Menu

Gefitynib – stosowanie w ciąży

Stosowanie gefitynibu w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele wątpliwości i wymaga szczególnej ostrożności. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa tej substancji u kobiet ciężarnych, a także zalecenia dotyczące przerwania karmienia piersią w trakcie leczenia, sprawiają, że decyzja o terapii powinna być zawsze bardzo dobrze przemyślana. Sprawdź, jakie są oficjalne zalecenia i jakie ryzyko może wiązać się z przyjmowaniem gefitynibu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności?

W okresie ciąży i karmienia piersią organizm kobiety oraz rozwijające się dziecko są szczególnie wrażliwe na działanie leków. Substancje czynne mogą przenikać przez łożysko i wpływać na rozwój płodu, a także przedostawać się do mleka matki i oddziaływać na niemowlę. Z tego powodu każda kobieta w ciąży powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, a decyzja o terapii zawsze powinna być oparta na rozważeniu korzyści i możliwego ryzyka dla matki i dziecka¹²³⁴⁵⁶⁷.

Gefitynib w ciąży

Gefitynib jest lekiem stosowanym przede wszystkim w leczeniu niektórych typów nowotworów. W przypadku kobiet w ciąży informacje na temat bezpieczeństwa jego stosowania są bardzo ograniczone. W dostępnych źródłach nie ma danych potwierdzających bezpieczeństwo gefitynibu u kobiet ciężarnych¹²³⁴⁵⁶⁷. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ gefitynibu na rozród, co sugeruje potencjalne ryzyko dla rozwijającego się dziecka, jednak zagrożenie dla ludzi nie jest dokładnie znane¹²³⁴⁵⁶⁷.

W związku z brakiem danych i potencjalnym zagrożeniem dla płodu, gefitynib nie powinien być stosowany w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne, czyli w sytuacji, gdy korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla dziecka¹²³⁴⁵⁶⁷.

Nie ma informacji o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu w żadnym trymestrze ciąży¹²³⁴⁵⁶⁷.
Lek może być stosowany tylko w przypadku braku innych możliwości terapeutycznych i przy zdecydowanej konieczności¹²³⁴⁵⁶⁷.
Wszystkie postacie gefitynibu dostępne na rynku mają te same zalecenia dotyczące ciąży¹²³⁴⁵⁶⁷.

Ważne: Gefitynib może wpływać na płodność kobiet. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia. Zalecenia te dotyczą wszystkich preparatów zawierających gefitynib, niezależnie od ich producenta czy postaci farmaceutycznej. Planowanie ciąży w trakcie leczenia gefitynibem nie jest wskazane¹²³⁴⁵⁶⁷.

Gefitynib podczas karmienia piersią

Stosowanie gefitynibu przez kobiety karmiące piersią jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy substancja ta przenika do mleka kobiecego, ale badania na zwierzętach wykazały, że gefitynib i jego produkty przemiany gromadzą się w mleku samic szczura¹²³⁴⁵⁶⁷. Z uwagi na brak danych i potencjalne ryzyko dla dziecka, podczas leczenia gefitynibem należy przerwać karmienie piersią.

Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią⁸⁹¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴.
Karmienie piersią powinno być przerwane na czas leczenia gefitynibem¹²³⁴⁵⁶⁷.
Nie ma znaczenia postać leku ani jego dawka – zalecenia są identyczne dla wszystkich preparatów gefitynibu¹²³⁴⁵⁶⁷.

Ważne dla kobiet karmiących:

Gefitynib i jego metabolity mogą gromadzić się w mleku matki (potwierdzono to w badaniach na zwierzętach)¹²³⁴⁵⁶⁷.
Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego, ale ryzyko dla dziecka uznaje się za realne¹²³⁴⁵⁶⁷.
Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie terapii gefitynibem i należy je przerwać na czas leczenia⁸⁹¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴.

Wpływ gefitynibu na płodność

Kobiety w wieku rozrodczym, które mają rozpocząć leczenie gefitynibem, powinny stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania terapii. Wpływ gefitynibu na płodność nie jest dokładnie znany u ludzi, ale ze względu na wyniki badań na zwierzętach oraz potencjalne ryzyko, planowanie ciąży w trakcie leczenia nie jest zalecane¹²³⁴⁵⁶⁷.

Tabela: Stosowanie gefitynibu w ciąży i podczas karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie (z wyjątkiem przypadków bezwzględnej konieczności)	Brak danych u ludzi; potwierdzone szkodliwe działanie w badaniach na zwierzętach; lek może być rozważany tylko, jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem
Karmienie piersią	Nie	Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia; nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego, ale potwierdzono obecność w mleku zwierząt

Gefitynib – przeciwwskazania i szczególne środki ostrożności w okresie ciąży i laktacji

Podsumowując, gefitynib nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, chyba że sytuacja kliniczna wymaga jego użycia i nie ma innych bezpieczniejszych możliwości leczenia. Zalecenia te są zgodne dla wszystkich dostępnych preparatów gefitynibu i dotyczą każdej postaci leku. Pacjentki planujące ciążę lub karmiące piersią powinny poinformować o tym swojego lekarza przed rozpoczęciem leczenia. Stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas terapii gefitynibem jest bardzo ważne, aby uniknąć ryzyka dla płodu lub noworodka¹²³⁴⁵⁶⁷.

Pytania i odpowiedzi

Czy gefitynib można stosować w ciąży?

Nie zaleca się stosowania gefitynibu w ciąży. Lek może być użyty tylko w przypadkach bezwzględnej konieczności, gdy korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla dziecka.

Czy podczas leczenia gefitynibem można karmić piersią?

Nie. Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Karmienie należy przerwać na czas leczenia.

Czy gefitynib przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego, ale wykazano jego obecność w mleku zwierząt. Z tego powodu karmienie piersią podczas terapii jest przeciwwskazane.

Jakie środki ostrożności powinny zachować kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące gefitynib?

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia gefitynibem, aby zapobiec ewentualnej ciąży.

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas terapii gefitynibem

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres przyjmowania gefitynibu. To ważne, ponieważ nie można wykluczyć negatywnego wpływu leku na płód. Zalecenia te mają na celu ochronę zdrowia przyszłego dziecka i są zgodne dla wszystkich postaci gefitynibu.

Ryzyko dla noworodka w przypadku karmienia piersią podczas terapii

Gefitynib i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Ponieważ nie wiadomo, czy podobnie dzieje się u ludzi, ale ryzyka nie można wykluczyć, zaleca się przerwanie karmienia piersią na czas terapii gefitynibem.

Brak różnic między preparatami gefitynibu w zakresie bezpieczeństwa w ciąży i laktacji

Wszystkie leki zawierające gefitynib – niezależnie od producenta, postaci czy dawki – mają identyczne zalecenia dotyczące stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią. Nie ma preparatów tej substancji, które byłyby dopuszczone do stosowania w tych okresach.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Gefitynib to lek stosowany u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których stwierdzono określone mutacje w genie EGFR. Dawkowanie tej substancji jest precyzyjnie określone, jednak w niektórych sytuacjach – takich jak zaburzenia pracy wątroby czy nerek – może wymagać indywidualnego podejścia. Poznaj, jak prawidłowo przyjmować gefitynib i jakie są zalecenia dla różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Gefitynib to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Najczęściej dotyczą one przewodu pokarmowego i skóry, ale mogą również obejmować inne układy organizmu. Większość z nich ma łagodny przebieg i ustępuje samoistnie, jednak niektóre mogą być poważne i wymagają szybkiej reakcji. Poznaj najważniejsze informacje o działaniach niepożądanych gefitynibu oraz ich możliwych objawach.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Gefitynib to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych typów raka płuca. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu sygnałów, które pobudzają komórki nowotworowe do wzrostu i podziału. Poznaj, jak gefitynib działa w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany oraz jakie wyniki dały badania przedkliniczne dotyczące tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Gefitynib, afatynib i erlotynib to leki, które zrewolucjonizowały leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z obecnością mutacji EGFR. Wszystkie należą do tej samej grupy leków – inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR – jednak różnią się między sobą pod względem wskazań, mechanizmu działania oraz bezpieczeństwa stosowania. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, które z nich mogą być najodpowiedniejsze dla różnych grup pacjentów oraz jakie mają ograniczenia w stosowaniu.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Gefitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana głównie w leczeniu określonych typów raka płuca. Choć jest skuteczny, jego stosowanie wiąże się z koniecznością ścisłego monitorowania ze względu na możliwe działania niepożądane, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby czy nerek. Bezpieczeństwo terapii zależy od wielu czynników, w tym wieku, stanu zdrowia oraz obecności innych chorób, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia zawsze podejmuje doświadczony lekarz.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Gefitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z określoną mutacją. Mimo swojej skuteczności, nie każdy pacjent może być leczony tym lekiem. Poznaj sytuacje, w których gefitynib jest przeciwwskazany bezwzględnie lub wymaga szczególnej ostrożności – od nadwrażliwości po zaburzenia pracy wątroby i ryzyko powikłań płucnych. Świadomość tych ograniczeń pomaga uniknąć groźnych powikłań i pozwala na bezpieczniejsze stosowanie terapii przeciwnowotworowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizmy reagują inaczej niż dorosłych. Gefitynib, choć jest ważnym lekiem w leczeniu niektórych nowotworów u dorosłych, nie został szeroko przebadany pod kątem bezpieczeństwa stosowania w populacji pediatrycznej. Z poniższego opisu dowiesz się, jakie są ograniczenia i zagrożenia związane z jego stosowaniem u dzieci oraz dlaczego ostrożność w tej grupie pacjentów jest kluczowa.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Gefitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych typów raka płuca. Lek ten należy do grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej i działa na komórki nowotworowe z określonymi mutacjami. Chociaż gefitynib rzadko wpływa bezpośrednio na układ nerwowy, u niektórych osób podczas jego stosowania może wystąpić osłabienie. Warto wiedzieć, jak może to wpłynąć na codzienne czynności, takie jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Gefitynib to nowoczesna substancja czynna, która w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca odgrywa szczególną rolę u pacjentów z określoną mutacją genetyczną. Działa precyzyjnie, hamując procesy odpowiadające za rozwój nowotworu. Stosowany jest wyłącznie u dorosłych, a jego skuteczność potwierdzają liczne badania kliniczne. Poznaj szczegółowe wskazania do jego stosowania, także w odniesieniu do różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Gefitynib jest stosowany w leczeniu określonych typów nowotworów płuc, jednak jego przedawkowanie może prowadzić do nasilonych działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego i skóry. Objawy te mogą mieć różne nasilenie, ale najczęściej nie są zagrożeniem życia. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki konieczne jest leczenie objawowe, szczególnie jeśli wystąpią cięższe dolegliwości, takie jak uporczywa biegunka.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IRESSA 250 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Jedna tabletka zawiera 3,86 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „IRESSA 250” na jednej stronie tabletki, druga strona gładka.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt IRESSA jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem IRESSA powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu IRESSA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny  20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny  20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku, takie jak biegunka lub reakcje skórne, zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem IRESSA w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu IRESSA w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem IRESSA i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu IRESSA i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS  2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (  50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (  6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (  55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem IRESSA lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (  50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (  65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (  50 %). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem IRESSA. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum ), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Laktoza Produkt IRESSA zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt IRESSA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą. W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne . Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum )). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego  5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu IRESSA nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3)
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria , CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych produktem IRESSA). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często  1/10), występujące często (  1/100,  1/10), występujące niezbyt często (  1/1000,  1/100), występujące rzadko (  1/10 000,  1/1000), występujące bardzo rzadko (  1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Bardzo często Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego(1. lub 2. stopnia CTC)
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC)
Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasamiwspółistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs
Zapalenie rogówki (0,12%)
Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie z nosai krwiomocz
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), częstociężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub2. stopnia według CTC)
Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub2. stopnia według CTC)
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia wedługCTC)

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne(1. stopnia według CTC)
Często Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia
Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna(1. stopnia według CTC)
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Perforacje przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, głównie łagodne i umiarkowane
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodnedo umiarkowanego
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego
Niezbyt często Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodnelub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, napodłożu rumienia
Często Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęknaczynioworuchowy i pokrzywka
Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyninyw badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopniawedług CTC)
Często Gorączka

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano produkt IRESSA i chemioterapię skojarzoną – karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej produktem IRESSA i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt IRESSA nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu IRESSA.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01EB01 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie produktem IRESSA, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym – 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek.

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Miara Definicja Odsetek IFUM% (CI) IFUMN
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza(M+) 65,7 (55,8; 74,7) 105
Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza(M-) 99,8 (99,0; 100,0) 547

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori , analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji 1 z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). 1. Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnychi przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS)Czas przeżycia wolny od Ogólne przeżycieabc
Ogólna 1217 43,0% vs. 32,2% HR 0,74 HR 0,90
[5,3%; 16,1%] [0,65; 0,85] [0,79; 1,02]
5,7 m vs. 5,8 m 18,8 m vs. 17,4 m
p < 0,0001 P = 0,1087
Z mutacją EGFR 261 71,2% vs. 47,3% HR 0,48 HR 1,00
[12,0%; 34,9%] [0,36; 0,64] [0,76; 1,33]
9,5 m vs. 6,3 m 21,6 m vs 21,9
p < 0,0001
Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs. 23,5% HR 2,85 HR 1,18
[-32,5%; -13,3%] [2,05; 3,98] [0,86; 1,63]
1,5 m vs. 5,5 m 11,2 m vs. 12,7 m
p < 0,0001
Mutacja EFGR nieznana 780 43,3% vs 29,2%[7,3%, 20,6%] HR 0,68[0,58 to 0,81]6,6 m vs 5,8 m HR 0,82[0,70 to 0,96]18,9 m vs. 17,2 m
p < 0.0001

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS progresji a,b a Przedstawiono wartości dla produktu IRESSA vs karboplatyna/paklitaksel. b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że produkt IRESSA jest lepszy) Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych produktem IRESSA, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL a Odsetek popraw objawów w skali LCS a Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
48,5%) p = 0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003 Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL a Odsetek popraw objawów w skali LCS a Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002 Wyniki mierzone w skali TOI ( Trial Outcome Index ) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla produktu IRESSA vs. karboplatyna/paklitaksel. N Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL Jakość życia. FACT-L Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment Cancer Therapy –Lung) LCS Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale) W badaniu IPASS – u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie produktu IRESSA przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 ), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5). Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja Odsetek N odpowiedzi obiektywnych Czas przeżycia wolny od progresji ab Pierwszorzędowy punkt końcowy

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa przeżycieab
Ogólna 1466 9,1% vs. 7,6% HR 1,04 HR 1,020
[-1,5%; 4,5%] [0,93; 1,18] [0,905; 1,150]c
2,2 m vs. 2,7 m 7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,4658 p = 0,7332
Z mutacją EGFR 44 42,1% vs. 21,1% HR 0,16 HR 0,83
[-8,2%; 46,0%] [0,05; 0,49] [0,41; 1,67]
7,0 m vs. 4,1 m 14,2 m vs. 16,6 m
p = 0,0012 p = 0,6043
Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs. 9,8% HR 1,24 HR 1,02
[-10,5%; 4,4%] [0,94; 1,64] [0,78; 1,33]
1,7 m vs. 2,6 m 6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,1353 p = 0,9131

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólne Populacja Odsetek N odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a Czas przeżycia wolny od progresji ab Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie ab Azjaci c 323 19,7% vs. 8,7% [3,1%; 19,2%] Nie Azjaci 1143 6,2% vs. 7,3% [-4,3%; 2,0%] HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746 HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041 HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259 a Przedstawiono wartości dla produktu IRESSA vs. docetaksel b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR c Przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154 N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że produkt IRESSA jest lepszy) Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów) Ogólne przeżycie N – liczba pacje ntów Wszyscy pacjenci Mutacja EGFR + Mutacja EGFR – Os oby nigdy nie palące Os oby palące (kiedykolwiek) Rak gruczołowy Rak niegruczołowy Kobiety Mężczyźni 1143 27 222 133 1010 600 543 369 774.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza wyników nieskorygowanych 0, 5 1,0 1,5 2,0 Współczynnik ryzyka (Gefitynib vs. Docetaksel) i CI95% Populacja PP ( Per Protocol ) Populacja ( I ntention to Treat ) ITT dla c zynników k linicznych dla biomarkerów Czas przeżycia wolny od pr ogre sji N – liczba pacj ent ów Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%) Gefitynib vs. Docetaksel 1143 27 222 133 1010 600 543 369 774 6,2 vs. 7,3 Wszyscy pacjenci 42,9 vs. 20,0 Mutacja EGFR + 5,5 v. 9,1 Mutacja EGFR – 23,7 v. 13,3 O soby nigdy nie palące 3,9 v. 6,5 Osoby palące (kiedykolwiek) 9,4 v. 9,4 Rak gruczołowy 2,8 v. 5,0 Rak niegruczołowy 9,8 v. 13,1 Kobiety 4,4 v. 4,6 Mężczyźni 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Współczynni k r yzyka (Gefi tynib vs. Docetaksel ) i CI 95% Analiza wyników nieskorygowanych Populacja EFR Evaluable For Response Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji IRESSA nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6). Tabela 6 Wyniki skuteczności produktu IRESSA versus placebo w badaniu ISEL

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja Odsetek Czas do niepowodzenia Pierwszorzędowy
N odpowiedzi leczeniaab punkt końcowy
obiektywnychi przedział ufności 95% dla różnicy Ogólne przeżycieabc
pomiędzy
sposobami
leczeniaa
Ogólna 1692 8,0% vs. 1,3% HR 0,82 HR 0,89
[4,7%; 8,8%] [0,73; 0,92] [0,77; 1,02]
3,0 m vs. 2,6 m 5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,0006 p = 0,0871
Obecna mutacja 26 37,5% vs. 0% HR 0,79 HR NC
EGFR [-15,1%; 61,4%] [0,20; 3,12]
10,8 m vs. 3,8 m NR vs. 4,3 m
p = 0,7382
Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs. 0% HR 1,10 HR 1,16
[-5,6%; 7,3%] [0,78; 1,56] [0,79; 1,72]
2,0 m vs. 2,6 m 3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,5771 p = 0,4449
Osoby nigdy nie 375 18,1% vs. 0% HR 0,55 HR 0,67
palące [12,3%; 24,0%] [0,42; 0,72] [0,49; 0,92]
5,6 m vs. 2,8 m 8,9 m vs. 6,1 m
p < 0,0001 p = 0,0124
Osoby palące 1317 5,3% vs. 1,6% HR 0,89 HR 0,92
(kiedykolwiek) [1,4%; 5,7%] [0,78; 1,01] [0,79; 1,06]
2,7 m vs. 2,6 m 5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,0707 p = 0,2420
Azjacid 342 12,4% vs. 2,1% HR 0,69 HR 0,66
[4,0%; 15,8%] [0,52; 0,91] [0,48; 0,91]
4,4 m vs. 2,2 m 9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,0084 p = 0,0100
Nie-Azjaci 1350 6,8% vs. 1,0% HR 0,86 HR 0,92
[3,5%; 7,9%] [0,76; 0,98] [0,80; 1,07]
2,9 m vs. 2,7 m 5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,0197 p = 0,2942

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedstawiono wartości dla produktu IRESSA versus placebo b Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR c Dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia N Liczba zrandomizowanych pacjentów NC Współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR Nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że produkt IRESSA jest lepszy) Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Palenie tytoniu < 0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły Histologia < 0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+ u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+ * badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną  1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro ) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Specjalne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (C max ss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC 24 ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: – zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, – martwica brodawek nerkowych, – martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych ( in vitro ) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg/dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg/dobę).
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna E460 Kroskarmeloza sodowa Powidon (K-29-32) E1201 Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza E464 Makrogol 300 Tytanu dwutlenek E171 Żelaza tlenek żółty E172 Żelaza tlenek czerwony E172 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z perforacją z PVC/aluminium zawierający 10 tabletek lub blister bez perforacji z PVC/aluminium, zawierający 10 tabletek. Trzy blistry w opakowaniu z folii aluminiowej laminowanej w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Zentiva, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczeniem „LP 100” na jednej stronie, gładkie na drugiej stronie, o wymiarach 11,13 ± 0,5 mm.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gefitinib Zentiva jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Zentiva powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, powinna ona zostać przyjęta tak szybko, jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Zentiva w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można w razie potrzeby zamieszać do rozpuszczenia się tabletki (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Gefitinib Zentiva w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc o początkowo ostrym przebiegu i w niektórych przypadkach prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Gefitinib Zentiva i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Gefitinib Zentiva i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (<6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych gefitynibem lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥50%). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Zentiva. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca [Hypericum perforatum]), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (P-gp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy uważnie obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca [Hypericum perforatum]). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających sok żołądkowy mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć potencjalnie znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratami izoenzymu CYP2D6. W razie rozważania zastosowania substratów izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6, zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pacjentki w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gefitinib Zentiva nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka ludzkiego. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie piersią powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często (≥1/10), występujące często (≥1/100, <1/10), występujące niezbyt często (≥1/1000, <1/100), występujące rzadko (≥1/10 000, <1/1000), występujące bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości. Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC). Niezbyt często: Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często: Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia według CTC). Często: Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Niezbyt często: Zapalenie trzustki, perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC). Często: Zmiany w obrębie paznokci, łysienie, reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka. Niezbyt często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Rzadko: Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego. Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie, przeważnie łagodne (1. Stopnia według CTC). Często: Gorączka.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1% w obydwóch ramionach badania. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib z chemioterapią skojarzoną − karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną w skojarzeniu z paklitakselem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt leczniczy w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pacjentki w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gefitinib Zentiva nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka ludzkiego. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie piersią powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często (≥1/10), występujące często (≥1/100, <1/10), występujące niezbyt często (≥1/1000, <1/100), występujące rzadko (≥1/10 000, <1/1000), występujące bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC). Niezbyt często: Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często: Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia według CTC). Często: Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Niezbyt często: Zapalenie trzustki, perforacje przewodu pokarmowego.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC). Często: Zmiany w obrębie paznokci, łysienie, reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka. Niezbyt często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Rzadko: Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego. Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie, przeważnie łagodne (1. Stopnia według CTC). Często: Gorączka.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
* To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1% w obydwóch ramionach badania. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib z chemioterapią skojarzoną − karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną w skojarzeniu z paklitakselem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt leczniczy w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01EB01 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej współczynnik hazardu dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowana w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym – 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+): 65,7 (55,8 do 74,7) 105 Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-): 99,8 (99,0 do 100,0) 547 Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+ Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną α1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-gp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy. Biotranformacja Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Szczególne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) i ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odstęp QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gdy gefitynib był podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc./dobę) nie wpływał na rozwój płodów. Jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg mc./dobę i większe, stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowonarodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura wyłącznie zastosowaniu po największej dawki (10 mg/kg mc./dobę).
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K-30) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowe blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające 10 tabletek. Blistry mogą być pakowane w torebki PET/Aluminium/PE, w tekturowym pudełku zawierającym 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Krka, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym napisem „G9FB 250” na jednej stronie tabletki.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Gefitinib Krka jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Krka powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Krka u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny > 20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Krka w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Krka i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu Gefitinib Krka i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych gefitinibem lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50 %). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Krka. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Laktoza Gefitinib Krka zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Gefitinib Krka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą. W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawkii ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego pH ≥ 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Gefitinib Krka nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych produktem Gefitinib Krka). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC). Niezbyt często: Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często: Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia według CTC). Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC). Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Często: Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC). Niezbyt często: Zapalenie trzustki. Perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt często: Zapalenie wątroby**. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia. Często: Zmiany w obrębie paznokci, Łysienie, Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Rzadko: Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, Zapalenie naczyń skórnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, Białkomocz, Zapalenie pęcherza moczowego. Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC). Często: Gorączka. Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną – karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Telefon: (22) 49-21-301 Fax: (22) 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01EB01 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym – 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek. Miara Definicja Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012).
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji1 z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). 1Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia. Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie Ogólna 1217 43,0% vs.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
32,2% [5,3%; 16,1%] HR 0,74 [0,65; 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001 HR 0,90 [0,79; 1,02] 18,8 m vs. 17,4 m P = 0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs. 47,3% [12,0%; 34,9%] HR 0,48 [0,36; 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001 HR 1,00 [0,76; 1,33] 21,6 m vs 21,9 Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs. 23,5% [-32,5%; -13,3%] HR 2,85 [2,05; 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001 HR 1,18 [0,86; 1,63] 11,2 m vs. 12,7 Mutacja EFGR nieznana 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 to 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p < 0.0001 HR 0,82 [0,70 to 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel. b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL Odsetek popraw objawów w skali LCS Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003 Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002 Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynibu vs. karboplatyna/paklitaksel. N – Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL – Jakość życia.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FACT-L – Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment Cancer Therapy –Lung) LCS – Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale) W badaniu IPASS – u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem. Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5). Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie Ogólna 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%; 4,5%] HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658 HR 1,020 [0,905; 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%; 46,0%] HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012 HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p = 0,6043 Bez mutacji EGF 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%; 4.4%] HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p = 0,1353 HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
6,0 m p = 0,9131 Azjacic 323 19,7% vs 8,7% [3,1 %; 19,2 %] HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746 HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711 Nie Azjaci 1143 6,2% vs 7,3% [-4,3%; 2,0%] HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154 N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów) Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6). Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas do niepowodzenia leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycia Ogólna 1692 8,0% vs. 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006 HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871 Obecna mutacja EGFR 26 37,5% vs. 0% [-15,1%; 61,4%] 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs. 3,8 m p = 0,7382 HR NC NR vs. 4,3 m z mutacji EGFR 189 2,6% vs. 0% [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771 HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449 Osoby nigdy nie palące 375 18,1% vs. 0% [12,3%; 24,0%] HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2,8 m p < 0,0001 HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124 Osoby palące (kiedykolwiek) 1317 5,3% vs. 1,6% [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p = 0,0707 HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p = 0,2420 Azjacicd 342 12,4% vs. 2,1% [4,0%; 15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084 HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs. 1,0% [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197 HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu versus placebo b Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR c dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia N – Liczba zrandomizowanych pacjentów NC – współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR – nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Palenie tytoniu < 0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+ Histologia < 0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+ * badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną alfa 1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Specjalne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg mc. na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg mc. na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę). W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Krka, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek, czerwony (E172) Żelaza tlenek, żółty (E172) Żelaza tlenek, czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z perforacją lub bez perforacji z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Opakowania zawierają 30, 90, 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Genoptim, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym napisem G9FB 250 po jednej stronie tabletki.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Gefitinib Genoptim jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Genoptim powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka leku Gefitinib Genoptim to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko, jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Genoptim u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny > 20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne, zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Genoptim w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Genoptim w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem gefitynib i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu gefitynib i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem gefitynib lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50 %). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Genoptim. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Laktoza Gefitinib Genoptim zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą. W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia nie zachodziły w ciążę. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Gefitinib Genoptim nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (≥ 1/100 do < 1/10), występujące niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), występujące rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości. 2.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
stopnia CTC Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC) Niezbyt często: Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs, Zapalenie rogówki (0,12%) Zaburzenia naczyniowe Często: Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia według CTC) Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC) Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC) Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC) Często: Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
stopnia według CTC) Niezbyt często: Zapalenie trzustki, Perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego Niezbyt często: Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia Często: Zmiany w obrębie paznokci, Łysienie, Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka Niezbyt często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rzadko: Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, Białkomocz, Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie, przeważnie łagodne (1.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
stopnia według CTC) Często: Gorączka Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną – karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu gefitynib.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01EB01 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie produktem gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym – 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek. Miara Definicja Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie Ogólna 1217 43,0 % vs 32,2 % [5,3 %, 16,1 %] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3 % [12,0 %, 34,9 %] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m Bez mutacji EGFR 176 1,1 % vs 23,5 % [-32,5 %, -13,3 %] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m Mutacja EFGR nieznana 780 43,3 % vs 29,2% [7,3 %, 20,6 %] HR 0,68 [0,58 tot 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82 [0,70 tot 0,96] 18,9 m vs 17,2 m a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL Odsetek popraw objawów w skali LCS Ogólna 1151 (48,0% vs 40,8%) p=0,0148 (51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%) p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003 Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%) p=0,0021 (20,2 % vs 47,5 %) p=0,0002 Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IPASS – u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem. Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie Ogólna 1466 9,1 % vs 7,6 % [-1,5 %; 4,5 %] HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020 [0,905; 1,150] 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1 % vs 21,1 % [-8,2 %; 46,0 %] HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Bez mutacji EGFR 253 6,6 % vs 9,8 % [-10,5 %; 4,4 %] HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Azjaci 323 19,7 % vs 8,7 % [3,1 %; 19,2 %] HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Nie Azjaci 1143 6,2 % vs 7,3 % [-4,3 %; 2,0 %] HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
docetaksel b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154 N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów) Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas do niepowodzenia leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Obecna mutacja EGFR 26 37,5% vs 0% [-15,1%; 61,4%] HR 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR NC NR vs 4,3 m Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Osoby nigdy nie palące 375 18,1% vs 0% [12,3%; 24,0 %] HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Osoby palące (kiedykolwiek) 1317 5,3 % vs 1,6% [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Azjaci 342 12,4% vs 2,1% [4,0%; 15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 a Przedstawiona wartości dla gefitynib versus placebo b Mediana jest podana w miesiącach.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR c Dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia N Liczba zrandomizowanych pacjentów NC Współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR – nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy) Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Palenie tytoniu <0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+ Histologia <0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+ * badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną α1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Specjalne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę). W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Genoptim, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister z perforacją lub blister bez perforacji. Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 30 x 1 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Synthon, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). jedna tabletka zawiera 1,9 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „Gefitinib Synthon 250” na jednej stronie tabletki.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Gefitinib Synthon jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Synthon powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Synthon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny > 20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Synthon w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Synthon w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem gefitynib i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu gefitinib i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem gefitynib lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50 %). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Synthon. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Laktoza Gefitinib Synthon zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą. W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem. W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Gefitinib Synthon nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (≥ 1/100, < 1/10), występujące niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), występujące rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC). Niezbyt często: Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często: Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia według CTC). Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC). Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Często: Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC). Niezbyt często: Zapalenie trzustki. Perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt często: Zapalenie wątroby**. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia. Często: Zmiany w obrębie paznokci, Łysienie, Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Rzadko: Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, Zapalenie naczyń skórnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, Białkomocz, Zapalenie pęcherza moczowego. Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC). Często: Gorączka. Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądane zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną – karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu gefitynib.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01XE02 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie produktem gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym -60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek. Miara Definicja Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012).
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych produktem gefitynib, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL Odsetek popraw objawów w skali LCS Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS. W badaniu IPASS – u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie produktu gefitynib przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5). Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów) Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6). Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas do niepowodzenia leczenia Ogólne przeżycie Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca * badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną α1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Specjalne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę). W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Synthon, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister z perforacją lub blister bez perforacji. Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 30 x 1 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Sandoz, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynib (Gefitinibum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 155,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 11,1 mm, z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Gefitinib Sandoz jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Gefitinib Sandoz jest 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W razie pominięcia dawki produktu, należy przyjąć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli do czasu przyjęcia następnej dawki jest mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności gefitynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C w skali Childa-Pugha) w wyniku marskości wątroby stwierdza się zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane. Nie stwierdzono zwiększonego stężenia gefitynibu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), fosfatazy zasadowej lub zwiększonym stężeniem bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny >20 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min, zaleca się u nich zachowanie ostrożności (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6 Szczególna modyfikacja dawki u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 nie jest konieczna, ale należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Modyfikacja dawki na skutek działania toksycznego U pacjentów źle tolerujących biegunkę lub skórne reakcje niepożądane korzystne może być krótkotrwałe (do 14 dni) przerwanie leczenia i ponowne zastosowanie dawki 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Tabletkę można przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub, jeśli przyjęcie całej tabletki nie jest możliwe, tabletkę można podać po wymieszaniu z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę (bez rozkruszania) należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, od czasu do czasu wymieszać zawartość aż do uzyskania zawiesiny (może to trwać do 20 minut), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Zawiesinę można także podawać przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli rozważane jest zastosowanie gefitynibu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próbę wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli materiał z guza jest niezdatny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub ctDNA (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, której początek może być nagły i która w niektórych przypadkach zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta nastąpi zaostrzenie takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, stosowanie gefitynibu należy przerwać i natychmiast rozpocząć badania pacjenta. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać stosowanie gefitynibu i zastosować odpowiednie leczenie. W japońskim badaniu farmakoepidemiologicznym, w którym 3159 pacjentów z NDRP otrzymywało gefitynib lub chemioterapię i poddawanych było obserwacji przez 12 tygodni, zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib, czy chemioterapię): palenie tytoniu, zły stan ogólny pacjenta (PS ≥2), zmniejszona ilość prawidłowej tkanki płucnej (≤50%) potwierdzona metodą tomografii komputerowej (CT), niedawne (<6 miesięcy) rozpoznanie NDRP, wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) oraz współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone w porównaniu z chemioterapią ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu gefitynibu obserwowano głównie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (skorygowany iloraz szans (OR) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), po tym czasie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc podczas stosowania gefitynibu lub chemioterapii było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w badaniu CT zmniejszenie ilości prawidłowej tkanki płucnej (≤50%), wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat) i znaczne obszary (≥50%) przyrośnięte do opłucnej. Działanie toksyczne na wątrobę i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny), niezbyt często jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli zaburzenia te są ciężkie, należy rozważyć przerwanie stosowania gefitynibu. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby w wyniku marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca, Hypericum perforatum) ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leczenia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
U poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6 leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4 należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę razem z gefitynibem stwierdzano zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta przyjmującego jednocześnie warfarynę i gefitynib nie zmienia się czas protrombinowy (PT) lub wartość INR. Produkty lecznicze powodujące znaczne i utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki zobojętniające przyjmowane regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego II fazy z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię wywołaną przez winorelbinę. Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, gdyż mogą one prowadzić pośrednio do odwodnienia. Objawy te należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie zwrócić się do okulisty.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie potwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie gefitynibem należy przerwać, a jeśli objawy nie ustąpią lub występują ponownie po wznowieniu stosowania gefitynibu, należy rozważyć jego definitywne odstawienie. W badaniu I/II fazy oceniającym stosowanie gefitynibu i radioterapii u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki (jeden zgon) krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie ustalono zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib. U pacjentów przyjmujących gefitynib zgłaszano perforację przewodu pokarmowego.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków wiązała się ona z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednoczesnym stosowaniem steroidów lub NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem pacjenta, paleniem tytoniu lub obecnością przerzutów do jelita w miejscach perforacji. 5. INFORMACJE DODATKOWE Produkt Gefitinib Sandoz zawiera sód i laktozę. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W metabolizmie gefitynibu uczestniczą izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4 (głównie) oraz CYP2D6. Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie gefitynibu w osoczu W badaniach in vitro wykazano, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Dostępne dane nie wskazują, aby miało to jakiekolwiek skutki kliniczne. Substancje, które hamują aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory protezy, klarytromycyna, telitromycyna) może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Zwiększone stężenie gefitynibu może mieć znaczenie kliniczne, gdyż jego działania niepożądane związane są z dawką i ekspozycją. Zwiększenie to może być znaczniejsze u poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie o 80% średniej wartości AUC gefitynibu. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, ale silne inhibitory tego izoenzymu mogą spowodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu pacjentów szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Podczas rozpoczynania jednoczesnego stosowania gefitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane. Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4, takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie o 83% średniej wartości AUC gefitynibu (patrz punkt 4.4). Substancje, które powodują znaczące, utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli przyjmowane są regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu. W wyniku jednoczesnego przyjmowania gefitynibu i ranitydyny w dawce powodującej utrzymujące się zwiększenie żołądkowego pH ≥5 średnia wartość AUC gefitynibu u zdrowych ochotników zmniejszała się o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Badania in vitro wykazały, że gefitynib w ograniczonym stopniu hamuje aktywność CYP2D6. W ramach badania klinicznego gefitynib podawano jednocześnie z metoprololem (substrat CYP2D6), co spowodowało zwiększenie o 35% ekspozycji na metoprolol. Takie działanie mogłoby mieć znaczenie dla substancji z wąskim indeksem terapeutycznym, które są substratami dla CYP2D6. Jeśli planowane jest stosowanie substratów dla CYP2D6 z gefitynibem, należy rozważyć modyfikację dawki substratów CYP2D6, zwłaszcza tych z wąskim indeksem terapeutycznym. W warunkach in vitro gefitynib hamuje białko transportowe BCRP, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano zwiększenie wartości INR i (lub) epizody krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia nie zachodziły w ciążę. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3), ale potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Gefitinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego. Wykazano kumulację gefitynibu i jego metabolitów w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie gefitynibu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia gefitynibem zgłaszano występowanie astenii. Pacjenci, u których ona wystąpi powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łączne dane z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST oraz IPASS (2462 pacjentów otrzymujących gefitynib) wskazują, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały u ponad 20% pacjentów, są biegunka i reakcje skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia i są najczęściej przemijające. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. lub 4. stopnia wg skali CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), często ciężka (3. do 4. stopnia wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z badań klinicznych z zastosowaniem gefitynibu i danych uzyskanych po wprowadzeniu go do obrotu. Przedstawione w tabeli 1 działania niepożądane przypisano, gdy było to możliwe, do poszczególnych kategorii częstości na podstawie porównywalnych zgłoszeń działań niepożądanych w łącznej bazie z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów otrzymujących gefitynib). Częstości działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt lekki lub umiarkowany (stopnia 1. lub 2.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
wg CTC) Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, suchość oka*, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Niezbyt często: Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami związana z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%) Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, np. krwawienie z nosa i hematuria Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (stopnia 3.-4. wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, zwykle lekka lub umiarkowana (stopnia 1. lub 2. wg CTC), Wymioty, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC), Nudności, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC), Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Często: Odwodnienie na skutek biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, Suchość w jamie ustnej*, zwykle lekka (stopnia 1.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
wg CTC) Niezbyt często: Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwykle lekkie do umiarkowanego Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwykle lekkie do umiarkowanego, Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwykle lekkie do umiarkowanego Niezbyt często: Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Często: Zaburzenia dotyczące paznokci, Łysienie, Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Niezbyt często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rzadko: Reakcje pęcherzowe, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bezobjawowe, widoczne w badaniu laboratoryjnym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Białkomocz, Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko: Krwotoczne zapalenie pęcherza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Astenia, głównie lekka (stopnia 1.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
wg CTC) Często: Gorączka Częstość działań niepożądanych w postaci nieprawidłowych wyników badań diagnostycznych dotyczy pacjentów, u których nastąpiła zmiana wobec wartości początkowych odpowiednich wskaźników laboratoryjnych o co najmniej 2 stopnie wg CTC. * To działanie niepożądane może wystąpić podczas stosowania gefitynibu razem z innymi zaburzeniami przebiegającymi z suchością (głównie reakcje skórne). ** W tym pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, czasami prowadzące do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc W badaniu INTEREST zdarzenia typu choroby śródmiąższowej płuc wystąpiły u 1,4% (n=10) pacjentów otrzymujących gefitynib i u 1,1% (n=8) pacjentów otrzymujących docetaksel. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego gefitynib. W badaniu ISEL częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc w ogólnej populacji uczestników badania wynosiła około 1% w obu ramionach terapeutycznych.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Większość zgłaszanych zdarzeń wystąpiła u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Częstość choroby śródmiąższowej płuc u Azjatów otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego placebo. W badaniu z zakresu nadzoru po wprowadzeniu gefitynibu do obrotu w Japonii (3350 pacjentów) częstość zgłaszanych zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków tych zdarzeń, w których wystąpił zgon, wynosił 38,6%. W otwartym badaniu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów z Azji, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną obejmującą karboplatynę z paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym, częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc wynosiła 2,6% w grupie gefitynibu i 1,4% w grupie karboplatyny z paklitakselem.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. W badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała dawki dobowe do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo; zwłaszcza w przypadku ciężkiej biegunki należy wdrożyć postępowanie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień dawki od 1500 mg do 3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej Kod ATC: L01EB0 1 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor, EGF) oraz jego receptor (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki przyspieszające proces wzrostu i podziału komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest istotnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym wytwarzanie czynników angiogenezy i ułatwiającym procesy metastazy. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu naskórka, skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano znaczącego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19.; mutacja L858R); na przykład hazard względny dla czasu do progresji choroby [HR (95% CI)] wyniósł: 0,489 (0,336; 0,710) przy porównaniu gefitynibu ze schematem chemioterapii dwulekowej [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib są rzadsze u pacjentów, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje. Dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się w końcu oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne możliwe mechanizmy oporności, które zgłaszano po leczeniu produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, mogą być: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET oraz mutacje genu PIK3CA. W 5-10% przypadków obserwowano również zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM (Iressa Follow-Up Measure) oceniano status mutacji w materiale z guza nowotworowego i w próbkach ctDNA z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 z 1060 badanych pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w próbkach z guza nowotworowego i ctDNA u wszystkich badanych pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek (badanie IFUM). Parametr: Czułość Definicja: Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) Odsetek pacjentów %: 65,7 (55,8, 74,7) 105 Parametr: Swoistość Definicja: Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) Odsetek pacjentów %: 99,8 (99,0, 100,0) 547 Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej wcześniej eksploracyjnej analizy obejmującej podgrupę pacjentów z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012).
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość 100%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS (Iressa Pan Asian Study) dotyczące leczenia pierwszego rzutu przeprowadzono u pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (zaprzestali palenia ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS. Populacja: Ogólna N: 1217 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] Czas do progresji choroby (PFS): HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 Przeżycie ogólne: HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087 Populacja: Z mutacją EGFR N: 261 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%] Czas do progresji choroby (PFS): HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 Przeżycie ogólne: HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m p<0,0001 Populacja: Bez mutacji EGFR N: 176 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 1,1% vs 23,5% [-32,5%, -13,3%] Czas do progresji choroby (PFS): HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 Przeżycie ogólne: HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m p=0,0001 Populacja: Mutacja EGFR nieznana N: 780 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] Czas do progresji choroby (PFS): HR 0,68 [0,58 do 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 Przeżycie ogólne: HR 0,82 [0,70 do 0,96] 18,9 m vs.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
17,2 m a Wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel. b „m” oznacza medianę miesięcy. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla wartości HR. N – Liczba pacjentów poddanych randomizacji. HR – Hazard względny (wartości <1 wskazują na przewagę gefitynibu). Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. Spośród pacjentów z mutacją EGFR, u znacząco większej liczby osób leczonych gefitynibem niż pacjentów otrzymujących karboplatynę z paklitakselem nastąpiła poprawa jakości życia i objawów raka płuca (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki oceny jakości życia po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS. Populacja: Ogólna N: 1151 (48,0% vs. 40,8%) p=0,0148 Odsetek popraw objawów w skali LCS: (51,5% vs. 48,5%) p=0,3037 Populacja: Z mutacją EGFR N: 259 (70,2% vs. 44,5%) p <0,0001 Odsetek popraw objawów w skali LCS: (75,6% vs.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
53,9%) p=0,0003 Populacja: Bez mutacji EGFR N: 169 (14,6% vs. 36,3%) p=0,0021 Odsetek popraw objawów w skali LCS: (20,2% vs. 47,5%) p=0,0002 a Wartości dla gefitynibu vs. karboplatyna/paklitaksel. N – Liczba pacjentów, u których możliwa była analiza jakości życia. QoL – jakość życia. FACT-L – Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung). LCS – Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale). W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu nad karboplatyną z paklitakselem w odniesieniu do takich wskaźników, jak PFS, ORR, QoL i szybkość ustępowania objawów u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR. Różnica w zakresie przeżycia całkowitego między obiema terapiami była nieistotna.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię obejmującą związki platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m2) w odniesieniu do przeżycia całkowitego, czasu do progresji choroby i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5). Tabela 5 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z docetakselem w badaniu INTEREST. Populacja: Ogólna N: 1466 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 9,1% vs 7,6% [-1,5%, 4,5%] Czas do progresji choroby: HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 Przeżycie ogólne: HR 1,020 [0,905, 1,150] 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Populacja: Z mutacją EGFR N: 44 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 42,1% vs 21,1% [-8,2%, 46,0%] Czas do progresji choroby: HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 Przeżycie ogólne: HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Populacja: Bez mutacji EGFR N: 253 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 6,6% vs 9,8% [-10,5%, 4,4%] Czas do progresji choroby: HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 Przeżycie ogólne: HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Populacja: Azjaci N: 323 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 19,7% vs 8,7% [3,1 %, 19,2 %] Czas do progresji choroby: HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 Przeżycie ogólne: HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Populacja: Nie-Azjaci N: 1143 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 6,2% vs 7,3% [-4,3%, 2,0%] Czas do progresji choroby: HR 1,12 [0,89, 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 Przeżycie ogólne: HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a Wartości dla gefitynibu vs docetaksel.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
b „m” oznacza medianę miesięcy. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla HR w odniesieniu do ogólnego przeżycia w ogólnej populacji lub w przeciwnym wypadku przedział ufności 95% dla HR. c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanej granicy non-inferiority 1,154. N – Liczba pacjentów poddanych randomizacji. HR – hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu). Rysunek 1 i 2 Ocena skuteczności w podgrupach pacjentów ras innych niż azjatycka w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów poddanych randomizacji). Ogólne przeżycie N: 1143 Łącznie, 27 Mutacja EGFR +, 222 Mutacja EGFR –, 133 Nigdy niepalący, 1010 Palący kiedykolwiek, 600 Rak gruczołowy, 543 Rak nie gruczołowy, 369 Kobiety, 774 Mężczyźni. Analiza wyników nieskorygowanych. Populacja PP (Per protocol) dla czynników klinicznych. Populacja ITT (Intention to treat) dla biomarkerów. Czas do progresji choroby N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%) gefitynib versus docetaksel.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym NDRP otrzymującym wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i którzy nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Porównywano działanie gefitynibu plus najlepsze leczenie objawowe z działaniem placebo plus najlepsze leczenie objawowe. Gefitynib nie wydłużał przeżycia w populacji ogólnej. Stwierdzono różne wyniki dotyczące przeżycia w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6). Tabela 6 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z placebo w badaniu ISEL. Populacja: Ogólna N: 1692 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 8,0% vs 1,3% [4,7%, 8,8 %] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,82 [0,73, 0, 92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 Przeżycie ogólne: HR 0,89 [0,77, 1,2] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Populacja: Z mutacją EGFR N: 26 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 37,5% vs 0% [-15,1%, 61,4%] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 Przeżycie ogólne: HR NO Populacja: Bez mutacji EGFR N: 189 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 2,6% vs 0% [-5,6%, 7,3%] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 Przeżycie ogólne: HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Populacja: Nigdy niepalący N: 375 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 18,1% vs 0% [12,3%, 14,0%] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 Przeżycie ogólne: HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Populacja: Palący kiedykolwiek N: 1317 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 5,3% vs 1,6% [1,4%, 5,7 %] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 Przeżycie ogólne: HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Populacja: Azjaci N: 342 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 12,4% vs 2,1% [4,0 %, 15,8 %] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 Przeżycie ogólne: HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Populacja: Nie-Azjaci N: 1350 Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia: 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9 %] Czas do niepowodzenia leczenia: HR 0,86 [0,76, 0, 98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 Przeżycie ogólne: HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 a Wartości dla gefitynibu versus placebo.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
b „m” oznacza medianę miesięcy. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla wartości HR. c stratyfikowany test logarytmiczny rang dla populacji ogólnej, dla innych model proporcjonalnego ryzyka Coxa. d Z tej grupy wyłączono pacjentów pochodzenia hinduskiego, a określenie “Azjaci” odnosi się do rasy, a niekoniecznie do miejsca urodzenia. N Liczba pacjentów poddanych randomizacji. NO Nie obliczono HR dla ogólnego przeżycia ze względu na zbyt małą liczbę zdarzeń. NU Nie uzyskano. HR – hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu). IFUM było jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR, które miało na celu potwierdzenie, że działanie gefitynibu jest takie samo u osób rasy kaukaskiej i u osób pochodzenia azjatyckiego. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna Na podstawie wieloczynnikowej analizy danych od 786 pacjentów rasy białej, uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących gefitynibu* (patrz tabela 7) wykazano, że niepalenie tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy oraz płeć żeńska są niezależnymi czynnikami klinicznymi wskazującymi na obecność mutacji EGFR. Guzy z mutacją EGFR występują częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej. Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca [u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)] Palenie tytoniu <0,0001 6,5-krotnie większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły M+ u 28/70 (40%) osób, które nigdy nie paliły M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących Histologia <0,0001 4,4-krotnie większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym M+ u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym Płeć 0,0397 1,7-krotnie większa u kobiet niż u mężczyzn M+ u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn * Dane z badań: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Gefitynib podany doustnie jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga zazwyczaj po 3 do 7 godzin od podania. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, gdzie utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej rozpuszczalności gefitynibu w żołądku (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), białka odpowiedzialnego za transport przez błony.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczone działanie hamujące aktywność CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib podlega rozległemu metabolizmowi. W pełni określono 5 metabolitów obecnych w wydzielinach i 8 w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylogefitynib, wykazujący 14-krotnie słabsze niż gefitynib działanie hamujące wzrost komórki stymulowany przez pobudzenie EGFR i nie hamujący wzrostu komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby przyczyniał się do klinicznego działania gefitynibu. W warunkach in vitro wykazano, że w tworzeniu O-demetylogefitynibu bierze udział CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rolę tego izoenzymu w metabolizmie gefitynibu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, ale średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym izoenzymem CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, a mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni końcowy okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powoduje 2- do 8-krotną kumulację z ekspozycją w stanie stacjonarnym uzyskiwaną po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenia w osoczu są zazwyczaj utrzymywane w ramach 2- do 3-krotnego zakresu przez cały 24-godzinny okres między kolejnymi dawkami. Szczególne grupy pacjentów W analizach populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą pacjenta lub klirensem kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w wyniku marskości (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), podanie pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg spowodowało zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. Żaden z pacjentów nie miał nowotworu, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib oceniano w badaniu klinicznym u 41 pacjentów z guzami litymi i prawidłową czynnością wątroby albo umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi na podstawie wyjściowej aktywności AspAT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny wg Common Toxicity Criteria) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że po podawaniu gefitynibu w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) oraz ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby na skutek przerzutów wskazują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest również zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale odnotowano u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie dla zastosowania klinicznego, to: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib może hamować proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. odstęp QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a działaniem gefitynibu. U szczurów obserwowano zmniejszenie płodności samic po zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że u genetycznie modyfikowanych myszy pozbawionych ekspresji EGFR występują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) podawany szczurom w okresie organogenezy nie wpływał na rozwój zarodków i płodów, jednak u królików stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów po podaniu dawki co wynoszącej najmniej 20 mg/kg mc. na dobę. U żadnego z gatunków nie odnotowano wad rozwojowych wywołanych przez gefitynib. Gefitynib w dawce 20 mg/kg mc. na dobę podawany samicom szczura w okresie ciąży i podczas porodu powodował zmniejszenie przeżycia noworodków. U karmiących samic szczura, którym 14 dni po porodzie podano gefitynib znakowany 14C, radioaktywność w mleku była 11-19-krotnie większa niż we krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. Wyniki trwającego 2 lata badania działania rakotwórczego u szczurów wykazały, że gefitynib tylko w największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc. na dobę) wywoływał małe, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości gruczolaka wątroby u samców i samic oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gruczolaki wątroby obserwowano także w 2-letnim badaniu działania rakotwórczego u myszy, w którym niewielkie zwiększenie częstości tych zmian występowało u samców po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to było istotne statystycznie u samic myszy, ale nie u samców. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy (NOEL) były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Wyniki badania in vitro wykazały, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Woda oczyszczona Alkohol poli winylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane jednodawkowe blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC lub nieperforowane blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30 i 30×1, 60×1, 90×1, 100×1, 120×1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 60×1 (2 opakowania po 30×1) tabletek powlekanych.
CHPL leku Gefitinib Sandoz, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze zawierające 90×1 (3 opakowania po 30×1) tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze są owinięte folią i oznakowane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gefitinib Accord, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitinibu ( Gefitinibum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna Jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem "LP 100" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 11,13 mm.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Gefitinib Accord jest wskazany w monoterapii leczenia dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Gefitinib Accord powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Accord u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie w osoczu nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu przy udziale enzymu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy bardzo ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletka może być zażywana z posiłkiem lub bez posiłku, każdego dnia mniej więcej o tej samej porze. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 90 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią. Patrz punkt 4.6.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Accord w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Accord i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu Gefitinib Accord i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (ang. performance status , PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (˂ 6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem Gefitinib Accord lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥50 %). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany i produkty roślinne zawierające ziele dziurawca Hypericum perforatum ), ponieważ substancje te mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zstosowaniem gefitynibu (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Laktoza Produkt Gefitinib Accord zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt Gefitinib Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nagle lub nasilą się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą. Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowane wrzodziejące zapalenie rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia gefitynibem, należy rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia gefitynibem.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. S ubstancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego > 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pacjentki w wieku rozrodczym Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w trakcie leczenia nie zachodziły w ciążę. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Gefitinib Accord nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazanyw okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3)
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu występowania działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitinibem). Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często ≥ 1/10), występujące często (≥ 1/100, ˂ 1/10), występujące niezbyt często (≥ 1/1000, ˂ 1/100), występujące rzadko (≥ 1/10 000, ˂ 1/1000), występujące bardzo rzadko (˂1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Brak łaknienia (anoreksja), łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia w skali CTC).
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopniaCTC).
Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasamiwspółistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs.
Zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz.
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%),często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu.
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia wedługCTC).
Wymioty, głównie łagodne iumiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
Często Odwodnienie w związku z biegunką,nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia.
Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC).
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Perforacje przewodu pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, główniełagodne i umiarkowane.
Często Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego.
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne doumiarkowanego.

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

Niezby często Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchąskórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia.
Często Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka
Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumieńwielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogóle i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC).
Często Gorączka

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1% w obu ramionach terapeutycznych.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitinib i chemioterapię skojarzoną – karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitinibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień dawki od 1500 mg do 3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej Kod ATC: L01EB01 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji – HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib. Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie gefitinibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków. Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu – ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym – 60% (95% CI: 44% do 74%). Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek.

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Miara Definicja Odsetek IFUM% (CI) IFUM N
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza(M+) 65,7 (55,8; 74,7) 105
Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnychwyników analizy materiału z guza (M-) 99,8 (99,0; 100,0) 547

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskanyz surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji 1 z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3). 1. Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Tajwan i Tajlandia. Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną z paklitakselem w badaniu IPASS

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie całkowitea,b
przedział ufności dla Przeżycie wolne
różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa od progresji (PFS)a,b
Wszyscy 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, HR 0,74 HR 0,90
pacjenci 16,1%] [0,65, 0,85] [0,79, 1,02]
5,7 m vs 5,8 m 18,8 m vs 17,4m
p< 0,0001 p = 0,1087
Z mutacją 261 71,2 % vs 47,3% HR 0,48 HR 1,00
EGFR [12,0%; 34,9%] [0,36, 0,64] [0,76, 1,33]
9,5 m vs 6,3 m 21,6 m vs 21,9
p< 0,0001 m
Bez mutacji 176 1,1% vs 23,5% HR 2,85 HR 1,18
EGFR [-32,5%; -13,3%] [2,05, 3,98] [0,86, 1,63]
1,5 m vs 5,5 m 11,2 m vs 12,7
p< 0,0001 m
Nieznany status 780 43,3% vs 29,2% HR 0,68 HR 0,82
mutacji EGFR [7,3%; 20,6%] [0,58 do 0,81] [0,70 do 0,96]
6,6 m vs 5,8 m 18,9 m vs 17,2m
p< 0,0001

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs karboplatyna z paklitaksel. b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka. N – liczba pacjentów zrandomizowanych. HR – współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu) Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną z paklitakselem (patrz tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną z paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek przypadków poprawy w skali FACT-L QoL a % Wszyscy pacjenci 1151 (48,0% vs 40,8%) p = 0,0148 Odsetek przypadków poprawy objawów w skali LCS a % (51,5% vs 48,5%) p = 0,3037
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%) (75,6% vs 53,9%)
p< 0,0001 p = 0,0003
Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%) (20,2% vs 47,5%)
p = 0,0021 p = 0,0002
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Indeks wyników badania (Trial Outcome Index; TOI) potwierdzał wyniki FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna z paklitaksel. N liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL jakość życia. FACT-L czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung) LCS podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale) W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu w odniesieniu do PFS, ORR, QoL i złagodzenia objawów przy braku istotnej różnicy przeżycia całkowitego w porównaniu do schematu karboplatyna z paklitakselem u nieleczonych uprzednio pacjentów z NDRP zaawansowanym miejscowo lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami kinazy tyrozynowej EGFR w komórkach guza. Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 )w odniesieniu do przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz Tabela 5). Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja N Odsetek Czas przeżycia Pierwszorzędowy
odpowiedziobiektywnych i przedział wolny od progresjia,b punkt końcowy:przeżycie całkowite a,b
ufności 95%
dla różnicy
pomiędzy
sposobami leczeniaa
Wszyscypacjenci 1466 9,1% vs 7,6%[-1,5%; 4,5%] HR 1,04[0,93, 1,18] HR 1,020[0,905, 1,150]c
2,2 m vs 2,7 m 7,6 m vs 8,0 m
p = 0,4658 p = 0,7332
mutacja EGFR – 44 42,1% vs 21,1% HR 0,16 HR 0,83
wynik dodatni [-8,2%; 46,0%] [0,05, 0,49] [0,41, 1,67]
7,0 m vs 4,1 m 14,2 m vs 16,6 m
p = 0,0012 p = 0,6043
mutacja EGFR – 253 6,6% vs 9,8% HR 1,24 HR 1,02
wynik ujemny [-10,5%; 4,4%] [0,94, 1,64] [0,78, 1,33]
1,7 m vs 2,6 m 6,4 m vs 6,0 m
p = 0,1353 p = 0,9131
Populacja azjatyckac 323 19,7% vs 8,7%[3,1%; 19,2%] HR 0,83[0,64, 1,08] HR 1,04[0,80, 1,35]
2,9 m vs 2,8 m 10,4 m vs 12,2 m
p = 0,1746 p = 0,7711
Populacja 1143 6,2% vs 7,3% HR 1,12 HR 1,01
nieazjatycka [-4,3%; 2,0%] [0,98, 1,28] [0,89, 1,14]

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2,0 m vs 2,7 m p = 0,1041 6,9 m vs 6,9 m p = 0,9259 a Przedstawiono wartości dla porównania gefitynib vs docetaksel b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 96% przedział ufności dla przeżycia całkowitego HR w całej populacji, w pozostałych przypadkach 95% przedziały ufności dla HR c przedział ufności w całości poniżej marginesu co najmniej równoważności ( non-inferiority ) wynoszącego 1,154 N liczba pacjentów zrandomizowanych HR współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu) Ryciny 1 i 2 Wyniki w zakresie skuteczności leczenia w podgrupach populacji pacjentów nieazjatyckich badania INTEREST (N pacjentów = liczba pacjentów zrandomizowanych)
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Schemat „gefitynib + najlepsza opieka podtrzymująca” porównano ze schematem „placebo + najlepsza opieka podtrzymująca”. Gefitynib nie przedłużał przeżycia w całej populacji. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6). Tabela 6 Wyniki skuteczności leczenia gefitynibem w porównaniu z placebo w badaniu ISEL

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja N Odsetek Czas do Pierwszorzędowy
odpowiedzi stwierdzenia punkt końcowy:
obiektywnych i 95% przedział niepowodzenia leczenia a,b przeżycie całkowite a,b,c
ufności dla
różnicy
pomiędzy
sposobamileczeniaa
Wszyscy 1692 8,0% vs 1,3% HR 0,82 HR 0,89
pacjenci [4,7%; 8,8%] [0,73, 0,92] [0,77; 1,02]
3,0 m vs 2,6 m 5,6 m vs 5,1 m
p = 0,0006 p = 0,0871
Mutacja EGFR 26 37,5% vs 0% HR 0,79 HR NC
wynik dodatni [-15,1%; 61,4%] [0,20, 3,12] NR vs 4,3 m
10,8 m vs 3,8m
p = 0,7382
Mutacja EGFR 189 2,6% vs 0% HR 1,10 HR 1,16
wynik ujemny [-5,6%; 7,3%] [0,78, 1,56] [0,79, 1,72]
2,0 m vs 2,6 m 3,7 m vs 5,9 m
p=0,5771 p=0,4449
Osoby nigdy nie 375 18,1% vs 0% HR 0,55 HR 0,67
palące [12,3 %; 24,0 [0,42, 0,72] [0,49, 0,92]
%] 5,6 m vs 2,8 m 8,9 m vs 6,1 m
p< 0,0001 p=0,0124
Osoby palące 1317 5,3% vs 1,6% HR 0,89 HR 0,92
(kiedykolwiek) [1,4%; 5,7%] [0,78, 1,01] [0,79, 1,06]
2,7 m vs 2,6 m 5,0 m vs 4,9 m
p=0,0707 p = 0,2420
Populacja azjatyckad 342 12,4% vs 2,1%[4,0 %; 15,8 %] HR 0,69[0,52, 0,91] HR 0,66[0,48, 0,91]
4,4 m vs 2,2 m 9,5 m vs 5,5 m
p = 0,0084 p = 0,0100
Populacja 1350 6,8% vs 1,0% HR 0,86 HR 0,92
nieazjatycka [3,5%; 7,9%] [0,76, 0,98] [0,80, 1,07]
2,9 m vs 2,7 m 5,2 m vs 5,1 m
p = 0,0197 p = 0,2942

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedstawiono wartości dla gefitynibu w porównaniu z placebo. b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95 % dla współczynnika ryzyka. c Stratyfikowany test log-rank dla całej populacji; w pozostałych przypadkach model proporcjonalnego ryzyka Coxa. d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia. N Liczba pacjentów zrandomizowanych NC Współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń. NR Nie osiągnięto. HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu). Badanie IFUM to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w grupie pacjentów rasy kaukaskiej (n=106) chorujących na NDRP z dodatnim wynikiem oznaczenia aktywującej, uwrażliwiającej mutacji EGFR mające na celu potwierdzenie, że aktywność gefitynibu jest podobna w populacjach kaukaskiej i azjatyckiej.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny badacza wartość ORR wyniosła 70%, a mediana PFS – 9,7 miesiąca. Te dane są podobne do danych podanych w badaniu IPASS. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, obejmującej 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej*.

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki Wartość p Prawdopodobieństwo Wartość pozytywnie
wskazujące na występowania predestynująca (u
obecność mutacji mutacji EGFR 9,5 % ogólnej
EGFR populacji występuje
mutacja EGFR
(M+))
Osoby palące tytoń < 0,0001 6,5 raza większa u mutacja (M+)
osób, które nigdy nie występuje u 28/70
paliły niż u osób, które (40%) osób nigdy nie
kiedykolwiek paliły palących i u 47/716
(7%) osób
kiedykolwiek
palących
Histologia < 0,0001 prawdopodobieństwo mutacja (M+)
4,4 raza większe u występuje u 63/396
osób z rakiem (16%) pacjentów z
gruczołowym niż rakiem gruczołowym
niegruczołowym i u 12/390 (3%)
pacjentów z rakiem
niegruczołowym
Płeć 0,0397 prawdopodobieństwo mutacja (M+)
1,7 raza większe u występuje u 40/235
kobiet niż u mężczyzn (17%) kobiet i u
35/551 (6%)
mężczyzn

CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*na podstawie następujących badań klinicznych: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów chorujących na nowotwór wynosi 59%. Posiłki nie wpływają istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną alfa 1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu. Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylowany gefitynib, który ma 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w działaniu klinicznym gefitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że O-demetylowany gefitynib powstaje z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylowanego gefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Eliminacja Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2- do 3- krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami. Szczególne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib. Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AST, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (CmaxSS), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24SS), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: – zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, – martwica brodawek nerkowych, – martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące repolaryzację mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem. U szczurów po dawce 20 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic. Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg/dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi. Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. W trwającym 2-lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg/dobę).
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie gruczolaka wątroby obserwowano także u myszy w trwającym 2 lata badaniu, gdzie stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki, u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki nie wywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K-30 Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000/PEG 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu tabletki w wodzie, zawiesinę należy wypic w ciągu 90 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister jednodawkowy PVC/PVDC/Aluminium w saszetce PET/Aluminium , w tekturowym pudełku zawierający 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gefitinib Accord, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego(1. lub 2. stopnia CTC)
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC)
Niezbyt często	Nadżerka rogówki, odwracalna i czasamiwspółistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs
Zapalenie rogówki (0,12%)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Krwawienia takie jak krwawienie z nosai krwiomocz
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), częstociężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub2. stopnia według CTC)
Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub2. stopnia według CTC)
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia wedługCTC)

		Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne(1. stopnia według CTC)
Często	Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia
Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna(1. stopnia według CTC)
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Perforacje przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej, głównie łagodne i umiarkowane
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodnedo umiarkowanego
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego
Niezbyt często	Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Reakcje skórne, głównie łagodnelub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, napodłożu rumienia
Często	Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęknaczynioworuchowy i pokrzywka
Niezbyt często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Rzadko	Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyninyw badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko	Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopniawedług CTC)
Często	Gorączka

Miara	Definicja	Odsetek IFUM% (CI)	IFUMN
Czułość	Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza(M+)	65,7 (55,8; 74,7)	105
Swoistość	Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza(M-)	99,8 (99,0; 100,0)	547

Populacja	N	Odsetek odpowiedzi obiektywnychi przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa	Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS)Czas przeżycia wolny od	Ogólne przeżycieabc
Ogólna	1217	43,0% vs. 32,2%	HR 0,74	HR 0,90
		[5,3%; 16,1%]	[0,65; 0,85]	[0,79; 1,02]
			5,7 m vs. 5,8 m	18,8 m vs. 17,4 m
			p < 0,0001	P = 0,1087
Z mutacją EGFR	261	71,2% vs. 47,3%	HR 0,48	HR 1,00
		[12,0%; 34,9%]	[0,36; 0,64]	[0,76; 1,33]
			9,5 m vs. 6,3 m	21,6 m vs 21,9
			p < 0,0001
Bez mutacji EGFR	176	1,1% vs. 23,5%	HR 2,85	HR 1,18
		[-32,5%; -13,3%]	[2,05; 3,98]	[0,86; 1,63]
			1,5 m vs. 5,5 m	11,2 m vs. 12,7 m
			p < 0,0001
Mutacja EFGR nieznana	780	43,3% vs 29,2%[7,3%, 20,6%]	HR 0,68[0,58 to 0,81]6,6 m vs 5,8 m	HR 0,82[0,70 to 0,96]18,9 m vs. 17,2 m
			p < 0.0001

		i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa		przeżycieab
Ogólna	1466	9,1% vs. 7,6%	HR 1,04	HR 1,020
		[-1,5%; 4,5%]	[0,93; 1,18]	[0,905; 1,150]c
			2,2 m vs. 2,7 m	7,6 m vs. 8,0 m
			p = 0,4658	p = 0,7332
Z mutacją EGFR	44	42,1% vs. 21,1%	HR 0,16	HR 0,83
		[-8,2%; 46,0%]	[0,05; 0,49]	[0,41; 1,67]
			7,0 m vs. 4,1 m	14,2 m vs. 16,6 m
			p = 0,0012	p = 0,6043
Bez mutacji EGFR	253	6,6% vs. 9,8%	HR 1,24	HR 1,02
		[-10,5%; 4,4%]	[0,94; 1,64]	[0,78; 1,33]
			1,7 m vs. 2,6 m	6,4 m vs. 6,0 m
			p = 0,1353	p = 0,9131

Populacja		Odsetek	Czas do niepowodzenia	Pierwszorzędowy
	N	odpowiedzi	leczeniaab	punkt końcowy
		obiektywnychi przedział ufności 95% dla różnicy		Ogólne przeżycieabc
		pomiędzy
		sposobami
		leczeniaa
Ogólna	1692	8,0% vs. 1,3%	HR 0,82	HR 0,89
		[4,7%; 8,8%]	[0,73; 0,92]	[0,77; 1,02]
			3,0 m vs. 2,6 m	5,6 m vs. 5,1 m
			p = 0,0006	p = 0,0871
Obecna mutacja	26	37,5% vs. 0%	HR 0,79	HR NC
EGFR		[-15,1%; 61,4%]	[0,20; 3,12]
			10,8 m vs. 3,8 m	NR vs. 4,3 m
			p = 0,7382
Bez mutacji EGFR	189	2,6% vs. 0%	HR 1,10	HR 1,16
		[-5,6%; 7,3%]	[0,78; 1,56]	[0,79; 1,72]
			2,0 m vs. 2,6 m	3,7 m vs. 5,9 m
			p = 0,5771	p = 0,4449
Osoby nigdy nie	375	18,1% vs. 0%	HR 0,55	HR 0,67
palące		[12,3%; 24,0%]	[0,42; 0,72]	[0,49; 0,92]
			5,6 m vs. 2,8 m	8,9 m vs. 6,1 m
			p < 0,0001	p = 0,0124
Osoby palące	1317	5,3% vs. 1,6%	HR 0,89	HR 0,92
(kiedykolwiek)		[1,4%; 5,7%]	[0,78; 1,01]	[0,79; 1,06]
			2,7 m vs. 2,6 m	5,0 m vs. 4,9 m
			p = 0,0707	p = 0,2420
Azjacid	342	12,4% vs. 2,1%	HR 0,69	HR 0,66
		[4,0%; 15,8%]	[0,52; 0,91]	[0,48; 0,91]
			4,4 m vs. 2,2 m	9,5 m vs. 5,5 m
			p = 0,0084	p = 0,0100
Nie-Azjaci	1350	6,8% vs. 1,0%	HR 0,86	HR 0,92
		[3,5%; 7,9%]	[0,76; 0,98]	[0,80; 1,07]
			2,9 m vs. 2,7 m	5,2 m vs. 5,1 m
			p = 0,0197	p = 0,2942

Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Brak łaknienia (anoreksja), łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia w skali CTC).
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopniaCTC).
Niezbyt często	Nadżerka rogówki, odwracalna i czasamiwspółistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs.
Zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzenia naczyniowe	Często	Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz.
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%),często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu.
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia wedługCTC).
Wymioty, głównie łagodne iumiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC).
Często	Odwodnienie w związku z biegunką,nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia.
Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC).
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Perforacje przewodu pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, główniełagodne i umiarkowane.
Często	Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego.
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne doumiarkowanego.

	Niezby często	Zapalenie wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchąskórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia.
Często	Zmiany w obrębie paznokci
Łysienie
Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka
Niezbyt często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Rzadko	Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumieńwielopostaciowy
Zapalenie naczyń skórnych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych
Białkomocz
Zapalenie pęcherza moczowego
Rzadko	Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogóle i stany w miejscu podania	Bardzo często	Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC).
Często	Gorączka

Populacja	N	Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95%	Pierwszorzędowy punkt końcowy:	Przeżycie całkowitea,b
		przedział ufności dla	Przeżycie wolne
		różnicy pomiędzy sposobami leczeniaa	od progresji (PFS)a,b
Wszyscy	1217	43,0% vs 32,2% [5,3%,	HR 0,74	HR 0,90
pacjenci		16,1%]	[0,65, 0,85]	[0,79, 1,02]
			5,7 m vs 5,8 m	18,8 m vs 17,4m
			p< 0,0001	p = 0,1087
Z mutacją	261	71,2 % vs 47,3%	HR 0,48	HR 1,00
EGFR		[12,0%; 34,9%]	[0,36, 0,64]	[0,76, 1,33]
			9,5 m vs 6,3 m	21,6 m vs 21,9
			p< 0,0001	m
Bez mutacji	176	1,1% vs 23,5%	HR 2,85	HR 1,18
EGFR		[-32,5%; -13,3%]	[2,05, 3,98]	[0,86, 1,63]
			1,5 m vs 5,5 m	11,2 m vs 12,7
			p< 0,0001	m
Nieznany status	780	43,3% vs 29,2%	HR 0,68	HR 0,82
mutacji EGFR		[7,3%; 20,6%]	[0,58 do 0,81]	[0,70 do 0,96]
			6,6 m vs 5,8 m	18,9 m vs 17,2m
			p< 0,0001

Z mutacją EGFR	259	(70,2% vs 44,5%)	(75,6% vs 53,9%)
		p< 0,0001	p = 0,0003
Bez mutacji EGFR	169	(14,6% vs 36,3%)	(20,2% vs 47,5%)
		p = 0,0021	p = 0,0002

Populacja	N	Odsetek	Czas przeżycia	Pierwszorzędowy
		odpowiedziobiektywnych i przedział	wolny od progresjia,b	punkt końcowy:przeżycie całkowite a,b
		ufności 95%
		dla różnicy
		pomiędzy
		sposobami leczeniaa
Wszyscypacjenci	1466	9,1% vs 7,6%[-1,5%; 4,5%]	HR 1,04[0,93, 1,18]	HR 1,020[0,905, 1,150]c
			2,2 m vs 2,7 m	7,6 m vs 8,0 m
			p = 0,4658	p = 0,7332
mutacja EGFR –	44	42,1% vs 21,1%	HR 0,16	HR 0,83
wynik dodatni		[-8,2%; 46,0%]	[0,05, 0,49]	[0,41, 1,67]
			7,0 m vs 4,1 m	14,2 m vs 16,6 m
			p = 0,0012	p = 0,6043
mutacja EGFR –	253	6,6% vs 9,8%	HR 1,24	HR 1,02
wynik ujemny		[-10,5%; 4,4%]	[0,94, 1,64]	[0,78, 1,33]
			1,7 m vs 2,6 m	6,4 m vs 6,0 m
			p = 0,1353	p = 0,9131
Populacja azjatyckac	323	19,7% vs 8,7%[3,1%; 19,2%]	HR 0,83[0,64, 1,08]	HR 1,04[0,80, 1,35]
			2,9 m vs 2,8 m	10,4 m vs 12,2 m
			p = 0,1746	p = 0,7711
Populacja	1143	6,2% vs 7,3%	HR 1,12	HR 1,01
nieazjatycka		[-4,3%; 2,0%]	[0,98, 1,28]	[0,89, 1,14]

Populacja	N	Odsetek	Czas do	Pierwszorzędowy
		odpowiedzi	stwierdzenia	punkt końcowy:
		obiektywnych i 95% przedział	niepowodzenia leczenia a,b	przeżycie całkowite a,b,c
		ufności dla
		różnicy
		pomiędzy
		sposobamileczeniaa
Wszyscy	1692	8,0% vs 1,3%	HR 0,82	HR 0,89
pacjenci		[4,7%; 8,8%]	[0,73, 0,92]	[0,77; 1,02]
			3,0 m vs 2,6 m	5,6 m vs 5,1 m
			p = 0,0006	p = 0,0871
Mutacja EGFR	26	37,5% vs 0%	HR 0,79	HR NC
wynik dodatni		[-15,1%; 61,4%]	[0,20, 3,12]	NR vs 4,3 m
			10,8 m vs 3,8m
			p = 0,7382
Mutacja EGFR	189	2,6% vs 0%	HR 1,10	HR 1,16
wynik ujemny		[-5,6%; 7,3%]	[0,78, 1,56]	[0,79, 1,72]
			2,0 m vs 2,6 m	3,7 m vs 5,9 m
			p=0,5771	p=0,4449
Osoby nigdy nie	375	18,1% vs 0%	HR 0,55	HR 0,67
palące		[12,3 %; 24,0	[0,42, 0,72]	[0,49, 0,92]
		%]	5,6 m vs 2,8 m	8,9 m vs 6,1 m
			p< 0,0001	p=0,0124
Osoby palące	1317	5,3% vs 1,6%	HR 0,89	HR 0,92
(kiedykolwiek)		[1,4%; 5,7%]	[0,78, 1,01]	[0,79, 1,06]
			2,7 m vs 2,6 m	5,0 m vs 4,9 m
			p=0,0707	p = 0,2420
Populacja azjatyckad	342	12,4% vs 2,1%[4,0 %; 15,8 %]	HR 0,69[0,52, 0,91]	HR 0,66[0,48, 0,91]
			4,4 m vs 2,2 m	9,5 m vs 5,5 m
			p = 0,0084	p = 0,0100
Populacja	1350	6,8% vs 1,0%	HR 0,86	HR 0,92
nieazjatycka		[3,5%; 7,9%]	[0,76, 0,98]	[0,80, 1,07]
			2,9 m vs 2,7 m	5,2 m vs 5,1 m
			p = 0,0197	p = 0,2942

Czynniki	Wartość p	Prawdopodobieństwo	Wartość pozytywnie
wskazujące na		występowania	predestynująca (u
obecność mutacji		mutacji EGFR	9,5 % ogólnej
EGFR			populacji występuje
			mutacja EGFR
			(M+))
Osoby palące tytoń	< 0,0001	6,5 raza większa u	mutacja (M+)
		osób, które nigdy nie	występuje u 28/70
		paliły niż u osób, które	(40%) osób nigdy nie
		kiedykolwiek paliły	palących i u 47/716
			(7%) osób
			kiedykolwiek
			palących
Histologia	< 0,0001	prawdopodobieństwo	mutacja (M+)
		4,4 raza większe u	występuje u 63/396
		osób z rakiem	(16%) pacjentów z
		gruczołowym niż	rakiem gruczołowym
		niegruczołowym	i u 12/390 (3%)
			pacjentów z rakiem
			niegruczołowym
Płeć	0,0397	prawdopodobieństwo	mutacja (M+)
		1,7 raza większe u	występuje u 40/235
		kobiet niż u mężczyzn	(17%) kobiet i u
			35/551 (6%)
			mężczyzn

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

Gefitynib – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności?

Gefitynib w ciąży

Gefitynib podczas karmienia piersią

Wpływ gefitynibu na płodność

Tabela: Stosowanie gefitynibu w ciąży i podczas karmienia piersią

Gefitynib – przeciwwskazania i szczególne środki ostrożności w okresie ciąży i laktacji

Pytania i odpowiedzi

Czy gefitynib można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia gefitynibem można karmić piersią?

Czy gefitynib przenika do mleka matki?

Jakie środki ostrożności powinny zachować kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące gefitynib?

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas terapii gefitynibem

Ryzyko dla noworodka w przypadku karmienia piersią podczas terapii

Brak różnic między preparatami gefitynibu w zakresie bezpieczeństwa w ciąży i laktacji

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Iressa, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Gefitinib Zentiva, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często	depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często	suche zapalenie rogówki i spojówki
Często	zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często	zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko	perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	krwawienie z nosa
Niezbyt często	śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często	biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często	krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często	perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko	odma jelit

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko	niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych)	ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka*, świąd
Często	łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często	hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko	zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek
Niezbyt często	zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, gorączka, dreszcze

Badanie	Wskazanie	Wysypka (%)	Biegunka (%)
Stopień nasilenia	Podjęte działanie	Stopień nasilenia	Podjęte działanie
Wszystkie	3	4	Zak.1	Mod.2	Wszystkie	3	4	Zak.1	Mod.2
ML20650	NDRP	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NDRP	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	<1	3
BO25460	NDRP	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NDRP	75	9	1	6	54	6	1	1
PA.3	Rak trzustki	–	5	1	2	–	5	1	2

		Tarceva	Chemio-terapia	Hazardwzględny(95% CI)	Wartośćp
Wcześniej zaplanowana		n=77	n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza Niezależna ocena
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153)	9,4	5,2	0,42	p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100	10,4	5,4	[0,27-0,64]0,47[0,27-0,78]	p=0,003
	Całkowity odsetek najlepszych	54,5%	10,5%		p<0,0001
	odpowiedzi (CR/PR)
	Przeżycie całkowite (OS) (miesiące)	22,9	18,8	0,80	p=0,4170
	[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna		n=86	n=87
(40% dojrzałość danych
	9,7	5,2		p<0,0001
dotyczących przeżycia	PFS (mediana w miesiącach), Ocena	0,37
całkowitego)	badacza	[0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych	58,1%	14,9%		p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011	odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące)	19,3	19,5	1,04[0,65-1,68]	p=0,8702
Analiza zaktualizowana		n=86	n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach)	10,4	5,1	0,34[0,23-0,49]	p<0,0001

(n=173)data zakończenia zbierania	OS*** (miesiące)	22,9	20,8	0,93[0,64-1,36]	p=0,7149
danych: kwiecień 2012

Dane wyjściowe	Tarceva	Placebo
Kobiety	51%	44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0	31%	32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1	51%	51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2	17%	17%
Choroba rozsiana wyjściowo	77%	76%

Parametr	Tarceva(miesiące)	Placebo(miesiące)	(miesiące)	CI dla 	HR	CI dla HR	wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego	6,4	6,0	0,41	-0,54-1.64	0,82	0,69-0,98	0,028
Średni czas przeżycia całkowitego	8,8	7,6	1,16	-0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego	5,9	5,1	0,87	-0,26-1,56	0,80	0,66-0,98	0,029
Średni czas przeżycia całkowitego	8,1	6,7	1,43	0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego	8,5	8,2	0,36	-2,43-2,96	0,93	0,65-1,35	0,713
Średni czas przeżycia całkowitego	10,7	10,5	0,19	-2,43-2,69