Gilterytynib – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xospata 40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg gilterytynibu (w postaci fumaranu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnożółta tabletka powlekana o wymiarze około 7,1 mm, z logo firmy i numerem „235” wytłoczonymi po tej samej stronie.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xospata jest wskazany w monoterapii nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z mutacją FLT3 u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Xospata powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem gilterytynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML należy potwierdzić mutację FMS-podobnej kinazy tyrozynowej 3 (ang. FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3) (wewnątrztandemowa duplikacja genu [ang. internal tandem duplication, ITD] lub mutację w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [ang. tyrosine kinase domain, TKD]) przy użyciu zwalidowanego testu. Podawanie produktu Xospata można wznowić u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) (patrz Tabela 1). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 120 mg gilterytynibu (trzy tabletki po 40 mg) raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia, w 15.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

dniu, a następnie co miesiąc przez cały czas trwania leczenia należy ocenić badania biochemiczne krwi, w tym aktywność fosfokinazy kreatynowej (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xospata (patrz punkt 4.4. i 4.6). Leczenie należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia produktem Xospata lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Odpowiedź na leczenie może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie stosowania zaleconej dawki do 6 miesięcy, aby zapewnić czas na odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

W przypadku braku odpowiedzi [pacjent nie osiągnął złożonej całkowitej remisji (CRc)] po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg (pięć tabletek po 40 mg) raz na dobę, jeżeli leczenie jest tolerowane lub uzasadnione klinicznie. Modyfikacje dawki Tabela 1: Zalecenia dotyczące przerwy w podawaniu, zmniejszenia dawki i zaprzestania podawania produktu Xospata u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu Xospata
Zespół różnicowania	i podmiotowych zmniejszy się do stopnia 2a lub niższego.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	Zaprzestać stosowania gilterytynibu.
Odstęp QTcF >500 ms
Zwiększenie odstępu QTcF o więcej niż 30 ms w badaniu EKG w 8. dniu pierwszego cyklu
Zapalenie trzustki
Inna toksyczność stopnia 3a lub wyższego uznawana za związaną z leczeniem.
Planowane HSCT	złożonej całkowitej remisji (CRc)c.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania, podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne (patrz punkt 4.4).  Przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 godzin po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając taką samą dawkę, gdy nasilenie objawów przedmiotowych  Przerwać stosowanie gilterytynibu.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg b ), gdy odstęp QTcF powróci do wartości w zakresie 30 ms wartości początkowej lub ≤480 ms.  Potwierdzić w badaniu EKG w 9. dniu  W przypadku potwierdzenia, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 80 mg.  Przerwać podawanie gilterytynibu aż do ustąpienia zapalenia trzustki.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg b ).  Przerwać stosowanie gilterytynibu aż do ustąpienia toksyczności lub zmniejszenia jej nasilenia do stopnia 1 a .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub120 mg b ).  Przerwać stosowanie gilterytynibu na jeden tydzień przed zastosowaniem leczenia kondycjonującego w HSCT.  Leczenie można wznowić 30 dni po HSCT, jeśli nastąpiło wszczepienie , u pacjenta nie wystąpiła ostra postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (stopień ≥2) i znajdował się on w a. Stopień 1 oznacza nasilenie „łagodne”, stopień 2 oznacza nasilenie „umiarkowane”, stopień 3 oznacza nasilenie „ciężkie”, stopień 4 oznacza nasilenie „zagrażające życiu”. b. Dawka dobowa może być zmniejszona ze 120 mg do 80 mg lub z 200 mg do 120 mg. c. CRc jest definiowana jako współczynnik remisji wszystkich całkowitych remisji (definicja całkowitej remisji, patrz punkt 5.1), CRp [całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek krwi (<100x10 9 /l)] i CRi (spełnione kryteria całkowitej remisji z wyjątkiem pełnej regeneracji hematologicznej, z utrzymującą się neutropenią <1 x 10 9 /l i całkowitą regeneracją płytek krwi lub bez niej).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Xospata nie zaleca się do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej populacji nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim. (patrz punkty 4.4. i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xospata u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Ze względu na wiązanie się z receptorem 5HT 2B w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5) u pacjentów w wieku mniej niż 6 miesięcy istnieje możliwość oddziaływania na rozwój serca. Sposób podawania Produkt Xospata jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich przełamywać ani rozkruszać. Produkt Xospata należy podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, należy podać dawkę jak najszybciej tego samego dnia a pacjent powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu dawki wystąpią wymioty, pacjenci nie powinni przyjmować kolejnej dawki, tylko powinni powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół różnicowania Stosowanie gilterytynibu wiązało się z występowaniem zespołu różnicowania (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek mieloidalnych. Nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania obejmują gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenia czynności nerek. W przypadku podejrzewania zespołu różnicowania należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami wraz z monitorowaniem hemodynamicznym, aż do ustąpienia objawów podmiotowych. Jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 godzin po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów, należy przerwać stosowanie gilterytynibu do czasu ustąpienia ciężkiego nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć po ustąpieniu objawów podmiotowych i podawać je przez minimum 3 dni. Przedwczesne zakończenie leczenia kortykosteroidami może spowodować nawrót podmiotowych objawów zespołu różnicowania. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) u pacjentów otrzymujących gilterytynib (patrz punkt 4.8). PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, które może manifestować się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami stanu psychicznego lub bez nich. W przypadku podejrzewania PRES, należy to potwierdzić radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zaprzestanie leczenia gilterytynibem u pacjentów, u których wystąpił PRES (patrz punkty 4.2 i 4.8). Wydłużony odstęp QT Stosowanie gilterytynibu wiązało się z wydłużeniem czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Wydłużenie odstępu QT można zaobserwować w pierwszych trzech miesiącach leczenia gilterytynibem. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem i w jego trakcie należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu u pacjentów, u których odstęp QTcF >500 ms (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję o wznowieniu leczenia gilterytynibem po wystąpieniu wydłużenia odstępu QT należy podjąć po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie gilterytynibu wznawia się w zmniejszonej dawce, po 15 dniach dawkowania i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie EKG. W badaniach klinicznych 12 pacjentów miało odstęp QTcF > 500 ms. Trzech pacjentów przerwało i ponownie rozpoczęło leczenie bez nawrotu wydłużenia odstępu QT. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Należy badać i monitorować pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące zapalenie trzustki. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu, ale można je wznowić podając zmniejszoną dawkę, gdy ustąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek Narażenie na gilterytynib może być zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Podczas stosowania gilterytynibu należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem toksyczności (patrz punkt 5.2). Interakcje Jednoczesne podawanie leków indukujących CYP3A/P-gp może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na gilterytynib i, w konsekwencji, ryzyka braku skuteczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/P-gp (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przepisywana gilterytynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i/lub białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na gilterytynib. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które nie hamują silnie aktywności CYP3A, P-gp i/lub BCRP.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W sytuacjach, gdy nie istnieją zadowalające alternatywy terapeutyczne, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia toksyczności w trakcie podawania gilterytynibu (patrz punkt 4.5). Gilterytynib może zmniejszyć działanie produktów leczniczych, dla których receptorem docelowym jest receptor 5HT 2B lub nieswoiste receptory sigma. Dlatego też należy unikać równoczesnego stosowania gilterytynibu z tymi produktami, chyba że jego stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta (patrz punkt 4.5). Działanie toksyczne na zarodek lub płód i antykoncepcja Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem i stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia gilterytynibem i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki gilterytynibu.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez szereg równocześnie stosowanych produktów leczniczych. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Xospata Leki indukujące CYP3A/P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Xospata z silnymi induktorami CYP3A/P-gp (np. fenytoiną, ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym), ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie gilterytynibu w osoczu. U zdrowych osób jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg), silnego leku indukującego CYP3A/P-gp, do osiągnięcia stanu stacjonarnego z pojedynczą dawką 20 mg gilterytynibu, spowodowało zmniejszenie średniego stężenia C max gilterytynibu o 27%, a średniego pola AUC inf o 70%, w porównaniu do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP Silne inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP (np.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, kaptopryl, karwedilol, rytonawir, azytromycyna) mogą zwiększyć stężenie gilterytynibu w osoczu. Pojedyncza dawka 10 mg gilterytynibu podawana zdrowym osobom równocześnie z itrakonazolem (200 mg raz na dobę przez 28 dni), silnym inhibitorem CYP3A, P-gp i BCRP , spowodowała zwiększenie o około 20% średniego stężenia C max i 2,2-krotne zwiększenie średniego pola AUC inf w stosunku do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Ekspozycja na gilterytynib zwiększyła się około 1,5-krotnie u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, gdy równocześnie podano im silny inhibitor CYP3A, P-gp i/lub BCRP (patrz punkt 4.4). Wpływ produktu Xospata na inne produkty lecznicze Gilterytynib jako inhibitor lub lek indukujący Gilterytynib nie jest inhibitorem ani lekiem indukującym CYP3A4 ani inhibitorem MATE1 in vivo .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Podawanie raz na dobę gilterytynibu (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C max i pole AUC zwiększyły się o około 10%) midazolamu (czuły substrat CYP3A4). Podobnie podawanie raz na dobę gilterytynibu (200 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C max i pole AUC zmniejszyły się o mniej niż 10%) cefaleksyny (czuły substrat MATE1). Gilterytynib jest inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 w warunkach in vitro . Ze względu na brak danych klinicznych nie można wykluczyć, że gilterytynib w dawce terapeutycznej może hamować wyżej wymienione transportery. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substratów P- gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), BCRP (np. mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) oraz OCT1 (np. metformina).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Receptor 5HT 2B lub nieswoisty receptor sigma W oparciu o dane in vitro stwierdzono, że gilterytynib może zmniejszać działanie produktów leczniczych, które wiążą się z receptorem 5HT 2B lub nieswoistym receptorem sigma (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny np. escitalopramu, fluoksetyny, sertraliny). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z gilterytynibem, chyba że ich stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego siedem dni przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (metody, dla której wskaźnik zajść w ciążę wynosi mniej niż 1%) w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Nie wiadomo, czy gilterytynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyznom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki gilterytynibu (patrz punkt 4.4). Ciąża Gilterytynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania gilterytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję u szczurów wykazały, że gilterytynib powoduje zahamowanie wzrostu płodu, zgony zarodków i płodów i działa teratogennie (patrz punkt 5.3). Gilterytynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie gilterytynibu i jego metabolitów do mleka zwierzęcego szczurów w okresie laktacji i dystrybucję do tkanek u młodych szczurów poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia gilterytynibem i przez co najmniej dwa miesiące od przyjęcia ostatniej dawki nie należy karmić piersią.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu gilterytynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gilterytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących gilterytynib zgłaszano zawroty głowy. Należy wziąć to pod uwagę, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu Xospata oceniono u 319 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 120 mg gilterytynibu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi gilterytynibu były zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, ALT) (82,1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AST) (80,6%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (68,7%), zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi (53,9%), biegunka (35,1%), zmęczenie (30,4%), nudności (29,8%), zaparcia (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęki obwodowe (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), niedociśnienie tętnicze (17,2%), ból kończyny (14,7%), astenia (13,8%), ból stawów (12,5%) i ból mięśni (12,5%).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ostre uszkodzenie nerek (6,6%), biegunka (4,7%), zwiększenie aktywności AlAT (4,1%), duszność (3,4%), zwiększenie aktywności AspAT (3,1%) i niedociśnienie tętnicze (2,8%). Inne, klinicznie istotne, ciężkie działania niepożądane obejmowały zespół różnicowania (2,2%), wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie (0,9%) i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Preferowany termin	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna	1,3	1,3	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	20,4	0,3	Bardzo często
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	0,6	0,6	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	8,8	2,5	Często
Wysięk osierdziowy	4,1	0,9	Często
Zapalenie osierdzia	1,6	0	Często
Niewydolność serca	1,3	1,3	Często
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze	17,2	7,2	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	28,2	0,3	Bardzo często
Duszność	24,1	4,4	Bardzo często
Zespół różnicowania	3,4	2,2	Często
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Preferowany termin	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%	Kategoria częstości
Biegunka	35,1	4,1	Bardzo często
Nudności	29,8	1,9	Bardzo często
Zaparcia	28,2	0,6	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej*	82,1	12,9	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej*	80,6	10,3	Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*	53,9	6,3	Bardzo często
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi*	68,7	1,6	Bardzo często
Ból kończyny	14,7	0,6	Bardzo często
Ból stawów	12,5	1,3	Bardzo często
Ból mięśni	12,5	0,3	Bardzo często
Ból mięśniowo-szkieletowy	4,1	0,3	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	6,6	2,2	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	30,4	3,1	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	24,1	0,3	Bardzo często
Astenia	13,8	2,5	Bardzo często
Złe samopoczucie	4,4	0	Często

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

*Częstość opiera się na wartościach laboratorium centralnego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem Xospata u 11 (3%) wystąpił zespół różnicowania. Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek szpiku i nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania u pacjentów leczonych produktem Xospata obejmowały gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenie czynności nerek. W niektórych przypadkach jednocześnie wystąpiła ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa. Zespół różnicowania wystąpił od jednego dnia (najwcześniej) do 82 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Xospata i przebiegał ze współistniejącą leukocytozą lub bez niej.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Z 11 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, 9 (82%) powróciło do zdrowia po okresie leczenia lub po przerwie w dawkowaniu produktu Xospata. Zalecenia w przypadku podejrzewanego zespołu różnicowania podano w punktach 4.2 i 4.4. PRES W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem Xospata u 0,6% wystąpił zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). PRES to rzadkie, przemijające zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Objawy podmiotowe ustąpiły po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wydłużenie odstępu QT Spośród 317 pacjentów leczonych produktem leczniczym Xospata w dawce 120 mg w badaniach klinicznych, którym zmierzono QTC po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline), u 4 pacjentów (1%) stwierdzono odstęp QTcF >500 ms.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Ponadto, w zakresie wszystkich dawek, u 12 pacjentów (2,3%) z nawrotową lub oporną na leczenie AML maksymalna wartość odstępu QTcF po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline) wynosiła >500 ms (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum dla produktu Xospata. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Xospata. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, biorąc pod uwagę długi okres półtrwania szacowany na 113 godzin.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX13 Mechanizm działania Fumaran gilterytynibu jest inhibitorem FLT3 i AXL. Gilterytynib hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i proliferację w komórkach z egzogenną ekspresją zmutowanych FLT3, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a także indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją FLT3-ITD. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML otrzymujących gilterytynib w dawce 120 mg istotne (>90%) zahamowanie fosforylacji FLT3 było szybkie (w ciągu 24 godzin od otrzymania pierwszej dawki) i trwałe, jak wykazano za pomocą oznaczenia ex vivo osoczowej aktywności hamującej (ang. plasma inhibitory activity, PIA). Wydłużony odstęp QT W zakresie dawek gilterytynibu od 20 do 450 mg zaobserwowano, zależne od stężenia, zwiększenie różnicy w stosunku do wartości wyjściowej odstępu QTcF .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewidywana średnia różnica w stosunku do wartości wyjściowej odstępu QTcF przy średnim stężeniu C max w stanie stacjonarnym (282,0 ng/ml), po dawce dobowej 120 mg, wynosiła 4,96 ms z górnym 1-stronnym 95% przedziałem ufności, CI = 6,20 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowa lub oporna na leczenie AML Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniu 3. fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (2215-CL-0301). Badanie ADMIRAL (2215-CL-0301) Badanie ADMIRAL to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne 3. fazy, prowadzone u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3, rozpoznaną za pomocą testu LeukoStrat ® CDx FLT3 Mutation Assay. W tym badaniu 371 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do podawania gilterytynibu lub jednej z poniższych chemioterapii ratunkowych (247 w ramieniu, w którym podawano gilterytynib i 124 w ramieniu chemioterapii ratunkowej):  cytarabina 20 mg dwa razy na dobę przez podanie wstrzyknięcia podskórnego ( sc.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

) lub wlewu dożylnego ( iv. ) przez 10 dni (od 1 do 10 dnia) (schemat LoDAC);  azacytydyna 75 mg/m 2 pc. raz na dobę przez sc. lub iv. przez 7 dni (od 1 do 7 dnia);  mitoksantron 8 mg/m 2 pc., etopozyd 100 mg/m 2 pc. i cytarabina 1000 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (od 1 do 5 dnia) (schemat MEC);  czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów 300 µg/m 2 pc. raz na dobę przez sc. przez 5 dni (od 1 do 5 dnia), fludarabina 30 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (dni od 2 do 6), cytarabina 2000 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (od 2 do 6 dnia), idarubicyna 10 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 3 dni (od 2 do 4 dnia) (schemat FLAG-Ida). Pacjenci włączeni do badania mieli nawrotową lub oporną na leczenie pierwszego rzutu ostrą białaczkę szpikową (AML) i zostali podzieleni na podstawie odpowiedzi na uprzednie leczenie i rodzaj zastosowanej chemioterapii (tj. duża lub mała intensywność).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż badanie obejmowało pacjentów z różnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi związanymi z AML, wyłączono pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL) lub AML związaną z leczeniem. Szesnastu pacjentów zrandomizowano, ale nie byli oni leczeni (1 pacjent w ramieniu, w którym podawano gilterytynib i 15 pacjentów w ramieniu, w którym stosowano chemioterapię). Gilterytynib podawano doustnie w dawce początkowej 120 mg na dobę aż do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub braku korzyści klinicznych. Dozwolone było zmniejszanie dawki w celu leczenia działań niepożądanych i zwiększanie dawki w przypadku tych pacjentów, którzy nie odpowiadali na dawkę początkową 120 mg. Spośród pacjentów wstępnie wybranych do otrzymywania chemioterapii ratunkowej, 60,5% zrandomizowano do wysokiej intensywności, a 39,5% do niskiej intensywności. Schematy MEC i FLAG-Ida podawano przez maksymalnie dwa cykle, w zależności od odpowiedzi na pierwszy cykl.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat LoDAC i azacytydynę podawano w ciągłych 4-tygodniowych cyklach aż do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub do czasu braku korzyści klinicznych. Obie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 62 lata (zakres od 20 do 84 lat) w grupie leczonej gilterytynibem i 62 lata (zakres od 19 do 85 lat) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. W badaniu 42% pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 12% miało 75 lat lub więcej. Pięćdziesiąt cztery procent pacjentów było płci żeńskiej. Większość pacjentów w badaniu była rasy białej (59,3%); 27,5% rasy żółtej; 5,7% rasy czarnej; 4% innych ras i 3,5% rasy nieznanej. Większość pacjentów (83,8%) miała wynik w skali sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1. Pacjenci mieli następujące potwierdzone mutacje: wyłącznie FLT3-ITD (88,4%), wyłącznie FLT3-TKD (8,4%) lub zarówno FLT3-ITD, jak i FLT3-TKD (1,9%).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwanaście procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie innym inhibitorom FLT3. Większość pacjentów miała AML z pośrednim ryzykiem cytogenetycznym (73%), 10% pacjentów miało niekorzystną, 1,3% korzystną a 15,6% niesklasyfikowaną cytogenetykę. Przed leczeniem gilterytynibem, 39,4% pacjentów miało pierwotną, oporną na leczenie AML a większość z tych pacjentów zostało sklasyfikowanych jako oporni na leczenie po pierwszym cyklu chemioterapii indukcyjnej; 19,7% miało nawrotową AML po alogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) a 41% pacjentów miało nawrotową AML bez alogenicznego HSCT. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w analizie końcowej był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) mierzony od daty randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny (liczba analizowanych zdarzeń wyniosła 261).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy leczonej gilterytynibem mieli istotnie dłuższy czas przeżycia w porównaniu do grupy leczonej chemioterapią (HR = 0,637; 95% przedział ufności: 0,490-0,830; 1-stronna wartość p = 0,0004). Mediana OS wynosiła 9,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących gilterytynib i 5,6 miesiąca u otrzymujących chemioterapię. Skuteczność dodatkowo określano za pomocą wskaźnika całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) / całkowitej remisji z częściową regeneracją hematopoezy (ang. complete remission with partial haematologic recovery, CRh) (tabela 3, rysunek 1). Tabela 3: Całkowity czas przeżycia i całkowita remisja u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML w badaniu ADMIRAL

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Gilterytynib(N = 247)	Chemioterapia(N = 124)
Całkowity czas przeżycia
Zgony, n (%)	171 (69,2)	90 (72,6)
Mediana w miesiącach (95% CI)	9,3 (7,7; 10,7)	5,6 (4,7; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,637 (0,490; 0,830)
wartość p (1-stronna)g	0,0004
Wskaźnik przeżycia 1 roku, % (95% CI)	37,1 (30,7; 43,6)	16,7 (9,9; 25)
Całkowita remisja
CRa (95% CIb)	21,1% (16,1; 26,7)	10,5% (5,7; 17,3)
CRhc (95% CIb)	13% (9; 17,8)	4,8% (1,8; 10,2)
CR/CRh (95% CIb)	34% (28,1; 40,3)	15,3% (9,5; 22,9)

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności (ang. confidence interval); a. Wartość CR zdefiniowano jako: bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 × 10 9 /l, liczba płytek krwi ≥100 × 10 9 /l, prawidłowy rozmaz szpiku kostnego z <5% komórek blastycznych, wymagana obecność krwinek czerwonych, niezależność od transfuzji płytek krwi oraz brak oznak białaczki pozaszpikowej. b. Współczynnik 95% CI obliczono przy użyciu metody ścisłej opartej na rozkładzie dwumianowym. c. Wartość CRh zdefiniowano jako: zawartość komórek blastycznych w szpiku kostnym <5%, częściowa regeneracja hematopoezy, bezwzględna liczba neutrofili ≥0,5 × 10 9 /l i liczba płytek krwi ≥50 × 10 9 /l, brak oznak białaczki pozaszpikowej i brak możliwości klasyfikacji jako remisja CR. Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia w badaniu ADMIRAL

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów, którzy osiągnęli remisję CR/CRh, mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 3,7 miesiąca (zakres: od 0,9 do 10,6 miesiąca) w grupie leczonej gilterytynibem i 1,2 miesiąca (zakres: od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR/CRh wynosiła 3,8 miesiąca (zakres: od 0,9 do 16 miesięcy) w grupie leczonej gilterytynibem i 1,2 miesiąca (zakres: od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. Badanie CHRYSALIS (2215-CL-0101) W badaniu uzupełniającym fazy 1/2 w kierunku zwiększania dawki (2215-CL-0101) do grupy otrzymującej badane dawki (tj. 80 mg, 120 mg lub 200 mg) włączono 157 pacjentów z AML z mutacją FLT3, u których wcześniej zastosowano jedno lub więcej niż jedno leczenie; u 31,2% pacjentów zastosowano jedno leczenie a u 68,8% więcej niż jedno.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik odpowiedzi (CR/CRh) w badaniu 2215-CL-0101 u pacjentów, u których zastosowano więcej niż jedno leczenie wynosił odpowiednio 21,4% i 15,7% w grupie otrzymującej dawkę 120 mg i w grupie otrzymującej wszystkie badane dawki. Mediana czasu przeżycia (OS) wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca i 7,1 miesiąca w grupie otrzymującej dawkę 120 mg i w grupie otrzymującej wszystkie badane dawki. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xospata w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gilterytynibu u zdrowych ochotników i pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML obserwuje się szczytowe stężenia w osoczu po medianie czasu t max , w przybliżeniu między 4 a 6 godzinami. Gilterytynib podlega wchłanianiu pierwszego rzędu z szacowaną szybkością wchłaniania (k a ) wynoszącą 0,43 h -1 z czasem opóźnienia wynoszącym 0,34 godziny, ustalony w oparciu o populacyjne modelowanie farmakokinetyki. Po podaniu gilterytynibu w dawce 120 mg raz na dobę mediana maksymalnego stężenia (C max ) w stanie stacjonarnym wynosi 282,0 ng/ml (CV% = 50,8) a pole pod krzywą stężenia w osoczu w trakcie 24-godzinnego odstępu między dawkami (AUC 0–24 ) wynosi 6180 ng · h/ml (CV% = 46,4). Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 15 dni przyjmowania produktu leczniczego raz na dobę, z około 10-krotną kumulacją.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmów U zdrowych dorosłych wartości stężenia C max i pola AUC gilterytynibu malały o około 26% i mniej niż 10% odpowiednio po podaniu pojedynczej dawki 40 mg gilterytynibu podczas posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu do ekspozycji na gilterytynib na czczo. Mediana czasu t max była opóźniona o 2 godziny jeżeli gilterytynib był podawany podczas posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dystrybucja Centralna i obwodowa objętości dystrybucji ustalone w oparciu o szacunkową ocenę populacji wyniosły, odpowiednio, 1092 l i 1100 l. Dane te wskazują, że gilterytynib ulega rozległej dystrybucji poza osoczem, co może wskazywać na rozległą dystrybucję w tkankach. W warunkach in vivo wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 90%, a gilterytynib ulega wiązaniu głównie z albuminą. Metabolizm Z danych zebranych w warunkach in vitro wynika, że gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do głównych metabolitów u ludzi należą: M17 (powstały w wyniku N-dealkilacji i oksydacji), M16 oraz M10 (oba powstałe w wyniku N-dealkilacji) i były obserwowane u zwierząt. Żaden z tych metabolitów nie przekraczał 10% ekspozycji związku macierzystego. Farmakologiczne działanie metabolitów na receptory FLT3 i AXL jest nieznana. Interakcje z udziałem nośników W doświadczeniach w warunkach in vitro wykazano, że gilterytynib jest substratem P-gp i BCRP. W stężeniach istotnych klinicznie, gilterytynib może potencjalnie hamować BCRP, P-gp a także OCT1 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki gilterytynibu znakowanego radioizotopem ([ 14 C]-gilteryrtynib) stwierdzono, że wydala się on głównie z kałem, przy czym 64,5% całkowitej podanej dawki odzyskuje się w kale. Około 16,4% całkowitej dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia gilterytynibu w osoczu malały w sposób dwuwykładniczy, przy czym średni szacowany w populacji okres półtrwania wynosił 113 godzin. Szacowany pozorny klirens (CL/F) ustalony w oparciu o populacyjny model PK wynosi 14,85 l/h. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML gilterytynib zasadniczo charakteryzował się liniową, proporcjonalną do dawki farmakokinetyką po podaniu jednorazowym i wielokrotnym w dawkach mieszczących się w zakresie od 20 do 450 mg. Populacje szczególne Analizę farmakokinetyki populacji przeprowadzono w celu oceny wpływu wewnętrznych i zewnętrznych zmiennych towarzyszących na przewidywane narażenie na gilterytynib u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML. Analiza zmiennych towarzyszących wykazała, że wiek (od 20 do 90 lat) i masa ciała (od 36 do 157 kg) były istotne statystycznie; przewidywana zmiana narażenia na gilterytynib była mniej niż 2-krotna.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gilterytynibu był badany u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki wskazują, że ekspozycja na niezwiązany gilterytynib u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest porównywalna do obserwowanej u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby [według definicji NCI-ODWG] na ekspozycję na gilterytynib był także oceniany za pomocą populacyjnego modelu PK, a wyniki wykazały niewielką różnicę pod względem przewidywanej ekspozycji na gilterytynib w stanie stacjonarnym w odniesieniu do typowego pacjenta z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML i prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania gliterytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę gilterytynibu oceniano u pięciu osób z ciężką (CrCl 15 - <30 ml/min) niewydolnością nerek i u czterech osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min). U osób z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek zaobserwowano 1,4-krotne zwiększenie średnich wartości C max oraz 1,5-krotne zwiększenie średnich wartości AUC inf gilterytynibu w porównaniu do osób z normalną czynnością nerek (n=8) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt (farmakologia bezpieczeństwa/toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej) przy poziomach ekspozycji podobnych do występujących w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Farmakologia bezpieczeństwa U szczurów zaobserwowano zmniejszenie oddawania moczu po podaniu dawki 30 mg/kg mc. i wyższych oraz zmniejszenie oddawania kału po podaniu dawki 100 mg/kg mc. U psów obserwowano dodatni wynik badania na krew utajoną w kale po podaniu dawki 10 mg/kg mc. i większych, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi po podaniu dawki 30 mg/kg mc. oraz ślinienie się i zwiększenie, a następnie zmniejszenie stężenia wapnia we krwi po podaniu dawki 100 mg/kg mc. Zmiany te obserwowano po ekspozycji na lek w osoczu, podobnej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Możliwe znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów zaobserwowano toksyczny wpływ na narządy docelowe przewodu pokarmowego (krwotok u psów), układu limfo- krwiotwórczego (martwica limfocytów i ubogokomórkowość szpiku ze zmianami parametrów hematologicznych), oczu (zapalenie i zmętnienie soczewki u szczurów, zmiana koloru dna oka u psów, wakuolizacja siatkówki), płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc u szczurów oraz zapalenie płuc u psów), nerek (zmiany w obrębie kanalików nerkowych z dodatnim wynikiem reakcji w kierunku krwi utajonej w moczu) i wątroby (wakuolizacja hepatocytów), pęcherza moczowego (wakuolizacja nabłonka), tkanki nabłonka (wrzody i stan zapalny), a także zaobserwowano fosfolipidozę (płuca i nerki u szczurów). Zmiany te obserwowano po ekspozycji na lek w osoczu, podobnej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odwracalność większości zmian została potwierdzona do końca 4-tygodniowego okresu powrotu do normy. Możliwe znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Genotoksyczność Gilterytynib nie indukował mutacji genowych ani aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro . Test mikrojądrowy w warunkach in vivo wykazał, że gilterytynib charakteryzuje się potencjałem do indukcji mikrojąder u myszy. Toksyczny wpływ na reprodukcję Gilterytynib powodował zahamowanie wzrostu płodu oraz indukował zgony zarodka i płodu oraz miał działanie teratogenne w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów przy poziomach ekspozycji podobnych do występujących w warunkach klinicznych. Wykazano, że u szczurów gilteryrytynib przenika przez łożysko i powoduje przeniesienie radioaktywności do płodu na poziomie podobnym do obserwowanego w osoczu matki. Gilterytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów, a stężenie substancji radioaktywnej w mleku było wyższe niż w osoczu matki.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Gilterytynib zawarty w mleku matki ulegał dystrybucji do różnych tkanek, z wyjątkiem mózgu, karmionego potomstwa. Badanie toksyczności u młodych zwierząt W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach minimalna śmiertelna dawka (2,5 mg/kg/dobę) była znacznie mniejsza niż dla szczurów dorosłych (20 mg/kg/dobę). Przewód pokarmowy zidentyfikowano jako jeden z narządów docelowych podobnie jak u szczurów dorosłych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E 421) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Talk Makrogol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA / Aluminium / PVC / Aluminium zawierające 21 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 84 tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rydapt 25 mg kapsułka, miękka 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 25 mg midostauryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka miękka zawiera około 83 mg bezwodnego etanolu i 415 mg hydroksystearynianu makrogologlicerolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka). Bladopomarańczowa, podłużna kapsułka z czerwonym nadrukiem „PKC NVR”. Wymiary kapsułki wynoszą w przybliżeniu 25,4 x 9,2 mm.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rydapt jest wskazany:  w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunarubicyną i cytarabiną oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, oraz u pacjentów z całkowitą odpowiedzią, a następnie jako monoterapia podtrzymująca produktem leczniczym Rydapt u dorosłych pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia - AML) z mutacją genu FLT3 (patrz punkt 4.2);  w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) lub białaczką mastocytarną (MCL).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Rydapt powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem midostauryny, u pacjentów z AML należy potwierdzić występowanie mutacji FLT3 (wewnątrztandemowej duplikacji [ITD] lub mutacji w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [TKD]) przy pomocy zwalidowanego testu. Dawkowanie Produkt leczniczy Rydapt należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępach około 12- godzinnych. Kapsułki należy przyjmować z pokarmem (patrz punkt 4.5 i 5.2). Leki zapobiegające wymiotom należy podawać zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną, w zależności od tolerancji pacjenta. AML Zalecana dawka produktu leczniczego Rydapt wynosi 50 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Rydapt jest podawany od 8 do 21 dnia cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, a następnie u pacjentów z całkowitą odpowiedzią codziennie jako monoterapia podtrzymująca do nawrotu choroby przez maksymalnie 12 cykli po 28 dni każdy (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów będących biorcami przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. stem cell transplant - SCT) leczenie produktem leczniczym Rydapt należy przerwać 48 godzin przed kondycjonującym schematem leczenia poprzedzającym SCT. Modyfikacje dawkowania w AML W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania u pacjentów z AML. Tabela 1 Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Faza	Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
Indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego	Nacieki w płucach stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w takiej samej dawce, gdy naciek zmniejszy się do stopnia1.
Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu złagodzenia do stopnia 2 działań toksycznych uznawanych za posiadające przynajmniej możliwy związek z produktemleczniczym Rydapt, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt.
Odstęp QTc >470 ms i500 ms	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Rydapt do 50 mg raz na dobę przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce początkowej w następnym cyklu, jeśli odstęp QTc zmniejszy się do 470 ms na początku tego cyklu. W przeciwnym raziekontynuować podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg raz na dobę.
Odstęp QTc >500 ms	Wstrzymać lub przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt przez pozostałą część cyklu. Jeśli odstęp QTc zmniejszy się do 470 ms tuż przed rozpoczęciem kolejnego cyklu, wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce początkowej. Jeśli odstęp QTc nie zmniejszy się do czasu rozpoczęcia kolejnego cyklu, nie podawać produktu leczniczego Rydapt podczas tego cyklu. Podawanie produktu leczniczego Rydapt można wstrzymać na tyle cykli, ile tokonieczne do czasu poprawy wartości QTc.
Tylko leczenie podtrzymujące	Neutropenia stopnia 4 (ANC <0,5 x 109/l)	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg dwa razy na dobę.Jeśli neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) utrzymuje się przez >2 tygodnie i istnieją podejrzenia, że ma ona związek z produktem leczniczym Rydapt,podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć.
Utrzymujące się działania toksyczne stopnia 1/2	Utrzymujące się działania toksyczne o 1. lub2. stopniu nasilenia, które pacjenci uznają za niemożliwe do zaakceptowania mogą spowodować przerwanie leczenia nawet na28 dni.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count): bezwzględna liczba neutrofilów

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

ASM, SM-AHN i MCL Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Rydapt to 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Modyfikacje dawkowania w ASM, SM-AHN i MCL W Tabeli 2 przedstawiono modyfikacje dotyczące dawkowania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL. Tabela 2 Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
ANC < 1,0 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub ANC poniżej 0,5 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściową wartością ANC wynoszącą0,5-1,5 x 109/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy ANC wyniesie ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę. Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli mała liczba ANC utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma tozwiązek z produktem leczniczym Rydapt.
Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub liczba płytek krwi mniejsza niż 25 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi wynoszącą 25-75 x 109/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie 50 x 109/l lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli mała liczba płytek krwi utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia,że ma to związek z produktem leczniczym Rydapt.
Stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub zagrażająca życiu niedokrwistość przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym 8-10 g/dl	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie 8 g/dl lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli małe stężenie hemoglobiny utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia,że ma to związek z produktem leczniczym Rydapt.
Nudności i (lub) wymioty stopnia 3/4 pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwwymiotnej	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt na 3 dni (6 dawek), następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, stopniowozwiększać dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 2, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli działanie toksyczne nie zmniejszy się do stopnia ≤2 w ciągu 21 dni lub jeśli dojdzie do nawrotu ciężkiego działania toksycznego przy stosowaniu zmniejszonej dawkiproduktu leczniczego Rydapt.
ANC: bezwzględna liczba neutrofilówStopień nasilenia wg CTCAE: stopień 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie; 4 = objawy zagrażające życiu.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki produktu leczniczego Rydapt, ale przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). U pacjentów w wieku  60 lat produkt leczniczy Rydapt powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, o odpowiednim stanie sprawności i bez istotnych chorób współistniejących. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone i brak jest dostępnych danych od pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi (stopnia A lub B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywny metabolit CGP62221 jest znacznie mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 5.2). Jednak dane dotyczące skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Ostra białaczka promielocytowa Produkt leczniczy Rydapt nie był badany u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej populacji pacjentów. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie powinien być stosowany w skojarzeniu ze schematami intensywnej chemioterapii skojarzonej przeznaczonymi dla dzieci i młodzieży z AML, obejmującymi antracykliny, fludarabinę i cytarabinę z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych (na przykład przedłużającą się ciężką neutropenię i małopłytkowość) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Rydapt jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie należy ich otwierać, rozgryzać ani żuć, co zapewni dostarczenie odpowiedniej dawki leku i pozwoli uniknąć nieprzyjemnego smaku zawartości kapsułki.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny, ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ), karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia i zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Rydapt w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią występowała neutropenia (patrz punkt 4.8). Ciężka neutropenia (ANC <0,5 x 10 9 /l) była na ogół odwracalna po wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Rydapt aż do powrotu liczby neutrofilów do wartości początkowych i odstawieniu leku w badaniach z ASM, SM-AHN i MCL. Należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów, u których wystąpi ciężka neutropenia o niewyjaśnionej etiologii, leczenie produktem leczniczym Rydapt należy przerwać do czasu, gdy ANC wyniesie ≥1,0 x 10 9 /l, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabelach 1 i 2. Produkt leczniczy Rydapt należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi nawracająca lub przedłużająca się ciężka neutropenia, podejrzewana o związek z produktem leczniczym Rydapt (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Rydapt w monoterapii należy opanować wszelkie czynne, ciężkie zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, w tym wszelkich zakażeń związanych ze stosowaniem aparatury medycznej, a w przypadku rozpoznania zakażenia, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym w razie konieczności, odstawić produkt leczniczy Rydapt. Zaburzenia czynności serca Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca byli wykluczeni z badań klinicznych. W badaniach z ASM, SM-AHN i MCL występowały zaburzenia czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure - CHF) (w tym przypadki śmiertelne) i przejściowe obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF). W randomizowanym badaniu z AML nie obserwowano różnic dotyczących CHF pomiędzy grupą otrzymującą Rydapt + chemioterapię a grupą otrzymującą placebo + chemioterapię.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów podlegających ryzyku Rydapt należy stosować z zachowaniem ostrożności, a pacjenci wymagają ścisłego monitorowania poprzez ocenę LVEF, jeśli wystąpią wskazania kliniczne (na początku leczenia i w czasie jego trwania). U pacjentów leczonych midostauryną odnotowano zwiększoną częstość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.8), jednak nie znaleziono mechanistycznego wyjaśnienia dla tej obserwacji. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QTc (np. spowodowanym jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych i (lub) zaburzeniami równowagi elektrolitowej). Należy rozważyć ocenę odstępu QT w badaniu EKG, jeśli Rydapt jest przyjmowany jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT. Toksyczność płucna U pacjentów leczonych produktem leczniczym Rydapt w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią występowała choroba śródmiąższowa płuc i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc oraz odstawić Rydapt u pacjentów z objawami płucnymi wskazującymi na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc bez etiologii zakaźnej, o nasileniu ≥stopnia 3 (wg NCI CTCAE). Toksyczne działanie na zarodek i płód oraz karmienie piersią Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu; należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym wykonanie testu ciążowego w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rydapt oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych produktu leczniczego Rydapt u dzieci karmionych piersią, kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczy Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie powinien być stosowany w skojarzeniu ze schematami intensywnej chemioterapii skojarzonej przeznaczonymi dla dzieci i młodzieży z AML, obejmującymi antracykliny, fludarabinę i cytarabinę z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych (na przykład przedłużającą się ciężką neutropenię i małopłytkowość) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Ciężkie zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 5.2). Interakcje Wymaga się zachowania ostrożności, gdy midostauryna jest przepisywana jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak m. in. leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol), pewne leki antywirusowe (np. rytonawir), antybiotyki makrolidowe (np.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

klarytromycyna) i nefazodon, ponieważ mogą one zwiększać stężenie midostauryny w osoczu, zwłaszcza w przypadku (ponownego) rozpoczynania leczenia midostauryną (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych nieposiadających silnego działania hamującego na CYP3A4. W sytuacji braku zadowalającej alternatywy terapeutycznej należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych związanych z midostauryną. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dyskomfort żołądkowy i biegunkę. Ten produkt zawiera 666 mg alkoholu (etanolu) w każdej 200 mg dawce (maksymalnej dawce dobowej), co jest równoważne 14 % obj. bezwodnego etanolu. Ilość alkoholu w 200 mg dawce tego produktu jest równoważna 17 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Alkohol może być szkodliwy u pacjentów z problemami związanymi z alkoholem, padaczką lub chorobami wątroby bądź podczas ciąży lub karmienia piersią.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4, które podlegają indukcji lub zahamowaniu przez wiele jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Wpływ innych produktów leczniczych na Rydapt Produkty lecznicze lub substancje, o których wiadomo, że wywierają wpływ na aktywność CYP3A4 mogą wpływać na stężenia midostauryny w osoczu, a w konsekwencji na bezpieczeństwo stosowania i (lub) skuteczność produktu leczniczego Rydapt. Silne induktory CYP3A4 Stosowanie produktu leczniczego Rydapt jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, enzalutamidem, fenytoiną, zielem dziurawca [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.3) jest przeciwwskazane. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity (CGP52421 i CGP62221).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg na dobę) do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny spowodowało zmniejszenie C max midostauryny przeciętnie o 73% i AUC inf przeciętnie o 96%. Podobny schemat zmian obserwowano w przypadku CGP62221. Średnia wielkość AUC last CGP52421 zmniejszyła się o 60%. Silne inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie midostauryny we krwi. W badaniu z udziałem 36 osób zdrowych jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny doprowadziło do istotnego wzrostu ekspozycji na midostaurynę (1,8-krotny wzrost C max i 10-krotny wzrost AUC inf ) oraz 3,5-krotnego wzrostu AUC inf CGP62221, natomiast C max czynnych metabolitów (CGP62221 i CGP52421) zmniejszyły się o połowę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego midostauryny (50 mg dwa razy na dobę przez 21 dni) podawanej wraz z silnym inhibitorem CYP3A4, itrakonazolem w stanie stacjonarnym, w podgrupie pacjentów (n=7) ekspozycja na midostaurynę w stanie stacjonarnym (C min ) wzrosła 2,09-krotnie. C min CGP52421 wzrosło 1,3-krotnie, natomiast nie obserwowano istotnego wpływu na ekspozycję na CGP62221 (patrz punkt 4.4). Wpływ produktu leczniczego Rydapt na inne produkty lecznicze Substraty enzymów CYP U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki bupropionu (substratu CYP2B6) z wielokrotnymi dawkami midostauryny (50 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym zmniejszyło AUC inf i AUC last bupropionu odpowiednio o 48% i 49%, a C max o 55% w porównaniu z podawaniem samego bupropionu. Wskazuje to, że midostauryna jest łagodnym induktorem CYP2B6. Należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP2B6 (np.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

bupropion lub efawirenz) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Dane z badań in vitro wskazują, że midostauryna i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221 są inhibitorami CYP1A2 i CYP2E1 oraz induktorami CYP1A2. Dlatego należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP1A2 (np. tyzanidyna) i CYP2E1 (np. chlorzoksazon) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Substraty transporterów U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki rozuwastatyny (substratu BCRP) z pojedynczą dawką midostauryny (100 mg) zwiększało AUC inf i AUC last rozuwastatyny odpowiednio o 37% i 48%; C max zwiększyło się około dwukrotnie (2,01 razy) w porównaniu z podaniem samej rozuwastatyny. Wskazuje to, że midostauryna wywiera łagodne działanie hamujące na substraty BCRP.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami transportera BCRP (np. rozuwastatyna lub atorwastatyna) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek pomiędzy wielokrotnymi dawkami midostauryny (50 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel u zdrowych kobiet. Dlatego nie przewiduje się, by niezawodność antykoncepcyjna tego skojarzenia zmniejszyła się pod wpływem jednoczesnego podawania midostauryny. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych wchłanianie midostauryny (AUC) zwiększyło się przeciętnie o 22%, gdy produkt leczniczy Rydapt był podawany jednocześnie ze standardowym posiłkiem oraz przeciętnie o 59%, gdy był on podawany z posiłkiem bogatotłuszczowym.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Maksymalne stężenie midostauryny (C max ) zmniejszyło się o 20% pod wpływem standardowego posiłku oraz o 27% pod wpływem posiłku bogatotłuszczowego w porównaniu ze stanem na czczo (patrz punkt 5.2). Zaleca się podawanie produktu leczniczego Rydapt z pokarmem.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że badania na zwierzętach wykazują szkodliwy wpływ midostauryny na rozwijający się płód. Aktywnym seksualnie kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rydapt oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji (metod ze wskaźnikiem ciąż wynoszącym mniej niż 1%) podczas przyjmowania produktu leczniczego Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Rydapt Ciąża Midostauryna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet ciężarnych. Badania wpływu na reprodukcję prowadzone na szczurach i królikach wykazały, że midostauryna wywoływała działanie toksyczne na płód (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Rydapt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy midostauryna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że midostauryna i jej czynne metabolity przenikają do mleka karmiących szczurów. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Rydapt na płodność ludzi. Badania na zwierzętach, którym podawano midostaurynę wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rydapt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Rydapt zgłaszano występowanie zawrotów głowy i układowych zawrotów głowy, co należy wziąć pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa AML Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rydapt (podawanego w dawce 50 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 opiera się na wynikach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania III fazy kontrolowanego placebo z udziałem 717 pacjentów. Ogólna mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 42 dni (zakres od 2 do 576 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej Rydapt w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z 34 dniami (zakres od 1 do 465 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w fazie leczenia podtrzymującego wyniosła 11 miesięcy w obu grupach badania (16 do 520 dni u pacjentów otrzymujących Rydapt oraz 22 do 381 dni u pacjentów z grupy placebo) u 205 pacjentów (120 z grupy otrzymującej Rydapt i 85 z grupy otrzymującej placebo), którzy weszli do fazy leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ang. adverse reaction - AR) w grupie otrzymującej Rydapt były: gorączka neutropeniczna (83,4%), nudności (83,4%), złuszczające zapalenie skóry (61,6%), wymioty (60,7%), ból głowy (45,9%), wybroczyny (35,8%) i gorączka (34,5%). Najczęstszymi AR stopnia 3/4 były gorączką neutropeniczna (83,5%), limfopenia (20,0%), zakażenia związane z zastosowaniem aparatury medycznej (15,7%), złuszczające zapalenie skóry (13,6%), hiperglikemia (7,0%) i nudności (5,8%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych było zmniejszenie stężenia hemoglobiny (97,3%), zmniejszenie ANC (86,7%), zwiększenie aktywności AlAT (84,2%), zwiększenie aktywności AspAT (73,9%) i hipokaliemia (61,7%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych w 3/4 stopniu nasilenia było zmniejszenie ANC (85,8%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (78,5%), zwiększenie aktywności AlAT (19,4%) i hipokaliemia (13,9%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Poważne AR wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych produktem leczniczym Rydapt, jak u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym poważnym AR w obu grupach była gorączka neutropeniczna (16%). Zakończenie leczenia z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego miało miejsce u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej Rydapt w porównaniu z 1,3% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3/4 prowadzącym do zakończenia leczenia w grupie otrzymującej Rydapt było złuszczające zapalenie skóry (1,2%). Profil bezpieczeństwa w fazie leczenia podtrzymującego W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania AR w całym okresie badania, jednak po dokonaniu odrębnej oceny dla fazy leczenia podtrzymującego (monoterapia produktem leczniczym Rydapt lub placebo) stwierdzono różnicę dotyczącą rodzaju i nasilenia AR.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania AR w fazie leczenia podtrzymującego była na ogół mniejsza niż w fazie leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego. Częstość występowania AR była jednak większa w grupie otrzymującej Rydapt niż w grupie placebo w fazie leczenia podtrzymującego. Do AR występujących częściej w grupie midostauryny w porównaniu z grupą placebo w fazie leczenia podtrzymującego należały: nudności (46,4% w porównaniu z 17,9%), hiperglikemia (20,2% w porównaniu z 12,5%), wymioty (19% w porównaniu z 5,4%) i wydłużenie odstępu QT (11,9% w porównaniu z 5,4%). Większość zgłaszanych nieprawidłowości hematologicznych występowało w fazie indukcji i konsolidacji, gdy pacjenci otrzymywali Rydapt lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęstszymi zaburzeniami hematologicznymi stopnia 3/4 zgłaszanymi u pacjentów w fazie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Rydapt było zmniejszenie ANC (20,8% w por. z 18,8%) i leukopenia (7,5% w por. z 5,9%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

AR zgłaszane w fazie leczenia podtrzymującego były przyczyną przerwania leczenia u 1,2% pacjentów w grupie otrzymującej Rydapt i u żadnego pacjenta z grupy placebo. ASM, SM-AHN i MCL Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rydapt (100 mg dwa razy na dobę) podawanego w monoterapii pacjentom z ASM, SM-AHN i MCL było oceniane u 142 pacjentów w dwóch otwartych, wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą leczenia. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Rydapt wyniosła 11,4 miesiąca (zakres: 0 do 81 miesięcy). Najczęstszymi AR były nudności (82%), wymioty (68%), biegunka (51%), obrzęki obwodowe (35%) i uczucie zmęczenia (31%). Najczęstszymi AR stopnia 3/4 były uczucie zmęczenia (8,5%), posocznica (7,7%), zapalenie płuc (7%), gorączka neutropeniczna (7%) i biegunka (6,3%). Najczęstszymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: hiperglikemia (93,7%), wzrost stężenia bilirubiny całkowitej (40,1%), wzrost aktywności lipazy (39,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (33,8%) i wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (33,1%), natomiast do najczęstszych hematologicznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych należało zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (73,2%) i zmniejszenie ANC (58,5%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3/4 było zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (45,8%), zmniejszenie ANC (26,8%), hiperglikemia (19%) i wzrost aktywności lipazy (17,6%). Modyfikacje dawkowania (przerwanie podawania leku lub dostosowanie dawki) z powodu AR miały miejsce u 31% pacjentów. Najczęstszymi AR powodującymi konieczność modyfikacji dawki (częstość występowania ≥5%) były nudności i wymioty. AR, które doprowadziły do zakończenia leczenia wystąpiły u 9,2% pacjentów. Najczęstszymi (częstość występowania ≥1%) były: gorączka neutropeniczna, nudności, wymioty i wysięk opłucnowy. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych AR wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie układów i narządów AR zostały przedstawione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych według następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. AML Tabela 3 przedstawia kategorie częstości występowania AR zgłaszanych w badaniu III fazy u pacjentów z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabela 3 Działania niepożądane obserwowane w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

	Wszystkie stopnienasilenia	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Rydapt + chemioterapia n=2291%	Rydapt + chemioterapia n=3451%	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie związane z zastosowaniem aparatury medycznej	24	15,7	Bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	5,2	0,6	Często
Posocznica neutropeniczna	0,9	3,5	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Gorączka neutropeniczna	83,4	83,5	Bardzo często
Wybroczyny	35,8	1,2	Bardzo często
Limfopenia	16,6	20	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	15,7	0,6	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia	8,3	0,6	Często
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	12,2	0	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	45,9	2,6	Bardzo często
Omdlenie	5,2	4,6	Często
Drżenie	3,9	0	Często
Zaburzenia oka
Obrzęk powiek	3,1	0	Często
Zaburzenia serca
Hipotensja	14,4	5,5	Bardzo często
Częstoskurcz zatokowy	9,6	1,2	Często
Nadciśnienie	7,9	2,3	Często
Wysięk osierdziowy	3,5	0,6	Często
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	27,5	2,6	Bardzo często
Ból krtani	11,8	0,6	Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc/Zapaleniepłuc2	11,4	4,9	Bardzo często
Duszność	10,9	5,5	Bardzo często
Wysięk opłucnowy	5,7	0,9	Często
Zapalenie nosogardła	8,7	0	Często
Zespół ostrej niewydolności oddechowej	2,2	2,3	Często

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	83,4	5,8	Bardzo często
Wymioty	60,7	2,9	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	21,8	3,5	Bardzo często
Ból w górnej części brzucha	16,6	0	Bardzo często
Guzki krwawnicze	15,3	1,4	Bardzo często
Dyskomfort w obrębie odbytnicy iodbytu	7	0,9	Często
Dyskomfort w jamie brzusznej	3,5	0	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Złuszczające zapalenie skóry	61,6	13,6	Bardzo często
Nadmierne pocenie się	14,4	0	Bardzo często
Suchość skóry	7	0	Często
Zapalenie rogówki	6,6	0,3	Często
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa	-	-	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	21,8	1,4	Bardzo często
Ból stawów	14	0,3	Bardzo często
Ból kości	9,6	1,4	Często
Ból kończyny	9,6	1,4	Często
Ból szyi	7,9	0,6	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	34,5	3,2	Bardzo często
Zakrzepica związana z obecnościącewnika	3,5	2	Często
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny*	97,3	78,5	Bardzo często
Zmniejszenie ANC*	86,7	85,8	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT*	84,2	19,4	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT*	73,9	6,4	Bardzo często
Hipokaliemia*	61,7	13,9	Bardzo często
Hiperglikemia	20,1	7	Bardzo często
Hipernatremia*	20	1,2	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie3	19,7	5,8	Bardzo często
Wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego	12,7	2,6	Bardzo często
Hiperkalcemia*	6,7	0,6	Często
Zwiększenie masy ciała	6,6	0,6	Często
1W przypadku ośrodków badawczych zlokalizowanych w Ameryce Północnej zebrano dane o wszystkich stopniach nasilenia 13 pre-definiowanych zdarzeń niepożądanych. W przypadku wszystkich innych zdarzeń niepożądanych zbierano dane tylko o zdarzeniach niepożądanych stopnia 3. i 4. Dlatego zdarzenia niepożądane we wszystkich stopniach nasilenia zostały podsumowane tylko dla pacjentów z ośrodków badawczych zlokalizowanych poza Ameryką Północną, natomiast zdarzenia niepożądane w 3. i 4. stopniu nasilenia zostały podsumowane dla pacjentów ze wszystkich ośrodków badawczych.2To AR zostało uwzględnione po stwierdzeniu jego występowania w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Chorobę śródmiąższową płuc odnotowano w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego Rydapt do obrotu na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie. Nie zgłoszono żadnych przypadków śródmiąższowej choroby płuc w badaniu III fazy.3Te AR zostały uwzględnione po stwierdzeniu ich występowania w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.* Częstość podana w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

ASM, SM-AHN i MCL Tabela 4 przedstawia kategorie częstości występowania AR w oparciu o zbiorcze dane pochodzące z dwóch badań z ASM, SM-AHN i MCL. Tabela 4 Działania niepożądane obserwowane w ASM, SM-AHN i MCL

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Rydapt (100 mg dwa razy na dobę)n=142	Kategoria częstości
	Wszystkie stopnie nasilenia%	Stopnie 3/4%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie układu moczowego	13	2,8	Bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	11	1,4	Bardzo często
Zapalenie płuc	8,5	7,0	Często
Posocznica	7,7	7,7	Często
Zapalenie oskrzeli	5,6	0	Często
Opryszczka jamy ustnej	4,9	0	Często
Zapalenie pęcherza moczowego	4,2	0	Często
Zapalenie zatok	4,2	0,7	Często
Róża	3,5	1,4	Często
Półpasiec	3,5	0,7	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Gorączka neutropeniczna	7,7	7,0	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	2,1	0	Często
Wstrząs anafilaktyczny	0,7	0,7	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	26	1,4	Bardzo często
Zawroty głowy	13	0	Bardzo często
Zaburzenia uwagi	7	0	Często
Drżenie	6,3	0	Często
Zaburzenia ucha i błędnika
Układowe zawroty głowy	4,9	0	Często
Zaburzenia naczyniowe
Hipotensja	9,2	2,1	Często
Krwiak	6,3	0,7	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność	18	5,6	Bardzo często
Kaszel	16	0,7	Bardzo często
Wysięk opłucnowy	13	4,2	Bardzo często
Krwawienie z nosa	12	2,8	Bardzo często
Ból części ustnej gardła	4,2	0	Często
Choroba śródmiąższowa płuc/Zapaleniepłuc1	2,1	0	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	82	5,6	Bardzo często
Wymioty	68	5,6	Bardzo często
Biegunka	51	6,3	Bardzo często
Zaparcie	29	0,7	Bardzo często
Niestrawność	5,6	0	Często
Krwotok żołądkowo-jelitowy	4,2	3,5	Często

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk obwodowy	35	3,5	Bardzo często
Uczucie zmęczenia	31	8,5	Bardzo często
Gorączka	27	4,2	Bardzo często
Osłabienie	4,9	0,7	Często
Dreszcze	4,9	0	Często
Obrzęk	4,2	0,7	Często
Badania diagnostyczne
Hiperglikemia (nie na czczo)*	93,7	19,0	Bardzo często
Zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów*	73,2	45,8	Bardzo często
Zmniejszenie ANC*	58,5	26,8	Bardzo często
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej*	40,1	4,9	Bardzo często
Zwiększenie aktywności lipazy*	39,4	17,6	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT*	33,8	2,8	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT*	33,1	3,5	Bardzo często
Zwiększenie aktywności amylazy*	20,4	7,0	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie1	10,6	0,7	Bardzo często
Zwiększenie masy ciała	5,6	2,8	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Stłuczenia	6,3	0	Często
Upadki	4,2	0,7	Często
* Częstość podana w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych1Te AR zostały uwzględnione po stwierdzeniu ich występowania w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z AML, ASM, SM-AHN i MCL obserwowano nudności, wymioty i biegunkę. U pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL zdarzenia te prowadziły do dostosowania dawki lub przerwania leczenia u 26% oraz do zakończenia leczenia u 4,2% pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i reagowała na wspomagające produkty lecznicze o profilaktycznym działaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Opisywane doświadczenia z przedawkowaniem leku u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczych dawek w wysokości do 600 mg tolerancja ostra była akceptowalna. Obserwowano takie działania niepożądane jak biegunka, ból brzucha i wymioty. Brak jest znanego swoistego antidotum dla midostauryny. W przypadku przedawkowania konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych, a w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EX10 Mechanizm działania Midostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 i kinazę KIT. Midostauryna hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD lub z nadmierną ekspresją receptorów typu dzikiego FLT3. Dane in vitro wskazują, że midostauryna hamuje receptory KIT z mutacją D816V przy ekspozycji uzyskanej u pacjentów (średnia uzyskana ekspozycja jest większa niż IC 50 ). Dane in vitro wskazują, że receptory KIT typu dzikiego są w dużo mniejszym stopniu hamowane w tych stężeniach (średnia uzyskana ekspozycja mniejsza niż IC 50 ). Midostauryna zakłóca przekazywanie sygnałów hamując receptor KIT z mutacją D816V, blokuje namnażanie się i przeżycie mastocytów oraz uwalnianie histaminy.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, midostauryna hamuje kilka innych receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych, takich jak PDGFR (receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu) lub VEGFR2 (receptor naczyniowo- śródbłonkowego czynnika wzrostu 2), a także członków rodziny PKC (kinazy białkowej C) należących do kinaz serynowo-treoninowych. Midostauryna wiąże się z domeną katalityczną tych kinaz i hamuje sygnały mitogenne odpowiednich czynników wzrostu w komórkach, powodując zatrzymanie wzrostu. Midostauryna w skojarzeniu z chemioterapeutykami (cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną i daunorubicyną) powodowała synergistyczne zahamowanie wzrostu linii komórkowych AML z ekspresją FLT3-ITD. Działanie farmakodynamiczne W modelach mysich oraz u ludzi zidentyfikowano dwa główne metabolity midostauryny, tj. CGP62221 i CGP52421. W badaniach proliferacji z użyciem komórek z ekspresją FLT3-ITD, CGP62221 wykazywał podobna siłę działania, co związek macierzysty, natomiast siła działania CGP52421 była około 10-krotnie mniejsza.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Specjalne badanie poświęcone analizie QT u 192 zdrowych uczestników, którym podawano dawkę 75 mg dwa razy na dobę nie ujawniło klinicznie istotnego wydłużenia QT pod wpływem midostauryny i CGP62221, jednak czas trwania badania był niewystarczający, aby oszacować wpływ długodziałającego metabolitu CGP52421 na wydłużenie QTc. Dlatego zmiana w QTcF względem stanu wyjściowego w zależności od stężenia midostauryny i obu jej metabolitów była dalej analizowana w badaniu II fazy z udziałem 116 pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL. Przy medianie maksymalnej wartości stężeń C min osiąganych po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę, ani midostauryna, ani CGP62221 lub CGP52421 nie wykazywały skłonności do powodowania klinicznie istotnego wydłużenia QTcF, ponieważ górne granice przewidywanej zmiany w tych stężeniach wyniosły mniej niż 10 msec (odpowiednio 5,8; 2,4 i 4,0 msec).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji z ASM, SM-AHN i MCL u 25,4% pacjentów odnotowano przynajmniej jeden zapis EKG z QTcF powyżej 450 ms, a u 4,7% pacjentów przynajmniej jeden zapis EKG z QTcF powyżej 480 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania AML Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią oraz jako monoterapia w leczeniu podtrzymującym badano u 717 pacjentów (w wieku od 18 do 60 lat) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy. Pacjenci z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 określoną na podstawie testu w badaniu klinicznym zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej midostaurynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=360) lub placebo (n=357) w schemacie sekwencyjnym w skojarzeniu ze standardową terapią indukcyjną daunorubicyną (60 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-3) / cytarabiną (200 mg/m 2 pc.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

na dobę w dniach 1-7) i terapią konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny (3 g/m 2 pc. co 12 godzin w dniach 1, 3, 5), po których następowało ciągłe leczenie midostauryną lub placebo w zależności od pierwotnego przydziału do grup, trwające maksymalnie przez 12 dodatkowych cykli (28 dni/cykl). Chociaż do badania włączono pacjentów z różnymi zaburzeniami cytogenetycznymi związanymi z AML, pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (M3) lub zależną od terapii AML byli wyłączeni z badania. Dokonano stratyfikacji pacjentów w zależności od obecności mutacji FLT3: TKD, ITD ze stosunkiem alleli <0,7 oraz ITD ze stosunkiem alleli ≥0,7. Obie grupy leczenia były na ogół zrównoważone pod względem wyjściowych danych demograficznych i charakterystyki choroby. Mediana wieku pacjentów wyniosła 47 lat (zakres: 18 do 60 lat), u większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1 (88,3%) i u większości pacjentów AML występowała de novo (95%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów, dla których podano informację o rasie, 88,1% było rasy białej. U większości pacjentów (77,4%) występowały mutacje FLT3-ITD, większość z nich (47,6%) z niskim stosunkiem alleli (<0,7), a u 22,6% pacjentów występowały mutacje FLT3-TKD. W grupie midostauryny czterdzieści osiem procent stanowili mężczyźni, a w grupie placebo mężczyzn było 41%. Pacjenci, u których następnie dokonano przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT) przerwali przyjmowanie leków badanych przed rozpoczęciem kondycjonującego schematu leczenia poprzedzającego SCT. Całkowity wskaźnik SCT wyniósł 59,4% (214/360) pacjentów w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z 55,2% (197/357) w grupie placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią. Wszyscy pacjenci byli objęci obserwacją pod kątem przeżycia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS), mierzone od daty randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotną analizę przeprowadzono po okresie obserwacji trwającym minimum około 3,5 roku od randomizacji ostatniego pacjenta. Badanie wykazało statystycznie znamienną poprawę OS przy 23% redukcji ryzyka zgonu w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią (patrz Tabela 6 i Rycina 1). Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia całkowitego, bez uwzględnienia SCT Midostauryna (n=360) Mediana: 74,7 mies. Placebo (n=357) Mediana: 25,6 mies. HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) p = 0,0078

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego, % 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Miesiące Pacjenci z ryzykiem

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiące	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84
Midostauryna	360	314	269	234	208	189	181	174	133	120	77	50	22	1	0
Placebo	357	284	221	179	163	152	148	141	110	95	71	45	20	1	0

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival - EFS; EFS definiuje się jako brak uzyskania remisji całkowitej (CR) w ciągu 60 dni od rozpoczęcia terapii według protokołu, lub nawrót, lub zgon z dowolnej przyczyny). EFS wykazywał statystycznie znamienną poprawę w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 do 0,93] p = 0,0024), a mediana EFS wyniosła odpowiednio 8,2 miesiąca i 3,0 miesiąca; patrz Tabela 5. Tabela 5 Skuteczność midostauryny w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Midostauryna n=360	Placebo n=357	HR* (95% CI)	P-value¥
Przeżycie całkowite (OS)1
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	74,7 (31,5; NE)	25,6 (18,6; 42,9)	0,77 (0,63; 0,95)	0,0078
Estymatory Kaplana-Meiera po 5 latach (95% CI)	0,51 (0,45; 0,56)	0,43 (0,38; 0,49)
Przeżycie wolne od zdarzeń (EFS)2
Mediana EFS w miesiącach, z uwzględnieniem CR w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia(95% CI)	8,2 (5,4; 10,7)	3,0 (1,9; 5,9)	0,78 (0,66; 0.93)	0,0024
Mediana EFS w miesiącach, z uwzględnieniem CR w dowolnym momencie podczas indukcji (95%CI)	10,2 (8,1; 13,9)	5,6 (2,9; 6,7)	0,73 (0,61; 0,87)	0,0001
Przeżycie wolne od choroby (DFS)
Mediana DFS w miesiącach (95% CI)	26,7 (19,4; NE)	15,5 (11,3; 23,5)	0,71 (0,55; 0,92)	0,0051
Remisja całkowita (CR)
w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia (%)	212 (58,9)	191 (53,5)	NE	0,073§
w dowolnym momencie podczasindukcji (%)	234 (65,0)	207 (58,0)	NE	0,027§
Skumulowana częstość występowania nawrotów (CIR)
Mediana (95% CI)	NE (25,7; NE)	17,6 (12,7; 46,3)	0,68 (0,52; 0,89)	0,0023
1pierwszorzędowy punkt końcowy; 2najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy; NE: Brak obliczeń*Współczynnik ryzyka (HR) wyliczony za pomocą modelu regresji Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą mutację FLT3 w chwili randomizacji.¥1-stronna wartość p obliczona przy użyciu logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją uwzględniającą mutację FLT3 w chwili randomizacji.§Nieistotne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano tendencję na korzyść midostauryny w odniesieniu do wskaźnika CR do dnia 60. w ramieniu otrzymującym midostaurynę (58,9% w por. z 53,5%; p = 0,073), którą nadal stwierdzano po uwzględnieniu wszystkich CR podczas indukcji (65,0% w por. z 58,0%; p = 0,027). Ponadto, u pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję podczas indukcji, skumulowana częstość występowania nawrotów po 12 miesiącach wyniosła 26% w grupie midostauryny w porównaniu z 41% w grupie placebo. W analizach wrażliwości przeprowadzonych zarówno dla OS, jak i EFS po „ucięciu” danych w chwili SCT również stwierdzono korzyść kliniczną midostauryny w skojarzeniu ze standardową chemioterapią względem placebo. Wyniki otrzymane dla OS z uwzględnieniem SCT przedstawiono na Rycinie 2. Dla EFS uwzględniając całkowite remisje w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia HR wyniósł 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) u pacjentów z SCT i 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) u pacjentów bez SCT, na korzyść midostauryny.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywa Kaplana Meiera dotycząca przeżycia całkowitego w zależności od SCT w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100% Pacjenci Mediana przeżycia Zdarz. (miesiące) 95% CI Prawdopodobieństwo przeżycia (%) 80% MIDOSTAURYNA - SCT PLACEBO - SCT MIDOSTAURYNA – bez SCT PLACEBO – bez SCT 214 197 146 160 100 105 71 81 74,7 37,3 35,9 22,6 31,7 16,9 14,7 10,0 N.E. N.E. N.E. 36,9 60% 40% 20% 0% 1: MIDOSTAURYNA - SCT 2: PLACEBO - SCT 3: MIDOSTAURYNA – bez SCT 4: PLACEBO – bez SCT Ucięte HR (95% CI) – SCT 0,780 (0,593; 1,026) HR (95% CI) – bez SCT 0,798 (0,580; 1,098) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów nadal podlegających ryzyku

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1	214	207	178	154	137	122	117	112	84	76	50	33	12	1	0
2	197	184	151	118	105	97	93	90	67	58	42	28	12	1	0
3	146	107	91	80	71	67	64	62	49	44	27	17	10	0
4	160	100	70	61	58	55	55	51	43	37	29	17	8	0

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup nie obserwowano widocznej korzyści dla OS u kobiet, jednak u kobiet obserwowano korzyści z leczenia w odniesieniu do wszystkich drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (patrz Tabela 6). Tabela 6 Przegląd OS, EFS, CR, DFS i CIR w zależności od płci w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wszyscy 95% CI	Mężczyźni 95% CI	Kobiety 95% CI
OS (HR)	0,774	0,533	1,007
	(0,629; 0,.953)	(0,392; 0,725)	(0,757; 1.338)
EFS (indukcja CR)	0,728	0,660	0,825
(HR)	(0,613; 0,866)	(0,506; 0,861)	(0,656; 1,037)
Indukcja CR (OR)	0,743*	0,675*	0,824*
	(0,550; 1,005)	(0,425; 1,072)	(0,552; 1,230)
DFS (indukcja CR)	0,663	0,594	0,778
(HR)	(0,516; 0,853)	(0,408; 0,865)	(0,554; 1,093)
CIR (indukcja CR)	0,676	0,662	0,742
(HR)	(0,515; 0,888)	(0,436; 1,006)	(0,516; 1,069)
*Iloraz szans obliczony jako (Brak remisji całkowitej w grupie leczenia/Remisja całkowita w grupie leczenia) / (Brak remisji całkowitej w grupie placebo/remisja całkowita w grupie placebo)HR= współczynnik ryzyka; OR=iloraz szans

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku > 60-70 lat oceniano w części badania II fazy inicjowanego przez badaczy, z jedną grupą badaną, w którym midostaurynę stosowano w skojarzeniu z intensywną terapią indukcyjną, konsolidacją obejmującą allogeniczny SCT i monoterapią podtrzymującą u pacjentów z AML z mutacją FLT3-ITD. Na podstawie przeprowadzonej analizy końcowej odsetek EFS po 2 latach (pierwszorzędowy punkt końcowy) wyniósł 34% (95% CI: 27; 44), a mediana OS wyniosła 22,7 miesiąca u pacjentów w wieku powyżej 60 lat (128 ze 440 pacjentów). ASM, SM-AHN i MCL Skuteczność midostauryny u pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL, określanymi wspólnym terminem zaawansowanej mastocytozy układowej (SM), była oceniana w dwóch otwartych wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą leczenia (łącznie 142 pacjentów). Badanie główne było wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, z udziałem 116 pacjentów z zaawansowaną SM (Badanie CPKC412D2201).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Midostaurynę podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych działań toksycznych. Spośród 116 pacjentów włączonych do badania, 89 uznano za osoby spełniające kryteria oceny odpowiedzi i stanowili oni populację do pierwotnej analizy skuteczności. W tej grupie 73 pacjentów miało rozpoznanie ASM (57 z AHN), a 16 pacjentów cierpiało na MCL (6 z AHN). Mediana wieku w populacji poddanej pierwotnej analizie skuteczności wyniosła 64 lata, przy czym około połowa pacjentów była w wieku ≥65 lat. Około jedna trzecia (36%) pacjentów otrzymywała wcześniej leki przeciwnowotworowe z powodu ASM, SM-AHN lub MCL. Na początku badania w populacji do pierwotnej analizy skuteczności, u 65% pacjentów stwierdzono ≥1 mierzalny objaw z grupy C (trombocytopenię, hipoalbuminemię, niedokrwistość, duże stężenie bilirubiny całkowitej, niedokrwistość transfuzjozależną, utratę masy ciała, neutropenię, dużą aktywność ALT lub dużą aktywność AST).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutację KIT D816V wykryto u 82% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity wskaźnik odpowiedzi (ang. overall response rate - ORR). Wskaźniki odpowiedzi oceniano na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Valenta i Chesona, a oceny dokonywał komitet nadzorujący badanie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi i przeżycie całkowite. Odpowiedzi na midostaurynę przedstawiono w Tabeli 7. Działanie leku obserwowano niezależnie od liczby wcześniejszych terapii i obecności lub braku AHN. Potwierdzone odpowiedzi obserwowano zarówno u pacjentów z mutacją KIT D816V (ORR=63%), jak i KIT D816V typu dzikiego lub nieznanym statusem mutacji (ORR=43,8%). Jakkolwiek, mediana przeżycia u pacjentów z mutacją KIT D816V była dłuższa i wyniosła 33,9 miesiąca (95% CI: 20,7; 42), niż u pacjentów z mutacją KIT D816V typu dzikiego i nieznanym statusem mutacji mediana przeżycia wyniosła 10 miesięcy (95% CI: 6,9; 17,4).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 46% pacjentów odnotowano zmniejszenie naciekania szpiku kostnego przekraczające 50%, a u 58% pacjentów wystąpiło zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy przekraczające 50%. Objętość śledziony zmniejszyła się o ≥10% u 68,9% pacjentów, u których dokonano przynajmniej 1 oceny po rozpoczęciu badania (u 26,7% pacjentów wystąpiła redukcja o ≥35%, co koreluje z 50% zmniejszeniem w badaniu palpacyjnym). Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 0,3 miesiące (zakres: 0,1 do 3,7 miesięcy). Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 43 miesiące. Tabela 7 Skuteczność midostauryny w ASM, SM-AHN i MCL: populacja objęta pierwotną analizą skuteczności

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy	ASM	SM-AHN	MCL
	n=89	n=16	n=57	n=16
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź ogólna, n (%)	53 (59,6)	12 (75,0)	33 (57,9)	8 (50,0)
(95% CI)	(48,6; 69,8)	(47,6; 92,7)	(44,1; 70,9)	(24,7; 75,3)
Odpowiedź większa, n (%)	40 (44,9)	10 (62,5)	23 (40,4)	7 (43,8)
Odpowiedź częściowa,n (%)	13 (14,6)	2 (12,5)	10 (17,5)	1 (6,3)
Stabilizacja choroby, n (%)	11 (12,4)	1 (6,3)	7 (12,3)	3 (18,8)
Progresja choroby, n (%)	10 (11,2)	1 (6,3)	6 (10,5)	3 (18,8)
Drugorzędowe punktykońcowe
Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (95%CI)	18,6 (9,9; 34,7)	36,8 (5,5; NE)	10,7 (7,4;22,8)	NR (3,6; NE)
Mediana przeżycia całkowitego, miesiące (95%CI)	26,8 (17,6; 34,7)	51,1 (28,7; NE)	20,7 (16,3;33,9)	9,4 (7,5; NE)
Estymatory Kaplana-Meierapo 5 latach (95% CI)	26,1 (14,6; 39,2)	34,8 (1,7; 76,2)	19,9 (8,6; 34,5)	33,7 (12,3;56,8)
NE: Brak wyliczeń, NR: Nie osiągniętoPrzyjęto, że u pacjentów, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w badaniu wystąpiła progresja w chwili rozpoczęcia nowej terapii.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż w badaniu zaplanowano ocenę według zmodyfikowanych kryteriów Valenta i Chesona, w ramach analizy eksploracyjnej post-hoc , skuteczność oceniano również na podstawie kryteriów uzgodnionych w 2013 r. przez Międzynarodową Grupę Roboczą – Badania i Leczenie Nowotworów Mieloproliferacyjnych – Europejskiej Sieci Ośrodków Zajmujących się Mastocytozą (IWG-MRT- ECNM). Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Rydapt określano za pomocą algorytmu obliczeniowego stosowanego bez przesądzania. Spośród 116 pacjentów, u 113 występował wynik C zgodnie z definicją kryteriów odpowiedzi wg IWG (z wyjątkiem wodobrzusza jako wyniku C). Wszystkie odpowiedzi zostały wzięte pod uwagę i wymagały potwierdzenia po 12 tygodniach (patrz Tabela 8). Tabela 8 Skuteczność midostauryny w ASM-SM-AHN i MCL wg kryteriów uzgodnionych przez IWG-MRT-ECNM wykorzystujące metodę algorytmiczną

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscyoceniani pacjenci	ASM	SM-AHN	MCL	Podtyp nieznany
	n=113	n=15	n=72	n=21	n=5
Całkowity wskaźnik odpowiedzi, n (%)	32 (28,3)	9 (60,0)	15 (20,8)	7 (33,3)	1 (20,0)
(95% CI)	(20,2; 37,6)	(32,3; 83,7)	(12,2; 32,0)	(14,6; 57,0)	(0,5; 71,6)
Najlepsza odpowiedź ogólna, n (%)
Remisja całkowita	1 (0,9)	0	0	1 (4,8)	0
Remisja częściowa	17 (15,0)	5 (33,3)	8 (11,1)	3 (14,3)	1 (20,0)
Poprawa kliniczna	14 (12,4)	4 (26,7)	7 (9,7)	3 (14,3)	0
Czas trwania odpowiedzi *
n/N (%)	11/32 (34,4)	4/9 (44,4)	4/15 (26,7)	3/7 (42,9)	0/1 (0,0)
mediana (95% CI)	NE (27,0; NE)	36,8(10,3; 36,8)	NE (17,3; NE)	NE (4,1; NE)	NE
Przeżycie całkowite
n/N (%)	65/113 (57,5)	4/15 (26,7)	49/72 (68,1)	12/21 (57,1)	0/5 (0,0)
mediana (95% CI)	29,9(20,3; 42,0)	51,1(34,7; NE)	22,1(16,8; 32,2)	22,6(8,3; NE)	NE
*Okres potwierdzenia odpowiedzi: 12 tygodniZ analizy wykluczono wodobrzusze jako wynik C.Przyjęto, że u pacjentów, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w badaniu wystąpiła progresja w chwili otrzymania nowego leczenia.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie pomocnicze było wieloośrodkowym, otwartym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, z udziałem 26 pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL (CPKC412A2213). Midostaurynę podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę w 28-dniowych cyklach. Brak większej odpowiedzi (MR) lub odpowiedzi częściowej (PR) pod koniec drugiego cyklu wymagały zakończenia leczenia lekiem badanym. U dwudziestu (76,9%) pacjentów występowała ASM (17 [85%] z AHN), a u 6 pacjentów (23,1%) rozpoznano MCL (2 [33,3%] z AHN). Mediana wieku wyniosła 64,5 lat, przy czym połowa pacjentów była w wieku ≥65 lat). Na początku badania, u 88,5% stwierdzono >1 objaw z grupy C, a 69,2% otrzymywało wcześniej przynajmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie kryteriów Valenta w pierwszych dwóch cyklach leczenia. Dziewiętnastu pacjentów (73,1%; 95% CI = [52,2; 88,4]) uzyskało odpowiedź w pierwszych dwóch cyklach leczenia (13 MR; 6 PR).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 73 miesiące, a mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 40,0 miesięcy (obserwacja przeżycia była prowadzona tylko przez okres do jednego roku od zakończenia leczenia). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy midostaurynę badano w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną AML z mutacją FLT3. W grupie trzech pacjentów z AML z mutacją FLT3 włączonych do tego badania u dwóch pacjentów (w wieku 10 i 14 lat) wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę (ang. dose limiting toxicities, DLTs) po drugim indukcyjnym cyklu midostauryny (podawanej w dawce 30 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z chemioterapią (zawierającą cytarabinę w dawce 2 g/m 2 pc./dobę, w dniach 1.-5.; fludarabinę w dawce 30 mg/m 2 pc./dobę podawanej w dniach 1.-5. i idarubicynę w dawce 12 mg/m 2 pc./dobę podawanej w 2, 4. i 6. dniu).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U obu pacjentów stwierdzono znaczne opóźnienie normalizacji parametrów hematologicznych (tj. przedłużającą się małopłytkowość stopnia 4. trwającą 44 dni u pierwszego pacjenta i 51 dni u drugiego pacjenta oraz neutropenię stopnia 4. trwającą 46 dni u drugiego pacjenta). W pierwszym cyklu indukcji obaj pacjenci otrzymali midastaurynę w skojarzeniu z cytarabiną, etopozydem i idarubicyną. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rydapt we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu złośliwej mastocytozy i białaczki mastocytarnej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rydapt w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Midostauryna jest związkiem charakteryzującym się dobrym wchłanianiem i słabą rozpuszczalnością. Dwa z jego metabolitów wykazywały aktywność farmakologiczną (CGP52421 i CGP62221). Po podaniu wielokrotnych dawek farmakokinetyka midostauryny i CGP62221 była zależna od czasu, z początkowym wzrostem stężenia w pierwszym tygodniu, po którym następował spadek stężenia aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego w dniu 28. Stężenia CGP52421 wydają się nie zmniejszać w sposób tak znaczący, jak to ma miejsce w przypadku midostauryny i CGP62221. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność midostauryny po podaniu doustnym nie jest znana. U ludzi midostauryna była szybko wchłaniana po podaniu doustnym, z T max radioaktywności całkowitej obserwowanym po 1-3 godzin od podania dawki. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazała, że wchłanianie u pacjentów było mniej niż proporcjonalne do dawki po podaniu dawek >50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg midostauryny z pokarmem AUC midostauryny wzrosło do 20 800 ng*h/ml, a C max zmniejszyło się do 963 ng/ml (patrz punkt 4.5). Podobnie w przypadku CGP52421 i CGP62221 AUC zwiększyło się odpowiednio do 19 000 i 29 200 ng*h/ml, a C max zmniejszyło się odpowiednio do 172 i 455 ng/ml. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był również opóźniony pod wpływem posiłku bogatego w tłuszcze. T max był opóźniony w przypadku wszystkich substancji, mediana T max midostauryny wyniosła 3 h, a dla CGP52421 i CGP62221 T max był opóźniony odpowiednio do 6 i 7 godzin. W badaniach klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rydapt badano po podaniu lekkiego posiłku. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg midostauryny po posiłku pacjentom z ASM, SM-AHN i MCL wartości AUC inf , C max i T max midostauryny wyniosły odpowiednio 49 600 ng*h/ml, 2 940 ng/ml i 3 h.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku CGP52421 wartości AUC 0-12h i C max wyniosły odpowiednio 2 770 ng*h/ml i 299 ng/ml. Wartości AUC 0-12h i C max CGP62221 wyniosły odpowiednio 8 700 ng*h/ml i 931 ng/ml. Po wielokrotnym podawaniu doustnych dawek 100 mg midostauryny dwa razy na dobę, C min ss midostauryny w osoczu u pacjentów z AML i ASM, SM- AHN, MCL wyniosło odpowiednio 919 i 1 060 ng/ml. C min ss CGP62221 w populacji z AML i ASM, SM-AHN, MCL wyniosło odpowiednio 1610 ng/ml i 2 020 ng/ml. C min ss CGP52421 w populacji z AML i ASM, SM-AHN, MCL wyniosło odpowiednio 8 630 ng/ml i 2 860 ng/ml. Dystrybucja Midostauryna charakteryzuje się dystrybucją do tkanek, ze średnią geometryczną wynoszącą 95,2 l (Vz/F). Midostauryna i jej metabolity są raczej rozprowadzane w osoczu, niż w krwinkach czerwonych. Dane in vitro wykazały, że midostauryna wiąże się z białkami osocza w ponad 98%, takimi jak albumina, α1-kwaśna glikoproteina (AGP) i lipoproteina.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Midostauryna jest metabolizowana przez CYP3A4, głównie w procesach utleniania. Najważniejszymi składnikami w osoczu były: midostauryna i dwa najważniejsze aktywne metabolity, CGP62221 (poprzez O-demetylację) i CGP52421 (poprzez hydroksylację), które stanowiły odpowiednio 27,7± 2,7% i 38,0± 6,6% AUC w osoczu po 96 godzinach od podania pojedynczej dawki 50 mg midostauryny. Eliminacja Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji midostauryny, CGP62221 i CGP52421 w osoczu wynosi około 20,9; 32,3 i 471 godzin. Średni pozorny klirens z osocza (CL/F) wyniósł 2,4-3,1 l/h u osób zdrowych. U pacjentów z AML i ASM, SM-AHN i MCL szacunkowy klirens midostauryny w stanie stacjonarnym na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wyniósł odpowiednio 5,9 l/h i 4,4 l/h. Wyniki badania Bilansu Masy u Ludzi wskazywały, że główną drogą wydalania jest wydalanie z kałem (78% dawki) i głównie w postaci metabolitów (73% dawki), natomiast midostauryna w postaci niezmienionej stanowi 3% dawki.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaledwie 4% dawki jest wydalane z moczem. Liniowość lub nieliniowość Na ogół midostauryna i jej metabolity nie wykazywały większych odchyleń od proporcjonalności względem dawki po podaniu pojedynczej dawki z zakresu 25 mg do 100 mg. Jednak obserwowano mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji po podaniu wielokrotnych dawek leku w zakresie dawek od 50 mg do 225 mg na dobę. Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych farmakokinetyka midostauryny była zależna od czasu, przy początkowym wzroście stężenia w osoczu w pierwszym tygodniu leczenia (maksymalne C min ), po którym następował spadek wraz z upływem czasu, do osiągnięcia stanu stacjonarnego po około 28 dniach (2,5-krotny spadek). Chociaż dokładny mechanizm spadku stężenia midostauryny pozostaje niejasny, jest on prawdopodobnie spowodowany właściwościami autoindukcyjnymi midostauryny i jej dwóch aktywnych metabolitów CGP52421 i CGP62221 w odniesieniu do CYP3A4.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobną tendencję obserwowano w odniesieniu do farmakokinetyki metabolitu CGP62221. Natomiast po upływie jednego miesiąca leczenia, stężenia CGP52421 wzrastały nawet 2,5-krotnie w przypadku ASM, SM-AHN i MCL i nawet 9-krotnie w przypadku AML, w porównaniu z midostauryną. Ocena potencjalnych interakcji typu lek-lek w warunkach in vitro Dane in vitro wskazują, że midostauryna i jej aktywne metabolity, CGP52421 i CGP62221, są uważane za inhibitory CYP1A2 i CYP2E1 i induktory CYP2B6 (indukcja za pośrednictwem CAR) i CYP1A2 (indukcja za pośrednictwem AhR). Doświadczenia in vitro wykazały, że midostauryna, CGP52421 i CGP62221 mogą hamować BCRP i BSEP. Symulacje z użyciem modeli farmakokinetycznych opartych na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic models, PBPK) przewidywały małe prawdopodobieństwo, by midostauryna podawana w dawce 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym powodowała klinicznie istotne zahamowanie OATP1B.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy modelu farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę midostauryny i jej dwóch aktywnych metabolitów u pacjentów w wieku 65 do 85 lat. U dorosłych pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL lub AML nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na wiek pacjenta. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę midostauryny u dzieci i młodzieży analizowano w badaniu I fazy ze zwiększaniem dawki leku podawanego w monoterapii, z udziałem 22 pacjentów (12 w wieku 0-2 lata i 10 w wieku 10-17 lat) z AML lub ALL z rearanżacją MLL, przy zastosowaniu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka midostauryny była mniej niż proporcjonalna do dawki w przypadku dawek 30 mg/m 2 pc. i 60 mg/m 2 pc. po podaniu dawek pojedynczych i wielokrotnych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z uwagi na ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży nie można dokonać porównania z farmakokinetyką midostauryny u dorosłych. Płeć Na podstawie analizy modelu farmakokinetyki populacyjnej badającej wpływ płci na klirens midostauryny i jej aktywnych metabolitów nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu, a przewidywane zmiany w ekspozycji (<20%) zostały uznane za klinicznie nieistotne. Nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na płeć pacjenta. Rasa/grupa etniczna Brak jest różnic w profilu farmakokinetyki pomiędzy pacjentami rasy białej a pacjentami rasy czarnej. Wyniki badań I fazy z udziałem zdrowych ochotników japońskich wskazują, że profile farmakokinetyki midostauryny i jej metabolitów (CGP62221 i CGP52421) są podobne do tych obserwowanych w innych badaniach farmakokinetycznych prowadzonych wśród osób rasy białej i czarnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na grupę etniczną.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W specjalnym badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oceniano AUC midostauryny po doustnym podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę przez 6 dni i pojedynczej dawki 50 mg w dniu 7. u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A lub B w skali Child-Pugh) na początku badania oraz po podaniu pojedynczej dawki 50 mg pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie maksymalne midostauryny osiągnięto między 2 a 3 godziny po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych we wszystkich grupach. W dniu 1. AUC 0-12 i C max wyniosły odpowiednio 8 130 ng*h/ml i 1 206 ng/ml u osób zdrowych. AUC 0-12 zmniejszyło się o 39% i 36% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W dniu 7. AUC Cnajmn. (ekspozycja pod krzywą C najmn od dnia 1.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

do dnia 7.) wyniosła 5 410 ng*h/ml u osób zdrowych i zmniejszyła się o 35% i 20% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pole AUC tau zostało zmniejszone odpowiednio o 28% i 20% w dniu 7. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono mniejszą średnią geometryczną C max i AUC inf midostauryny w porównaniu z grupą kontrolną (C max : 1 360 ng/ml, AUC inf : 30 100 ng.h/ml). C max i AUC inf midostauryny zmniejszyły się przeciętnie odpowiednio o 78% i 59% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Na końcu przeanalizowano dane długookresowe od pacjentów dokonując analizy farmakokinetyki populacyjnej. Nie można było stwierdzić wpływu zaburzeń czynności wątroby u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w populacji z ASM, SM-AHN, MCL i AML.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie stwierdzono wzrostu ekspozycji (AUC) w odniesieniu do stężenia midostauryny i jej metabolitów (CGP62221 i CGP52421) w osoczu pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia. Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywny metabolit CGP62221 jest znacznie mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Jednak dane dotyczące skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie z moczem nie jest główną drogą wydalania midostauryny. Nie przeprowadzono specjalnego badania z midostauryną u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej prowadzono z wykorzystaniem danych z badań klinicznych pochodzących od pacjentów z AML (n=180) i ASM, SM-AHN i MCL (n=141). Spośród 321 pacjentów uwzględnionych w analizie, u 177 stwierdzono występowanie łagodnych (n=113), umiarkowanych (n=60) lub ciężkich (n=4) zaburzeń czynności nerek (15 ml/min ≤ klirens kreatyniny [CrCL] <90 ml/min). U 144 pacjentów czynność nerek była prawidłowa (CrCL >90 ml/min) w chwili rozpoczęcia badania. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens midostauryny i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na toksyczność ograniczającą dawkę uzyskanie u zwierząt ekspozycji jak po podaniu klinicznych dawek terapeutycznych nie było możliwe. Wszystkie wyniki badań na zwierzętach opisane niżej obserwowano przy istotnie mniejszej ekspozycji na midostaurynę niż przy stężeniach terapeutycznych występujących w warunkach klinicznych. Farmakologiczne badania dotyczące bezpieczeństwa i badania toksyczności po podaniu pojedynczym/wielokrotnym Farmakologiczne badania dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że istnieje małe prawdopodobieństwo, by midostauryna zaburzała czynności życiowe ośrodkowego układu nerwowego. In vitro midostauryna nie hamowała aktywności kanału hERG do granicy rozpuszczalności wynoszącej 12 µM. Dwa główne metabolity oznaczane u ludzi, GGP52421 i CGP62221 (również badane w stężeniach na granicy rozpuszczalności) hamowały prąd hERG przy umiarkowanych marginesach bezpieczeństwa.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, obserwowano zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie odstępu P-Q, a u pojedynczych zwierząt obserwowano sporadycznie występujące bloki przedsionkowo-komorowe. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym narządami docelowymi dla działań toksycznych był przewód pokarmowy (wymioty u psów i małp, biegunka i zmiany śluzówki), jądra (zmniejszona spermatogeneza), szpik kostny (hipoplazja) i narządy limfatyczne (zmniejszenie/atrofia). Działaniu na szpik kostny i narządy limfatyczne towarzyszyły zmiany hematologiczne polegające na zmniejszeniu liczby białych krwinek, limfocytów i erytrocytów. Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT i AST) był systematycznie obserwowany u szczurów, a także u psów i małp w badaniach długoterminowych trwających ≥3 miesiące bez odpowiadających im zmian histopatologicznych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu płodności szczurów stosowanie midostauryny było związane ze zmniejszeniem płodności, zwyrodnieniem i zanikiem jąder, zmniejszoną ruchliwością plemników, oligo- i aspermią, nasileniem resorpcji, zmniejszeniem wskaźnika ciąż, liczby implantacji i żywych zarodków. W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach obserwowano wzrost liczby późnych resorpcji, zmniejszenie masy płodu i zmniejszenie kostnienia szkieletu. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju potomstwa odnotowano objawy trudnego porodu u matki i zmniejszoną liczebność miotu, mniejszą masę ciała młodych, przyspieszenie całkowitego otwierania oczu i opóźnioną ontogenezę odruchu obejmowania w odpowiedzi na bodźce słuchowe. Badania na młodych zwierzętach W badaniu toksyczności na młodych szczurach midostaurynę podawano od 7. do 70. dnia po narodzeniu.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zmniejszenie masy ciała, krwotoki i mieszanokomórkowe nacieki w płucach oraz erytrocytozę/erytrofagocytozę w węzłach chłonnych krezki. Nie stwierdzono wpływu na rozwój fizyczny, funkcje czuciowe lub funkcje behawioralne. Parzenie się, płodność i wskaźniki poczęcia były zmniejszone przy dawkach 0, 5 i 15 mg/kg mc./dobę, ale nie przy dawce 2 mg/kg mc./dobę. Genotoksyczność Badania genotoksyczności in vitro i in vivo obejmujące istotne kryteria oceny genotoksyczności wykazały brak dowodów na działanie mutagenne lub klastogenne. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości. Ocena ryzyka dla środowiska (ang. environmental risk assessment – ERA) Badania ERA wykazały, że midostauryna potencjalnie może być trwała, podlegać bioakumulacji i być toksyczna dla środowiska.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Makrogologlicerolu hydroksystearynian Makrogol Etanol bezwodny Mono- dwu- trójglicerydy z oleju kukurydzianego Alfa-tokoferol (all-rac) Otoczka kapsułki Żelatyna Gliceryna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Woda oczyszczona Tusz Karmina (E120) Hypromeloza 2910 Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/alu/PVC/alu. Jeden blister zawiera 4 kapsułki miękkie. Opakowania zawierające 56 (2 opakowania po 28) lub 112 (4 opakowania po 28) kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iclusig 15 mg tabletki powlekane Iclusig 30 mg tabletki powlekane Iclusig 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Iclusig 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm, z symbolem „A5” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm, z symbolem „C7” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z symbolem „AP4” wytłoczonym z jednej strony.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Iclusig jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z:  fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.  ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I. Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie 4.2 oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie 4.4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Dostępne są tabletki powlekane 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL (patrz punkty 4.4 i 5.1). W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę produktu leczniczego Iclusig można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg doustnie raz na dobę. Postępowanie w razie działań toksycznych: W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania produktu. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania produktu Iclusig i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Dostępne są tabletki powlekane 15 mg i 30 mg umożliwiające podawanie dawki 15 mg lub 30 mg. Mielosupresja W Tabeli 1 przedstawione są modyfikacje dawki w przypadku neutropenii (BLN* < 1,0 x 10 9 /l) i małopłytkowości (liczba płytek < 50 x 10 9 /l), które nie są związane z białaczką.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

BLN* < 1,0 x 109/lalboliczba płytek < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie:≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
Ponowne wystąpienie po dawce 45 mg:
Ponowne wystąpienie po dawce 30 mg:liczby płytek ≥ 75 x 109/l
*BLN = bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do BLN  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczby płytek ≥ 75 x 10 9 /l  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki W Tabeli 2 przedstawione są zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących trzustki. Tabela 2 Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy/amylazy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) bezobjawowe zwiększenieaktywności lipazy/amylazy	Należy kontynuować leczenie produktem Iclusig w tej samej dawce.
Tylko bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy stopnia 3. lub 4. (> 2,0 x IGGN*)	Wystąpienie po dawce 45 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 30 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 3.	Wystąpienie po dawce 45 mg:Wystąpienie po dawce 30 mg:Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 4.	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig
*IGGN = górna granica normy przyjęta w danej placówce

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig Hepatotoksyczność Może być konieczne przerwanie podawania lub odstawienie produktu zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej> 3 × GGN*Długotrwałe utrzymywanie się stopnia2. (powyżej 7. dni) Stopień 3 lub wyższy	Występowanie po dawce 45 mg:Występowanie po dawce 30 mg:≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia Występowanie po dawce 15 mg:
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny> 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i monitorować czynność wątroby  Należy wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia  Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości  Należy przerwać leczenie produktem Iclusig *GGN = górna granica normy dla laboratorium Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 449 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu Iclusig, 155 (35%) miało ≥ 65 lat. W porównaniu do pacjentów w wieku < 65 lat, u starszych pacjentów większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować produkt Iclusig bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Iclusig u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Iclusig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabletek. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Pacjentów należy poinformować, aby nie połykali pojemnika z pochłaniaczem wilgoci znajdującego się w butelce.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne działania niepożądane Mielosupresja Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE [wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka]). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML)/Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu produktu Iclusig lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedrożność tętnic U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane związane z niedrożnością tętnic, w tym poważne (patrz punkt 4.8). U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń związanych z niedrożnością tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych i naczyń obwodowych wynosiła, odpowiednio, 351, 611 i 605 dni. Nie należy stosować produktu Iclusig u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym poważne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Przed wznowieniem leczenia produktem Iclusig należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia produktem Iclusig należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej. U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Iclusig należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania produktu Iclusig. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zapalenie trzustki i aktywność lipazy w surowicy Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z zapaleniem trzustki. Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie produktu Iclusig i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2). Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Hepatotoksyczność Produkt Iclusig może spowodować zwiększenie wyników oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. U większości pacjentów, u których stwierdzono hepatotoksyczność, pierwsze zdarzenie hepatotoksyczności zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Stwierdzono przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Krwotok U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ocenić stan pacjenta. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iclusig. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Iclusig, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii ( ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES ) po wprowadzeniu produktu do obrotu. PRES to schorzenie neurologiczne, które może się wiązać z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak: napad drgawkowy, ból głowy, zmniejszenie czujności, zmienione funkcjonowanie psychiczne, utrata widzenia oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. W przypadku jego zdiagnozowania należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES. Interakcje z produktami leczniczymi Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Iclusig z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty „Mielosupresja“ i „Krwotok“). Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. Wydłużenie odstępu QT Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Specjalne populacje Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek (patrz punkt 4.2). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje, które mogą zwiększyć stężenie ponatynibu w surowicy Inhibitory CYP3A Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg produktu Iclusig w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC 0-∞ i C maks ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Substancje, które mogą zmniejszyć stężenie ponatynibu w surowicy Induktory CYP3A Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg produktu Iclusig w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC 0-∞ i C max dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib. Substancje, na których stężenie w surowicy może mieć wpływ ponatynib Substraty transporterów Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z takimi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do poczęcia/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym produktem Iclusig należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym produktem Iclusig należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Iclusig u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Iclusig można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli produkt ten jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Iclusig przenika do mleka karmiącej matki. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości jego przenikania do mleka matki. Podczas leczenia produktem Iclusig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Iclusig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) najczęstsze poważne działania niepożądane > 2% (częstość występowania podczas leczenia) obejmowały zapalenie płuc (7,3%); zapalenie trzustki (5,8%); ból w jamie brzusznej (4,7%); migotanie przedsionków (4,5%); gorączkę (4,5%), zawał mięśnia sercowego (4,0%), niedrożność tętniczych naczyń obwodowych (3,8%); niedokrwistość; (3,8%); dusznicę bolesną (3,3%); zmniejszenie liczby płytek krwi (3,1%); gorączkę neutropeniczną (2,9%); nadciśnienie (2,9%); chorobę tętnic wieńcowych (2,7%), zastoinową niewydolność serca (2,4%); epizod naczyniowo-mózgowy (2,4%); sepsę (2,4%), zapalenie tkanki łącznej (2,2%), ostre uszkodzenie nerek (2,0%), zakażenie dróg moczowych (2,0%) i zwiększenie aktywności lipazy (2,0%).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Poważne działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 10%, 7% i 9% pacjentów leczonych produktem Iclusig. Poważne działania obejmujące niedrożność naczyń żylnych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 5% pacjentów. Działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem Iclusig. W sumie działania niepożądane w postaci niedrożności naczyń tętniczych i żylnych wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem Iclusig w badaniu fazy II PACE z obserwacją trwającą minimum 64 miesiące, a poważne działania niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów. U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 6% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u pacjentów z AP-CML lub CP-CML. Żadne zdarzenie związane z niedrożnością naczyń żylnych nie zakończyło się zgonem. Po okresie obserwacji trwającym minimum 64 miesiące częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia wynosiła 20% u pacjentów z CP-CML, 11% u pacjentów z AP-CML, 15% u pacjentów z BP-CML oraz 9% u pacjentów z Ph+ ALL. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1), w którym mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 31,1 miesiąca, łącznie wystąpiły działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), a u 4,3% pacjentów (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) wystąpiły poważne działania niepożądane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Spośród 94 pacjentów w kohorcie otrzymującej dawkę 45 mg u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych opiera się na 449 pacjentach z CML i Ph+ALL narażonych na działanie ponatynibu w badaniu II fazy PACE. Informacje na temat podstawowej charakterystyki uczestników badania podano w punkcie 5.1. Działania niepożądane zgłoszone u wszystkich pacjentów z CML i Ph+ ALL przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością w Tabeli 4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zastosowane częstości występowania to: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z CML i Ph+ ALL – częstość podana dla zdarzeń występujących podczas leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkankiłącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytekkrwi, zmniejszenie liczby neutrofili
Często	pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek,zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzeniaendokrynologiczne	Często	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia,zmniejszenie masy ciała, hiponatremia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	ból głowy, zawroty głowy
Często	zdarzenie naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena,hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny
Niezbyt często	zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*
Zaburzenia oka	Często	nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek,zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia
Niezbyt często	zakrzepica żył siatkówki, niedrożność żyłsiatkówki, niedrożność tętnic siatkówki
Zaburzenia serca	Często	niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy,trzepotanie przedsionków
Niezbyt często	zawał mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych,dysfunkcja lewej komory serca
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
Często	choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca,niekiedy z zaczerwieniem skóry
Niezbyt często	słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, przełom nadciśnieniowy, zwężenie tętnicynerkowej
Częstość nieznana	tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnieniepłucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty,zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy
Często	zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust,krwotok żołądkowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy
Niezbyt często	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby,żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	wysypka, suchość skóry, świąd
Często	swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, wybroczyny, krwawe podbiegnięcia, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry
Rzadko	zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumieńguzowaty)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból kości, ból stawów, ból mięśni, bólkończyn, ból pleców, kurcze mięśni
Często	ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, bólklatki piersiowej
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Często	zaburzenia wzwodu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy,gorączka, ból
Często	dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, powstanie wyczuwalnegoguzka, obrzęk twarzy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

* Spontaniczne raporty związane z doświadczeniem po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Niedrożność naczyń (patrz punkty 4.2 i 4.4) U pacjentów leczonych produktem Iclusig wystąpiły przypadki poważnej niedrożności naczyń, w tym zdarzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych, jak również przypadki zakrzepicy żylnej. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane w postaci niedrożności tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) z co najmniej 64-miesięczną obserwacją, działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig podczas badania II fazy PACE, przy czym u 20% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane. U niektórych pacjentów wystąpiło działanie niepożądane więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni w badaniu PACE. Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe (częstości związane z leczeniem) wystąpiły u 6% pacjentów. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1) z medianą obserwacji wynoszącą 31,1 miesiąca działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), przy czym u 4,3% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 295, 379 i 23 dni w badaniu OPTIC. Spośród 94 pacjentów w badaniu OPTIC (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Mielosupresja Mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML (patrz Tabela 5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Mielosupresja była obserwowana u pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami laboratoryjnymi, jak również u pacjentów z uprzednio istniejącymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Przerwanie leczenia z powodu mielosupresji zdarzało się rzadko (4% dla małopłytkowości, po < 1% dla neutropenii i niedokrwistości). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona) zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Należy powiadomić pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania podejrzewanych reakcji skórnych, w szczególności w przypadku występowania pęcherzy, łuszczenia się skóry, zmian błony śluzowej lub objawów ogólnoustrojowych. Tabela 5 Częstość występowania klinicznie znaczących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4.* u ≥ 2% pacjentów w poszczególnych grupach chorób w badaniu fazy II (N = 449): minimalny okres obserwacji wynoszący 64 miesiące u wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Test laboratoryjny	Wszyscy pacjenci (N = 449)(%)	CP-CML (N = 270) (%)	AP-CML (N = 85)(%)	BP-CML/Ph+ ALL(N = 94)(%)
Hematologia
Małopłytkowość (zmniejszenieliczby płytek)	40	35	49	46
Neutropenia (zmniejszenie ANC)	34	23	52	52
Leukopenia (zmniejszenie WBC)	25	12	37	53
Niedokrwistość (zmniejszeniestężenia HGB)	20	8	31	46
Limfopenia	17	10	25	28
Biochemia
Zwiększenie aktywności lipazy	14	14	13	14
Zmniejszenie stężenia fosforanów	10	10	13	9
Zwiększenie stężenia glukozy	7	8	13	1
Zwiększenie aktywności AlAT	6	4	8	7
Zmniejszenie stężenia sodu	5	6	6	2
Zwiększenie aktywności AspAT	4	3	5	3
Zwiększenie aktywności amylazy	4	4	4	3
Zmniejszenie stężenia potasu	2	< 1	6	2
Zwiększenie stężenia potasu	2	2	1	3
Zwiększenie fosfatazy alkalicznej	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Zmniejszenie stężenia wapnia	1	< 1	2	1
AlAT = aminotransferaza alaninowa, BLN = bezwzględna liczba neutrofili, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, HGB = hemoglobina, WBC = liczba białych krwinek.*Zgłoszone wg wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) wersji 4.0.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przypadkowego przedawkowania produktu Iclusig. Pojedyncze dawki wynoszące 165 mg oraz szacowane 540 mg u dwóch pacjentów nie spowodowały żadnych klinicznie znaczących działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg na dobę podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Po przerwaniu leczenia zdarzenia te ustąpiły i wznowiono leczenie produktem Iclusig w dawce 45 mg na dobę. W razie przedawkowania produktu Iclusig należy objąć pacjenta obserwacją i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA05 Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC 50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o > 50% i zahamowania występowania klonów mutacji.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥ 50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC 50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PACE Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z CML i Ph+ ALL opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniane są w międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali 45 mg produktu Iclusig raz na dobę z możliwością zmniejszenia dawki lub wstrzymania podawania, a następnie wznowienia podawania lub ponownego zwiększenia dawki. Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z sześciu kohort w zależności od fazy choroby (CP-CML; AP-CML lub BP-CML/Ph+ ALL), oporności lub nietolerancji (R/I) na dazatynib lub nilotynib oraz obecności mutacji T315I. Oporność w CP-CML zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Pacjenci z CP-CML, u których doszło do utraty odpowiedzi lub mutacji domeny kinazy przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub progresji do AP-CML lub BP-CML w dowolnym momencie podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem również zostali uznani za opornych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (AP-CML w ciągu 3 miesięcy, BP-CML/Ph+ ALL w ciągu 1 miesiąca), utratę większej odpowiedzi hematologicznej (w dowolnym momencie) lub wystąpienie mutacji domeny kinazy przy braku większej odpowiedzi hematologicznej podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Nietolerancję zdefiniowano jako przerwanie leczenia dazatynibem lub nilotynibem z powodu toksyczności pomimo optymalnego postępowania przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej dla pacjentów z CP-CML lub większej odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z AP-CML, BP-CML lub Ph+ ALL. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w CP-CML była większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR), co obejmowało pełną lub częściową odpowiedź cytogenetyczną (CCyR i PCyR) w czasie do 12 miesięcy. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w CP-CML były: pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) i większa odpowiedź molekularna (MMR).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była większa odpowiedź hematologiczna (MaHR), zdefiniowana jako pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) lub brak dowodów białaczki (NEL). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL były MCyR i MMR. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności dla wszystkich pacjentów obejmowały potwierdzoną MCyR, czas do odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, okres przeżycia bez progresji choroby i ogólną przeżywalność. Przeprowadzono również analizy post hoc oceniające zależność między większą odpowiedzią cytogenetyczną (MCyR) i większą odpowiedzią molekularną (MMR) w krótkim okresie a wynikami PFS i OS w długim okresie, utrzymaniem odpowiedzi (MCyR i MMR) po zmniejszeniu dawki oraz wynikami PFS i OS według statusu zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 449 pacjentów, z których 444 kwalifikowało się do analizy: 267 pacjentów z CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacjentów z AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacjentów z BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) oraz 32 pacjentów z Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Uprzednia MCyR lub lepsza (MCyR, MMR lub CMR) na dazatynib lub nilotynib osiągnięta została tylko u 26% pacjentów z CP-CML, a uprzednia MaHR lub lepsza (MaHR, MCyR, MMR lub CMR) osiągnięta została tylko u 21% i 24% pacjentów z, odpowiednio, AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL. Wyjściowa charakterystyka demograficzna przedstawiona jest w Tabeli 6 poniżej. Tabela 6 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania PACE

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Wiek
Mediana, lata (zakres)	59 (18 - 94)
Płeć, n (%)
Męska	238 (53%)
Rasa, n (%)
Żółta	59 (13%)
Czarna/Afroamerykańska	25 (6%)
Biała	352 (78%)
Inna	13 (3%)
Ocena sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG = 0 lub 1	414 (92%)
Historia choroby
Mediana czasu od rozpoznania do pierwszej dawki, lata(zakres)	6,09 (0,33 - 28,47)
Oporność na uprzednie leczenie TKIa*, n (%)	374 (88%)
Uprzednie leczenie TKI - liczba schematów, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Mutacja BCR-ABL wykryta przy włączeniu, n (%)b
Brak	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	159 (35%)
Cukrzyca	57 (13%)
Hipercholesterolemia	100 (22%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	67 (15%)
a* z 427 pacjentów zgłaszających uprzednie leczenie TKI dazatynibem lub nilotynibem.b wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedną mutację domeny kinazy BCR-ABL w momencie włączenia, wykryto 37 indywidualnych mutacji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 55% pacjentów miało jedną lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL przy włączeniu do badania, z których najczęstsze były: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U 67% pacjentów z CP-CML z kohorty R/I nie wykryto żadnej mutacji przy włączeniu do badania. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 7, 8 i 9. Tabela 7 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z przewlekłą fazą CML opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 267)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 203)	T315IKohorta (N = 64)
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa (MCyR) a%(95% CI)	55%(49-62)	51%(44-58)	70%(58-81)
Pełna (CCyR)%(95% CI)	46%(40-52)	40%(33-47)	66%(53-77)
Większa odpowiedź molekularna b %(95% CI)	40%(35-47)	35%(28-42)	58%(45-70)
a Głównym punktem końcowym oceny w kohortach CP-CML była MCyR obejmująca zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.b Oznaczana we krwi obwodowej. Zdefiniowana jako stosunek transkryptów BCR-ABL do ABL ≤ 0,1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 0,1% BCR-ABLIS; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczany przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR).Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CP-CML, którzy otrzymywali uprzednio mniej TKI mieli lepsze odpowiedzi cytogenetyczne, hematologiczne i molekularne. Wśród pacjentów z CP-CML leczonych uprzednio jednym, dwoma, trzema lub czterema TKI, podczas leczenia produktem Iclusig MCyR osiągnęło, odpowiednio, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) i 58% (7/12). Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 28 mg/dobę lub 63% oczekiwanej dawki 45 mg. Wśród pacjentów z CP-CML bez mutacji przy włączeniu do badania, 49% (66/136) osiągnęło MCyR. Dla każdej mutacji BCR-ABL wykrytej u więcej niż jednego pacjenta z CP-CML przy włączeniu do badania, po leczeniu produktem Iclusig osiągnięto MCyR. U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR, mediana czasu do MCyR wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 1,6 do 11,3 miesiąca), a u pacjentów, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do MMR wynosiła 5,5 miesiąca (zakres od 1,8 do 55,5 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące, nie osiągnięto jeszcze mediany czasu trwania MCyR ani MMR. Opierając się na szacunkach Kaplana-Meiera przewiduje się, że u 82% (95% CI: [74%-88%]) pacjentów z CP-CML (mediana okresu leczenia: 32,2 miesiąca), którzy osiągnęli MCyR, odpowiedź ta utrzyma się po 48 miesiącach i u 61% (95% CI: [51%-70%]) pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MMR, odpowiedź ta utrzyma się po 36 miesiącach. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi MCyR i MMR u wszystkich pacjentów z CP-CML nie uległo dalszej zmianie po rozszerzeniu analizy do 5 lat. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 64 miesiące u 3,4% (9/267) pacjentów z CP-CML zaobserwowano przekształcenie choroby ze stadium AP-CML do stadium BP-CML.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z CP-CML (N = 267) łącznie oraz pacjentów z CP-CML R/I z kohorty A (N = 203) i pacjentów z T315I z kohorty B (N = 64), mediana ogólnej przeżywalności (OS) nie została jeszcze osiągnięta. W przypadku całej grupy pacjentów z CP-CML prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 3, 4 i 5 latach szacuje się odpowiednio na 86,0%, 81,2%, 76,9% i 73,3% zgodnie z ryc. 1. Rycina 1 - Oceny ogólnego przeżycia Kaplana-Meiera w populacji CP-CML (populacja leczona)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) lub większą odpowiedź molekularną (MMR) w pierwszym roku leczenia, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) w porównaniu z pacjentami, którzy nie osiągnęli przełomowych etapów w leczeniu. Większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) po upływie przełomowego okresu 3 miesięcy wykazywała silną i statystycznie istotną korelację z czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym czasem przeżycia (OS) (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,0006). Statystyczną istotność osiągnięto w korelacji czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) z większą odpowiedzią cytogenetyczą (MCyR) po upływie przełomowego okresu 12 miesięcy (odpowiednio p = < 0,0001 i p = 0,0012). Tabela 8 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z zaawansowaną fazą CML opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaawansowana faza CML	Faza przełomu blastycznego CML
Razem (N = 83)	Oporni lubnietolerujący	Razem (N = 62)	Oporni lubnietolerujący
R/I Kohorta (N = 65)	T315IKohorta (N = 18)	R/I Kohort a(N = 38)	T315IKohorta(N = 24)
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	57%(45-68)	57%(44-69)	56%(31-79)	31%(20-44)	32%(18-49)	29%(13-51)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	51%(39-62)	49%(37-62)	56%(31-79)	21%(12-33)	24%(11-40)	17%(5-37)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	39%(28-50)	34%(23-47)	56%(31-79)	23%(13-35)	18%(8-34)	29%(13-51)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ ULN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 32 mg/dobę u pacjentów z AP-CML. Tabela 9 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z Ph+ ALL opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 32)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 10)	T315IKohorta (N = 22)
Wskaźnik odpowiedzihematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	41%(24-59)	50%(19-81)	36%(17-59)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	34%(19-53)	40%(12-74)	32%(14-55)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	47%(29-65)	60%(26-88)	41%(21-64)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ GGN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 44 mg/dobę u pacjentów z PB CML/Ph+ ALL. Mediana czasu do MaHR u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL wynosiła, odpowiednio, 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,8 miesiąca), 1,0 miesiąc (zakres od 0,4 do 3,7 miesiąca) i 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,5 miesiąca). W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące szacowana mediana czasu trwania MaHR u pacjentów z AP-CML (mediana okresu leczenia: 19,4 miesiąca), BP-CML (mediana okresu leczenia: 2,9 miesiąca) i Ph+ ALL (mediana okresu leczenia: 2,7 miesiąca), wynosiła, odpowiednio, 12,9 miesiąca (zakres od 1,2 do 68,4 miesiąca ), 6,0 miesięcy (zakres od 1,8 do 59,6 miesiąca) i 3,2 miesiąca (zakres od 1,8 do 12,8 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu fazy II PACE zależność między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa wskazuje na znaczący wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 (niewydolność serca, zakrzepica tętnicza, nadciśnienie, małopłytkowość, zapalenie trzustki, neutropenia, wysypka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności lipazy, mielosupresja, artralgia) w zakresie dawek 15 do 45 mg raz na dobę. Analiza zależności między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa w tym badaniu fazy II PACE wskazuje, że, po skorygowaniu wobec współzmiennych, ogólna wielkość dawki jest znamiennie związana ze zwiększonym ryzykiem niedrożności tętnic, przy ilorazie szans wynoszącym około 1,6 na każde zwiększenie dawki o 15 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, wyniki analiz regresji logistycznej danych pochodzących od pacjentów z badania fazy I sugerują istnienie związku między ekspozycją ogólnoustrojową (AUC) a występowaniem zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych. W związku z tym oczekuje się, że zmniejszenie dawki spowoduje zmniejszenie ryzyka przypadków niedrożności naczyń, jednakże z analizy wynika istnienie efektu „przeniesienia” większych dawek, w związku z czym może upłynąć kilka miesięcy, zanim zmniejszenie dawki przyniesie zmniejszenie ryzyka. Inne współzmienne wykazujące statystycznie znamienny związek z występowaniem zdarzeń niedrożności naczyń to obecność niedokrwienia w wywiadzie i wiek pacjenta. Zmniejszenie dawki u pacjentów z CP-CML W badaniu fazy II PACE zmniejszenie dawki zalecane było po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wprowadzono w niniejszym badaniu nowe zalecenia prospektywnego zmniejszania dawki u wszystkich pacjentów z CP-CML przy braku zdarzeń niepożądanych, w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń związanych z niedrożnością naczyń. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 48 miesięcy i około 2 lata po zaleceniu potencjalnego zmniejszenia dawki w badaniu uczestniczyło 110 pacjentów z CP-CML. Zgłoszono, że większość tych pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu (82/110 pacjentów; 75%) otrzymywała 15 mg w ostatniej dawce, natomiast 24/110 pacjentów (22%) otrzymywało dawkę 30 mg, zaś 4/110 (4%) pacjentów otrzymywało dawkę 45 mg. W czasie rozpoczęcia zamykania badania (po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 64 miesiące i po ponad 3 latach po zaleceniu przyszłego zmniejszenia dawki), 99 pacjentów z CP-CML kontynuowało badanie, a 77 (78%) z nich otrzymało 15 mg jako ostatnią dawkę leku w ramach badania.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania W badaniu fazy II PACE 86 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po dawce 45 mg, a 45 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po zmniejszeniu dawki do 30 mg, głównie z powodu zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia związane z niedrożnością naczyń wystąpiły u 44 z tych 131 pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła po dawce, po której dany pacjent osiągnął MCyR; mniejszość wystąpiła po zmniejszeniu dawki. Tabela 10 Pierwsze zdarzenie niepożądane w postaci niedrożności naczyń u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR po dawce 45 mg lub 30 mg (dane uzyskane 7 kwietnia 2014 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka przyjmowana w momencie wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego w postaci niedrożności naczyń
45 mg	30 mg	15 mg
Osiągnięcie MCyR po dawce45 mg (N = 86)	19	6	0
Osiągnięcie MCyR po dawce30 mg (N = 45)	1	13	5

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedrożności naczyń wieńcowych, mózgowych lub tętnic obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni. Po korekcie uwzględniającej ekspozycję, częstość występowania pierwszego zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic była największa w pierwszych dwóch latach obserwacji i malała wraz ze zmniejszaniem dawki dobowej (na skutek zalecenia przewidywanego zmniejszenia dawki). Na ryzyko wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych mogą wpływać również inne czynniki niż wielkość dawki. Skuteczność Dostępne są dane z badania fazy II PACE dotyczące utrzymywania się odpowiedzi (MCyR i MMR) u wszystkich pacjentów z CP-CML, u których zastosowano zmniejszenie dawki z dowolnego powodu. W Tabeli 11 przedstawione są te dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg; dostępne są podobne dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 30 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, u których zmniejszono dawki, odpowiedź (MCyR lub MMR) utrzymywała się przez aktualnie dostępny okres obserwacji. U pewnego odsetka pacjentów nie zmniejszono dawki w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Tabela 11 Utrzymywanie się odpowiedzi u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg (dane uzyskane 6 lutego 2017 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Osiągnięcie MCyRpo 45 mg (N = 86)	Osiągnięcie MMRpo 45 mg (N = 63)
	Liczba pacjentów	Utrzymanie MCyR	Liczba pacjentów	Utrzymanie MMR
Bez zmniejszenia dawki	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Zmniejszenie dawki tylko do 30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do30 mg	1	1 (100%)	--	--
Dowolne zmniejszenie do 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność produktu Iclusig wobec białaczki była oceniana także w zakończonym badaniu Fazy I ze zwiększaniem dawki obejmującym 65 pacjentów z CML i Ph+ ALL. Z 43 pacjentów z CP-CML, 31 pacjentów osiągnęło MCyR przy medianie okresu obserwacji 55,5 miesiąca (zakres od 1,7 do 91,4 miesiąca). W momencie składania raportu u 25 pacjentów utrzymywała się MCyR (nie osiągnięto mediany czasu trwania MCyR). Otwarte, randomizowane badanie II fazy OPTIC Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iclusig oceniono w badaniu II fazy OPTIC z optymalizacją dawki. Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu mieli CP-CML, którą uznano za oporną na co najmniej 2 podawane wcześniej inhibitory kinazy lub u których występuje mutacja T315I. Oporność w CP-CML w czasie przyjmowania wcześniejszego inhibitora kinazy określono jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) lub rozwinięcie się nowej mutacji domeny kinazy BCR-ABL1 lub nowej ewolucji klonalnej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas włączania pacjentów do badania wymagany był u nich wynik ponad 1% BCR-ABL1 IS (test z użyciem polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym). Pacjenci otrzymali jedną z trzech dawek początkowych: 45 mg doustnie raz na dobę, 30 mg doustnie raz na dobę lub 15 mg doustnie raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg lub 30 mg, obowiązywała redukcja dawki do 15 mg raz na dobę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS . Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności był reakcją cząsteczkową opartą na osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS w ciągu 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci osiągnęli 12-miesięczny punkt czasowy (pierwszorzędowy punkt końcowy) do czasu zamknięcia bazy danych analizy początkowej. Średni czas trwania obserwacji w odniesieniu do kohorty otrzymującej dawkę 45 mg (N = 94) wynosił 31,1 miesiąca (95% CI: 24,1, 36,0). Poniżej opisano jedynie wyniki skuteczności dla zalecanej dawki początkowej wynoszącej 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 282 pacjentów otrzymało produkt Iclusig: 94 otrzymało dawkę początkową 45 mg, 94 otrzymało dawkę początkową 30 mg i 94 otrzymało dawkę początkową 15 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 45 mg, została opisana w Tabeli 12 Tabela 12 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów podczas włączania do badania	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Wiek
Mediana lat (zakres)	46 (od 19 do 81)
Płeć, n (%)
Mężczyzna	50 (53%)
Rasa, n (%)
Biała	73 (78%)
Azjatycka	16 (17%)
Inna/Nieznana	4 (4%)
Czarna (afroamerykańska)	1 (1%)
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG 0 lub 1	93 (99%)
Wywiad medyczny
Mediana czasu od rozpoznania do podania pierwszej dawki,lata (zakres)	5,5 (od 1 do 21)
Odporność na wcześniej podawany inhibitor kinazy, n (%)	92 (98%)
Obecność jednej lub więcej mutacji domeny kinazyBCR-ABL, n (%)	41 (44%)
Liczba wcześniej podawanych inhibitorów kinazy, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥ 3	50 (53%)
Mutacja T315I w punkcie wyjściowym	25 (27%)
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	29 (31%)
Cukrzyca	5 (5%)
Hipercholesterolemia	3 (3%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	3 (3%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła 45 mg Łącznie u 44% pacjentów występowała jedna lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL podczas włączania pacjenta do badania, przy czym najczęściej występowała mutacja T315I (27%). Analiza w podgrupach na podstawie podstawowego stanu mutacji T315I wykazała podobne odsetki ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 2 miesiącach u pacjentów z mutacją T315I i bez niej (patrz Tabela 13 poniżej). Nie wykryto mutacji podczas włączania do badania u 54% pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg Po minimum dwóch latach obserwacji pacjentów z CP-CML odsetek pacjentów, u których występowało przekształcenie ich choroby do AP-CML lub BP-CML, wynosił odpowiednio 10,6% i 3,2%. Tabela 13 Wyniki skuteczności u pacjentów z CP-CML, którzy otrzymywali produkt Iclusig przy początkowej dawce 45 mg w badaniu II fazy OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(A)
Reakcja cząsteczkowa po 12 miesiącach(b)
Łącznie odsetek ≤ 1% BCR-ABL1IS
% (n/N)	44% (41/93)
(98,3% CI)(c)	(32%, 57%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	44% (11/25)
(95% CI)	(24%, 65%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	44% (29/66)(d)
(95% CI)	(32%, 57%)
Reakcja cytogenetyczna po 12 miesiącach
Większa (MCyR)(e)
% (n/N)	48% (44/91)(f)
(95% CI)	(38%, 59%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	52% (13/25)
(95% CI)	(31%, 72%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	46% (30/65)(g)
(95% CI)	(34%, 59%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(a) populacja ITT (N = 93) zdefiniowana jako pacjenci, u których występowały transkrypty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego wynosił ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 12 miesiącach. Zdefiniowany jako stosunek transkryptów BCR ABL do ABL ≤ 1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 1% BCR-ABL IS ; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczony przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR). (c) 98,3% CI oblicza się z użyciem dokładnego rozkładu dwumianowego (Clopper-Pearson). (d) Spośród 93 pacjentów dwóch pacjentów nie miało oceny mutacji wyjściowej i zostało wyłączonych z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. (e) Drugorzędowym punktem końcowym była MCyR w ciągu 12 miesięcy, która obejmuje zarówno pełną (bez wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (od 1% do 35% komórek Ph+ w co najmniej 20 metafazach) odpowiedź cytogenetyczną.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(f) Analiza opiera się na populacji cytogenetycznej ITT (N = 91) zdefiniowanej jako pacjenci, u których na początku badania przeprowadzono ocenę cytogenetyczną ze zbadaniem co najmniej 20 metafaz. Z analizy wyłączono jednego pacjenta, u którego na początku badania stwierdzono całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. (g) Spośród 91 pacjentów u jednego pacjenta nie przeprowadzono oceny mutacji na początku badania i został wyłączony z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) w ciągu 12 miesięcy, większą odpowiedź cząsteczkową (MMR) w ciągu 12 i 24 miesięcy, pełną odpowiedź hematologiczną w ciągu 3 miesięcy, czas do wystąpienia odpowiedzi, czas utrzymywania się odpowiedzi, utrzymywanie się odpowiedzi, przeżycie bez progresji choroby (PFS) oraz całkowite przeżycie (OS).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto dodatkowa ocena obejmowała szybkość odpowiedzi cząsteczkowej podczas każdej wizyty pacjenta w 3-miesięcznych odstępach czasu przez 36 miesięcy na podstawie osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS .  W czasie 12 miesięcy 34% (31/91) i 17% (16/93) pacjentów uzyskało odpowiednio CCyR i MMR. W czasie 24 miesięcy 24% (18/75) pacjentów uzyskało MMR. Mediana czasu trwania MMR nie została jeszcze osiągnięta.  Mediana czasu trwania leczenia ponatynibem wynosiła 21 miesięcy.  Spośród 45 pacjentów, u których obniżono dawkę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS , u 28 pacjentów (62%) odpowiedź utrzymywała się przy obniżonej dawce przez co najmniej 90 dni. Spośród 28 pacjentów u 18 pacjentów (64%) odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej jeden rok. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (MR2). Prawdopodobieństwo utrzymywania się MR2 w ciągu 12 miesięcy i 24 miesięcy wynosiło odpowiednio 79,13% i 73,17%.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Odsetki odpowiedzi cząsteczkowej (mierzone za pomocą osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS ) w ciągu 12 miesięcy były niższe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≤ 2 TKI w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥ 3 TKI (odpowiednio 40% w porównaniu do 48%). Elektrofizjologia serca Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali 30 mg, 45 mg lub 60 mg produktu Iclusig raz na dobę. W punkcie początkowym i po uzyskaniu stanu równowagi wykonano serie EKG w trzech powtórzeniach, w celu oceny wpływu ponatynibu na odstęp QT. Podczas badania nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian średniego odstępu QTc (tzn. > 20 ms) wobec wartości wyjściowych. Ponadto w modelach farmakokinetycznych-farmakodynamicznych wykazano brak związku ekspozycji z efektem działania przy szacowanej średniej zmianie QTcF wynoszącej -6,4 ms (górna granica przedziału ufności -0,9 ms) przy C maks w grupie 60 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u dzieci z CML lub Ph+ ALL w wieku od urodzenia do 1 roku. Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u pacjentów pediatrycznych z CML lub Ph+ ALL w wieku od 1 roku do 18 lat (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie ponatynibu obserwowane jest po około 4 godzinach po podaniu doustnym. W zakresie dawek stosowanych klinicznie (15 mg do 60 mg), ponatynib wykazuje proporcjonalne do dawki zwiększenie C maks i AUC. Średnia geometryczna (CV%) C maks i AUC (0-τ) ekspozycji osiągniętej dla ponatynibu w dawce 45 mg na dobę w stanie równowagi wynosiła, odpowiednio, 77 ng/ml (50%) i 1296 ng•godz/ml (48%). Ekspozycja na ponatynib w osoczu (C maks i AUC) po wysoko- i niskotłuszczowym posiłku nie różniły się od ekspozycji na czczo. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Jednoczesne podawanie produktu Iclusig z produktem silnie hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku powodowało niewielkie zmniejszenie C max ponatynibu bez zmniejszenia AUC 0-∞ . Dystrybucja Ponatynib wiąże się w wysokim stopniu (> 99%) z białkami osocza w warunkach in vitro .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Jednoczesne podawanie ibuprofenu, nifedypiny, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie powoduje wypierania ponatynibu z połączeń z białkami. Po dawkach dobowych 45 mg, średnia geometryczna (CV%) pozornej objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 1101 L (94%), co sugeruje, że ponatynib ulega silnej dystrybucji do przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP). Ponatynib nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1. Metabolizm Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu. Ponatynib w terapeutycznym stężeniu w surowicy w warunkach in vitro nie hamuje OATP1B1 ani OATP1B3, OCT1 ani OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 ani OAT3, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). W związku z tym wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib substratów tych transporterów jest bardzo mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 jest bardzo mało prawdopodobne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A jest także bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu produktu Iclusig w dawce 45 mg, końcowy okres półtrwania eliminacji ponatynibu wynosił 22 godziny, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu tygodnia nieprzerwanego podawania. Przy podawaniu raz na dobę ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta o około 1,5 razy od podania pierwszej dawki do osiągnięcia stanu równowagi. Ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta do stężenia stanu równowagi przy ciągłym podawaniu, jednakże analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje na możliwość ograniczonego wzrostu pozornego klirensu po podaniu doustnym w ciągu pierwszych dwóch tygodni ciągłego podawania; wzrost taki nie jest uważany za istotny klinicznie. Ponatynib jest eliminowany głównie ze stolcem. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ponatynibu znakowanego [ 14 C] około 87% radioaktywnej dawki znajduje się w stolcu, a około 5% w moczu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony ponatynib stanowi 24% i < 1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji ponatynibu, jednakże nie oceniano możliwego wpływu umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek na eliminację przez wątrobę (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Pojedynczą dawkę 30 mg ponatynibu podano pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością wątroby. C max ponatynibu było porównywalne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono mniejsze wartości C max i AUC 0-∞ ponatynibu, a u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby czas połowicznej eliminacji ponatynibu był dłuższy, jednak różnica nie była istotna klinicznie. Dane z badań in vitro nie wykazały różnicy w wiązaniu białka w osoczu w próbkach pobranych od zdrowych uczestników oraz od uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi). W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, nie stwierdzono istotnych różnic w wartości PK dla ponatynibu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Iclusig nie był badany w dawkach powyżej 30 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha). Związane z pacjentem czynniki wpływające na farmakokinetykę ponatynibu Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ płci, wieku, rasy i masy ciała na farmakokinetykę ponatynibu. Zintegrowana analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona do ponatynibu sugeruje, że wiek może być wskaźnikiem prognostycznym zmienności pozornego klirensu ponatynibu po podaniu doustnym. Płeć, rasa i masa ciała nie są wskaźnikami prognostycznym międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Iclusig był oceniany w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności i rakotwórczości. Ponatynib nie wykazuje właściwości genotoksycznych w standardowych systemach testów in vitro i in vivo . Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, są opisane poniżej. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (makaków jawajskich) zaobserwowano zmniejszenie narządów limfatycznych. Wykazano, że działanie to jest odwracalne po odstawieniu leczenia. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano zmiany hiper-/hipoplastyczne w chondrocytach chrząstek nasadowych kości.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany zapalne z towarzyszącym zwiększeniem liczby neutrofili, monocytów i eozynofili i stężenia fibrynogenu w gruczołach napletkowych i łechtaczkowych. W badaniach toksyczności u makaków jawajskich zaobserwowano zmiany skórne w postaci strupów, nadmiernego rogowacenia i rumienia. W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano suche łuszczenie się skóry. W badaniach na szczurach, u zwierząt otrzymujących 5 i 10 mg ponatynibu na kg masy ciała, zaobserwowano rozlany obrzęk rogówki z naciekiem neutrofili oraz zmiany hiperplastyczne nabłonka soczewki, co sugeruje łagodną reakcję fototoksyczną. W badaniach toksyczności na makakach jawajskich, u pojedynczych zwierząt otrzymujących 5 i 45 mg/kg w badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym oraz 1, 2,5 i 5 mg/kg w 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skurczowe szmery w sercu, bez żadnych skorelowanych zmian makroskopowych ani mikroskopowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków jawajskich zaobserwowano zanik pęcherzyków tarczycy, najczęściej skojarzony ze zmniejszeniem stężenia T3 i tendencją do zwiększenia stężenia TSH. W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich u zwierząt otrzymujących ponatynib w dawce 5 mg/kg zaobserwowano związane z ponatynibem mikroskopijne zmiany w jajnikach (nasilona atrezja pęcherzyków) i jądrach (minimalne zwyrodnienie komórek germinalnych). W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego u szczurów ponatynib w dawce 3, 10 i 30 mg/kg powodował zwiększenie produkcji moczu i wydalanie elektrolitów oraz zmniejszenie opróżniania żołądka. U szczurów, po dawkach toksycznych dla matek, zaobserwowano toksyczne działania na rozwój zarodkowo-płodowy w postaci utraty ciąży po zagnieżdżeniu, zmniejszonej masy ciała płodu oraz licznych zmian w tkankach miękkich i szkielecie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Liczne zmiany w tkankach miękkich i szkielecie zaobserwowano także przy dawkach nietoksycznych dla matek. W badaniu płodności samców i samic szczurów płodność samic była zmniejszona przy poziomach dawki odpowiadających klinicznej ekspozycji u ludzi. Zaprezentowano dowód na obumarcie zarodków przed i po zagnieżdżeniu u szczurów, a zatem ponatynib może zaburzać płodność samic. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane. U młodocianych szczurów, którym podawano 3 mg/kg/dobę zaobserwowano zgony związane ze stanem zapalnym, natomiast po dawkach 0,75, 1,5 i 3 mg/kg/dobę podawanych przed odstawieniem mleka matki i wcześnie po odstawieniu mleka matki zaobserwowano zmniejszony przyrost masy ciała. W badaniach toksyczności u młodocianych osobników ponatynib nie wpływał niekorzystnie na ważne parametry rozwojowe.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samców i samic szczurów doustne podawanie ponatynibu w dawkach 0,05, 0,1 i 0,2 mg/kg/dobę u samców oraz w dawce 0,2 i 0,4 mg/kg/dobę u samic nie powodowało żadnych skutków rakotwórczych. Dawka 0,8 mg/kg/dobę u samic skutkowała z reguły poziomem ekspozycji osoczowej niższym lub równym ekspozycji człowieka w zakresie dawek od 15 do 45 mg na dobę. Po tej dawce obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania raka kolczystokomórkowego skóry gruczołu łechtaczkowego. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka tabletki talk makrogol 4000 alkohol poliwinylowy tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem. Butelka zawiera jeden zapieczętowany pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie usuwać pojemnika z butelki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Iclusig 15 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30, 60 lub 180 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iclusig 15 mg tabletki powlekane Iclusig 30 mg tabletki powlekane Iclusig 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Iclusig 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm, z symbolem „A5” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm, z symbolem „C7” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z symbolem „AP4” wytłoczonym z jednej strony.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Iclusig jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z:  fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.  ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I. Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie 4.2 oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie 4.4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Dostępne są tabletki powlekane 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL (patrz punkty 4.4 i 5.1). W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę produktu leczniczego Iclusig można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg doustnie raz na dobę. Postępowanie w razie działań toksycznych: W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania produktu. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania produktu Iclusig i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Dostępne są tabletki powlekane 15 mg i 30 mg umożliwiające podawanie dawki 15 mg lub 30 mg. Mielosupresja W Tabeli 1 przedstawione są modyfikacje dawki w przypadku neutropenii (BLN* < 1,0 x 10 9 /l) i małopłytkowości (liczba płytek < 50 x 10 9 /l), które nie są związane z białaczką.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

BLN* < 1,0 x 109/lalboliczba płytek < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie:≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
Ponowne wystąpienie po dawce 45 mg:
Ponowne wystąpienie po dawce 30 mg:liczby płytek ≥ 75 x 109/l
*BLN = bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do BLN  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczby płytek ≥ 75 x 10 9 /l  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki W Tabeli 2 przedstawione są zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących trzustki. Tabela 2 Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy/amylazy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) bezobjawowe zwiększenieaktywności lipazy/amylazy	Należy kontynuować leczenie produktem Iclusig w tej samej dawce.
Tylko bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy stopnia 3. lub 4. (> 2,0 x IGGN*)	Wystąpienie po dawce 45 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 30 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 3.	Wystąpienie po dawce 45 mg:Wystąpienie po dawce 30 mg:Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 4.	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig
*IGGN = górna granica normy przyjęta w danej placówce

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig Hepatotoksyczność Może być konieczne przerwanie podawania lub odstawienie produktu zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej> 3 × GGN*Długotrwałe utrzymywanie się stopnia2. (powyżej 7. dni) Stopień 3 lub wyższy	Występowanie po dawce 45 mg:Występowanie po dawce 30 mg:≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia Występowanie po dawce 15 mg:
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny> 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i monitorować czynność wątroby  Należy wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia  Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości  Należy przerwać leczenie produktem Iclusig *GGN = górna granica normy dla laboratorium Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 449 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu Iclusig, 155 (35%) miało ≥ 65 lat. W porównaniu do pacjentów w wieku < 65 lat, u starszych pacjentów większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować produkt Iclusig bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Iclusig u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Iclusig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabletek. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Pacjentów należy poinformować, aby nie połykali pojemnika z pochłaniaczem wilgoci znajdującego się w butelce.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne działania niepożądane Mielosupresja Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE [wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka]). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML)/Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu produktu Iclusig lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedrożność tętnic U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane związane z niedrożnością tętnic, w tym poważne (patrz punkt 4.8). U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń związanych z niedrożnością tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych i naczyń obwodowych wynosiła, odpowiednio, 351, 611 i 605 dni. Nie należy stosować produktu Iclusig u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym poważne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Przed wznowieniem leczenia produktem Iclusig należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia produktem Iclusig należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej. U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Iclusig należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania produktu Iclusig. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zapalenie trzustki i aktywność lipazy w surowicy Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z zapaleniem trzustki. Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie produktu Iclusig i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2). Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Hepatotoksyczność Produkt Iclusig może spowodować zwiększenie wyników oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. U większości pacjentów, u których stwierdzono hepatotoksyczność, pierwsze zdarzenie hepatotoksyczności zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Stwierdzono przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Krwotok U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ocenić stan pacjenta. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iclusig. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Iclusig, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii ( ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES ) po wprowadzeniu produktu do obrotu. PRES to schorzenie neurologiczne, które może się wiązać z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak: napad drgawkowy, ból głowy, zmniejszenie czujności, zmienione funkcjonowanie psychiczne, utrata widzenia oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. W przypadku jego zdiagnozowania należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES. Interakcje z produktami leczniczymi Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Iclusig z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty „Mielosupresja“ i „Krwotok“). Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. Wydłużenie odstępu QT Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Specjalne populacje Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek (patrz punkt 4.2). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje, które mogą zwiększyć stężenie ponatynibu w surowicy Inhibitory CYP3A Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg produktu Iclusig w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC 0-∞ i C maks ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

Substancje, które mogą zmniejszyć stężenie ponatynibu w surowicy Induktory CYP3A Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg produktu Iclusig w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC 0-∞ i C max dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib. Substancje, na których stężenie w surowicy może mieć wpływ ponatynib Substraty transporterów Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z takimi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do poczęcia/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym produktem Iclusig należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym produktem Iclusig należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Iclusig u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Iclusig można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli produkt ten jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Iclusig przenika do mleka karmiącej matki. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości jego przenikania do mleka matki. Podczas leczenia produktem Iclusig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Iclusig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) najczęstsze poważne działania niepożądane > 2% (częstość występowania podczas leczenia) obejmowały zapalenie płuc (7,3%); zapalenie trzustki (5,8%); ból w jamie brzusznej (4,7%); migotanie przedsionków (4,5%); gorączkę (4,5%), zawał mięśnia sercowego (4,0%), niedrożność tętniczych naczyń obwodowych (3,8%); niedokrwistość; (3,8%); dusznicę bolesną (3,3%); zmniejszenie liczby płytek krwi (3,1%); gorączkę neutropeniczną (2,9%); nadciśnienie (2,9%); chorobę tętnic wieńcowych (2,7%), zastoinową niewydolność serca (2,4%); epizod naczyniowo-mózgowy (2,4%); sepsę (2,4%), zapalenie tkanki łącznej (2,2%), ostre uszkodzenie nerek (2,0%), zakażenie dróg moczowych (2,0%) i zwiększenie aktywności lipazy (2,0%).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Poważne działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 10%, 7% i 9% pacjentów leczonych produktem Iclusig. Poważne działania obejmujące niedrożność naczyń żylnych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 5% pacjentów. Działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem Iclusig. W sumie działania niepożądane w postaci niedrożności naczyń tętniczych i żylnych wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem Iclusig w badaniu fazy II PACE z obserwacją trwającą minimum 64 miesiące, a poważne działania niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów. U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 6% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u pacjentów z AP-CML lub CP-CML. Żadne zdarzenie związane z niedrożnością naczyń żylnych nie zakończyło się zgonem. Po okresie obserwacji trwającym minimum 64 miesiące częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia wynosiła 20% u pacjentów z CP-CML, 11% u pacjentów z AP-CML, 15% u pacjentów z BP-CML oraz 9% u pacjentów z Ph+ ALL. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1), w którym mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 31,1 miesiąca, łącznie wystąpiły działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), a u 4,3% pacjentów (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) wystąpiły poważne działania niepożądane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Spośród 94 pacjentów w kohorcie otrzymującej dawkę 45 mg u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych opiera się na 449 pacjentach z CML i Ph+ALL narażonych na działanie ponatynibu w badaniu II fazy PACE. Informacje na temat podstawowej charakterystyki uczestników badania podano w punkcie 5.1. Działania niepożądane zgłoszone u wszystkich pacjentów z CML i Ph+ ALL przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością w Tabeli 4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Zastosowane częstości występowania to: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z CML i Ph+ ALL – częstość podana dla zdarzeń występujących podczas leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkankiłącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytekkrwi, zmniejszenie liczby neutrofili
Często	pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek,zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzeniaendokrynologiczne	Często	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia,zmniejszenie masy ciała, hiponatremia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	ból głowy, zawroty głowy
Często	zdarzenie naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena,hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny
Niezbyt często	zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*
Zaburzenia oka	Często	nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek,zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia
Niezbyt często	zakrzepica żył siatkówki, niedrożność żyłsiatkówki, niedrożność tętnic siatkówki
Zaburzenia serca	Często	niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy,trzepotanie przedsionków
Niezbyt często	zawał mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych,dysfunkcja lewej komory serca
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
Często	choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca,niekiedy z zaczerwieniem skóry
Niezbyt często	słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, przełom nadciśnieniowy, zwężenie tętnicynerkowej
Częstość nieznana	tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnieniepłucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty,zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy
Często	zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust,krwotok żołądkowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy
Niezbyt często	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby,żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	wysypka, suchość skóry, świąd
Często	swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, wybroczyny, krwawe podbiegnięcia, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry
Rzadko	zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumieńguzowaty)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból kości, ból stawów, ból mięśni, bólkończyn, ból pleców, kurcze mięśni
Często	ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, bólklatki piersiowej
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Często	zaburzenia wzwodu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy,gorączka, ból
Często	dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, powstanie wyczuwalnegoguzka, obrzęk twarzy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

* Spontaniczne raporty związane z doświadczeniem po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Niedrożność naczyń (patrz punkty 4.2 i 4.4) U pacjentów leczonych produktem Iclusig wystąpiły przypadki poważnej niedrożności naczyń, w tym zdarzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych, jak również przypadki zakrzepicy żylnej. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane w postaci niedrożności tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) z co najmniej 64-miesięczną obserwacją, działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig podczas badania II fazy PACE, przy czym u 20% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane. U niektórych pacjentów wystąpiło działanie niepożądane więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni w badaniu PACE. Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe (częstości związane z leczeniem) wystąpiły u 6% pacjentów. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1) z medianą obserwacji wynoszącą 31,1 miesiąca działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), przy czym u 4,3% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 295, 379 i 23 dni w badaniu OPTIC. Spośród 94 pacjentów w badaniu OPTIC (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Mielosupresja Mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML (patrz Tabela 5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Mielosupresja była obserwowana u pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami laboratoryjnymi, jak również u pacjentów z uprzednio istniejącymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Przerwanie leczenia z powodu mielosupresji zdarzało się rzadko (4% dla małopłytkowości, po < 1% dla neutropenii i niedokrwistości). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona) zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Należy powiadomić pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania podejrzewanych reakcji skórnych, w szczególności w przypadku występowania pęcherzy, łuszczenia się skóry, zmian błony śluzowej lub objawów ogólnoustrojowych. Tabela 5 Częstość występowania klinicznie znaczących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4.* u ≥ 2% pacjentów w poszczególnych grupach chorób w badaniu fazy II (N = 449): minimalny okres obserwacji wynoszący 64 miesiące u wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Test laboratoryjny	Wszyscy pacjenci (N = 449)(%)	CP-CML (N = 270) (%)	AP-CML (N = 85)(%)	BP-CML/Ph+ ALL(N = 94)(%)
Hematologia
Małopłytkowość (zmniejszenieliczby płytek)	40	35	49	46
Neutropenia (zmniejszenie ANC)	34	23	52	52
Leukopenia (zmniejszenie WBC)	25	12	37	53
Niedokrwistość (zmniejszeniestężenia HGB)	20	8	31	46
Limfopenia	17	10	25	28
Biochemia
Zwiększenie aktywności lipazy	14	14	13	14
Zmniejszenie stężenia fosforanów	10	10	13	9
Zwiększenie stężenia glukozy	7	8	13	1
Zwiększenie aktywności AlAT	6	4	8	7
Zmniejszenie stężenia sodu	5	6	6	2
Zwiększenie aktywności AspAT	4	3	5	3
Zwiększenie aktywności amylazy	4	4	4	3
Zmniejszenie stężenia potasu	2	< 1	6	2
Zwiększenie stężenia potasu	2	2	1	3
Zwiększenie fosfatazy alkalicznej	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Zmniejszenie stężenia wapnia	1	< 1	2	1
AlAT = aminotransferaza alaninowa, BLN = bezwzględna liczba neutrofili, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, HGB = hemoglobina, WBC = liczba białych krwinek.*Zgłoszone wg wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) wersji 4.0.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przypadkowego przedawkowania produktu Iclusig. Pojedyncze dawki wynoszące 165 mg oraz szacowane 540 mg u dwóch pacjentów nie spowodowały żadnych klinicznie znaczących działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg na dobę podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Po przerwaniu leczenia zdarzenia te ustąpiły i wznowiono leczenie produktem Iclusig w dawce 45 mg na dobę. W razie przedawkowania produktu Iclusig należy objąć pacjenta obserwacją i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA05 Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC 50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o > 50% i zahamowania występowania klonów mutacji.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥ 50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC 50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PACE Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z CML i Ph+ ALL opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniane są w międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali 45 mg produktu Iclusig raz na dobę z możliwością zmniejszenia dawki lub wstrzymania podawania, a następnie wznowienia podawania lub ponownego zwiększenia dawki. Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z sześciu kohort w zależności od fazy choroby (CP-CML; AP-CML lub BP-CML/Ph+ ALL), oporności lub nietolerancji (R/I) na dazatynib lub nilotynib oraz obecności mutacji T315I. Oporność w CP-CML zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Pacjenci z CP-CML, u których doszło do utraty odpowiedzi lub mutacji domeny kinazy przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub progresji do AP-CML lub BP-CML w dowolnym momencie podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem również zostali uznani za opornych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (AP-CML w ciągu 3 miesięcy, BP-CML/Ph+ ALL w ciągu 1 miesiąca), utratę większej odpowiedzi hematologicznej (w dowolnym momencie) lub wystąpienie mutacji domeny kinazy przy braku większej odpowiedzi hematologicznej podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Nietolerancję zdefiniowano jako przerwanie leczenia dazatynibem lub nilotynibem z powodu toksyczności pomimo optymalnego postępowania przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej dla pacjentów z CP-CML lub większej odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z AP-CML, BP-CML lub Ph+ ALL. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w CP-CML była większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR), co obejmowało pełną lub częściową odpowiedź cytogenetyczną (CCyR i PCyR) w czasie do 12 miesięcy. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w CP-CML były: pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) i większa odpowiedź molekularna (MMR).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była większa odpowiedź hematologiczna (MaHR), zdefiniowana jako pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) lub brak dowodów białaczki (NEL). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL były MCyR i MMR. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności dla wszystkich pacjentów obejmowały potwierdzoną MCyR, czas do odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, okres przeżycia bez progresji choroby i ogólną przeżywalność. Przeprowadzono również analizy post hoc oceniające zależność między większą odpowiedzią cytogenetyczną (MCyR) i większą odpowiedzią molekularną (MMR) w krótkim okresie a wynikami PFS i OS w długim okresie, utrzymaniem odpowiedzi (MCyR i MMR) po zmniejszeniu dawki oraz wynikami PFS i OS według statusu zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 449 pacjentów, z których 444 kwalifikowało się do analizy: 267 pacjentów z CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacjentów z AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacjentów z BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) oraz 32 pacjentów z Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Uprzednia MCyR lub lepsza (MCyR, MMR lub CMR) na dazatynib lub nilotynib osiągnięta została tylko u 26% pacjentów z CP-CML, a uprzednia MaHR lub lepsza (MaHR, MCyR, MMR lub CMR) osiągnięta została tylko u 21% i 24% pacjentów z, odpowiednio, AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL. Wyjściowa charakterystyka demograficzna przedstawiona jest w Tabeli 6 poniżej. Tabela 6 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania PACE

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Wiek
Mediana, lata (zakres)	59 (18 - 94)
Płeć, n (%)
Męska	238 (53%)
Rasa, n (%)
Żółta	59 (13%)
Czarna/Afroamerykańska	25 (6%)
Biała	352 (78%)
Inna	13 (3%)
Ocena sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG = 0 lub 1	414 (92%)
Historia choroby
Mediana czasu od rozpoznania do pierwszej dawki, lata(zakres)	6,09 (0,33 - 28,47)
Oporność na uprzednie leczenie TKIa*, n (%)	374 (88%)
Uprzednie leczenie TKI - liczba schematów, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Mutacja BCR-ABL wykryta przy włączeniu, n (%)b
Brak	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	159 (35%)
Cukrzyca	57 (13%)
Hipercholesterolemia	100 (22%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	67 (15%)
a* z 427 pacjentów zgłaszających uprzednie leczenie TKI dazatynibem lub nilotynibem.b wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedną mutację domeny kinazy BCR-ABL w momencie włączenia, wykryto 37 indywidualnych mutacji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 55% pacjentów miało jedną lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL przy włączeniu do badania, z których najczęstsze były: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U 67% pacjentów z CP-CML z kohorty R/I nie wykryto żadnej mutacji przy włączeniu do badania. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 7, 8 i 9. Tabela 7 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z przewlekłą fazą CML opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 267)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 203)	T315IKohorta (N = 64)
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa (MCyR) a%(95% CI)	55%(49-62)	51%(44-58)	70%(58-81)
Pełna (CCyR)%(95% CI)	46%(40-52)	40%(33-47)	66%(53-77)
Większa odpowiedź molekularna b %(95% CI)	40%(35-47)	35%(28-42)	58%(45-70)
a Głównym punktem końcowym oceny w kohortach CP-CML była MCyR obejmująca zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.b Oznaczana we krwi obwodowej. Zdefiniowana jako stosunek transkryptów BCR-ABL do ABL ≤ 0,1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 0,1% BCR-ABLIS; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczany przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR).Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CP-CML, którzy otrzymywali uprzednio mniej TKI mieli lepsze odpowiedzi cytogenetyczne, hematologiczne i molekularne. Wśród pacjentów z CP-CML leczonych uprzednio jednym, dwoma, trzema lub czterema TKI, podczas leczenia produktem Iclusig MCyR osiągnęło, odpowiednio, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) i 58% (7/12). Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 28 mg/dobę lub 63% oczekiwanej dawki 45 mg. Wśród pacjentów z CP-CML bez mutacji przy włączeniu do badania, 49% (66/136) osiągnęło MCyR. Dla każdej mutacji BCR-ABL wykrytej u więcej niż jednego pacjenta z CP-CML przy włączeniu do badania, po leczeniu produktem Iclusig osiągnięto MCyR. U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR, mediana czasu do MCyR wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 1,6 do 11,3 miesiąca), a u pacjentów, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do MMR wynosiła 5,5 miesiąca (zakres od 1,8 do 55,5 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące, nie osiągnięto jeszcze mediany czasu trwania MCyR ani MMR. Opierając się na szacunkach Kaplana-Meiera przewiduje się, że u 82% (95% CI: [74%-88%]) pacjentów z CP-CML (mediana okresu leczenia: 32,2 miesiąca), którzy osiągnęli MCyR, odpowiedź ta utrzyma się po 48 miesiącach i u 61% (95% CI: [51%-70%]) pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MMR, odpowiedź ta utrzyma się po 36 miesiącach. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi MCyR i MMR u wszystkich pacjentów z CP-CML nie uległo dalszej zmianie po rozszerzeniu analizy do 5 lat. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 64 miesiące u 3,4% (9/267) pacjentów z CP-CML zaobserwowano przekształcenie choroby ze stadium AP-CML do stadium BP-CML.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z CP-CML (N = 267) łącznie oraz pacjentów z CP-CML R/I z kohorty A (N = 203) i pacjentów z T315I z kohorty B (N = 64), mediana ogólnej przeżywalności (OS) nie została jeszcze osiągnięta. W przypadku całej grupy pacjentów z CP-CML prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 3, 4 i 5 latach szacuje się odpowiednio na 86,0%, 81,2%, 76,9% i 73,3% zgodnie z ryc. 1. Rycina 1 - Oceny ogólnego przeżycia Kaplana-Meiera w populacji CP-CML (populacja leczona)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) lub większą odpowiedź molekularną (MMR) w pierwszym roku leczenia, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) w porównaniu z pacjentami, którzy nie osiągnęli przełomowych etapów w leczeniu. Większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) po upływie przełomowego okresu 3 miesięcy wykazywała silną i statystycznie istotną korelację z czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym czasem przeżycia (OS) (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,0006). Statystyczną istotność osiągnięto w korelacji czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) z większą odpowiedzią cytogenetyczą (MCyR) po upływie przełomowego okresu 12 miesięcy (odpowiednio p = < 0,0001 i p = 0,0012). Tabela 8 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z zaawansowaną fazą CML opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaawansowana faza CML	Faza przełomu blastycznego CML
Razem (N = 83)	Oporni lubnietolerujący	Razem (N = 62)	Oporni lubnietolerujący
R/I Kohorta (N = 65)	T315IKohorta (N = 18)	R/I Kohort a(N = 38)	T315IKohorta(N = 24)
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	57%(45-68)	57%(44-69)	56%(31-79)	31%(20-44)	32%(18-49)	29%(13-51)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	51%(39-62)	49%(37-62)	56%(31-79)	21%(12-33)	24%(11-40)	17%(5-37)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	39%(28-50)	34%(23-47)	56%(31-79)	23%(13-35)	18%(8-34)	29%(13-51)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ ULN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 32 mg/dobę u pacjentów z AP-CML. Tabela 9 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z Ph+ ALL opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 32)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 10)	T315IKohorta (N = 22)
Wskaźnik odpowiedzihematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	41%(24-59)	50%(19-81)	36%(17-59)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	34%(19-53)	40%(12-74)	32%(14-55)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	47%(29-65)	60%(26-88)	41%(21-64)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ GGN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 44 mg/dobę u pacjentów z PB CML/Ph+ ALL. Mediana czasu do MaHR u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL wynosiła, odpowiednio, 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,8 miesiąca), 1,0 miesiąc (zakres od 0,4 do 3,7 miesiąca) i 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,5 miesiąca). W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące szacowana mediana czasu trwania MaHR u pacjentów z AP-CML (mediana okresu leczenia: 19,4 miesiąca), BP-CML (mediana okresu leczenia: 2,9 miesiąca) i Ph+ ALL (mediana okresu leczenia: 2,7 miesiąca), wynosiła, odpowiednio, 12,9 miesiąca (zakres od 1,2 do 68,4 miesiąca ), 6,0 miesięcy (zakres od 1,8 do 59,6 miesiąca) i 3,2 miesiąca (zakres od 1,8 do 12,8 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu fazy II PACE zależność między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa wskazuje na znaczący wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 (niewydolność serca, zakrzepica tętnicza, nadciśnienie, małopłytkowość, zapalenie trzustki, neutropenia, wysypka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności lipazy, mielosupresja, artralgia) w zakresie dawek 15 do 45 mg raz na dobę. Analiza zależności między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa w tym badaniu fazy II PACE wskazuje, że, po skorygowaniu wobec współzmiennych, ogólna wielkość dawki jest znamiennie związana ze zwiększonym ryzykiem niedrożności tętnic, przy ilorazie szans wynoszącym około 1,6 na każde zwiększenie dawki o 15 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, wyniki analiz regresji logistycznej danych pochodzących od pacjentów z badania fazy I sugerują istnienie związku między ekspozycją ogólnoustrojową (AUC) a występowaniem zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych. W związku z tym oczekuje się, że zmniejszenie dawki spowoduje zmniejszenie ryzyka przypadków niedrożności naczyń, jednakże z analizy wynika istnienie efektu „przeniesienia” większych dawek, w związku z czym może upłynąć kilka miesięcy, zanim zmniejszenie dawki przyniesie zmniejszenie ryzyka. Inne współzmienne wykazujące statystycznie znamienny związek z występowaniem zdarzeń niedrożności naczyń to obecność niedokrwienia w wywiadzie i wiek pacjenta. Zmniejszenie dawki u pacjentów z CP-CML W badaniu fazy II PACE zmniejszenie dawki zalecane było po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wprowadzono w niniejszym badaniu nowe zalecenia prospektywnego zmniejszania dawki u wszystkich pacjentów z CP-CML przy braku zdarzeń niepożądanych, w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń związanych z niedrożnością naczyń. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 48 miesięcy i około 2 lata po zaleceniu potencjalnego zmniejszenia dawki w badaniu uczestniczyło 110 pacjentów z CP-CML. Zgłoszono, że większość tych pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu (82/110 pacjentów; 75%) otrzymywała 15 mg w ostatniej dawce, natomiast 24/110 pacjentów (22%) otrzymywało dawkę 30 mg, zaś 4/110 (4%) pacjentów otrzymywało dawkę 45 mg. W czasie rozpoczęcia zamykania badania (po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 64 miesiące i po ponad 3 latach po zaleceniu przyszłego zmniejszenia dawki), 99 pacjentów z CP-CML kontynuowało badanie, a 77 (78%) z nich otrzymało 15 mg jako ostatnią dawkę leku w ramach badania.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania W badaniu fazy II PACE 86 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po dawce 45 mg, a 45 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po zmniejszeniu dawki do 30 mg, głównie z powodu zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia związane z niedrożnością naczyń wystąpiły u 44 z tych 131 pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła po dawce, po której dany pacjent osiągnął MCyR; mniejszość wystąpiła po zmniejszeniu dawki. Tabela 10 Pierwsze zdarzenie niepożądane w postaci niedrożności naczyń u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR po dawce 45 mg lub 30 mg (dane uzyskane 7 kwietnia 2014 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka przyjmowana w momencie wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego w postaci niedrożności naczyń
45 mg	30 mg	15 mg
Osiągnięcie MCyR po dawce45 mg (N = 86)	19	6	0
Osiągnięcie MCyR po dawce30 mg (N = 45)	1	13	5

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedrożności naczyń wieńcowych, mózgowych lub tętnic obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni. Po korekcie uwzględniającej ekspozycję, częstość występowania pierwszego zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic była największa w pierwszych dwóch latach obserwacji i malała wraz ze zmniejszaniem dawki dobowej (na skutek zalecenia przewidywanego zmniejszenia dawki). Na ryzyko wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych mogą wpływać również inne czynniki niż wielkość dawki. Skuteczność Dostępne są dane z badania fazy II PACE dotyczące utrzymywania się odpowiedzi (MCyR i MMR) u wszystkich pacjentów z CP-CML, u których zastosowano zmniejszenie dawki z dowolnego powodu. W Tabeli 11 przedstawione są te dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg; dostępne są podobne dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 30 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, u których zmniejszono dawki, odpowiedź (MCyR lub MMR) utrzymywała się przez aktualnie dostępny okres obserwacji. U pewnego odsetka pacjentów nie zmniejszono dawki w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Tabela 11 Utrzymywanie się odpowiedzi u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg (dane uzyskane 6 lutego 2017 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Osiągnięcie MCyRpo 45 mg (N = 86)	Osiągnięcie MMRpo 45 mg (N = 63)
	Liczba pacjentów	Utrzymanie MCyR	Liczba pacjentów	Utrzymanie MMR
Bez zmniejszenia dawki	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Zmniejszenie dawki tylko do 30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do30 mg	1	1 (100%)	--	--
Dowolne zmniejszenie do 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność produktu Iclusig wobec białaczki była oceniana także w zakończonym badaniu Fazy I ze zwiększaniem dawki obejmującym 65 pacjentów z CML i Ph+ ALL. Z 43 pacjentów z CP-CML, 31 pacjentów osiągnęło MCyR przy medianie okresu obserwacji 55,5 miesiąca (zakres od 1,7 do 91,4 miesiąca). W momencie składania raportu u 25 pacjentów utrzymywała się MCyR (nie osiągnięto mediany czasu trwania MCyR). Otwarte, randomizowane badanie II fazy OPTIC Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iclusig oceniono w badaniu II fazy OPTIC z optymalizacją dawki. Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu mieli CP-CML, którą uznano za oporną na co najmniej 2 podawane wcześniej inhibitory kinazy lub u których występuje mutacja T315I. Oporność w CP-CML w czasie przyjmowania wcześniejszego inhibitora kinazy określono jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) lub rozwinięcie się nowej mutacji domeny kinazy BCR-ABL1 lub nowej ewolucji klonalnej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas włączania pacjentów do badania wymagany był u nich wynik ponad 1% BCR-ABL1 IS (test z użyciem polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym). Pacjenci otrzymali jedną z trzech dawek początkowych: 45 mg doustnie raz na dobę, 30 mg doustnie raz na dobę lub 15 mg doustnie raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg lub 30 mg, obowiązywała redukcja dawki do 15 mg raz na dobę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS . Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności był reakcją cząsteczkową opartą na osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS w ciągu 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci osiągnęli 12-miesięczny punkt czasowy (pierwszorzędowy punkt końcowy) do czasu zamknięcia bazy danych analizy początkowej. Średni czas trwania obserwacji w odniesieniu do kohorty otrzymującej dawkę 45 mg (N = 94) wynosił 31,1 miesiąca (95% CI: 24,1, 36,0). Poniżej opisano jedynie wyniki skuteczności dla zalecanej dawki początkowej wynoszącej 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 282 pacjentów otrzymało produkt Iclusig: 94 otrzymało dawkę początkową 45 mg, 94 otrzymało dawkę początkową 30 mg i 94 otrzymało dawkę początkową 15 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 45 mg, została opisana w Tabeli 12 Tabela 12 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów podczas włączania do badania	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Wiek
Mediana lat (zakres)	46 (od 19 do 81)
Płeć, n (%)
Mężczyzna	50 (53%)
Rasa, n (%)
Biała	73 (78%)
Azjatycka	16 (17%)
Inna/Nieznana	4 (4%)
Czarna (afroamerykańska)	1 (1%)
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG 0 lub 1	93 (99%)
Wywiad medyczny
Mediana czasu od rozpoznania do podania pierwszej dawki,lata (zakres)	5,5 (od 1 do 21)
Odporność na wcześniej podawany inhibitor kinazy, n (%)	92 (98%)
Obecność jednej lub więcej mutacji domeny kinazyBCR-ABL, n (%)	41 (44%)
Liczba wcześniej podawanych inhibitorów kinazy, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥ 3	50 (53%)
Mutacja T315I w punkcie wyjściowym	25 (27%)
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	29 (31%)
Cukrzyca	5 (5%)
Hipercholesterolemia	3 (3%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	3 (3%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła 45 mg Łącznie u 44% pacjentów występowała jedna lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL podczas włączania pacjenta do badania, przy czym najczęściej występowała mutacja T315I (27%). Analiza w podgrupach na podstawie podstawowego stanu mutacji T315I wykazała podobne odsetki ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 2 miesiącach u pacjentów z mutacją T315I i bez niej (patrz Tabela 13 poniżej). Nie wykryto mutacji podczas włączania do badania u 54% pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg Po minimum dwóch latach obserwacji pacjentów z CP-CML odsetek pacjentów, u których występowało przekształcenie ich choroby do AP-CML lub BP-CML, wynosił odpowiednio 10,6% i 3,2%. Tabela 13 Wyniki skuteczności u pacjentów z CP-CML, którzy otrzymywali produkt Iclusig przy początkowej dawce 45 mg w badaniu II fazy OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(A)
Reakcja cząsteczkowa po 12 miesiącach(b)
Łącznie odsetek ≤ 1% BCR-ABL1IS
% (n/N)	44% (41/93)
(98,3% CI)(c)	(32%, 57%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	44% (11/25)
(95% CI)	(24%, 65%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	44% (29/66)(d)
(95% CI)	(32%, 57%)
Reakcja cytogenetyczna po 12 miesiącach
Większa (MCyR)(e)
% (n/N)	48% (44/91)(f)
(95% CI)	(38%, 59%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	52% (13/25)
(95% CI)	(31%, 72%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	46% (30/65)(g)
(95% CI)	(34%, 59%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(a) populacja ITT (N = 93) zdefiniowana jako pacjenci, u których występowały transkrypty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego wynosił ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 12 miesiącach. Zdefiniowany jako stosunek transkryptów BCR ABL do ABL ≤ 1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 1% BCR-ABL IS ; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczony przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR). (c) 98,3% CI oblicza się z użyciem dokładnego rozkładu dwumianowego (Clopper-Pearson). (d) Spośród 93 pacjentów dwóch pacjentów nie miało oceny mutacji wyjściowej i zostało wyłączonych z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. (e) Drugorzędowym punktem końcowym była MCyR w ciągu 12 miesięcy, która obejmuje zarówno pełną (bez wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (od 1% do 35% komórek Ph+ w co najmniej 20 metafazach) odpowiedź cytogenetyczną.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(f) Analiza opiera się na populacji cytogenetycznej ITT (N = 91) zdefiniowanej jako pacjenci, u których na początku badania przeprowadzono ocenę cytogenetyczną ze zbadaniem co najmniej 20 metafaz. Z analizy wyłączono jednego pacjenta, u którego na początku badania stwierdzono całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. (g) Spośród 91 pacjentów u jednego pacjenta nie przeprowadzono oceny mutacji na początku badania i został wyłączony z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) w ciągu 12 miesięcy, większą odpowiedź cząsteczkową (MMR) w ciągu 12 i 24 miesięcy, pełną odpowiedź hematologiczną w ciągu 3 miesięcy, czas do wystąpienia odpowiedzi, czas utrzymywania się odpowiedzi, utrzymywanie się odpowiedzi, przeżycie bez progresji choroby (PFS) oraz całkowite przeżycie (OS).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto dodatkowa ocena obejmowała szybkość odpowiedzi cząsteczkowej podczas każdej wizyty pacjenta w 3-miesięcznych odstępach czasu przez 36 miesięcy na podstawie osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS .  W czasie 12 miesięcy 34% (31/91) i 17% (16/93) pacjentów uzyskało odpowiednio CCyR i MMR. W czasie 24 miesięcy 24% (18/75) pacjentów uzyskało MMR. Mediana czasu trwania MMR nie została jeszcze osiągnięta.  Mediana czasu trwania leczenia ponatynibem wynosiła 21 miesięcy.  Spośród 45 pacjentów, u których obniżono dawkę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS , u 28 pacjentów (62%) odpowiedź utrzymywała się przy obniżonej dawce przez co najmniej 90 dni. Spośród 28 pacjentów u 18 pacjentów (64%) odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej jeden rok. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (MR2). Prawdopodobieństwo utrzymywania się MR2 w ciągu 12 miesięcy i 24 miesięcy wynosiło odpowiednio 79,13% i 73,17%.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Odsetki odpowiedzi cząsteczkowej (mierzone za pomocą osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS ) w ciągu 12 miesięcy były niższe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≤ 2 TKI w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥ 3 TKI (odpowiednio 40% w porównaniu do 48%). Elektrofizjologia serca Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali 30 mg, 45 mg lub 60 mg produktu Iclusig raz na dobę. W punkcie początkowym i po uzyskaniu stanu równowagi wykonano serie EKG w trzech powtórzeniach, w celu oceny wpływu ponatynibu na odstęp QT. Podczas badania nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian średniego odstępu QTc (tzn. > 20 ms) wobec wartości wyjściowych. Ponadto w modelach farmakokinetycznych-farmakodynamicznych wykazano brak związku ekspozycji z efektem działania przy szacowanej średniej zmianie QTcF wynoszącej -6,4 ms (górna granica przedziału ufności -0,9 ms) przy C maks w grupie 60 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u dzieci z CML lub Ph+ ALL w wieku od urodzenia do 1 roku. Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u pacjentów pediatrycznych z CML lub Ph+ ALL w wieku od 1 roku do 18 lat (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie ponatynibu obserwowane jest po około 4 godzinach po podaniu doustnym. W zakresie dawek stosowanych klinicznie (15 mg do 60 mg), ponatynib wykazuje proporcjonalne do dawki zwiększenie C maks i AUC. Średnia geometryczna (CV%) C maks i AUC (0-τ) ekspozycji osiągniętej dla ponatynibu w dawce 45 mg na dobę w stanie równowagi wynosiła, odpowiednio, 77 ng/ml (50%) i 1296 ng•godz/ml (48%). Ekspozycja na ponatynib w osoczu (C maks i AUC) po wysoko- i niskotłuszczowym posiłku nie różniły się od ekspozycji na czczo. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Jednoczesne podawanie produktu Iclusig z produktem silnie hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku powodowało niewielkie zmniejszenie C max ponatynibu bez zmniejszenia AUC 0-∞ . Dystrybucja Ponatynib wiąże się w wysokim stopniu (> 99%) z białkami osocza w warunkach in vitro .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Jednoczesne podawanie ibuprofenu, nifedypiny, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie powoduje wypierania ponatynibu z połączeń z białkami. Po dawkach dobowych 45 mg, średnia geometryczna (CV%) pozornej objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 1101 L (94%), co sugeruje, że ponatynib ulega silnej dystrybucji do przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP). Ponatynib nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1. Metabolizm Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu. Ponatynib w terapeutycznym stężeniu w surowicy w warunkach in vitro nie hamuje OATP1B1 ani OATP1B3, OCT1 ani OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 ani OAT3, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). W związku z tym wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib substratów tych transporterów jest bardzo mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 jest bardzo mało prawdopodobne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A jest także bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu produktu Iclusig w dawce 45 mg, końcowy okres półtrwania eliminacji ponatynibu wynosił 22 godziny, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu tygodnia nieprzerwanego podawania. Przy podawaniu raz na dobę ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta o około 1,5 razy od podania pierwszej dawki do osiągnięcia stanu równowagi. Ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta do stężenia stanu równowagi przy ciągłym podawaniu, jednakże analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje na możliwość ograniczonego wzrostu pozornego klirensu po podaniu doustnym w ciągu pierwszych dwóch tygodni ciągłego podawania; wzrost taki nie jest uważany za istotny klinicznie. Ponatynib jest eliminowany głównie ze stolcem. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ponatynibu znakowanego [ 14 C] około 87% radioaktywnej dawki znajduje się w stolcu, a około 5% w moczu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony ponatynib stanowi 24% i < 1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji ponatynibu, jednakże nie oceniano możliwego wpływu umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek na eliminację przez wątrobę (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Pojedynczą dawkę 30 mg ponatynibu podano pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością wątroby. C max ponatynibu było porównywalne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono mniejsze wartości C max i AUC 0-∞ ponatynibu, a u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby czas połowicznej eliminacji ponatynibu był dłuższy, jednak różnica nie była istotna klinicznie. Dane z badań in vitro nie wykazały różnicy w wiązaniu białka w osoczu w próbkach pobranych od zdrowych uczestników oraz od uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi). W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, nie stwierdzono istotnych różnic w wartości PK dla ponatynibu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Iclusig nie był badany w dawkach powyżej 30 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha). Związane z pacjentem czynniki wpływające na farmakokinetykę ponatynibu Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ płci, wieku, rasy i masy ciała na farmakokinetykę ponatynibu. Zintegrowana analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona do ponatynibu sugeruje, że wiek może być wskaźnikiem prognostycznym zmienności pozornego klirensu ponatynibu po podaniu doustnym. Płeć, rasa i masa ciała nie są wskaźnikami prognostycznym międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Iclusig był oceniany w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności i rakotwórczości. Ponatynib nie wykazuje właściwości genotoksycznych w standardowych systemach testów in vitro i in vivo . Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, są opisane poniżej. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (makaków jawajskich) zaobserwowano zmniejszenie narządów limfatycznych. Wykazano, że działanie to jest odwracalne po odstawieniu leczenia. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano zmiany hiper-/hipoplastyczne w chondrocytach chrząstek nasadowych kości.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany zapalne z towarzyszącym zwiększeniem liczby neutrofili, monocytów i eozynofili i stężenia fibrynogenu w gruczołach napletkowych i łechtaczkowych. W badaniach toksyczności u makaków jawajskich zaobserwowano zmiany skórne w postaci strupów, nadmiernego rogowacenia i rumienia. W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano suche łuszczenie się skóry. W badaniach na szczurach, u zwierząt otrzymujących 5 i 10 mg ponatynibu na kg masy ciała, zaobserwowano rozlany obrzęk rogówki z naciekiem neutrofili oraz zmiany hiperplastyczne nabłonka soczewki, co sugeruje łagodną reakcję fototoksyczną. W badaniach toksyczności na makakach jawajskich, u pojedynczych zwierząt otrzymujących 5 i 45 mg/kg w badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym oraz 1, 2,5 i 5 mg/kg w 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skurczowe szmery w sercu, bez żadnych skorelowanych zmian makroskopowych ani mikroskopowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków jawajskich zaobserwowano zanik pęcherzyków tarczycy, najczęściej skojarzony ze zmniejszeniem stężenia T3 i tendencją do zwiększenia stężenia TSH. W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich u zwierząt otrzymujących ponatynib w dawce 5 mg/kg zaobserwowano związane z ponatynibem mikroskopijne zmiany w jajnikach (nasilona atrezja pęcherzyków) i jądrach (minimalne zwyrodnienie komórek germinalnych). W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego u szczurów ponatynib w dawce 3, 10 i 30 mg/kg powodował zwiększenie produkcji moczu i wydalanie elektrolitów oraz zmniejszenie opróżniania żołądka. U szczurów, po dawkach toksycznych dla matek, zaobserwowano toksyczne działania na rozwój zarodkowo-płodowy w postaci utraty ciąży po zagnieżdżeniu, zmniejszonej masy ciała płodu oraz licznych zmian w tkankach miękkich i szkielecie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Liczne zmiany w tkankach miękkich i szkielecie zaobserwowano także przy dawkach nietoksycznych dla matek. W badaniu płodności samców i samic szczurów płodność samic była zmniejszona przy poziomach dawki odpowiadających klinicznej ekspozycji u ludzi. Zaprezentowano dowód na obumarcie zarodków przed i po zagnieżdżeniu u szczurów, a zatem ponatynib może zaburzać płodność samic. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane. U młodocianych szczurów, którym podawano 3 mg/kg/dobę zaobserwowano zgony związane ze stanem zapalnym, natomiast po dawkach 0,75, 1,5 i 3 mg/kg/dobę podawanych przed odstawieniem mleka matki i wcześnie po odstawieniu mleka matki zaobserwowano zmniejszony przyrost masy ciała. W badaniach toksyczności u młodocianych osobników ponatynib nie wpływał niekorzystnie na ważne parametry rozwojowe.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samców i samic szczurów doustne podawanie ponatynibu w dawkach 0,05, 0,1 i 0,2 mg/kg/dobę u samców oraz w dawce 0,2 i 0,4 mg/kg/dobę u samic nie powodowało żadnych skutków rakotwórczych. Dawka 0,8 mg/kg/dobę u samic skutkowała z reguły poziomem ekspozycji osoczowej niższym lub równym ekspozycji człowieka w zakresie dawek od 15 do 45 mg na dobę. Po tej dawce obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania raka kolczystokomórkowego skóry gruczołu łechtaczkowego. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka tabletki talk makrogol 4000 alkohol poliwinylowy tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem. Butelka zawiera jeden zapieczętowany pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie usuwać pojemnika z butelki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Iclusig 15 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30, 60 lub 180 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iclusig 15 mg tabletki powlekane Iclusig 30 mg tabletki powlekane Iclusig 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Iclusig 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg laktozy jednowodnej. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Iclusig 15 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 6 mm, z symbolem „A5” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 30 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm, z symbolem „C7” wytłoczonym z jednej strony. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Białe, dwuwypukłe okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z symbolem „AP4” wytłoczonym z jednej strony.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Iclusig jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z:  fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.  ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I. Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie 4.2 oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie 4.4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Dostępne są tabletki powlekane 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL (patrz punkty 4.4 i 5.1). W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę produktu leczniczego Iclusig można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg doustnie raz na dobę. Postępowanie w razie działań toksycznych: W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania produktu. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania produktu Iclusig i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Dostępne są tabletki powlekane 15 mg i 30 mg umożliwiające podawanie dawki 15 mg lub 30 mg. Mielosupresja W Tabeli 1 przedstawione są modyfikacje dawki w przypadku neutropenii (BLN* < 1,0 x 10 9 /l) i małopłytkowości (liczba płytek < 50 x 10 9 /l), które nie są związane z białaczką.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

BLN* < 1,0 x 109/lalboliczba płytek < 50 x 109/l	Pierwsze wystąpienie:≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l
Ponowne wystąpienie po dawce 45 mg:
Ponowne wystąpienie po dawce 30 mg:liczby płytek ≥ 75 x 109/l
*BLN = bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do BLN  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i liczby płytek ≥ 75 x 10 9 /l  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 10 9 /l i Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki W Tabeli 2 przedstawione są zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących trzustki. Tabela 2 Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy/amylazy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) bezobjawowe zwiększenieaktywności lipazy/amylazy	Należy kontynuować leczenie produktem Iclusig w tej samej dawce.
Tylko bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy stopnia 3. lub 4. (> 2,0 x IGGN*)	Wystąpienie po dawce 45 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 30 mg:(< 1,5 x IGGN)Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 3.	Wystąpienie po dawce 45 mg:Wystąpienie po dawce 30 mg:Wystąpienie po dawce 15 mg:
Zapalenie trzustki stopnia 4.	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig
*IGGN = górna granica normy przyjęta w danej placówce

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy wstrzymać podawanie produktu Iclusig i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do < stopnia 2.  Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Iclusig Hepatotoksyczność Może być konieczne przerwanie podawania lub odstawienie produktu zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej> 3 × GGN*Długotrwałe utrzymywanie się stopnia2. (powyżej 7. dni) Stopień 3 lub wyższy	Występowanie po dawce 45 mg:Występowanie po dawce 30 mg:≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia Występowanie po dawce 15 mg:
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny> 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN	Należy przerwać leczenie produktem Iclusig

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i monitorować czynność wątroby  Należy wznowić podawanie produktu Iclusig w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (< 3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia  Należy przerwać podawanie produktu Iclusig i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości  Należy przerwać leczenie produktem Iclusig *GGN = górna granica normy dla laboratorium Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 449 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu Iclusig, 155 (35%) miało ≥ 65 lat. W porównaniu do pacjentów w wieku < 65 lat, u starszych pacjentów większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować produkt Iclusig bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Iclusig u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Iclusig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabletek. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pacjentów należy poinformować, aby nie połykali pojemnika z pochłaniaczem wilgoci znajdującego się w butelce.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne działania niepożądane Mielosupresja Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE [wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka]). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML)/Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu produktu Iclusig lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedrożność tętnic U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane związane z niedrożnością tętnic, w tym poważne (patrz punkt 4.8). U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń związanych z niedrożnością tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych i naczyń obwodowych wynosiła, odpowiednio, 351, 611 i 605 dni. Nie należy stosować produktu Iclusig u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie produktem Iclusig. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem Iclusig powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniu II fazy PACE wystąpiły działania niepożądane w postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym poważne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem Iclusig. Przed wznowieniem leczenia produktem Iclusig należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia produktem Iclusig należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem Iclusig (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej. U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Iclusig należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania produktu Iclusig. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zapalenie trzustki i aktywność lipazy w surowicy Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z zapaleniem trzustki. Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie produktu Iclusig i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2). Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Hepatotoksyczność Produkt Iclusig może spowodować zwiększenie wyników oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. U większości pacjentów, u których stwierdzono hepatotoksyczność, pierwsze zdarzenie hepatotoksyczności zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Stwierdzono przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Krwotok U pacjentów leczonych produktem Iclusig występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ocenić stan pacjenta. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iclusig. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Iclusig, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów leczonych produktem Iclusig stwierdzono przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii ( ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES ) po wprowadzeniu produktu do obrotu. PRES to schorzenie neurologiczne, które może się wiązać z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak: napad drgawkowy, ból głowy, zmniejszenie czujności, zmienione funkcjonowanie psychiczne, utrata widzenia oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. W przypadku jego zdiagnozowania należy przerwać leczenie produktem Iclusig i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES. Interakcje z produktami leczniczymi Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Iclusig z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty „Mielosupresja“ i „Krwotok“). Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. Wydłużenie odstępu QT Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Specjalne populacje Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek (patrz punkt 4.2). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje, które mogą zwiększyć stężenie ponatynibu w surowicy Inhibitory CYP3A Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg produktu Iclusig w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC 0-∞ i C maks ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Substancje, które mogą zmniejszyć stężenie ponatynibu w surowicy Induktory CYP3A Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg produktu Iclusig w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC 0-∞ i C max dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib. Substancje, na których stężenie w surowicy może mieć wpływ ponatynib Substraty transporterów Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z takimi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do poczęcia/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym produktem Iclusig należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym produktem Iclusig należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Iclusig u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Iclusig można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli produkt ten jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Iclusig przenika do mleka karmiącej matki. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości jego przenikania do mleka matki. Podczas leczenia produktem Iclusig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Iclusig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stosowanie produktu Iclusig wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) najczęstsze poważne działania niepożądane > 2% (częstość występowania podczas leczenia) obejmowały zapalenie płuc (7,3%); zapalenie trzustki (5,8%); ból w jamie brzusznej (4,7%); migotanie przedsionków (4,5%); gorączkę (4,5%), zawał mięśnia sercowego (4,0%), niedrożność tętniczych naczyń obwodowych (3,8%); niedokrwistość; (3,8%); dusznicę bolesną (3,3%); zmniejszenie liczby płytek krwi (3,1%); gorączkę neutropeniczną (2,9%); nadciśnienie (2,9%); chorobę tętnic wieńcowych (2,7%), zastoinową niewydolność serca (2,4%); epizod naczyniowo-mózgowy (2,4%); sepsę (2,4%), zapalenie tkanki łącznej (2,2%), ostre uszkodzenie nerek (2,0%), zakażenie dróg moczowych (2,0%) i zwiększenie aktywności lipazy (2,0%).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Poważne działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 10%, 7% i 9% pacjentów leczonych produktem Iclusig. Poważne działania obejmujące niedrożność naczyń żylnych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 5% pacjentów. Działania niepożądane w postaci niedrożności tętniczych naczyń wieńcowych, naczyń mózgowych oraz naczyń obwodowych (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u, odpowiednio, 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem Iclusig. W sumie działania niepożądane w postaci niedrożności naczyń tętniczych i żylnych wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem Iclusig w badaniu fazy II PACE z obserwacją trwającą minimum 64 miesiące, a poważne działania niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów. U części pacjentów wystąpiły zdarzenia więcej niż jednego typu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe (częstość zdarzeń występujących podczas leczenia) wystąpiły u 6% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u pacjentów z AP-CML lub CP-CML. Żadne zdarzenie związane z niedrożnością naczyń żylnych nie zakończyło się zgonem. Po okresie obserwacji trwającym minimum 64 miesiące częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia wynosiła 20% u pacjentów z CP-CML, 11% u pacjentów z AP-CML, 15% u pacjentów z BP-CML oraz 9% u pacjentów z Ph+ ALL. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1), w którym mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 31,1 miesiąca, łącznie wystąpiły działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), a u 4,3% pacjentów (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) wystąpiły poważne działania niepożądane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Spośród 94 pacjentów w kohorcie otrzymującej dawkę 45 mg u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych opiera się na 449 pacjentach z CML i Ph+ALL narażonych na działanie ponatynibu w badaniu II fazy PACE. Informacje na temat podstawowej charakterystyki uczestników badania podano w punkcie 5.1. Działania niepożądane zgłoszone u wszystkich pacjentów z CML i Ph+ ALL przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością w Tabeli 4.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zastosowane częstości występowania to: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z CML i Ph+ ALL – częstość podana dla zdarzeń występujących podczas leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkankiłącznej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytekkrwi, zmniejszenie liczby neutrofili
Często	pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek,zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzeniaendokrynologiczne	Często	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia,zmniejszenie masy ciała, hiponatremia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	ból głowy, zawroty głowy
Często	zdarzenie naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena,hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny
Niezbyt często	zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*
Zaburzenia oka	Często	nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek,zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia
Niezbyt często	zakrzepica żył siatkówki, niedrożność żyłsiatkówki, niedrożność tętnic siatkówki
Zaburzenia serca	Często	niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy,trzepotanie przedsionków
Niezbyt często	zawał mięśnia sercowego, dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych,dysfunkcja lewej komory serca
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
Często	choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca,niekiedy z zaczerwieniem skóry
Niezbyt często	słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, przełom nadciśnieniowy, zwężenie tętnicynerkowej
Częstość nieznana	tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnieniepłucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty,zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy
Często	zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust,krwotok żołądkowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
	Często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy
Niezbyt często	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby,żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	wysypka, suchość skóry, świąd
Często	swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, wybroczyny, krwawe podbiegnięcia, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry
Rzadko	zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumieńguzowaty)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból kości, ból stawów, ból mięśni, bólkończyn, ból pleców, kurcze mięśni
Często	ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, bólklatki piersiowej
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Często	zaburzenia wzwodu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy,gorączka, ból
Często	dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, powstanie wyczuwalnegoguzka, obrzęk twarzy

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

* Spontaniczne raporty związane z doświadczeniem po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Niedrożność naczyń (patrz punkty 4.2 i 4.4) U pacjentów leczonych produktem Iclusig wystąpiły przypadki poważnej niedrożności naczyń, w tym zdarzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych, jak również przypadki zakrzepicy żylnej. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane w postaci niedrożności tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. W badaniu II fazy PACE (patrz punkt 5.1) z co najmniej 64-miesięczną obserwacją, działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 13%, 9% i 11% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 25% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig podczas badania II fazy PACE, przy czym u 20% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane. U niektórych pacjentów wystąpiło działanie niepożądane więcej niż jednego typu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni w badaniu PACE. Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe (częstości związane z leczeniem) wystąpiły u 6% pacjentów. W badaniu II fazy OPTIC (patrz punkt 5.1) z medianą obserwacji wynoszącą 31,1 miesiąca działania niepożądane obejmujące reakcje sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i chorobę zarostową naczyń obwodowych (częstości związane z leczeniem) wystąpiły odpowiednio u 4,3%, 2,1% i 3,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Łącznie działania niepożądane w postaci niedrożności tętnic wystąpiły u 10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Iclusig (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg), przy czym u 4,3% pacjentów wystąpiły poważne działania niepożądane (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych przypadków sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych i choroby zarostowej naczyń obwodowych wynosiła odpowiednio 295, 379 i 23 dni w badaniu OPTIC. Spośród 94 pacjentów w badaniu OPTIC (kohorta otrzymująca dawkę 45 mg) u 1 pacjenta wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa. Mielosupresja Mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML (patrz Tabela 5).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Mielosupresja była obserwowana u pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami laboratoryjnymi, jak również u pacjentów z uprzednio istniejącymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Przerwanie leczenia z powodu mielosupresji zdarzało się rzadko (4% dla małopłytkowości, po < 1% dla neutropenii i niedokrwistości). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona) zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Należy powiadomić pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania podejrzewanych reakcji skórnych, w szczególności w przypadku występowania pęcherzy, łuszczenia się skóry, zmian błony śluzowej lub objawów ogólnoustrojowych. Tabela 5 Częstość występowania klinicznie znaczących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4.* u ≥ 2% pacjentów w poszczególnych grupach chorób w badaniu fazy II (N = 449): minimalny okres obserwacji wynoszący 64 miesiące u wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Test laboratoryjny	Wszyscy pacjenci (N = 449)(%)	CP-CML (N = 270) (%)	AP-CML (N = 85)(%)	BP-CML/Ph+ ALL(N = 94)(%)
Hematologia
Małopłytkowość (zmniejszenieliczby płytek)	40	35	49	46
Neutropenia (zmniejszenie ANC)	34	23	52	52
Leukopenia (zmniejszenie WBC)	25	12	37	53
Niedokrwistość (zmniejszeniestężenia HGB)	20	8	31	46
Limfopenia	17	10	25	28
Biochemia
Zwiększenie aktywności lipazy	14	14	13	14
Zmniejszenie stężenia fosforanów	10	10	13	9
Zwiększenie stężenia glukozy	7	8	13	1
Zwiększenie aktywności AlAT	6	4	8	7
Zmniejszenie stężenia sodu	5	6	6	2
Zwiększenie aktywności AspAT	4	3	5	3
Zwiększenie aktywności amylazy	4	4	4	3
Zmniejszenie stężenia potasu	2	< 1	6	2
Zwiększenie stężenia potasu	2	2	1	3
Zwiększenie fosfatazy alkalicznej	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Zmniejszenie stężenia wapnia	1	< 1	2	1
AlAT = aminotransferaza alaninowa, BLN = bezwzględna liczba neutrofili, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, HGB = hemoglobina, WBC = liczba białych krwinek.*Zgłoszone wg wspólnych kryteriów oceny zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) wersji 4.0.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przypadkowego przedawkowania produktu Iclusig. Pojedyncze dawki wynoszące 165 mg oraz szacowane 540 mg u dwóch pacjentów nie spowodowały żadnych klinicznie znaczących działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg na dobę podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Po przerwaniu leczenia zdarzenia te ustąpiły i wznowiono leczenie produktem Iclusig w dawce 45 mg na dobę. W razie przedawkowania produktu Iclusig należy objąć pacjenta obserwacją i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA05 Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC 50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o > 50% i zahamowania występowania klonów mutacji.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥ 50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC 50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PACE Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z CML i Ph+ ALL opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniane są w międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali 45 mg produktu Iclusig raz na dobę z możliwością zmniejszenia dawki lub wstrzymania podawania, a następnie wznowienia podawania lub ponownego zwiększenia dawki. Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z sześciu kohort w zależności od fazy choroby (CP-CML; AP-CML lub BP-CML/Ph+ ALL), oporności lub nietolerancji (R/I) na dazatynib lub nilotynib oraz obecności mutacji T315I. Oporność w CP-CML zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Pacjenci z CP-CML, u których doszło do utraty odpowiedzi lub mutacji domeny kinazy przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub progresji do AP-CML lub BP-CML w dowolnym momencie podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem również zostali uznani za opornych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL zdefiniowano jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (AP-CML w ciągu 3 miesięcy, BP-CML/Ph+ ALL w ciągu 1 miesiąca), utratę większej odpowiedzi hematologicznej (w dowolnym momencie) lub wystąpienie mutacji domeny kinazy przy braku większej odpowiedzi hematologicznej podczas leczenia dazatynibem lub nilotynibem. Nietolerancję zdefiniowano jako przerwanie leczenia dazatynibem lub nilotynibem z powodu toksyczności pomimo optymalnego postępowania przy braku pełnej odpowiedzi cytogenetycznej dla pacjentów z CP-CML lub większej odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z AP-CML, BP-CML lub Ph+ ALL. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w CP-CML była większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR), co obejmowało pełną lub częściową odpowiedź cytogenetyczną (CCyR i PCyR) w czasie do 12 miesięcy. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w CP-CML były: pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) i większa odpowiedź molekularna (MMR).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była większa odpowiedź hematologiczna (MaHR), zdefiniowana jako pełna odpowiedź hematologiczna (CHR) lub brak dowodów białaczki (NEL). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL były MCyR i MMR. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności dla wszystkich pacjentów obejmowały potwierdzoną MCyR, czas do odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, okres przeżycia bez progresji choroby i ogólną przeżywalność. Przeprowadzono również analizy post hoc oceniające zależność między większą odpowiedzią cytogenetyczną (MCyR) i większą odpowiedzią molekularną (MMR) w krótkim okresie a wynikami PFS i OS w długim okresie, utrzymaniem odpowiedzi (MCyR i MMR) po zmniejszeniu dawki oraz wynikami PFS i OS według statusu zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 449 pacjentów, z których 444 kwalifikowało się do analizy: 267 pacjentów z CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacjentów z AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacjentów z BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) oraz 32 pacjentów z Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Uprzednia MCyR lub lepsza (MCyR, MMR lub CMR) na dazatynib lub nilotynib osiągnięta została tylko u 26% pacjentów z CP-CML, a uprzednia MaHR lub lepsza (MaHR, MCyR, MMR lub CMR) osiągnięta została tylko u 21% i 24% pacjentów z, odpowiednio, AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL. Wyjściowa charakterystyka demograficzna przedstawiona jest w Tabeli 6 poniżej. Tabela 6 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania PACE

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Wiek
Mediana, lata (zakres)	59 (18 - 94)
Płeć, n (%)
Męska	238 (53%)
Rasa, n (%)
Żółta	59 (13%)
Czarna/Afroamerykańska	25 (6%)
Biała	352 (78%)
Inna	13 (3%)
Ocena sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG = 0 lub 1	414 (92%)
Historia choroby
Mediana czasu od rozpoznania do pierwszej dawki, lata(zakres)	6,09 (0,33 - 28,47)
Oporność na uprzednie leczenie TKIa*, n (%)	374 (88%)
Uprzednie leczenie TKI - liczba schematów, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Mutacja BCR-ABL wykryta przy włączeniu, n (%)b
Brak	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania	Łączna populacja bezpieczeństwaN = 449
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	159 (35%)
Cukrzyca	57 (13%)
Hipercholesterolemia	100 (22%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	67 (15%)
a* z 427 pacjentów zgłaszających uprzednie leczenie TKI dazatynibem lub nilotynibem.b wśród pacjentów, u których wykryto co najmniej jedną mutację domeny kinazy BCR-ABL w momencie włączenia, wykryto 37 indywidualnych mutacji

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 55% pacjentów miało jedną lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL przy włączeniu do badania, z których najczęstsze były: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U 67% pacjentów z CP-CML z kohorty R/I nie wykryto żadnej mutacji przy włączeniu do badania. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 7, 8 i 9. Tabela 7 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z przewlekłą fazą CML opornych na lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 267)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 203)	T315IKohorta (N = 64)
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa (MCyR) a%(95% CI)	55%(49-62)	51%(44-58)	70%(58-81)
Pełna (CCyR)%(95% CI)	46%(40-52)	40%(33-47)	66%(53-77)
Większa odpowiedź molekularna b %(95% CI)	40%(35-47)	35%(28-42)	58%(45-70)
a Głównym punktem końcowym oceny w kohortach CP-CML była MCyR obejmująca zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.b Oznaczana we krwi obwodowej. Zdefiniowana jako stosunek transkryptów BCR-ABL do ABL ≤ 0,1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 0,1% BCR-ABLIS; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczany przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR).Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CP-CML, którzy otrzymywali uprzednio mniej TKI mieli lepsze odpowiedzi cytogenetyczne, hematologiczne i molekularne. Wśród pacjentów z CP-CML leczonych uprzednio jednym, dwoma, trzema lub czterema TKI, podczas leczenia produktem Iclusig MCyR osiągnęło, odpowiednio, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) i 58% (7/12). Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 28 mg/dobę lub 63% oczekiwanej dawki 45 mg. Wśród pacjentów z CP-CML bez mutacji przy włączeniu do badania, 49% (66/136) osiągnęło MCyR. Dla każdej mutacji BCR-ABL wykrytej u więcej niż jednego pacjenta z CP-CML przy włączeniu do badania, po leczeniu produktem Iclusig osiągnięto MCyR. U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR, mediana czasu do MCyR wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 1,6 do 11,3 miesiąca), a u pacjentów, którzy osiągnęli MMR, mediana czasu do MMR wynosiła 5,5 miesiąca (zakres od 1,8 do 55,5 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące, nie osiągnięto jeszcze mediany czasu trwania MCyR ani MMR. Opierając się na szacunkach Kaplana-Meiera przewiduje się, że u 82% (95% CI: [74%-88%]) pacjentów z CP-CML (mediana okresu leczenia: 32,2 miesiąca), którzy osiągnęli MCyR, odpowiedź ta utrzyma się po 48 miesiącach i u 61% (95% CI: [51%-70%]) pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MMR, odpowiedź ta utrzyma się po 36 miesiącach. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi MCyR i MMR u wszystkich pacjentów z CP-CML nie uległo dalszej zmianie po rozszerzeniu analizy do 5 lat. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 64 miesiące u 3,4% (9/267) pacjentów z CP-CML zaobserwowano przekształcenie choroby ze stadium AP-CML do stadium BP-CML.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z CP-CML (N = 267) łącznie oraz pacjentów z CP-CML R/I z kohorty A (N = 203) i pacjentów z T315I z kohorty B (N = 64), mediana ogólnej przeżywalności (OS) nie została jeszcze osiągnięta. W przypadku całej grupy pacjentów z CP-CML prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 3, 4 i 5 latach szacuje się odpowiednio na 86,0%, 81,2%, 76,9% i 73,3% zgodnie z ryc. 1. Rycina 1 - Oceny ogólnego przeżycia Kaplana-Meiera w populacji CP-CML (populacja leczona)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) lub większą odpowiedź molekularną (MMR) w pierwszym roku leczenia, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) w porównaniu z pacjentami, którzy nie osiągnęli przełomowych etapów w leczeniu. Większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) po upływie przełomowego okresu 3 miesięcy wykazywała silną i statystycznie istotną korelację z czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym czasem przeżycia (OS) (odpowiednio p < 0,0001 i p = 0,0006). Statystyczną istotność osiągnięto w korelacji czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) z większą odpowiedzią cytogenetyczą (MCyR) po upływie przełomowego okresu 12 miesięcy (odpowiednio p = < 0,0001 i p = 0,0012). Tabela 8 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z zaawansowaną fazą CML opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaawansowana faza CML	Faza przełomu blastycznego CML
Razem (N = 83)	Oporni lubnietolerujący	Razem (N = 62)	Oporni lubnietolerujący
R/I Kohorta (N = 65)	T315IKohorta (N = 18)	R/I Kohort a(N = 38)	T315IKohorta(N = 24)
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	57%(45-68)	57%(44-69)	56%(31-79)	31%(20-44)	32%(18-49)	29%(13-51)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	51%(39-62)	49%(37-62)	56%(31-79)	21%(12-33)	24%(11-40)	17%(5-37)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	39%(28-50)	34%(23-47)	56%(31-79)	23%(13-35)	18%(8-34)	29%(13-51)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ ULN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 32 mg/dobę u pacjentów z AP-CML. Tabela 9 Skuteczność produktu Iclusig u pacjentów z Ph+ ALL opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Razem (N = 32)	Oporni lub nietolerujący
R/I Kohorta(N = 10)	T315IKohorta (N = 22)
Wskaźnik odpowiedzihematologicznej
Większaa (MaHR)%(95% CI)	41%(24-59)	50%(19-81)	36%(17-59)
Pełnab (CHR)%(95% CI)	34%(19-53)	40%(12-74)	32%(14-55)
Większa odpowiedź cytogenetycznac%(95% CI)	47%(29-65)	60%(26-88)	41%(21-64)
a Głównym punktem końcowym oceny dla kohort AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL była MaHR obejmująca pełną odpowiedź hematologiczną i brak dowodów białaczki.b CHR: WBC ≤ GGN w danej placówce, BLN ≥ 1000/mm3, liczba płytek ≥ 100 000/mm3, brak blastów i promielocytów we krwi obwodowej, zawartość blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, < 5% mielocytów i metamielocytów łącznie we krwi obwodowej, < 5% bazofilów we krwi obwodowej, bez zajęcia przez chorobę obszarów poza szpikiem kostnym (w tym brak powiększenia wątroby i śledziony).c MCyR obejmuje zarówno pełną (brak wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (1% do 35% komórek Ph+) odpowiedź cytogenetyczną.Zamknięcie bazy danych w dniu 6 lutego 2017 r.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana stosowanej dawki dobowej wynosiła 44 mg/dobę u pacjentów z PB CML/Ph+ ALL. Mediana czasu do MaHR u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL wynosiła, odpowiednio, 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,8 miesiąca), 1,0 miesiąc (zakres od 0,4 do 3,7 miesiąca) i 0,7 miesiąca (zakres od 0,4 do 5,5 miesiąca). W momencie składania uaktualnionego raportu, przy minimalnym okresie obserwacji wszystkich pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu wynoszącym 64 miesiące szacowana mediana czasu trwania MaHR u pacjentów z AP-CML (mediana okresu leczenia: 19,4 miesiąca), BP-CML (mediana okresu leczenia: 2,9 miesiąca) i Ph+ ALL (mediana okresu leczenia: 2,7 miesiąca), wynosiła, odpowiednio, 12,9 miesiąca (zakres od 1,2 do 68,4 miesiąca ), 6,0 miesięcy (zakres od 1,8 do 59,6 miesiąca) i 3,2 miesiąca (zakres od 1,8 do 12,8 miesiąca).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu fazy II PACE zależność między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa wskazuje na znaczący wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 (niewydolność serca, zakrzepica tętnicza, nadciśnienie, małopłytkowość, zapalenie trzustki, neutropenia, wysypka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności lipazy, mielosupresja, artralgia) w zakresie dawek 15 do 45 mg raz na dobę. Analiza zależności między wielkością dawki a parametrami bezpieczeństwa w tym badaniu fazy II PACE wskazuje, że, po skorygowaniu wobec współzmiennych, ogólna wielkość dawki jest znamiennie związana ze zwiększonym ryzykiem niedrożności tętnic, przy ilorazie szans wynoszącym około 1,6 na każde zwiększenie dawki o 15 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, wyniki analiz regresji logistycznej danych pochodzących od pacjentów z badania fazy I sugerują istnienie związku między ekspozycją ogólnoustrojową (AUC) a występowaniem zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych. W związku z tym oczekuje się, że zmniejszenie dawki spowoduje zmniejszenie ryzyka przypadków niedrożności naczyń, jednakże z analizy wynika istnienie efektu „przeniesienia” większych dawek, w związku z czym może upłynąć kilka miesięcy, zanim zmniejszenie dawki przyniesie zmniejszenie ryzyka. Inne współzmienne wykazujące statystycznie znamienny związek z występowaniem zdarzeń niedrożności naczyń to obecność niedokrwienia w wywiadzie i wiek pacjenta. Zmniejszenie dawki u pacjentów z CP-CML W badaniu fazy II PACE zmniejszenie dawki zalecane było po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wprowadzono w niniejszym badaniu nowe zalecenia prospektywnego zmniejszania dawki u wszystkich pacjentów z CP-CML przy braku zdarzeń niepożądanych, w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń związanych z niedrożnością naczyń. Podczas minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 48 miesięcy i około 2 lata po zaleceniu potencjalnego zmniejszenia dawki w badaniu uczestniczyło 110 pacjentów z CP-CML. Zgłoszono, że większość tych pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu (82/110 pacjentów; 75%) otrzymywała 15 mg w ostatniej dawce, natomiast 24/110 pacjentów (22%) otrzymywało dawkę 30 mg, zaś 4/110 (4%) pacjentów otrzymywało dawkę 45 mg. W czasie rozpoczęcia zamykania badania (po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 64 miesiące i po ponad 3 latach po zaleceniu przyszłego zmniejszenia dawki), 99 pacjentów z CP-CML kontynuowało badanie, a 77 (78%) z nich otrzymało 15 mg jako ostatnią dawkę leku w ramach badania.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania W badaniu fazy II PACE 86 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po dawce 45 mg, a 45 pacjentów z CP-CML osiągnęło MCyR po zmniejszeniu dawki do 30 mg, głównie z powodu zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia związane z niedrożnością naczyń wystąpiły u 44 z tych 131 pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła po dawce, po której dany pacjent osiągnął MCyR; mniejszość wystąpiła po zmniejszeniu dawki. Tabela 10 Pierwsze zdarzenie niepożądane w postaci niedrożności naczyń u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR po dawce 45 mg lub 30 mg (dane uzyskane 7 kwietnia 2014 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka przyjmowana w momencie wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego w postaci niedrożności naczyń
45 mg	30 mg	15 mg
Osiągnięcie MCyR po dawce45 mg (N = 86)	19	6	0
Osiągnięcie MCyR po dawce30 mg (N = 45)	1	13	5

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedrożności naczyń wieńcowych, mózgowych lub tętnic obwodowych wynosiła odpowiednio 351, 611 i 605 dni. Po korekcie uwzględniającej ekspozycję, częstość występowania pierwszego zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic była największa w pierwszych dwóch latach obserwacji i malała wraz ze zmniejszaniem dawki dobowej (na skutek zalecenia przewidywanego zmniejszenia dawki). Na ryzyko wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych mogą wpływać również inne czynniki niż wielkość dawki. Skuteczność Dostępne są dane z badania fazy II PACE dotyczące utrzymywania się odpowiedzi (MCyR i MMR) u wszystkich pacjentów z CP-CML, u których zastosowano zmniejszenie dawki z dowolnego powodu. W Tabeli 11 przedstawione są te dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg; dostępne są podobne dane dla pacjentów, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 30 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, u których zmniejszono dawki, odpowiedź (MCyR lub MMR) utrzymywała się przez aktualnie dostępny okres obserwacji. U pewnego odsetka pacjentów nie zmniejszono dawki w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Tabela 11 Utrzymywanie się odpowiedzi u pacjentów z CP-CML, którzy osiągnęli MCyR lub MMR po dawce 45 mg (dane uzyskane 6 lutego 2017 r.)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Osiągnięcie MCyRpo 45 mg (N = 86)	Osiągnięcie MMRpo 45 mg (N = 63)
	Liczba pacjentów	Utrzymanie MCyR	Liczba pacjentów	Utrzymanie MMR
Bez zmniejszenia dawki	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Zmniejszenie dawki tylko do 30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do30 mg	1	1 (100%)	--	--
Dowolne zmniejszenie do 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 miesiące zmniejszenia do15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 miesięcy zmniejszenia do15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 miesięcy zmniejszenia do15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 miesięcy zmniejszenia do15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 miesiące zmniejszenia do15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 miesięcy zmniejszenia do15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność produktu Iclusig wobec białaczki była oceniana także w zakończonym badaniu Fazy I ze zwiększaniem dawki obejmującym 65 pacjentów z CML i Ph+ ALL. Z 43 pacjentów z CP-CML, 31 pacjentów osiągnęło MCyR przy medianie okresu obserwacji 55,5 miesiąca (zakres od 1,7 do 91,4 miesiąca). W momencie składania raportu u 25 pacjentów utrzymywała się MCyR (nie osiągnięto mediany czasu trwania MCyR). Otwarte, randomizowane badanie II fazy OPTIC Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iclusig oceniono w badaniu II fazy OPTIC z optymalizacją dawki. Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu mieli CP-CML, którą uznano za oporną na co najmniej 2 podawane wcześniej inhibitory kinazy lub u których występuje mutacja T315I. Oporność w CP-CML w czasie przyjmowania wcześniejszego inhibitora kinazy określono jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi hematologicznej (w ciągu 3 miesięcy), mniejszej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 6 miesięcy) lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (w ciągu 12 miesięcy) lub rozwinięcie się nowej mutacji domeny kinazy BCR-ABL1 lub nowej ewolucji klonalnej.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas włączania pacjentów do badania wymagany był u nich wynik ponad 1% BCR-ABL1 IS (test z użyciem polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym). Pacjenci otrzymali jedną z trzech dawek początkowych: 45 mg doustnie raz na dobę, 30 mg doustnie raz na dobę lub 15 mg doustnie raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg lub 30 mg, obowiązywała redukcja dawki do 15 mg raz na dobę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS . Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności był reakcją cząsteczkową opartą na osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS w ciągu 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci osiągnęli 12-miesięczny punkt czasowy (pierwszorzędowy punkt końcowy) do czasu zamknięcia bazy danych analizy początkowej. Średni czas trwania obserwacji w odniesieniu do kohorty otrzymującej dawkę 45 mg (N = 94) wynosił 31,1 miesiąca (95% CI: 24,1, 36,0). Poniżej opisano jedynie wyniki skuteczności dla zalecanej dawki początkowej wynoszącej 45 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 282 pacjentów otrzymało produkt Iclusig: 94 otrzymało dawkę początkową 45 mg, 94 otrzymało dawkę początkową 30 mg i 94 otrzymało dawkę początkową 15 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 45 mg, została opisana w Tabeli 12 Tabela 12 Dane demograficzne i charakterystyka choroby dla badania OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów podczas włączania do badania	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Wiek
Mediana lat (zakres)	46 (od 19 do 81)
Płeć, n (%)
Mężczyzna	50 (53%)
Rasa, n (%)
Biała	73 (78%)
Azjatycka	16 (17%)
Inna/Nieznana	4 (4%)
Czarna (afroamerykańska)	1 (1%)
Stan sprawności w skali ECOG, n (%)
ECOG 0 lub 1	93 (99%)
Wywiad medyczny
Mediana czasu od rozpoznania do podania pierwszej dawki,lata (zakres)	5,5 (od 1 do 21)
Odporność na wcześniej podawany inhibitor kinazy, n (%)	92 (98%)
Obecność jednej lub więcej mutacji domeny kinazyBCR-ABL, n (%)	41 (44%)
Liczba wcześniej podawanych inhibitorów kinazy, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥ 3	50 (53%)
Mutacja T315I w punkcie wyjściowym	25 (27%)
Choroby współistniejące
Nadciśnienie tętnicze	29 (31%)
Cukrzyca	5 (5%)
Hipercholesterolemia	3 (3%)
Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie	3 (3%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła 45 mg Łącznie u 44% pacjentów występowała jedna lub więcej mutacji domeny kinazy BCR-ABL podczas włączania pacjenta do badania, przy czym najczęściej występowała mutacja T315I (27%). Analiza w podgrupach na podstawie podstawowego stanu mutacji T315I wykazała podobne odsetki ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 2 miesiącach u pacjentów z mutacją T315I i bez niej (patrz Tabela 13 poniżej). Nie wykryto mutacji podczas włączania do badania u 54% pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową 45 mg Po minimum dwóch latach obserwacji pacjentów z CP-CML odsetek pacjentów, u których występowało przekształcenie ich choroby do AP-CML lub BP-CML, wynosił odpowiednio 10,6% i 3,2%. Tabela 13 Wyniki skuteczności u pacjentów z CP-CML, którzy otrzymywali produkt Iclusig przy początkowej dawce 45 mg w badaniu II fazy OPTIC

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(A)
Reakcja cząsteczkowa po 12 miesiącach(b)
Łącznie odsetek ≤ 1% BCR-ABL1IS
% (n/N)	44% (41/93)
(98,3% CI)(c)	(32%, 57%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	44% (11/25)
(95% CI)	(24%, 65%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	44% (29/66)(d)
(95% CI)	(32%, 57%)
Reakcja cytogenetyczna po 12 miesiącach
Większa (MCyR)(e)
% (n/N)	48% (44/91)(f)
(95% CI)	(38%, 59%)
Pacjenci z mutacją T315I
% (n/N)	52% (13/25)
(95% CI)	(31%, 72%)
Pacjenci bez mutacji T315I
% (n/N)	46% (30/65)(g)
(95% CI)	(34%, 59%)

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(a) populacja ITT (N = 93) zdefiniowana jako pacjenci, u których występowały transkrypty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego wynosił ≤ 1% BCR-ABL1 IS po 12 miesiącach. Zdefiniowany jako stosunek transkryptów BCR ABL do ABL ≤ 1% w Skali Międzynarodowej (IS) (tzn. ≤ 1% BCR-ABL IS ; pacjenci muszą mieć transkrypt b2a2/b3a2 (p210)) we krwi obwodowej, oznaczony przy użyciu ilościowej reakcji polimerazy łańcuchowej odwrotnej transkryptazy (qRT PCR). (c) 98,3% CI oblicza się z użyciem dokładnego rozkładu dwumianowego (Clopper-Pearson). (d) Spośród 93 pacjentów dwóch pacjentów nie miało oceny mutacji wyjściowej i zostało wyłączonych z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. (e) Drugorzędowym punktem końcowym była MCyR w ciągu 12 miesięcy, która obejmuje zarówno pełną (bez wykrywalnych komórek Ph+), jak i częściową (od 1% do 35% komórek Ph+ w co najmniej 20 metafazach) odpowiedź cytogenetyczną.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(f) Analiza opiera się na populacji cytogenetycznej ITT (N = 91) zdefiniowanej jako pacjenci, u których na początku badania przeprowadzono ocenę cytogenetyczną ze zbadaniem co najmniej 20 metafaz. Z analizy wyłączono jednego pacjenta, u którego na początku badania stwierdzono całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. (g) Spośród 91 pacjentów u jednego pacjenta nie przeprowadzono oceny mutacji na początku badania i został wyłączony z odpowiedzi za pomocą analizy mutacji. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) w ciągu 12 miesięcy, większą odpowiedź cząsteczkową (MMR) w ciągu 12 i 24 miesięcy, pełną odpowiedź hematologiczną w ciągu 3 miesięcy, czas do wystąpienia odpowiedzi, czas utrzymywania się odpowiedzi, utrzymywanie się odpowiedzi, przeżycie bez progresji choroby (PFS) oraz całkowite przeżycie (OS).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto dodatkowa ocena obejmowała szybkość odpowiedzi cząsteczkowej podczas każdej wizyty pacjenta w 3-miesięcznych odstępach czasu przez 36 miesięcy na podstawie osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS .  W czasie 12 miesięcy 34% (31/91) i 17% (16/93) pacjentów uzyskało odpowiednio CCyR i MMR. W czasie 24 miesięcy 24% (18/75) pacjentów uzyskało MMR. Mediana czasu trwania MMR nie została jeszcze osiągnięta.  Mediana czasu trwania leczenia ponatynibem wynosiła 21 miesięcy.  Spośród 45 pacjentów, u których obniżono dawkę po osiągnięciu ≤ 1% BCR-ABL1 IS , u 28 pacjentów (62%) odpowiedź utrzymywała się przy obniżonej dawce przez co najmniej 90 dni. Spośród 28 pacjentów u 18 pacjentów (64%) odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej jeden rok. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (MR2). Prawdopodobieństwo utrzymywania się MR2 w ciągu 12 miesięcy i 24 miesięcy wynosiło odpowiednio 79,13% i 73,17%.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Odsetki odpowiedzi cząsteczkowej (mierzone za pomocą osiągnięcia ≤ 1% BCR-ABL1 IS ) w ciągu 12 miesięcy były niższe u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≤ 2 TKI w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥ 3 TKI (odpowiednio 40% w porównaniu do 48%). Elektrofizjologia serca Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt Iclusig oceniano u 39 pacjentów z białaczką, którzy otrzymywali 30 mg, 45 mg lub 60 mg produktu Iclusig raz na dobę. W punkcie początkowym i po uzyskaniu stanu równowagi wykonano serie EKG w trzech powtórzeniach, w celu oceny wpływu ponatynibu na odstęp QT. Podczas badania nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian średniego odstępu QTc (tzn. > 20 ms) wobec wartości wyjściowych. Ponadto w modelach farmakokinetycznych-farmakodynamicznych wykazano brak związku ekspozycji z efektem działania przy szacowanej średniej zmianie QTcF wynoszącej -6,4 ms (górna granica przedziału ufności -0,9 ms) przy C maks w grupie 60 mg.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u dzieci z CML lub Ph+ ALL w wieku od urodzenia do 1 roku. Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Iclusig u pacjentów pediatrycznych z CML lub Ph+ ALL w wieku od 1 roku do 18 lat (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie ponatynibu obserwowane jest po około 4 godzinach po podaniu doustnym. W zakresie dawek stosowanych klinicznie (15 mg do 60 mg), ponatynib wykazuje proporcjonalne do dawki zwiększenie C maks i AUC. Średnia geometryczna (CV%) C maks i AUC (0-τ) ekspozycji osiągniętej dla ponatynibu w dawce 45 mg na dobę w stanie równowagi wynosiła, odpowiednio, 77 ng/ml (50%) i 1296 ng•godz/ml (48%). Ekspozycja na ponatynib w osoczu (C maks i AUC) po wysoko- i niskotłuszczowym posiłku nie różniły się od ekspozycji na czczo. Produkt Iclusig może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Jednoczesne podawanie produktu Iclusig z produktem silnie hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku powodowało niewielkie zmniejszenie C max ponatynibu bez zmniejszenia AUC 0-∞ . Dystrybucja Ponatynib wiąże się w wysokim stopniu (> 99%) z białkami osocza w warunkach in vitro .

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Jednoczesne podawanie ibuprofenu, nifedypiny, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie powoduje wypierania ponatynibu z połączeń z białkami. Po dawkach dobowych 45 mg, średnia geometryczna (CV%) pozornej objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 1101 L (94%), co sugeruje, że ponatynib ulega silnej dystrybucji do przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP). Ponatynib nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1. Metabolizm Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu. Ponatynib w terapeutycznym stężeniu w surowicy w warunkach in vitro nie hamuje OATP1B1 ani OATP1B3, OCT1 ani OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 ani OAT3, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). W związku z tym wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib substratów tych transporterów jest bardzo mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 jest bardzo mało prawdopodobne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że wystąpienie klinicznych interakcji z produktami leczniczymi w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A jest także bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu produktu Iclusig w dawce 45 mg, końcowy okres półtrwania eliminacji ponatynibu wynosił 22 godziny, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu tygodnia nieprzerwanego podawania. Przy podawaniu raz na dobę ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta o około 1,5 razy od podania pierwszej dawki do osiągnięcia stanu równowagi. Ekspozycja na ponatynib w osoczu wzrasta do stężenia stanu równowagi przy ciągłym podawaniu, jednakże analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje na możliwość ograniczonego wzrostu pozornego klirensu po podaniu doustnym w ciągu pierwszych dwóch tygodni ciągłego podawania; wzrost taki nie jest uważany za istotny klinicznie. Ponatynib jest eliminowany głównie ze stolcem. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ponatynibu znakowanego [ 14 C] około 87% radioaktywnej dawki znajduje się w stolcu, a około 5% w moczu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony ponatynib stanowi 24% i < 1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu Iclusig u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji ponatynibu, jednakże nie oceniano możliwego wpływu umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek na eliminację przez wątrobę (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Pojedynczą dawkę 30 mg ponatynibu podano pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością wątroby. C max ponatynibu było porównywalne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono mniejsze wartości C max i AUC 0-∞ ponatynibu, a u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby czas połowicznej eliminacji ponatynibu był dłuższy, jednak różnica nie była istotna klinicznie. Dane z badań in vitro nie wykazały różnicy w wiązaniu białka w osoczu w próbkach pobranych od zdrowych uczestników oraz od uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi). W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, nie stwierdzono istotnych różnic w wartości PK dla ponatynibu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie początkowej dawki produktu Iclusig (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Iclusig pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Iclusig nie był badany w dawkach powyżej 30 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha). Związane z pacjentem czynniki wpływające na farmakokinetykę ponatynibu Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ płci, wieku, rasy i masy ciała na farmakokinetykę ponatynibu. Zintegrowana analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona do ponatynibu sugeruje, że wiek może być wskaźnikiem prognostycznym zmienności pozornego klirensu ponatynibu po podaniu doustnym. Płeć, rasa i masa ciała nie są wskaźnikami prognostycznym międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki ponatynibu.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Iclusig był oceniany w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności i rakotwórczości. Ponatynib nie wykazuje właściwości genotoksycznych w standardowych systemach testów in vitro i in vivo . Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, są opisane poniżej. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (makaków jawajskich) zaobserwowano zmniejszenie narządów limfatycznych. Wykazano, że działanie to jest odwracalne po odstawieniu leczenia. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano zmiany hiper-/hipoplastyczne w chondrocytach chrząstek nasadowych kości.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany zapalne z towarzyszącym zwiększeniem liczby neutrofili, monocytów i eozynofili i stężenia fibrynogenu w gruczołach napletkowych i łechtaczkowych. W badaniach toksyczności u makaków jawajskich zaobserwowano zmiany skórne w postaci strupów, nadmiernego rogowacenia i rumienia. W badaniach toksyczności u szczurów zaobserwowano suche łuszczenie się skóry. W badaniach na szczurach, u zwierząt otrzymujących 5 i 10 mg ponatynibu na kg masy ciała, zaobserwowano rozlany obrzęk rogówki z naciekiem neutrofili oraz zmiany hiperplastyczne nabłonka soczewki, co sugeruje łagodną reakcję fototoksyczną. W badaniach toksyczności na makakach jawajskich, u pojedynczych zwierząt otrzymujących 5 i 45 mg/kg w badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym oraz 1, 2,5 i 5 mg/kg w 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skurczowe szmery w sercu, bez żadnych skorelowanych zmian makroskopowych ani mikroskopowych.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W 4-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków jawajskich zaobserwowano zanik pęcherzyków tarczycy, najczęściej skojarzony ze zmniejszeniem stężenia T3 i tendencją do zwiększenia stężenia TSH. W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich u zwierząt otrzymujących ponatynib w dawce 5 mg/kg zaobserwowano związane z ponatynibem mikroskopijne zmiany w jajnikach (nasilona atrezja pęcherzyków) i jądrach (minimalne zwyrodnienie komórek germinalnych). W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego u szczurów ponatynib w dawce 3, 10 i 30 mg/kg powodował zwiększenie produkcji moczu i wydalanie elektrolitów oraz zmniejszenie opróżniania żołądka. U szczurów, po dawkach toksycznych dla matek, zaobserwowano toksyczne działania na rozwój zarodkowo-płodowy w postaci utraty ciąży po zagnieżdżeniu, zmniejszonej masy ciała płodu oraz licznych zmian w tkankach miękkich i szkielecie.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Liczne zmiany w tkankach miękkich i szkielecie zaobserwowano także przy dawkach nietoksycznych dla matek. W badaniu płodności samców i samic szczurów płodność samic była zmniejszona przy poziomach dawki odpowiadających klinicznej ekspozycji u ludzi. Zaprezentowano dowód na obumarcie zarodków przed i po zagnieżdżeniu u szczurów, a zatem ponatynib może zaburzać płodność samic. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane. U młodocianych szczurów, którym podawano 3 mg/kg/dobę zaobserwowano zgony związane ze stanem zapalnym, natomiast po dawkach 0,75, 1,5 i 3 mg/kg/dobę podawanych przed odstawieniem mleka matki i wcześnie po odstawieniu mleka matki zaobserwowano zmniejszony przyrost masy ciała. W badaniach toksyczności u młodocianych osobników ponatynib nie wpływał niekorzystnie na ważne parametry rozwojowe.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samców i samic szczurów doustne podawanie ponatynibu w dawkach 0,05, 0,1 i 0,2 mg/kg/dobę u samców oraz w dawce 0,2 i 0,4 mg/kg/dobę u samic nie powodowało żadnych skutków rakotwórczych. Dawka 0,8 mg/kg/dobę u samic skutkowała z reguły poziomem ekspozycji osoczowej niższym lub równym ekspozycji człowieka w zakresie dawek od 15 do 45 mg na dobę. Po tej dawce obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania raka kolczystokomórkowego skóry gruczołu łechtaczkowego. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka tabletki talk makrogol 4000 alkohol poliwinylowy tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem. Butelka zawiera jeden zapieczętowany pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie usuwać pojemnika z butelki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Iclusig 15 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30, 60 lub 180 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego.

CHPL leku Iclusig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Iclusig 30 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Iclusig 45 mg tabletki powlekane Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych oraz plastikowy pojemnik zawierający pochłaniacz wilgoci na bazie sita molekularnego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.