejawem choroby podstawowej, tj. nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie. Tabela 1.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko	Mukormikoza (patrz punkt 4.4)
Bardzo rzadko	Zapalenie żołądkowo-jelitowe wywołane przez pałeczkiYersinia (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	Zaburzenie krwi (w tym trombocytopenia, leukopenia)
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	Wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Bardzo rzadko	Zaburzenia neurologiczne, w tym zawroty głowy, przyspieszenie rozwoju lub nasilenie encefalopatii dializacyjnej zależnej od glinu, neuropatia obwodowa, parestezje (patrz punkt 4.4)
Częstość nieznana	Drgawki (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia oka
Rzadko	Utrata wzroku, ubytek pola widzenia, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćma, zmniejszona ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, ślepota zmierzchowa, zaburzenia pola widzenia, chromatopsja (nieprawidłowe widzenie barw), zmętnienie rogówki (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Głuchota neuroczuciowa, szumy uszne (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko	Niedociśnienie tętnicze, tachykardia i wstrząs, jeśli nie przestrzega się zalecanych środków ostrożności dotyczących podawania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Astma
Bardzo rzadko	Ostre zaburzenia oddechowe, nacieki płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Niezbyt często	Wymioty, ból brzucha
Bardzo rzadko	Biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Pokrzywka
Bardzo rzadko	Uogólniona wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból mięśni
Często	Opóźnienie wzrostu i zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) u pacjentów przyjmujących większe dawki i małych dzieci (patrz punkt 4.4 i Specjalne uwagi poniżej)
Częstość nieznana	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana	Ostra niewydolność nerek, zaburzenia przesączania w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.4 i 4.9)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Reakcje w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd, strup, skorupa (patrz Specjalne uwagi poniżej)
Często	Gorączka
Niezbyt często	Reakcje w miejscu podania, w tym pęcherzyki, obrzęk i pieczenie (patrz ‘Specjalne uwagi’ poniżej)

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Specjalne uwagi Głuchota neuroczuciowa oraz szumy uszne występują niezbyt często, jeśli lek jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami i jeśli dawki są zmniejszane, kiedy zmniejsza się stężenie ferrytyny (stosunek średniej dawki dobowej produktu Desferal podzielony przez stężenie ferrytyny w osoczu powinien być mniejszy niż 0,025). Różne zaburzenia dotyczące oczu występują rzadko, chyba że stosuje się duże dawki (patrz punkt 4.4). Opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) występują często po zastosowaniu dawek powyżej 60 mg/kg mc., szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie chelatujące w pierwszych trzech latach życia. Ryzyko to jest znacznie mniejsze, jeśli stosuje się dawki do 40 mg/kg mc. W miejscu podania bardzo często występują ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd i strup, a pęcherze, obrzęk miejscowy i pieczenie są reakcjami niezbyt częstymi.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Reakcje miejscowe mogą być związane z reakcjami ogólnymi takimi, jak ból stawów lub ból mięśni (bardzo często), ból głowy (często), pokrzywka (często), nudności (często), gorączka (często), wymioty (niezbyt często), ból brzucha (niezbyt często) lub astma (niezbyt często). Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Drgawki zgłaszano głównie u pacjentów dializowanych z nadmiernym gromadzeniem glinu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Desferal, jednak związek przyczynowy z produktem leczniczym nie został ustalony. Leczenie pacjentów z przewlekłym nadmiernym gromadzeniem glinu w organizmie Terapia chelatująca oparta na podawaniu produktu Desferal, stosowana w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, może powodować hipokalcemię i nasilenie nadczynności przytarczyc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Niezamierzone podanie zbyt dużej dawki lub szybkie podanie dożylne może spowodować niedociśnienie tętnicze, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obserwowano ostrą, ale przemijającą utratę wzroku, afazję, pobudzenie, ból głowy, nudności, bradykardię, a także ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Opisano przypadki zespołu ostrych zaburzeń oddechowych po leczeniu nadmiernie wysokimi dawkami produktu Desferal podawanymi dożylnie u pacjentów z ostrym zatruciem żelazem, a także u pacjentów z talasemią (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego antidotum. Należy przerwać leczenie produktem Desferal i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Desferal ulega dializie.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Mechanizm działania Deferoksamina (DFO) tworzy związki kompleksowe głównie z jonami żelazowymi i trójwartościowymi jonami glinu: stałe tworzenia kompleksów wynoszą odpowiednio 10 31 i 10 25 . Powinowactwo DFO do jonów dwuwartościowych, takich jak Fe 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Ca 2+ jest znacznie mniejsze (stałe tworzenia kompleksów wynoszą 10 14 lub mniej). Chelatowanie zachodzi w stosunku molowym 1:1 tak, że 1 g DFO może teoretycznie związać 85 mg Fe 3+ lub 41 mg A1 3+ . Dzięki swym właściwościom chelatującym, DFO jest w stanie wychwycić wolne żelazo znajdujące się w osoczu i komórkach, tworząc kompleks feroksaminę (FO). Wydalanie żelaza w postaci FO z moczem dotyczy głównie żelaza pochodzącego z osocza, podczas gdy wydalanie z kałem odzwierciedla głównie wewnątrzwątrobowe wiązanie żelaza. Żelazo może być chelatowane z ferrytyny i hemosyderyny, jednak proces ten jest stosunkowo wolny dla stężeń DFO obserwowanych w czasie leczenia.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Deferoksamina nie wiąże się jednak z żelazem występującym w transferynie lub hemoglobinie, ani też w innych cząsteczkach zawierających heminę. Deferoksamina może również uruchamiać i chelatować glin, tworząc kompleks aluminoksaminę (AlO). Rezultat działania farmakodynamicznego Ponieważ oba kompleksy, FO oraz AlO, ulegają całkowitemu wydaleniu, DFO zwiększa wydalanie żelaza i glinu z moczem i kałem, zmniejszając w ten sposób ich patologiczne ilości, jakie gromadzą się w narządach.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Deferoksamina szybko się wchłania po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego z nieuszkodzoną błoną śluzową. Całkowita biodostępność jest mniejsza niż 2% po doustnym podaniu 1 g DFO. W trakcie dializy otrzewnowej DFO wchłania się z płynu dializacyjnego. Dystrybucja U zdrowych ochotników największe stężenie DFO w osoczu stwierdzono 30 min po domięśniowym wstrzyknięciu dawki 10 mg/kg mc.; wynosiło ono 15,5  mol/1 (8,7  g/ml). Godzinę po wstrzyknięciu największe stężenie FO wyniosło 3,7  mol/l (2,3  g/ml). Po dożylnym infuzji 2 g DFO (około 29 mg/kg mc.) zdrowym ochotnikom w ciągu 2 godzin, średnie stężenie DFO w stanie równowagi wynosiło 30,5 µmol/l. Dystrybucja DFO była szybka, ze średnim czasem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,4 h. Mniej niż 10% DFO wiąże się z białkami surowicy in vitro . Metabolizm U pacjentów z nadmiarem żelaza wyizolowano z moczu i zidentyfikowano 4 metabolity DFO.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Określono następujące reakcje metabolizmu DFO: transaminacja i oksydacja, w wyniku których powstają metabolity kwasowe; beta-oksydacja, również dająca metabolity kwasowe; dekarboksylacja i N-hydroksylacja, w wyniku których powstają metabolity obojętne. Eliminacja U zdrowych osobników po podaniu domięśniowym, zarówno DFO, jak i FO mają dwie fazy eliminacji; okres półtrwania w fazie dystrybucji DFO wynosi 1 h, a FO  2,4 h. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu tych substancji wynosi 6 h. W ciągu 6 godzin od wstrzyknięcia 22% dawki jest wydalane z moczem jako DFO, a 1% jako FO. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z hemochromatozą w godzinę po wstrzyknięciu domięśniowym DFO w dawce 10 mg/kg mc., zanotowano następujące największe stężenia DFO i FO w osoczu: odpowiednio 7,0 mikromoli/1 (3,9 mikrogramów/ml) i 15,7 mikromoli/1 (9,6 mikrogramów/ml). Okresy półtrwania w fazie eliminacji DFO i FO u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 5,6 h i 4,6 h.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 6 godzin po wstrzyknięciu 17% dawki wydalane było z moczem w postaci DFO, a 12% w postaci FO. U pacjentów z talasemią w wyniku ciągłej infuzji dożylnej DFO w dawce 50 mg/kg mc./dobę stężenie DFO w osoczu w stanie równowagi wynosiło 7,4 mikromoli/l (4,1 mikrogramów/ml). Eliminacja DFO z osocza przebiegała dwufazowo, ze średnim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,28 godziny oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 3,0 godziny. Całkowity klirens osocza wyniósł 0,5 l/h/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oceniono na 1,35 l/kg. Całkowity wpływ na organizm głównych metabolitów wiążących żelazo wynosił około 54% takiego wpływu wykazywanego przez DFO, gdy brano pod uwagę wartość pola pod krzywą (AUC). Pozorny jednowykładniczy okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu wynosił 1,3 godziny. U pacjentów z niewydolnością nerek poddanych dializie , otrzymującym DFO w dawce 40 mg/kg mc.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

w jednogodzinnej infuzji dożylnej, stężenie w osoczu pod koniec infuzji wynosiło 152 mikromoli/1 (85,2 mikrogramów/ml), jeśli infuzję wykonywano między dializami. Stężenia DFO w osoczu były mniejsze o 13-27%, jeśli infuzja wykonywana była w trakcie dializy. Stężenia FO we wszystkich przypadkach wynosiły ok. 7,0 mikromoli/1 (4,3 mikrograma/ml), a stężenie AlO wynosiło 2-3 mikromole/1 (1,2-1,8 mikrograma/ml). Po zakończeniu infuzji stężenie DFO w osoczu zmniejszyło się szybko, a okres półtrwania wynosił 20 min. Mniejsza część dawki eliminowana była z dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym 14 godzin. Stężenie AlO w osoczu wzrastało po infuzji przez 48 godzin do ok. 7 mikromoli/1 (4 mikrogramy/ml). Po dializie stężenie AlO w osoczu spadło do 2,2 mikromoli/l (1,3 mikrograma/ml).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kilkutygodniowe podskórne podawanie dużych dawek DFO szczurom, psom i kotom spowodowało zmętnienie soczewki oka oraz zaćmę. W badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojąderkowy u szczurów) nie stwierdzono mutagennego ani genotoksycznego działania DFO. Nie przeprowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego DFO. Deferoksamina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów ani u myszy. W przypadku płodów królika, które były narażone w macicy na działanie dawek toksycznych tylko dla matki, stwierdzono wady rozwojowe kośćca. Mimo że wyniki tego badania mają charakter wstępny, nie można wykluczyć teratogennego działania DFO u królików w warunkach doświadczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne – Roztwory heparyny do wstrzykiwań. – Do rozpuszczania suchej substancji nie używać 0,9% roztworu chlorku sodu. Można go użyć do rozcieńczenia roztworu produktu Desferal po uprzednim rozpuszczeniu go w wodzie do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia. Roztwór należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu (rozpocząć podawanie w ciągu 3 godzin). Jeśli roztwór sporządzano w warunkach jałowych, można go przechowywać w temperaturze pokojowej przez okres maksimum 24 godzin przed podaniem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego z gumowym korkiem, w kartonowym pudełku. Pudełko zawiera 10 fiolek.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu podania pozajelitowego proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań sporządzając roztwór o stężeniu 95 mg/ml, z wyjątkiem podania domięśniowego, kiedy może być konieczne zastosowanie większych stężeń. Sporządzanie roztworu do wstrzykiwań do podania podskórnego, dożylnego i domięśniowego opisano w Tabeli 2 i 3. Odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań należy wstrzyknąć do fiolki, zawierającej lek Desferal w postaci suchej substancji, a następnie dokładnie wstrząsnąć fiolkę. Należy używać jedynie klarownych roztworów od bezbarwnych do lekko żółtawych (patrz punkt 4.4). Tabela 2. Sporządzanie roztworu do podania podskórnego i dożylnego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia Całkowita zawartość leku po rozpuszczeniu Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu 500 mg 5 ml 500 mg/5,3 ml 95 mg/ml Tabela 3.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzanie roztworu do podania domięśniowego ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ Wielkość fiolki Objętość jałowej wody do Całkowita zawartość leku po Końcowe stężenie na ml po rozpuszczeniu ROZPUSZCZANIE PRODUKTU DESFERAL W JAŁOWEJ WODZIE DO WSTRZYKIWAŃ wstrzykiwań konieczna do rozpuszczenia rozpuszczeniu 500 mg 2 ml 500 mg/2,35 ml 213 mg/ml Roztwór produktu Desferal o stężeniu 95 mg/ml można dalej rozcieńczać płynami stosowanymi rutynowo do infuzji (0,9% NaCl, 5% roztwór glukozy, płyn Ringera, mleczanowy płyn Ringera, płyny do dializy otrzewnowej, takie jak: Dianeal 137 Glucose 2,27%, Dianeal PD4 Glucose 2,27% i CAPD/DPCA 2 Glucose 1,5%). W celu wykonania testu z produktem Desferal oraz w celu leczenia przewlekłego nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie, 5,3 ml roztworu przygotowanego w fiolce 500 mg odpowiada dawce 5 mg/kg mc., stosowanej u pacjenta o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W zależności od masy ciała pacjenta, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość roztworu produktu Desferal i dodać do 150 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozpuszczony produkt Desferal można także dodać do płynu dializacyjnego i podać dootrzewnowo pacjentom poddawanym ambulatoryjnej ciągłej dializie otrzewnowej lub ciągłej cyklicznej dializie otrzewnowej. Stosowanie produktu Desferal w przewlekłym nadmiernym gromadzeniu żelaza w organizmie, za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej, jest opisane w ulotce informacyjnej dla pacjenta w następujący sposób (patrz ilustracje poniżej). 1. Nabrać do strzykawki wodę do wstrzykiwań. 2. Po przetarciu alkoholem gumowego korka w fiolce z lekiem Desferal, wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki. 3. Wstrząsać fiolką dokładnie, aż do rozpuszczenia proszku. 4. W ten sposób uzyskany roztwór nabrać do strzykawki. 5. Przymocować końcówkę rurki do strzykawki; końcówkę połączyć ze specjalną igłą z końcówką w kształcie motylka i wstrzyknąć lek do pustej rurki.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. Umieścić strzykawkę w pompce. 7. Igła może być wkłuta pod skórę brzucha, ramienia, podudzia lub uda. Należy pamiętać o dokładnym oczyszczeniu skóry alkoholem przed wkłuciem igły. Następnie jedną ręką należy utworzyć fałd skóry, a drugą wkłuć igłę aż do "skrzydełek". Koniec igły powinien swobodnie poruszać się pod skórą. Jeśli koniec igły nie porusza się swobodnie, może to oznaczać, że jest on umieszczony zbyt płytko pod skórą. Należy wówczas spróbować wkłuć igłę w nowym miejscu, po oczyszczeniu skóry alkoholem. 8. Przykleić igłę plastrem. 9. Zazwyczaj pompkę nosi się na ciele na pasku lub w specjalnym futerale przymocowanym do ramienia. Wielu pacjentów uważa, że stosowanie w nocy jest najwygodniejsze.

CHPL leku Desferal, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne