Galkanezumab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emgality 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 120 mg galkanezumabu w 1 ml roztworu. Galkanezumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emgality jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u dorosłych, u których migrenowe bóle głowy występują co najmniej przez 4 dni w miesiącu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Zalecana dawka to 120 mg galkanezumabu, podawana we wstrzyknięciu podskórnym raz w miesiącu. Początkowa dawka nasycającą wynosi 240 mg. Pacjentów należy poinstruować, aby pominiętą dawkę wstrzyknęli możliwie najszybciej, a następnie powrócili do dawkowania raz w miesiącu. Korzyści leczenia należy ocenić w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Decyzję dotyczącą kontynuacji leczenia należy podjąć indywidualnie dla każdego pacjenta. Następnie zaleca się regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u osób w wieku ≥65 lat. Modyfikacja dawki nie jest wymagana, ponieważ wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek/zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności galkanezumabu u dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie ma odpowiedniego zastosowania galkanezumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat w profilaktyce migreny. Sposób podawania Podanie podskórne. Pacjent może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia galkanezumabu, przestrzegając instrukcji użycia. Galkanezumab należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo, tylną powierzchnię górnej części ramienia lub w okolicy pośladków. Po odpowiednim przeszkoleniu pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać galkanezumab, jeśli lekarz uzna to za stosowne. Szczegółowa instrukcja podawania produktu znajduje się ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktów W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu. Ryzyko sercowo-naczyniowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z pewnymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stsowania produktu u tych pacjentów. Ciężka nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości obejmujące przypadki anafilaksji, obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki (patrz punkt 4.8). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w pierwszym dniu po podaniu galkanezumabu, chociaż zgłaszano również takie przypadki, które rozwinęły się z opóźnieniem (po upływie 1 dnia do 4 tygodni po podaniu). Niekiedy reakcje nadwrażliwości utrzymywały się dłużej.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie przerwać stosowanie galkanezumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3). Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia opóźnionej reakcji nadwrażliwości i poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 120 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie właściwości galkanezumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Liczba danych dotyczących stosowania galkanezumabu u kobiet w ciąży jest ograniczona. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka immunoglobulina (IgG) przechodzi przez barierę łożyskową. Jako środek ostrożności, najlepiej unikać stosowania galkanezumabu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy galkanezumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo natomiast, że ludzka IgG jest wydzielana do pokarmu kobiecego w ciągu pierwszych dni po porodzie, ale wkrótce po tym jej wydzielanie się zmniejsza, a stężenie jest niskie. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią w tym krótkim okresie. Później stosowanie galkanezumabu w okresie karmienia piersią można rozważyć tylko, gdy jest to konieczne ze względów klinicznych. Płodność Nie oceniano wpływu galkanezumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania płodności u zwierząt nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Galkanezumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu galkanezumabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach wspierających proces dopuszczenia do obrotu galkanezumabu dotyczących profilaktyki migreny galkanezumab przyjmowało ponad 2500 pacjentów. W badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, galkanezumab przyjmowało ponad 1400 pacjentów. 279 pacjentów stosowało lek przez 12 miesięcy. Niepożądane działania zgłaszane po zastosowaniu produktu w dawce 120 mg i 240 mg w badaniach klinicznych dotyczących migreny to: ból w miejscu wstrzyknięcia (10,1%/11,6%), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (9,9%/14,5%), zawroty głowy (0,7%/1,2%), zaparcie (1,0%/1,5%), świąd (0,7%/1,2%) i pokrzywka (0,3%/0,1%). Większość reakcji miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. W tych badaniach z powodu działań niepożądanych z leczenia zrezygnowało mniej niż 2,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Przybliżona częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego				Anafilaksja Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia uchai błędnika		Zawrotygłowy
Zaburzenia żołądkai jelit		Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Świąd Wysypka	Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia Odczyny w miejscuwstrzyknięciaa

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

a Najczęściej zgłaszane reakcje ( ≥ 1%): odczyn w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, siniak w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Ból lub odczyny w miejscu wstrzyknięcia Większość reakcji związanych z miejscem wstrzyknięcia miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, a z powodu wystąpienia odczynu w miejscu wstrzyknięcia zrezygnowało z leczenia mniej niż 0,5% pacjentów otrzymujących galkanezumab w badaniach fazy 3. Większość przypadków odczynu w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano w 1 dniu po iniekcji, a dolegliwości ustępowały średnio w ciągu 5 dni. U 86% pacjentów zgłaszających ból w miejscu wstrzyknięcia reakcja ta wystąpiła w ciągu 1 godziny po iniekcji i ustąpiła średnio w ciągu 1 dnia. U jednego procenta pacjentów otrzymujących galkanezumab podczas badań fazy 3. wystąpił silny ból w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Pokrzywka Chociaż pokrzywka występowała niezbyt często, w badaniach klinicznych z zastosowaniem galkanezumabu zgłaszano ciężkie przypadki pokrzywki. Immunogenność W badaniach klinicznych częstość przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 4,8% u pacjentów otrzymujących galkanezumab raz w miesiącu (u wszystkich poza jednym pacjentem wykazano działanie neutralizujące w testach in vitro ). W okresie 12 miesięcy leczenia przeciwciała przeciwlekowe pojawiły się u maksymalnie 12,5% pacjentów leczonych galkanezumabem. W większości przypadków miano przeciwciał było niskie, a w testach in vitro wykazano działanie neutralizujące. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie wpłynęła na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania galkanezumabu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U ludzi podawano podskórnie dawki dochodzące do 600 mg i nie odnotowano objawów toksyczności wymagających zmniejszenia dawki. W razie przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem występowania przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz niezwłoczne rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), kod ATC: N02CD02 Mechanizm działania Galkanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do klasy IgG4, które wiąże się z peptydem związanym z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), przez co uniemożliwia jego biologiczne działanie. Zwiększone stężenia CGRP we krwi kojarzone są z napadami migreny. Galkanezumab wiąże się z CGRP z wysokim powinowactwem (K D = 31 pM) i wysoką swoistością (>10 000-krotnie większą w porównaniu z podobnymi peptydami – adrenomeduliną, amyliną, kalcytoniną i intermedyną). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo galkanezumabu oceniano w 3 randomizowanych badaniach fazy 3., prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem dorosłych pacjentów (N = 2886).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do 2 badań dotyczących migreny epizodycznej (EVOLVE-1 i EVOLVE-2) włączono pacjentów spełniających określone w Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD) kryteria diagnostyczne migreny z aurą lub bez aury, u których migrenowe bóle głowy występowały przez 4-14 dni w miesiącu. Do badania dotyczącego migreny przewlekłej (REGAIN) włączono pacjentów spełniających kryteria ICHD dla migreny przewlekłej, u których przez ≥15 dni w miesiącu występowały bóle głowy i przynajmniej 8 z nich miało cechy migreny. Z badań klinicznych galkanezumabu wykluczono pacjentów z przebytymi niedawno ostrymi incydentami sercowo-naczyniowymi (w tym po zawale mięśnia sercowego, z niestabilną dławicą piersiową, po operacji pomostowania tętnic wieńcowych [CABG], po udarze mózgu, z zakrzepicą żył głębokich [DVT]) i (lub) osoby, u których stwierdzono poważne ryzyko sercowo-naczyniowe. Z badania wykluczono również pacjentów w wieku >65 lat.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali placebo, galkanezumab w dawce 120 mg na miesiąc (z początkową dawką nasycającą w pierwszym miesiącu wynoszącą 240 mg) lub galkanezumab w dawce 240 mg na miesiąc i mogli stosować lek doraźnie w razie napadu migreny. W tych 3 badaniach uczestniczyły głównie kobiety (>83%), w wieku średnio 41 lat, chorujące na migrenę średnio od 20 do 21 lat. U około jednej trzeciej pacjentów uczestniczących w tych badaniach stwierdzono niepowodzenie (brak skuteczności) przynajmniej 1 wcześniejszego leczenia profilaktycznego migreny, a u około 16% pacjentów stwierdzono niepowodzenie przynajmniej 2 wcześniejszych terapii stosowanych w ramach profilaktyki migreny. We wszystkich 3 badaniach pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była średnia zmiana liczby dni z migrenowymi bólami głowy (MHD, ang. migraine headache days ) w miesiącu w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi na leczenie to średni odsetek pacjentów spełniających określone wymagania dotyczące progowej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy (≥50%, ≥75% i 100%) w całym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Wpływ migreny na funkcjonowanie oceniano na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych (ang. Role Function-Restrictive) kwestionariusza oceny jakości życia właściwego dla migreny (ang. Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire, MSQ) w wersji 2.1 oraz przy użyciu kwestionariusza MIDAS (ang. Migraine Disability Assessment , MIDAS). Kwestionariusz MSQ służy do oceny wpływu migreny na pracę lub wykonywanie codziennych czynności, relacje z rodziną i znajomymi, czas wolny, produktywność, koncentrację, energię i zmęczenie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zawierają się w przedziale od 0 do 100, przy czym wyższy wynik oznacza mniejsze zaburzenie, to znaczy mniej ograniczeń dotyczących możliwości wykonywania codziennych czynności. W przypadku kwestionariusza MIDAS wyższy wynik oznacza większe upośledzenie. Wyjściowy wynik oceny upośledzenia sprawności z powodu migreny odzwierciedlał ciężką, związaną z migreną, niesprawność pacjentów w badaniach EVOLVE-1 i EVOLVE-2 (średnio 33,1) oraz bardzo ciężką niesprawność pacjentów (średnio 67,2) w badaniu REGAIN. Migrena epizodyczna Badania EVOLVE-1 i EVOLVE-2 obejmowały trwający 6 miesięcy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło od 82,8% do 87,7% pacjentów otrzymujących galkanezumab. W grupach leczonych galkanezumabem podawanym w dawce 120 mg i 240 mg wykazano statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, ocenianą jako średnią zmianę liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy (patrz Tabela 2).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem przyjmujących doraźnie lek przeciwmigrenowy, odsetek odpowiedzi na leczenie był większy a średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy była mniejsza. Poprawa funkcjonowania (oceniana na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) była od pierwszego miesiąca większa w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Istotną klinicznie poprawę funkcjonowania wykazano u większej liczby pacjentów leczonych galkanezumabem (odsetek osób odpowiadających na leczenie ustalony na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przyjmowanie galkanezumabu wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem upośledzenia sprawności w porównaniu z placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem w dawce 120 mg lub 240 mg, średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy zmniejszyła się znacząco więcej w stosunku do liczby wyjściowej w pierwszym miesiącu i we wszystkich następnych miesiącach, aż do miesiąca 6. (patrz rycina 1). Ponadto w miesiącu 1. w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem (dawka nasycająca 240 mg) w pierwszym tygodniu i w każdym następnym tygodniu wykazano istotnie mniej dni z migrenowymi bólami głowy niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Rycina 1. Zmniejszenie z upływem czasu miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy w badaniach EVOLVE-1 i EVOLVE-2

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Parametry skuteczności i rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EVOLVE 1 – Migrena epizodyczna	EVOLVE 2 – Migrena epizodyczna
Emgality	Placebo	Emgality	Placebo
	120 mg	240 mg	120 mg	240 mg
	N=210	N=208	N=425	N=226	N=220	N=450
Parametry skuteczności a
MHD
Wartość wyjściowa	9,21	9,14	9,08	9,07	9,06	9,19
Średnia zmiana	-4,73	-4,57	-2,81	-4,29	-4,18	-2,28
różnica między schematami leczenia	-1,92	-1,76		-2,02	-1,90
CI95%	(-2,48, -1,37)	(-2,31, -1,20)		(-2,55, -1,48)	(-2,44, -1,36)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MHD
Odsetek, %	62,3	60,9	38,6	59,3	56,5	36,0
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MHD
Odsetek, %	38,8	38,5	19,3	33,5	34,3	17,8
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią 100% MHD
Odsetek, %	15,6	14,6	6,2	11,5	13,8	5,7
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Liczba dni z migrenowymi bólami głowy (MHD) z doraźnym użyciem leków przeciwmigrenowych
Wartość wyjściowa	7,42	7,34	7,38	7,47	7,47	7,62
Średnia zmiana	-3,96	-3,76	-2,15	-3,67	-3,63	-1,85
Różnica między schematami leczenia	-1,81	-1,61		-1,82	-1,78
CI95%	(-2,28, -1,33)	(-2,09, -1,14)		(-2,29, -1,36)	(-2,25, -1,31)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
wynik uzyskany w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQb
N	189	184	377	213	210	396
Wartość wyjściowa	51,39	48,76	52,92	52,47	51,71	51.35
Średnia zmiana	32,43	32,09	24,69	28,47	27,04	19.65
Różnica między schematami leczenia	7,74	7,40		8,82	7,39
CI95%	(5,20; 10,28)	(4,83; 9,97)		(6,33; 11,31)	(4,88; 9,90)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznychkwestionariusza MSQc
N	189	184	377	213	210	396
Odsetek, %	63,5	69,6	47,2	58,2	60,0	43,4
Wartość p	<0,001f	<0,001f		<0,001f	<0,001f
Całkowity wynik MIDASe
N	177	170	345	202	194	374
Wartość wyjściowa	32,93	36,09	31,84	30,87	32,75	34,25
Średnia zmiana	-21,16	-20,06	-14,87	-21,17	-20,24	-12,02
Różnica między schematami leczenia	-6,29	-5,19		-9,15	-8,22
CI95%	(-9,45; -3,13)	(-8,39; -1,98)		(-12,61; -5,69)	(-11,71; -4,72)
Wartość p	<0,001f	0,002f		<0,001f	<0,001f

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów; CI 95% = 95% przedział ufności. a Parametry skuteczności oceniano w okresie od 1. do 6. miesiąca. b Ocena w okresie od 4. do 6. miesiąca. c Zdefiniowany jako odsetek osób, u których uzyskano poprawę średnio o ≥25 punktów w miesiącach 4-6 w przypadku migreny epizodycznej. d Istotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. e Ocena w miesiącu 6. f Bez dostosowania uwzględniającego wielokrotne porównania. Według skumulowanych danych pochodzących z badań EVOLVE-1 i EVOLVE-2 u pacjentów, u których przynajmniej jedna terapia stosowana w ramach profilaktyki migreny się nie powiodła (brak skuteczności), różnica między schematami leczenia dotycząca zmniejszenia średniej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy wyniosła -2,69 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -2,78 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie powiodły się co najmniej dwie terapie stosowane w ramach profilaktyki migreny, różnica między schematami leczenia wyniosła – 2,64 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo oraz – 3,04 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo. Migrena przewlekła W badaniu REGAIN uwzględniono trwający 3 miesiące okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a po nim trwające 9 miesięcy otwarte badanie przedłużające. Około 15% pacjentów stosowało jednocześnie dozwolony w protokole topiramat lub propranolol w ramach profilaktyki migreny. Fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 95,3% pacjentów otrzymujących galkanezumab. W grupach leczonych galkanezumabem podawanym w dawce 120 mg i 240 mg wykazano statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, wyrażoną jako średnią zmianę liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy (MHD) (patrz Tabela 3).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem przyjmujących doraźnie lek przeciwmigrenowy, odsetek odpowiedzi na leczenie był większy a średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy była mniejsza. Poprawa funkcjonowania (oceniana na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) od pierwszego miesiąca była większa w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Istotną klinicznie poprawę funkcjonowania wykazano u większej liczby pacjentów leczonych galkanezumabem (odsetek osób odpowiadających na leczenie ustalony na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przyjmowanie galkanezumabu w dawce 120 mg wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem upośledzenia sprawności w porównaniu z placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem w dawce 120 mg lub 240 mg średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy zmniejszyła się znacząco bardziej w stosunku do liczby wyjściowej w pierwszym miesiącu i we wszystkich następnych miesiącach, aż do miesiąca 3. (patrz Rycina 2). Ponadto w miesiącu 1. w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem (dawka nasycająca 240 mg) w pierwszym tygodniu i w każdym następnym tygodniu wykazano istotnie mniej dni z migrenowymi bólami głowy niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Rycina 1 Zmniejszenie z upływem czasu miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy w badaniu REGAIN

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Parametry skuteczności i rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	REGAIN – migrena przewlekła
Emgality	Placebo
120 mg	240 mg
N=273	N=274	N=538
Parametry skuteczności a
MHD
Wartość wyjściowa	19.36	19,17	19,55
Średnia zmiana	-4,83	-4,62	-2,74
różnica między schematami leczenia	-2,09	-1,88
CI95%	(-2,92, -1,26)	(-2,71; -1,05)
Wartość p	<0,001c	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ≥50% MHD
Odsetek, %	27,6	27,5	15,4
Wartość p	<0,001c	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ≥75% MHD
Odsetek, %	7,0	8,8	4,5
Wartość p	0,031d	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią 100% MHD
Odsetek, %	0,7	1,3	0,5
Wartość p	>0,05d	>0,05d
Liczba dni z migrenowymi bólami głowy (MHD) z doraźnym użyciem leków przeciwmigrenowych
Wartość wyjściowa	15,12	14,49	15,51
Średnia zmiana	-4,74	-4,25	-2,23
różnica między schematami leczenia	-2,51	-2,01
CI95%	(-3,27; -1,76)	(-2,77; -1,26)
Wartość p	<0,001d	<0,001 c
Rezultaty leczenia zgłaszane przezpacjentówb
Wynik uzyskany w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania rólspołecznych kwestionariusza MSQ
N	252	253	494
Wartość wyjściowa	39,29	38,93	38,37
Średnia zmiana	21,81	23,05	16,76
różnica międzyschematami leczenia	5,06	6,29
CI95%	(2,12; 7,99)	(3,03; 9,55)
Wartość p	<0,001d	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwościwypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ
N	252	253	494
Odsetek, %	64.3	64,8	54,1
Wartość p	0,003e	0,002e

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wynik MIDAS
N	254	258	504
Wartość wyjściowa	62,46	69,17	68,66
Średnia zmiana	-20,27	-17,02	-11,53
różnica między schematami leczenia	-8,74	-5,49
CI95%	(-16,39; -1,08)	(-13,10; 2,12)
Wartość p	0,025e	>0,05e

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów; CI 95% = 95% przedział ufności. a Parametry skuteczności oceniano w okresie od 1. do 3. miesiąca. b Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów były oceniane po miesiącu 3. Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ byłi zdefiowani jako osoby, u których uzyskano poprawę o ≥17,14 punktu po 3 miesiącach w przypadku migreny przewlekłej. c Istotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. d Nieistotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. e Bez dostosowania uwzględniającego wielokrotne porównania. U pacjentów, u których przynajmniej jedna terapia stosowana w ramach profilaktyki migreny się nie powiodła (brak skuteczności), różnica między schematami leczenia dotycząca zmniejszenia średniej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy wyniosła -3,54 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -1,37 dnia (p <0,05) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie powiodły się co najmniej dwie terapie stosowane w ramach profilaktyki migreny, różnica między schematami leczenia wyniosła -4,48 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -1,86 dnia (p <0,01) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów w punkcie wyjścia nadużywało doraźnego leku na ból głowy. U tych pacjentów różnica między galkanezumabem w dawce 120 mg a placebo oraz między galkanezumabem w dawce 240 mg a placebo dotycząca zmniejszenia liczby dni z migrenowymi bólami głowy wynosiła, odpowiednio, -2,53 dnia (p <0,001) i -2,26 dnia (p <0,001). Długoterminowa skuteczność Skuteczność utrzymywała się do roku w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w którym pacjenci z migreną epizodyczną lub przewlekłą (i średnią wyjściową liczbą dni z migrenowymi bólami głowy wynoszącą 10,6 w miesiącu) otrzymywali galkanezumab w dawce 120 mg miesięcznie (z początkową dawką nasycającą 240 mg podaną w pierwszym miesiącu) lub galkanezumab w dawce 240 mg miesięcznie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia ukończyło 77,8% pacjentów. Całkowita miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy uśredniona w fazie leczenia zmniejszyła się o 5,6 dnia w grupie leczonej dawką 120 mg i o 6,5 dnia w grupie leczonej dawką 240 mg w stosunku do liczby wyjściowej. Ponad 72% pacjentów, którzy ukończyli badanie, zgłosiło zmniejszenie liczby dni z migrenowymi bólami głowy o 50% w 12 miesiącu. Według skumulowanych danych z badań EVOLVE-1 i EVOLVE-2, co najmniej 50-procentowa odpowiedź na leczenie utrzymała się w okresie od 1. do 6. miesiąca u ponad 19% pacjentów leczonych galkanezumabem i u 8% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001). Badanie 3. fazy w grupie pacjentów z niepowodzeniem od 2 do 4 wcześniej stosowanych terapii zapobiegania migrenie W badaniu CONQUER, z udziałem pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną, u których w ostatnich 10 latach stwierdzono niepowodzenie od 2 do 4 wcześniej stosowanych terapii profilaktyki migreny, potwierdzono główne ustalenia poprzednich badań dotyczących skuteczności leczenia migreny, tj.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stosowanie galkanezumabu powoduje średnie zmniejszenie liczby dni z migrenowymi bólami głowy w miesiącu (4,1 dnia w porównaniu z 1 dniem w grupie placebo; p<0,0001). Średnie zmniejszenie liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy zaobserwowano również w podgrupach pacjentów z migreną epizodyczną (2,9 dnia w przypadku stosowania galkanezumabu w porównaniu z 0,3 dnia w przypadku placebo; p<0,0001) i przewlekłą migreną (5,9 dnia w przypadku stosowania galkanezumabu w porównaniu z 2,2 dnia w przypadku placebo; p<0,0001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań galkanezumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej ustalono, że po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 240 mg maksymalne stężenie galkanezumabu w surowicy (C max ) wynosiło około 30 μg/ml (współczynnik zmienności (CV) 27%), a czas upływający do momentu uzyskania C max wynosił 5 dni po podaniu dawki. Po podaniu w dawkach miesięcznych wynoszących 120 mg lub 240 mg osiągano wartość C max stanu stacjonarnego (C max, ss ) wynoszącą, odpowiednio, 28 μg/ml (CV 35%) lub 54 μg/ml (CV 31%). W przypadku stosowania galkanezumabu w dawce miesięcznej wynoszącej 120 mg wartość C max, ss osiągana jest po podaniu dawki nasycającej 240 mg. Miejsce wstrzyknięcia (okolica brzucha, udo, pośladki i ramię) nie wpływało istotnie na wchłanianie galkanezumabu. Dystrybucja Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorna objętość dystrybucji galkanezumabu wynosi 7,3 l.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Przewiduje się, że jako przeciwciało monoklonalne należące do klasy IgG4, galkanezumab będzie rozkładany do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w ten sam sposób, co endogenna IgG. Eliminacja Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorny klirens galkanezumabu wynosi około 0,008 l na godzinę, a okres półtrwania galkanezumabu wynosi 27 dni. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ustrojowa na galkanezumab zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem dawek wahających się w zakresie od 5 do 300 mg ustalono, że tempo wchłaniania, klirens pozorny i pozorna objętość dystrybucji nie zależą od dawki. Wiek, płeć, masa ciała, rasa, przynależność etniczna Nie jest konieczna modyfikacja dawki w zależności od wieku (w przedziale od 18 do 65 lat), płci, masy ciała, rasy ani przynależności etnicznej, gdyż nie wykazano znaczącego klinicznie wpływu tych czynników na klirens pozorny i pozorną objętość dystrybucji galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań z zakresu farmakologii klinicznej dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę galkanezumabu. Przeciwciało monoklonalne należące do klasy IgG wydalane jest przez nerki w niewielkich ilościach. Przeciwciała monoklonalne należące do klasy IgG usuwane są głównie w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego i dlatego przewiduje się, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens galkanezumabu. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że stężenie bilirubiny jak i klirens kreatyniny wyliczony wg wzoru Cockcroft-Gaulta (zakres: od 24 do 308 ml/min) nie wpływają istotnie na wartość pozornego klirensu galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych u szczurów i małp makaków oraz badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzonych u małp makaków po narażeniu około 10- do 80-krotnie przekraczającym ekspozycję u pacjentów otrzymujących dawkę 240 mg w warunkach klinicznych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego lub mutagennego galkanezumabu. Na podstawie danych z badań farmakologicznych i badań przewlekłej toksyczności galkanezumabu, a także oceny publikacji dotyczących CGRP ustalono, że nie ma dowodów wskazujących na możliwość zwiększenia ryzyka rozwoju nowotworów w wyniku długotrwałego stosowania galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów, którym podawano galkanezumab (narażenie około 4- do 20-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg), nie odnotowano wpływu na takie parametry jak: cykl rujowy, wyniki analizy nasienia ani rozrodczość i zdolność krycia. W badaniach dotyczących płodności u osobników płci męskiej, obserwowano istotne zmniejszenie masy prawego jądra po narażeniu do 4-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg. W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwoju zarodka i płodu u szczurów, w 20. dniu ciąży, odnotowano zwiększenie liczby płodów i młodych osobników w miocie ze zmianami rozwojowymi w postaci skrócenia żeber oraz zmniejszenie zmian rozwojowych dotyczących średniej liczby skostniałych kręgów ogonowych po narażeniu około 20-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany te obserwowano przy braku toksycznego wpływu na matkę, uznano je za związane z podaniem galkanezumabu, ale nie za działania niepożądane. W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwoju zarodka i płodu u królików, w 29. dniu ciąży, odnotowano jeden przypadek nieprawidłowej budowy czaszki u męskiego płodu, którego matka otrzymywała galkanezumab powodujący narażenie około 33-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg. W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, w którym szczurom podawano galkanezumab dwa razy w tygodniu od 21. do 90. dnia po urodzeniu, działania ogólnoustrojowe ograniczały się do odwracalnego, minimalnego i nie uważanego za niekorzystne zmniejszenia całkowitej zawartości substancji mineralnych w tkance kostnej i gęstości mineralnej kości po narażeniu około 50-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Monochlorowodorek L-histydyny Polisorbat 80 Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Emgality można przechowywać poza lodówką maksymalnie przez 7 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Jeśli te warunki nie zostały spełnione, wstrzykiwacz należy wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Strzykawka z przezroczystego szkła typu I. Strzykawka zamknięta jest w jednorazowym wstrzykiwaczu jednodawkowym. Opakowanie zawiera 1, 2 lub 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Należy uważnie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony przeznaczony jest wyłącznie do całkowitego wykorzystania. Przed podaniem produktu należy obejrzeć wstrzykiwacz. Nie należy używać produktu leczniczego Emgality, jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera cząstki stałe, albo jeśli jakakolwiek część wstrzykiwacza wydaje się uszkodzona. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg erenumabu. Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 140 mg erenumabu. Erenumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór jest klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aimovig jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zainicjować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których w chwili rozpoczynania leczenia erenumabem występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc. Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 70 mg erenumabu co 4 tygodnie. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z podania dawki 140 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Każdą dawkę 140 mg należy podać jako jedno podskórne wstrzyknięcie 140 mg lub dwa podskórne wstrzyknięcia po 70 mg. Badania kliniczne wykazały, że u większości pacjentów odpowiadających na leczenie korzyści kliniczne występowały w ciągu 3 miesięcy. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po 3 miesiącach terapii. Zaleca się regularną ocenę konieczności kontynuacji leczenia.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Aimovig u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, gdyż wiek nie wpływa na farmakokinetykę erenumabu. Zaburzenia czynności nerek / zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aimovig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta po właściwym przeszkoleniu. Wstrzyknięcie może również wykonać inna osoba, która została odpowiednio przeszkolona.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie można podawać w brzuch, udo lub zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (wstrzyknięcie w ramię możliwe jest tylko, jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba niż pacjent; patrz punkt 5.2). Miejsce wstrzyknięć należy zmieniać, a produktu nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest bolesna, stłuczona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ampłko-strzykawka Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Aimovig. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu. Przejrzyste wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacz Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Każdy wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, a jego zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Przejrzyste wskazówki jak podawać produkt leczniczy znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi byli wyłączeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne po zastosowaniu erenumabu. Reakcje te mogą wystąpić w ciągu kilku minut, chociaż niektóre mogą wystąpić po czasie dłuższym niż tydzień od zastosowania. W tym kontekście, należy ostrzec pacjentów o objawach związanych z reakcjami nadwrażliwości.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi poważna lub ciężka reakcja nadwrażliwości, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i zakończyć leczenie erenumabem (patrz punkt 4.3). Zaparcia Zaparcia są częstym działaniem niepożądanym erenumabu i zwykle mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. W większości przypadków występowanie zaparć zgłaszano po pierwszej dawce erenumabu, jednak pacjenci doświadczyli zaparć również w późniejszym okresie leczenia. W większości przypadków zaparcia ustąpiły w ciągu trzech miesięcy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaparcia z poważnymi powikłaniami po zastosowaniu erenumabu. W niektórych przypadkach konieczna była hospitalizacja, w tym przypadki wymagające operacji. Zaparcia w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na zmniejszenie ruchliwości przewodu pokarmowego może zwiększać ryzyko cięższych zaparć i potencjalnych powikłań związanych z zaparciami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ostrzec o ryzyku zaparć i doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku, gdy zaparcia nie ustąpią lub nasilą się. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią ciężkie zaparcia. Zaparcia należy leczyć niezwłocznie, gdy jest to klinicznie uzasadnione. W przypadku ciężkich zaparć należy rozważyć przerwanie leczenia. Osoby wrażliwe na lateks Zdejmowalny korek zastosowany w tym produkcie leczniczym zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o szlaki metaboliczne przeciwciał monoklonalnych, nie oczekuje się wpływu na ekspozycję innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. W badaniach prowadzonych wśród zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i norgestymat) lub sumatryptanem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania erenumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Aimovig w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy erenumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG wydzielane jest z mlekiem matki podczas pierwszych kilku dni po urodzeniu, a jego stężenie zmniejsza się wkrótce po porodzie. W konsekwencji, nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią noworodka w tym krótkim czasie. Potem stosowanie produktu leczniczego Aimovig podczas kamienia piersią należy rozważyć tylko jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że Aimovig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sumie ponad 2 500 pacjentów (ponad 2 600 pacjento-lat) stosowało produkt leczniczy Aimovig w badaniach rejestracyjnych. Z tej grupy ponad 1 300 pacjentów było narażonych na lek przez co najmniej 12 miesięcy a 218 pacjentów było narażonych na lek przez 5 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Aimovig pozostawał spójny przez 5 lat długotrwałego leczenia w fazie otwartej. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi zarówno w przypadku dawki 70 mg jak i 140 mg były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%/4,5%), zaparcie (1,3%/3,2%), skurcze mięśni (0,1%/2,0%) i świąd (0,7%/1,8%). Większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów przerwało terapię ze względu na działania niepożądane. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 1 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aimovig w 12-tygodniowych kontrolowanych placebo okresach badań, jak również po wprowadzeniu produktu do obrotu .

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W każdej grupie o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości. Ponadto, kategorie częstości każdego działania niepożądanego oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościa, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, obrzęki pokrzywka	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Owrzodzenia jamy ustnejb	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świądc	Często
Łysienie Wysypkad	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaa	Często
a Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”b Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej obejmują preferowane terminy, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze błony śluzowej jamy ustnej.c Świąd obejmuje preferowane terminy oznaczające świąd uogólniony, świąd i wysypkę ze świądem.d Wysypka obejmuje preferowane terminy, takie jak wysypka grudkowa, wysypka złuszczająca, wysypka rumieniowa, pokrzywka, pęcherze.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne i zwykle przemijające. Odnotowano jeden przypadek przerwania terapii u pacjenta stosującego dawkę 70 mg ze względu na wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból miejscowy, zaczerwienienie i świąd. Ból w miejscu wstrzyknięcia zwykle ustępował w ciągu 1 godziny od podania. Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań obserwowano przypadki wysypki, świądu i obrzęku, które w większości były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach klinicznych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wyniosła 6,3% (56/884) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 70 mg erenumabu (z których u 3 przeciwciała miały działanie neutralizujące w warunkach in vitro ) oraz 2,6% (13/504) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 140 mg erenumabu (w żadnym przypadku nie stwierdzono aktywności neutralizującej w warunkach in vitro ). W fazie otwartej badania, w której leczenie trwało do 256 tygodni, częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wynosiła 11,0% (25/225) wśród pacjentów, którzy otrzymywali tylko 70 mg lub 140 mg produktu Aimovig przez całe badanie (z których 2 przeciwciała wykazywały aktywność neutralizującą w warunkach in vitro ). Powstawanie przeciwciał przeciwko erenumabowi nie miało wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania erenumabu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych pacjentom podawano podskórnie dawki do 280 mg, nie stwierdzając dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i stosować środki podtrzymujące, w zależności od potrzeb.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CD01 Mechanizm działania Erenumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Receptor CGRP jest zlokalizowany w miejscach istotnych dla patofizjologii migreny, takich jak zwój nerwu trójdzielnego. Erenumab silnie i swoiście konkuruje o wiązanie z CGRP oraz hamuje jego aktywność w receptorze CGRP, i nie wykazuje istotnego działania na inne receptory z rodziny kalcytoniny. CGRP jest neuropeptydem modulującym nocyceptywny szlak sygnałowy oraz substancją rozszerzającą naczynia, związaną z patofizjologią migreny. W przeciwieństwie do innych neuropeptydów wykazano, że stężenie CGRP istotnie zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje. Dożylna infuzja CGRP wywołuje migreno-podobny ból głowy u pacjentów.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie działania CGRP może teoretycznie osłabiać kompensacyjne rozszerzanie naczyń krwionośnych w przypadku schorzeń niedokrwiennych. W badaniu oceniano wpływ pojedynczej dożylnej dawki 140 mg produktu leczniczego Aimovig u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową w warunkach kontrolowanego wysiłku. Aimovig wykazywał podobny czas trwania wysiłku, jak placebo i nie pogarszał niedokrwienia mięśnia sercowego u tych pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny w dwóch badaniach rejestracyjnych w migrenie przewlekłej i epizodycznej. W obu tych badaniach u włączonych pacjentów występował przynajmniej 12-miesięczny wywiad chorobowy migreny (z aurą lub bez), zgodnie z kryteriami diagnostycznymi opartymi na Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań wykluczono osoby w podeszłym wieku (>65 lat), pacjentów nadużywających opioidy w badaniu dotyczącym migreny przewlekłej, pacjentów nadużywających leki w badaniu dotyczącym migreny epizodycznej a także pacjentów z wcześniej przebytym zawałem mięśnia sercowego, udarem, przejściowym incydentem niedokrwiennym mózgu, niestabilną dławicą piersiową, pacjentów po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych lub innych zabiegach rewaskularyzacji w ciągu 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową. Pacjenci z niewłaściwie kontrolowanym nadciśnieniem lub BMI>40 zostali wykluczeni z Badania 1. Migrena przewlekła Badanie 1 Erenumab był oceniany w monoterapii w profilaktyce przewlekłej migreny w randomizowanym, wieloośrodkowym, 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów cierpiących na migrenę z aurą lub bez aury (≥15 dni z bólem głowy na miesiąc z ≥8 dniami z migreną na miesiąc).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

667 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 3:2:2 do grupy otrzymującej placebo (n = 286), lub dawkę 70 mg (n = 191) lub dawkę 140 mg (n = 190) erenumabu, ze stratyfikacją uwzględniającą nadużywanie leków stosowanych w stanach ostrego bólu głowy (występujące u 41% wszystkich pacjentów). Stosowanie leków w przypadku ostrego bólu głowy było dozwolone podczas badania. Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 83% stanowiły kobiety i 94% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 18 dni z migreną na miesiąc. Łącznie u 68% pacjentów nie powiodła się przynajmniej jedna lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji, a 49% pacjentów doświadczyło niepowodzenia dwóch lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie badanie ukończyło 366 (96%) pacjentów z grupy erenumabu i 265 (93%) pacjentów z grupy placebo (tj. dokonano u nich oceny w tygodniu 12.). Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną na miesiąc względem placebo obserwowano w analizie miesięcznej od miesiąca 1., a w dalszych analizach cotygodniowych początek działania erenumabu był widoczny od pierwszego tygodnia podawania leku. Rycina 1 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych w miarę upływu czasu w badaniu 1. (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 3)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 2 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów po 12 tygodniach względem wartości wyjściowych w badaniu 1

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188)	Placebo (n = 281)	Różnica między grupami leczenia(95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-6,6(-7,5; -5,8)17,8 (4,7)	-6,6(-7,5;-5,8)17,9 (4,4)	-4,2(-4,9; -3,5)18,2 (4,7)	Oba -2,5(-3,5; -1,4)	Oba<0,001
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	41,2%	39,9%	23,5%		Oba<0,001 a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	20,9%	17,0%	7,8%		n/a b
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-4,1(-4,7; -3,6)9,7 (7,0)	-3,5(-4,0; -2,9)8,8 (7,2)	-1,6(-2,1; -1,11)9,5 (7,6)	70 mg:-1,9 (-2,6; -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3; -1,8)	Oba<0,001 a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-5,6(-6,5; -4,6)	-5,6(-6,5; -4,6)	-3,1(-3,9; -2,3)	70 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)140 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)	n/ab
Całkowity wynik MIDASŚrednia zmianac (95% CI)	-19,8(-25, 6; -14,0)	-19,4(-25,2; -13,6)	-7,5(-12,4; -2,7)	70 mg:-11,9 (-19,3; -4,4)140 mg:-12,2 (-19,7; -4,8)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są podane są jako nieskorygowane wartości p i są one statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania.b W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych nie przedstawiono wartości p.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 12 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 3 miesiące.d Wartości p wyliczono w oparciu o iloraz szans

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupami leczenia erenumabem w dawce 140 mg, a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -3,33 dnia (95% CI: -4,6; -2,1) a pomiędzy erenumabem w dawce 70 mg i placebo -2,5 dnia (95% CI: -3,8; -1,2). U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii różnica pomiędzy grupami leczenia 140 mg a placebo wyniosła -4,3 dnia (95% CI: -5,8; -2,8) a pomiędzy 70 mg i placebo -2,7 dnia (95% CI: -4,2; -1,2). Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię, w grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (40,8% dla dawki 140 mg, 34,7% dla dawki 70 mg w porównaniu z 17,3% dla placebo), przy ilorazie szans wynoszącym 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) dla 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) dla 70 mg.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii, odsetek wyniósł 41,3% dla 140 mg i 35,6% dla 70 mg w porównaniu z 14,2% dla placebo, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) i 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6). Około 41% pacjentów w badaniu nadużywało leków. Różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo oraz pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD u tych pacjentów wyniosła -3,1 dnia (95% CI: -4,8;-1,4) =w obydwu przypadkach, a w odniesieniu do redukcji dni z ostrym użyciem leków przeciwmigrenowych wyniosła ona -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) dla 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) dla 70 mg. W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (34,6% dla grupy otrzymującej dawkę 140 mg, 36,4% dla grupy otrzymującej dawkę 70 mg w porównaniu z 17,7% dla grupy placebo), przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 2,5 (95% CI: 1,3; 4,94) i 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność utrzymywała się aż do 1 roku w otwartym wydłużonym badaniu 1, w którym pacjenci otrzymywali 70 mg i/lub 140 mg erenumabu. 74,1% pacjentów ukończyło 52-tygodniowe badanie rozszerzone. Dla obydwu dawek, po 52 tygodniach obserwowano zmniejszenie o 9,3 MMD w porównaniu z podstawowym badaniem wyjściowym. 59% pacjentów ukończyło badanie osiągając 50% odpowiedź w ostatnim miesiącu badania. Migrena epizodyczna Badanie 2 Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny epizodycznej w randomizowanym, wieloośrodkowym, 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z migreną z aurą lub bez (4-14 dni z migreną na miesiąc). 955 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej 140 mg (n = 319) lub 70 mg (n = 317) erenumabu lub placebo (n = 319). Pacjentom wolno było używać doraźnego leczenia przeciw bólom głowy podczas badania.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata, 85% stanowiły kobiety i 89% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 8 dni z migreną na miesiąc. Ogólnie, 39% pacjentów nie odpowiedziało na jedną lub więcej wcześniejszą profilaktyczną farmakoterapię z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji. Łącznie fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 294 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej 140 mg, 287 (91%) pacjentów z grupy otrzymującej 70 mg, i 284 pacjentów (89%) z grupy placebo. U pacjentów leczonych erenumabem wystąpiło klinicznie istotne i statystycznie znamienne zmniejszenie częstości dni z migreną od miesiąca 4. do miesiąca 6. względem stanu wyjściowego (Rycina 2) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnice względem placebo były obserwowane począwszy od miesiąca 1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc względem stanu wyjściowego w miarę upływu czasu w badaniu 2 (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącach 4, 5 i 6)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 3 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów względem stanu wyjściowego w tygodniach 13-24 w badaniu 2

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312)	Placebo(n = 316)	Różnica pomiędzy grupami leczenia / (95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5)	-3,2(-3,6, -2,9)8,3 (2,5)	-1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5)	70 mg: -1,4 (-1,9: -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4)	Oba<0,001a
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	50,0%	43,3%	26,6%		Oba<0,001a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	22,0%	20,8%	7,9%	n/a	n/ab
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5)	-1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4)	-0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4)	70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1)	Oba<0,001a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-6,9(-7,6; -6,3)	-6,7(-7,4; -6,0)	-4,6(-5,3; -4,0)	70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)	n/ab
MIDAS(zmodyfikowany) – wynik całkowity Średnia zmianac(95% CI)	-7,5(-8,3; -6,6)	-6,7(-7,6; -5,9)	-4,6(-5,5; -3,8)	70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są zgłaszane jako nieskorygowane wartości p i są statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównaniab W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych wartość p nie została przedstawiona.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 24 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 1 miesiąc.d wartości p wyliczone w oparciu o iloraz szans.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7) a pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg i placebo -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (39,7% w grupie dawki 140 mg i 38,6% w grupie dawki 70 mg, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] i 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]). Skuteczność utrzymywała się do 1 roku w aktywnej, re-randomizowanej części badania 2. Pacjenci byli re-randomizowani w aktywnej fazie leczenia (ATP) do grup stosujących 70 mg lub 140 mg erenumabu. 79,8% ukończyło badanie trwające 52 tygodnie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Redukcja ilości dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych do 52 tygodnia wynosiła -4,22 w grupie stosującej 70 mg w ATP i -4,64 dnia w grupie stosującej 140 mg w ATP. W 52 tygodniu, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥50% redukcję MMD od wartości wyjściowych wynosił 61,0% w grupie stosującej 70 mg w ATP i 64,9% w grupie stosującej 140 mg w ATP. Badania długotrwałe Po zakończeniu fazy badania kontrolowanego placebo, w fazie otwartej badania do 5 lat leczenie kontynuowało 383 pacjentów początkowo otrzymując erenumab w dawce 70 mg (mediana ekspozycji: 2,0 lata), z czego 250 pacjentów zwiększyło dawkę do 140 mg (mediana ekspozycji: 2,7 lat). Leczenie 5-letnie w fazie otwartej badania ukończyło 214 pacjentów. Spośród 383 pacjentów 168 (43,9%) przerwało leczenie, a najczęstszymi przyczynami były: decyzja pacjenta (84 pacjentów; 21,9%), zdarzenia niepożądane (19 pacjentów; 5,0%), zaprzestanie kontynuacji leczenia (14 pacjentów; 3,7%) i brak skuteczności (12 pacjentów; 3,1%).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że skuteczność leczenia erenumabem utrzymywała się do 5 lat w fazie otwartej badania. Badanie 3: Badanie z udziałem pacjentów, u których wcześniejsze 2 do 4 farmakoterapie w ramach profilaktyki migreny były nieskuteczne lub nieodpowiednie 246 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab w dawce 140 mg (n = 121) lub placebo (n = 125) przez 12 tygodni. Z analizy pierwotnej wykluczono trzech pacjentów (erenumab: 2, placebo: 1), ponieważ nie otrzymali oni badanego leczenia. W ostatnich 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 30,3% (36/119) pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w porównaniu z 13,7% (17/124) w grupie placebo (p = 0,002).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 4: Badanie oceniające tolerancję (pierwszorzędowy punkt końcowy) i skuteczność w porównaniu z topiramatem 777 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną lub przewlekłą zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab (w dawce 70 mg lub 140 mg, n = 389) lub topiramat w dawce 50 do 100 mg (n = 388) przez 24 tygodnie (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały ujęte zbiorczo dla pacjentów otrzymujących erenumab w dawce 70 mg i 140 mg i porównane z analogicznymi danymi dotyczącymi pacjentów otrzymujących topiramat. Erenumab wykazywał lepszą tolerancję w porównaniu z topiramatem, co stwierdzono na podstawie odsetka zakończenia leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; pierwszorzędowy punkt końcowy).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, 55,4% pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania w porównaniu z 31,2% w grupie otrzymującej topiramat (p <0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aimovig w profilaktyce migrenowych bólów głowy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Erenumab wykazuje kinetykę nieliniową w wyniku wiązania z receptorem CGRP-R. Jednak w terapeutycznie istotnych dawkach farmakokinetyka erenumabu po podaniu podskórnym raz na 4 tygodnie jest głównie liniowa z uwagi na wysycenie wiązania z CGRP-R. Po podskórnym podaniu dawki 140 mg raz w miesiącu i dawki 70 mg raz w miesiącu zdrowym ochotnikom średnia C max (odchylenie standardowe [SD]) wyniosła odpowiednio 15,8 (4,8) µg/ml i 6,1 (2,1) µg/ml, a średnia AUC last (SD) wyniosła odpowiednio 505 (139) dni*µg/ml i 159 (58) dni*µg/ml. Obserwowano mniej niż 2-krotną kumulację najmniejszych stężeń w surowicy po podskórnym podawaniu dawek 140 mg co 4 tygodnie, a najmniejsze stężenia w surowicy były zbliżone do stanu stacjonarnego po upływie 12 tygodni podawania. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 140 mg lub 70 mg erenumabu zdrowym osobom dorosłym mediana największego stężenia w surowicy została osiągnięta po 4 do 6 dniach, a szacunkowa bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 82%.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 140 mg średnia (SD) objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji (Vz) została oszacowana na 3,86 (0,77) l. Metabolizm/Eliminacja Obserwowano dwie fazy eliminacji erenumabu. W małych stężeniach eliminacja zachodzi głównie przez wysycalne wiązanie z receptorem docelowym (CGRP-R), natomiast przy większych stężeniach eliminacja erenumabu zachodzi głównie poprzez niespecyficzną proteolizę. Przez cały czas podawania erenumab jest eliminowany głównie za pośrednictwem nieswoistej proteolizy, a efektywny okres półtrwania wynosi 28 dni. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie byli badani. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca zintegrowane dane pochodzące z badań klinicznych z produktem leczniczym Aimovig nie wykazała różnicy w farmakokinetyce erenumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Erenumab, będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a klirens wątrobowy nie jest głównym szlakiem usuwania erenumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania erenumabu. Erenumab nie jest aktywny farmakologicznie u gryzoni. Wykazuje aktywność biologiczną u małp cynomolgus, ale ten gatunek nie stanowi odpowiedniego modelu oceny ryzyka rakotwórczego. Potencjalnie mutagenne działanie erenumabu nie było oceniane; jednak nie należy spodziewać się, by przeciwciała monoklonalne wywoływały zmiany w DNA lub chromosomach. W badaniach toksyczności przewlekłej nie występowały żadne działania niepożądane u dojrzałych płciowo małp, którym podskórnie podawano dawki do 150 mg/kg mc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy w tygodniu przez okres do 6 miesięcy przy ekspozycji układowej do 123-krotnie i 246-krotnie większej niż ekspozycja układowa dla dawki klinicznej wynoszącej odpowiednio 140 mg i 70 mg podawanej co 4 tygodnie, na podstawie AUC w surowicy. Nie stwierdzono również niepożądanego wpływu na zastępcze markery płodności (patologiczne zmiany anatomiczne lub histopatologiczne w narządach rozrodczych) w tych badaniach. W badaniu zdolności rozrodczych małp cynomolgus nie stwierdzono wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu lub rozwój pourodzeniowy (do wieku 6 miesięcy), gdy erenumab był podawany przez całą ciążę przy ekspozycji na poziomie w przybliżeniu 17-krotnie i 34-krotnie większym niż ekspozycja uzyskiwana u pacjentów otrzymujących erenumab według schematu dawkowania odpowiednio 140 mg i 70 mg co 4 tygodnie, na podstawie AUC.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Oznaczalne stężenia erenumabu w surowicy były obserwowane u potomstwa małp przy urodzeniu, co potwierdza, że erenumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez łożysko.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułko-strzykawka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. Wstrzykiwacz Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Aimovig jest dostępny w ampułko-strzykawce (1 ml, szkło typu I) wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Aimovig jest dostępny we wstrzykiwaczu (1 ml, szkło typu I) wyposażonym w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 wstrzykiwacz oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3×1) wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór nie może być zastosowany, jeśli jest on mętny, wyraźnie żółty bądź zawiera płatki lub cząstki. Ampułko-strzykawka Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić ją przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Strzykawki nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nią wstrząsać. Wstrzykiwacz Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia wstrzykiwacz należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić go przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Wstrzykiwacza nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nimi wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg erenumabu. Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 140 mg erenumabu. Erenumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór jest klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aimovig jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zainicjować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których w chwili rozpoczynania leczenia erenumabem występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc. Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 70 mg erenumabu co 4 tygodnie. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z podania dawki 140 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Każdą dawkę 140 mg należy podać jako jedno podskórne wstrzyknięcie 140 mg lub dwa podskórne wstrzyknięcia po 70 mg. Badania kliniczne wykazały, że u większości pacjentów odpowiadających na leczenie korzyści kliniczne występowały w ciągu 3 miesięcy. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po 3 miesiącach terapii. Zaleca się regularną ocenę konieczności kontynuacji leczenia.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Aimovig u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, gdyż wiek nie wpływa na farmakokinetykę erenumabu. Zaburzenia czynności nerek / zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aimovig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta po właściwym przeszkoleniu. Wstrzyknięcie może również wykonać inna osoba, która została odpowiednio przeszkolona.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie można podawać w brzuch, udo lub zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (wstrzyknięcie w ramię możliwe jest tylko, jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba niż pacjent; patrz punkt 5.2). Miejsce wstrzyknięć należy zmieniać, a produktu nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest bolesna, stłuczona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ampłko-strzykawka Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Aimovig. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu. Przejrzyste wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacz Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Każdy wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, a jego zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Przejrzyste wskazówki jak podawać produkt leczniczy znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi byli wyłączeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne po zastosowaniu erenumabu. Reakcje te mogą wystąpić w ciągu kilku minut, chociaż niektóre mogą wystąpić po czasie dłuższym niż tydzień od zastosowania. W tym kontekście, należy ostrzec pacjentów o objawach związanych z reakcjami nadwrażliwości.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi poważna lub ciężka reakcja nadwrażliwości, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i zakończyć leczenie erenumabem (patrz punkt 4.3). Zaparcia Zaparcia są częstym działaniem niepożądanym erenumabu i zwykle mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. W większości przypadków występowanie zaparć zgłaszano po pierwszej dawce erenumabu, jednak pacjenci doświadczyli zaparć również w późniejszym okresie leczenia. W większości przypadków zaparcia ustąpiły w ciągu trzech miesięcy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaparcia z poważnymi powikłaniami po zastosowaniu erenumabu. W niektórych przypadkach konieczna była hospitalizacja, w tym przypadki wymagające operacji. Zaparcia w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na zmniejszenie ruchliwości przewodu pokarmowego może zwiększać ryzyko cięższych zaparć i potencjalnych powikłań związanych z zaparciami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ostrzec o ryzyku zaparć i doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku, gdy zaparcia nie ustąpią lub nasilą się. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią ciężkie zaparcia. Zaparcia należy leczyć niezwłocznie, gdy jest to klinicznie uzasadnione. W przypadku ciężkich zaparć należy rozważyć przerwanie leczenia. Osoby wrażliwe na lateks Zdejmowalny korek zastosowany w tym produkcie leczniczym zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o szlaki metaboliczne przeciwciał monoklonalnych, nie oczekuje się wpływu na ekspozycję innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. W badaniach prowadzonych wśród zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i norgestymat) lub sumatryptanem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania erenumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Aimovig w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy erenumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG wydzielane jest z mlekiem matki podczas pierwszych kilku dni po urodzeniu, a jego stężenie zmniejsza się wkrótce po porodzie. W konsekwencji, nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią noworodka w tym krótkim czasie. Potem stosowanie produktu leczniczego Aimovig podczas kamienia piersią należy rozważyć tylko jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że Aimovig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sumie ponad 2 500 pacjentów (ponad 2 600 pacjento-lat) stosowało produkt leczniczy Aimovig w badaniach rejestracyjnych. Z tej grupy ponad 1 300 pacjentów było narażonych na lek przez co najmniej 12 miesięcy a 218 pacjentów było narażonych na lek przez 5 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Aimovig pozostawał spójny przez 5 lat długotrwałego leczenia w fazie otwartej. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi zarówno w przypadku dawki 70 mg jak i 140 mg były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%/4,5%), zaparcie (1,3%/3,2%), skurcze mięśni (0,1%/2,0%) i świąd (0,7%/1,8%). Większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów przerwało terapię ze względu na działania niepożądane. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 1 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aimovig w 12-tygodniowych kontrolowanych placebo okresach badań, jak również po wprowadzeniu produktu do obrotu .

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W każdej grupie o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości. Ponadto, kategorie częstości każdego działania niepożądanego oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościa, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, obrzęki pokrzywka	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Owrzodzenia jamy ustnejb	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świądc	Często
Łysienie Wysypkad	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaa	Często
a Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”b Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej obejmują preferowane terminy, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze błony śluzowej jamy ustnej.c Świąd obejmuje preferowane terminy oznaczające świąd uogólniony, świąd i wysypkę ze świądem.d Wysypka obejmuje preferowane terminy, takie jak wysypka grudkowa, wysypka złuszczająca, wysypka rumieniowa, pokrzywka, pęcherze.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne i zwykle przemijające. Odnotowano jeden przypadek przerwania terapii u pacjenta stosującego dawkę 70 mg ze względu na wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból miejscowy, zaczerwienienie i świąd. Ból w miejscu wstrzyknięcia zwykle ustępował w ciągu 1 godziny od podania. Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań obserwowano przypadki wysypki, świądu i obrzęku, które w większości były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach klinicznych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wyniosła 6,3% (56/884) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 70 mg erenumabu (z których u 3 przeciwciała miały działanie neutralizujące w warunkach in vitro ) oraz 2,6% (13/504) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 140 mg erenumabu (w żadnym przypadku nie stwierdzono aktywności neutralizującej w warunkach in vitro ). W fazie otwartej badania, w której leczenie trwało do 256 tygodni, częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wynosiła 11,0% (25/225) wśród pacjentów, którzy otrzymywali tylko 70 mg lub 140 mg produktu Aimovig przez całe badanie (z których 2 przeciwciała wykazywały aktywność neutralizującą w warunkach in vitro ). Powstawanie przeciwciał przeciwko erenumabowi nie miało wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania erenumabu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych pacjentom podawano podskórnie dawki do 280 mg, nie stwierdzając dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i stosować środki podtrzymujące, w zależności od potrzeb.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CD01 Mechanizm działania Erenumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Receptor CGRP jest zlokalizowany w miejscach istotnych dla patofizjologii migreny, takich jak zwój nerwu trójdzielnego. Erenumab silnie i swoiście konkuruje o wiązanie z CGRP oraz hamuje jego aktywność w receptorze CGRP, i nie wykazuje istotnego działania na inne receptory z rodziny kalcytoniny. CGRP jest neuropeptydem modulującym nocyceptywny szlak sygnałowy oraz substancją rozszerzającą naczynia, związaną z patofizjologią migreny. W przeciwieństwie do innych neuropeptydów wykazano, że stężenie CGRP istotnie zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje. Dożylna infuzja CGRP wywołuje migreno-podobny ból głowy u pacjentów.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie działania CGRP może teoretycznie osłabiać kompensacyjne rozszerzanie naczyń krwionośnych w przypadku schorzeń niedokrwiennych. W badaniu oceniano wpływ pojedynczej dożylnej dawki 140 mg produktu leczniczego Aimovig u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową w warunkach kontrolowanego wysiłku. Aimovig wykazywał podobny czas trwania wysiłku, jak placebo i nie pogarszał niedokrwienia mięśnia sercowego u tych pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny w dwóch badaniach rejestracyjnych w migrenie przewlekłej i epizodycznej. W obu tych badaniach u włączonych pacjentów występował przynajmniej 12-miesięczny wywiad chorobowy migreny (z aurą lub bez), zgodnie z kryteriami diagnostycznymi opartymi na Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań wykluczono osoby w podeszłym wieku (>65 lat), pacjentów nadużywających opioidy w badaniu dotyczącym migreny przewlekłej, pacjentów nadużywających leki w badaniu dotyczącym migreny epizodycznej a także pacjentów z wcześniej przebytym zawałem mięśnia sercowego, udarem, przejściowym incydentem niedokrwiennym mózgu, niestabilną dławicą piersiową, pacjentów po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych lub innych zabiegach rewaskularyzacji w ciągu 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową. Pacjenci z niewłaściwie kontrolowanym nadciśnieniem lub BMI>40 zostali wykluczeni z Badania 1. Migrena przewlekła Badanie 1 Erenumab był oceniany w monoterapii w profilaktyce przewlekłej migreny w randomizowanym, wieloośrodkowym, 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów cierpiących na migrenę z aurą lub bez aury (≥15 dni z bólem głowy na miesiąc z ≥8 dniami z migreną na miesiąc).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

667 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 3:2:2 do grupy otrzymującej placebo (n = 286), lub dawkę 70 mg (n = 191) lub dawkę 140 mg (n = 190) erenumabu, ze stratyfikacją uwzględniającą nadużywanie leków stosowanych w stanach ostrego bólu głowy (występujące u 41% wszystkich pacjentów). Stosowanie leków w przypadku ostrego bólu głowy było dozwolone podczas badania. Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 83% stanowiły kobiety i 94% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 18 dni z migreną na miesiąc. Łącznie u 68% pacjentów nie powiodła się przynajmniej jedna lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji, a 49% pacjentów doświadczyło niepowodzenia dwóch lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie badanie ukończyło 366 (96%) pacjentów z grupy erenumabu i 265 (93%) pacjentów z grupy placebo (tj. dokonano u nich oceny w tygodniu 12.). Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną na miesiąc względem placebo obserwowano w analizie miesięcznej od miesiąca 1., a w dalszych analizach cotygodniowych początek działania erenumabu był widoczny od pierwszego tygodnia podawania leku. Rycina 1 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych w miarę upływu czasu w badaniu 1. (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 3)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 2 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów po 12 tygodniach względem wartości wyjściowych w badaniu 1

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188)	Placebo (n = 281)	Różnica między grupami leczenia(95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-6,6(-7,5; -5,8)17,8 (4,7)	-6,6(-7,5;-5,8)17,9 (4,4)	-4,2(-4,9; -3,5)18,2 (4,7)	Oba -2,5(-3,5; -1,4)	Oba<0,001
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	41,2%	39,9%	23,5%		Oba<0,001 a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	20,9%	17,0%	7,8%		n/a b
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-4,1(-4,7; -3,6)9,7 (7,0)	-3,5(-4,0; -2,9)8,8 (7,2)	-1,6(-2,1; -1,11)9,5 (7,6)	70 mg:-1,9 (-2,6; -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3; -1,8)	Oba<0,001 a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-5,6(-6,5; -4,6)	-5,6(-6,5; -4,6)	-3,1(-3,9; -2,3)	70 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)140 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)	n/ab
Całkowity wynik MIDASŚrednia zmianac (95% CI)	-19,8(-25, 6; -14,0)	-19,4(-25,2; -13,6)	-7,5(-12,4; -2,7)	70 mg:-11,9 (-19,3; -4,4)140 mg:-12,2 (-19,7; -4,8)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są podane są jako nieskorygowane wartości p i są one statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania.b W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych nie przedstawiono wartości p.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 12 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 3 miesiące.d Wartości p wyliczono w oparciu o iloraz szans

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupami leczenia erenumabem w dawce 140 mg, a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -3,33 dnia (95% CI: -4,6; -2,1) a pomiędzy erenumabem w dawce 70 mg i placebo -2,5 dnia (95% CI: -3,8; -1,2). U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii różnica pomiędzy grupami leczenia 140 mg a placebo wyniosła -4,3 dnia (95% CI: -5,8; -2,8) a pomiędzy 70 mg i placebo -2,7 dnia (95% CI: -4,2; -1,2). Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię, w grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (40,8% dla dawki 140 mg, 34,7% dla dawki 70 mg w porównaniu z 17,3% dla placebo), przy ilorazie szans wynoszącym 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) dla 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) dla 70 mg.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii, odsetek wyniósł 41,3% dla 140 mg i 35,6% dla 70 mg w porównaniu z 14,2% dla placebo, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) i 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6). Około 41% pacjentów w badaniu nadużywało leków. Różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo oraz pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD u tych pacjentów wyniosła -3,1 dnia (95% CI: -4,8;-1,4) =w obydwu przypadkach, a w odniesieniu do redukcji dni z ostrym użyciem leków przeciwmigrenowych wyniosła ona -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) dla 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) dla 70 mg. W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (34,6% dla grupy otrzymującej dawkę 140 mg, 36,4% dla grupy otrzymującej dawkę 70 mg w porównaniu z 17,7% dla grupy placebo), przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 2,5 (95% CI: 1,3; 4,94) i 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność utrzymywała się aż do 1 roku w otwartym wydłużonym badaniu 1, w którym pacjenci otrzymywali 70 mg i/lub 140 mg erenumabu. 74,1% pacjentów ukończyło 52-tygodniowe badanie rozszerzone. Dla obydwu dawek, po 52 tygodniach obserwowano zmniejszenie o 9,3 MMD w porównaniu z podstawowym badaniem wyjściowym. 59% pacjentów ukończyło badanie osiągając 50% odpowiedź w ostatnim miesiącu badania. Migrena epizodyczna Badanie 2 Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny epizodycznej w randomizowanym, wieloośrodkowym, 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z migreną z aurą lub bez (4-14 dni z migreną na miesiąc). 955 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej 140 mg (n = 319) lub 70 mg (n = 317) erenumabu lub placebo (n = 319). Pacjentom wolno było używać doraźnego leczenia przeciw bólom głowy podczas badania.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata, 85% stanowiły kobiety i 89% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 8 dni z migreną na miesiąc. Ogólnie, 39% pacjentów nie odpowiedziało na jedną lub więcej wcześniejszą profilaktyczną farmakoterapię z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji. Łącznie fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 294 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej 140 mg, 287 (91%) pacjentów z grupy otrzymującej 70 mg, i 284 pacjentów (89%) z grupy placebo. U pacjentów leczonych erenumabem wystąpiło klinicznie istotne i statystycznie znamienne zmniejszenie częstości dni z migreną od miesiąca 4. do miesiąca 6. względem stanu wyjściowego (Rycina 2) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnice względem placebo były obserwowane począwszy od miesiąca 1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc względem stanu wyjściowego w miarę upływu czasu w badaniu 2 (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącach 4, 5 i 6)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 3 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów względem stanu wyjściowego w tygodniach 13-24 w badaniu 2

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312)	Placebo(n = 316)	Różnica pomiędzy grupami leczenia / (95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5)	-3,2(-3,6, -2,9)8,3 (2,5)	-1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5)	70 mg: -1,4 (-1,9: -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4)	Oba<0,001a
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	50,0%	43,3%	26,6%		Oba<0,001a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	22,0%	20,8%	7,9%	n/a	n/ab
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5)	-1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4)	-0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4)	70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1)	Oba<0,001a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-6,9(-7,6; -6,3)	-6,7(-7,4; -6,0)	-4,6(-5,3; -4,0)	70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)	n/ab
MIDAS(zmodyfikowany) – wynik całkowity Średnia zmianac(95% CI)	-7,5(-8,3; -6,6)	-6,7(-7,6; -5,9)	-4,6(-5,5; -3,8)	70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są zgłaszane jako nieskorygowane wartości p i są statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównaniab W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych wartość p nie została przedstawiona.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 24 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 1 miesiąc.d wartości p wyliczone w oparciu o iloraz szans.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7) a pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg i placebo -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (39,7% w grupie dawki 140 mg i 38,6% w grupie dawki 70 mg, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] i 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]). Skuteczność utrzymywała się do 1 roku w aktywnej, re-randomizowanej części badania 2. Pacjenci byli re-randomizowani w aktywnej fazie leczenia (ATP) do grup stosujących 70 mg lub 140 mg erenumabu. 79,8% ukończyło badanie trwające 52 tygodnie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Redukcja ilości dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych do 52 tygodnia wynosiła -4,22 w grupie stosującej 70 mg w ATP i -4,64 dnia w grupie stosującej 140 mg w ATP. W 52 tygodniu, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥50% redukcję MMD od wartości wyjściowych wynosił 61,0% w grupie stosującej 70 mg w ATP i 64,9% w grupie stosującej 140 mg w ATP. Badania długotrwałe Po zakończeniu fazy badania kontrolowanego placebo, w fazie otwartej badania do 5 lat leczenie kontynuowało 383 pacjentów początkowo otrzymując erenumab w dawce 70 mg (mediana ekspozycji: 2,0 lata), z czego 250 pacjentów zwiększyło dawkę do 140 mg (mediana ekspozycji: 2,7 lat). Leczenie 5-letnie w fazie otwartej badania ukończyło 214 pacjentów. Spośród 383 pacjentów 168 (43,9%) przerwało leczenie, a najczęstszymi przyczynami były: decyzja pacjenta (84 pacjentów; 21,9%), zdarzenia niepożądane (19 pacjentów; 5,0%), zaprzestanie kontynuacji leczenia (14 pacjentów; 3,7%) i brak skuteczności (12 pacjentów; 3,1%).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że skuteczność leczenia erenumabem utrzymywała się do 5 lat w fazie otwartej badania. Badanie 3: Badanie z udziałem pacjentów, u których wcześniejsze 2 do 4 farmakoterapie w ramach profilaktyki migreny były nieskuteczne lub nieodpowiednie 246 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab w dawce 140 mg (n = 121) lub placebo (n = 125) przez 12 tygodni. Z analizy pierwotnej wykluczono trzech pacjentów (erenumab: 2, placebo: 1), ponieważ nie otrzymali oni badanego leczenia. W ostatnich 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 30,3% (36/119) pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w porównaniu z 13,7% (17/124) w grupie placebo (p = 0,002).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 4: Badanie oceniające tolerancję (pierwszorzędowy punkt końcowy) i skuteczność w porównaniu z topiramatem 777 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną lub przewlekłą zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab (w dawce 70 mg lub 140 mg, n = 389) lub topiramat w dawce 50 do 100 mg (n = 388) przez 24 tygodnie (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały ujęte zbiorczo dla pacjentów otrzymujących erenumab w dawce 70 mg i 140 mg i porównane z analogicznymi danymi dotyczącymi pacjentów otrzymujących topiramat. Erenumab wykazywał lepszą tolerancję w porównaniu z topiramatem, co stwierdzono na podstawie odsetka zakończenia leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; pierwszorzędowy punkt końcowy).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, 55,4% pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania w porównaniu z 31,2% w grupie otrzymującej topiramat (p <0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aimovig w profilaktyce migrenowych bólów głowy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Erenumab wykazuje kinetykę nieliniową w wyniku wiązania z receptorem CGRP-R. Jednak w terapeutycznie istotnych dawkach farmakokinetyka erenumabu po podaniu podskórnym raz na 4 tygodnie jest głównie liniowa z uwagi na wysycenie wiązania z CGRP-R. Po podskórnym podaniu dawki 140 mg raz w miesiącu i dawki 70 mg raz w miesiącu zdrowym ochotnikom średnia C max (odchylenie standardowe [SD]) wyniosła odpowiednio 15,8 (4,8) µg/ml i 6,1 (2,1) µg/ml, a średnia AUC last (SD) wyniosła odpowiednio 505 (139) dni*µg/ml i 159 (58) dni*µg/ml. Obserwowano mniej niż 2-krotną kumulację najmniejszych stężeń w surowicy po podskórnym podawaniu dawek 140 mg co 4 tygodnie, a najmniejsze stężenia w surowicy były zbliżone do stanu stacjonarnego po upływie 12 tygodni podawania. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 140 mg lub 70 mg erenumabu zdrowym osobom dorosłym mediana największego stężenia w surowicy została osiągnięta po 4 do 6 dniach, a szacunkowa bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 82%.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 140 mg średnia (SD) objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji (Vz) została oszacowana na 3,86 (0,77) l. Metabolizm/Eliminacja Obserwowano dwie fazy eliminacji erenumabu. W małych stężeniach eliminacja zachodzi głównie przez wysycalne wiązanie z receptorem docelowym (CGRP-R), natomiast przy większych stężeniach eliminacja erenumabu zachodzi głównie poprzez niespecyficzną proteolizę. Przez cały czas podawania erenumab jest eliminowany głównie za pośrednictwem nieswoistej proteolizy, a efektywny okres półtrwania wynosi 28 dni. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie byli badani. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca zintegrowane dane pochodzące z badań klinicznych z produktem leczniczym Aimovig nie wykazała różnicy w farmakokinetyce erenumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Erenumab, będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a klirens wątrobowy nie jest głównym szlakiem usuwania erenumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania erenumabu. Erenumab nie jest aktywny farmakologicznie u gryzoni. Wykazuje aktywność biologiczną u małp cynomolgus, ale ten gatunek nie stanowi odpowiedniego modelu oceny ryzyka rakotwórczego. Potencjalnie mutagenne działanie erenumabu nie było oceniane; jednak nie należy spodziewać się, by przeciwciała monoklonalne wywoływały zmiany w DNA lub chromosomach. W badaniach toksyczności przewlekłej nie występowały żadne działania niepożądane u dojrzałych płciowo małp, którym podskórnie podawano dawki do 150 mg/kg mc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy w tygodniu przez okres do 6 miesięcy przy ekspozycji układowej do 123-krotnie i 246-krotnie większej niż ekspozycja układowa dla dawki klinicznej wynoszącej odpowiednio 140 mg i 70 mg podawanej co 4 tygodnie, na podstawie AUC w surowicy. Nie stwierdzono również niepożądanego wpływu na zastępcze markery płodności (patologiczne zmiany anatomiczne lub histopatologiczne w narządach rozrodczych) w tych badaniach. W badaniu zdolności rozrodczych małp cynomolgus nie stwierdzono wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu lub rozwój pourodzeniowy (do wieku 6 miesięcy), gdy erenumab był podawany przez całą ciążę przy ekspozycji na poziomie w przybliżeniu 17-krotnie i 34-krotnie większym niż ekspozycja uzyskiwana u pacjentów otrzymujących erenumab według schematu dawkowania odpowiednio 140 mg i 70 mg co 4 tygodnie, na podstawie AUC.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Oznaczalne stężenia erenumabu w surowicy były obserwowane u potomstwa małp przy urodzeniu, co potwierdza, że erenumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez łożysko.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułko-strzykawka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. Wstrzykiwacz Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Aimovig jest dostępny w ampułko-strzykawce (1 ml, szkło typu I) wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Aimovig jest dostępny we wstrzykiwaczu (1 ml, szkło typu I) wyposażonym w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 wstrzykiwacz oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3×1) wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór nie może być zastosowany, jeśli jest on mętny, wyraźnie żółty bądź zawiera płatki lub cząstki. Ampułko-strzykawka Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić ją przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Strzykawki nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nią wstrząsać. Wstrzykiwacz Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia wstrzykiwacz należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić go przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Wstrzykiwacza nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nimi wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AJOVY 225 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 225 mg fremanezumabu. Fremanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przejrzysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 5,5 i osmolalności 300-450 mOsm/kg.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy AJOVY jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których w momencie rozpoczynania leczenia fremanezumabem występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu. Dostępne są dwie opcje dawkowania:  225 mg raz na miesiąc (dawkowanie co miesiąc) lub  675 mg co trzy miesiące (dawkowanie co kwartał) W przypadku zmiany schematu dawkowania pierwszą dawkę w ramach nowego schematu należy podać w następnym zaplanowanym terminie dawkowania według poprzedniego schematu. Po rozpoczęciu leczenia fremanezumabem można kontynuować jednocześnie stosowane profilaktyczne leczenie migreny, jeśli lekarz przepisujący uzna to za konieczne (patrz punkt 5.1). Korzyści wynikające z leczenia należy ocenić po upływie 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Wszelkie późniejsze decyzje dotyczące kontynuowania leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Dawkowanie

Następnie zaleca się regularne oceny potrzeby kontynuowania leczenia. Pominięcie dawki W razie pominięcia wstrzyknięcia fremanezumabu w planowanym terminie, dawkowanie należy wznowić możliwie jak najszybciej, stosując zaleconą dawkę i schemat. Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania fremanezumabu u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AJOVY u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy AJOVY jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Nie należy go podawać drogą dożylną ani domięśniową. Produkt leczniczy AJOVY może być wstrzykiwany w okolice brzucha, ud lub górne części ramion , w miejsce gdzie skóra nie jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona ani stwardniała. W przypadku wielokrotnych wstrzyknięć należy zmieniać miejsca wstrzyknięć. Pacjenci poinstruowani przez fachowy personel medyczny w zakresie techniki samodzielnego wstrzykiwania podskórnego mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje nadwrażliwości u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących fremanezumab. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy rozważyć przerwanie podawania fremanezumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego byli wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów nie są dostępne. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji produktu leczniczego AJOVY z innymi produktami leczniczymi. Biorąc pod uwagę właściwości fremanezumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych leku. Ponadto, podczas badań klinicznych jednoczesne stosowanie metod doraźnego leczenia migren (w szczególności leków przeciwbólowych, ergotaminy i tryptanów) i profilaktycznych przeciwmigrenowych produktów leczniczych nie wpływało na farmakokinetykę fremanezumabu.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego AJOVY u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu AJOVY w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fremanezumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała klasy IgG przenikają do mleka ludzkiego przez pierwsze dni po porodzie, następnie jednak ich stężenie szybko się zmniejsza do niewielkiego poziomu. W związku z tym podczas tego krótkiego okresu nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Później stosowanie fremanezumabu podczas karmienia piersią można rozważać tylko, jeśli jest to wymagane ze względów klinicznych. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane niekliniczne nie sugerują wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn AJOVY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach rejestracyjnych produkt leczniczy AJOVY stosowało łącznie ponad 2 500 pacjentów (ponad 1 900 pacjento-lat). Ponad 1 400 pacjentów leczono przez co najmniej 12 miesięcy. Do często zgłaszanych działań niepożądanych produktu leczniczego należały miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból [24%], stwardnienie  17%  , rumień  16%  i świąd  2%  ). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane produktu leczniczego zostały uporządkowane według częstości występowania, przy czym jako pierwsze wymieniono najczęstsze działania niepożądane. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane produktu leczniczego zestawiono w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do  1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100); rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000). W programie badań klinicznych nad produktem leczniczym AJOVY zidentyfikowano następujące działania niepożądane (tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Ból w miejscu wstrzyknięcia
Stwardnienie w miejscuwstrzyknięcia
Rumień w miejscuwstrzyknięcia
Często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często	Wysypka w miejscuwstrzyknięcia

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej obserwowanymi miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból, stwardnienie i rumień. Wszystkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały charakter przemijający, a ich nasilenie było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Ból, stwardnienie i rumień zazwyczaj obserwowano bezpośrednio po wstrzyknięciu, podczas gdy świąd i wysypka pojawiały się w ciągu mediany czasu wynoszącej, odpowiednio, 24 i 48 godzin. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały najczęściej w ciągu kilku godzin lub dni. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. Immunogenność W badaniach kontrolowanych placebo u 0,4% pacjentów (6 z 1701) leczonych fremanezumabem wykształciły się przeciwciała przeciwlekowe. Miano tych przeciwciał było niskie. U jednego z tych 6 pacjentów wykształciły się przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Działania niepożądane

W trwającym nadal długoterminowym Badaniu 3, 12-miesięczne leczenie fremanezumabem ukończyło do tej pory 1494 pacjentów. Przeciwciała przeciwlekowe wykryto u 2% pacjentów (38 z 1888). Wykształcenie przeciwciał przeciwlekowych nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność fremanezumabu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, w których podawano dożylnie dawki do 2 000 mg nie wystąpiła toksyczność wymagająca zmniejszenia dawki. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i w razie konieczności zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona. Kod ATC: jeszcze nie przydzielony. Mechanizm działania Fremanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG2Δa/kappa pozyskiwanym z prekursora mysiego. Fremanezumab wiąże się wybiórczo z ligandem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokuje wiązanie się obydwu izoform CGRP (CGRP α oraz β) z receptorem CGRP. Chociaż nieznany jest dokładny mechanizm działania, na drodze którego fremanezumab zapobiega atakom migreny, uważa się, że uzyskuje się to przez jego modulujący wpływ na układ trójdzielny. Wykazano, że stężenie CGRP znacząco zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje. Fremanezumab wykazuje wysoką swoistość wobec CGRP i nie wiąże się z blisko spokrewnionymi członkami tej rodziny (np. amyliną, kalcytoniną, intermedyną i adrenomedulliną).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fremanezumabu oceniano w dwóch randomizowanych, trwających 12 tygodni badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem dorosłych pacjentów z epizodyczną (Badanie 1) i przewlekłą migreną (Badanie 2). Pacjenci włączeni do tych badań mieli co najmniej 12-miesięczny dodatni wywiad w kierunku migreny (z aurą lub bez aury) zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Z badań wykluczono pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat), pacjentów stosujących opioidy lub barbiturany częściej niż 4 dni w miesiącu oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, incydentem mózgowo-naczyniowym i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące migreny epizodycznej (Badanie 1) Skuteczność fremanezumabu w migrenie epizodycznej oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Badanie 1). Do badania włączono dorosłych z migreną epizodyczną (mniej niż 15 dni z bólem głowy na miesiąc) w wywiadzie. Łącznie 875 pacjentów (742 kobiety, 133 mężczyzn) zrandomizowano do jednej z trzech grup: otrzymujących za pomocą wstrzyknięcia podskórnego 675 mg fremanezumabu co trzy miesiące (dawkowanie co kwartał, n=291), 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc (dawkowanie co miesiąc, n=290) lub placebo raz na miesiąc (n=294). Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata (zakres: od 18 do 70 lat), 85% stanowiły kobiety i 80% było rasy białej.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia częstość występowania migren w punkcie początkowym wynosiła około 9 dni z migreną w miesiącu. W trakcie badania pacjenci mogli stosować metody doraźnego leczenia bólu głowy. W podgrupie pacjentów (21%) dozwolone było również jednoczesne przyjmowanie jednego powszechnie stosowanego profilaktycznego produktu leczniczego (leki beta-adrenolityczne, leki blokujące kanał wapniowy/benzocykloheptan, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe). Ogółem 19% pacjentów stosowało wcześniej topiramat. 12-tygodniowy okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby ukończyło łącznie 791 pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności dotyczył średniej zmiany średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym w trakcie 12-tygodniowego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o co najmniej 50% (50% wskaźnik odpowiedzi) w porównaniu z punktem początkowym, średnia zmiana punktacji w skali mierzącej stopień niepełnosprawności spowodowanej bólem głowy (ang.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Migraine Disability Assessment Scale, MIDAS) zgłaszanej przez pacjenta w porównaniu z punktem początkowym oraz zmiana średniej liczby dni stosowania doraźnych produktów leczniczych na ból głowy na miesiąc w porównaniu z punktem początkowym. Zarówno w przypadku schematu dawkowania fremanezumabu co miesiąc, jak i co kwartał, wykazano istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie kluczowych punktów końcowych względem punktu początkowego w porównaniu z placebo (patrz tabela 2). Działanie obserwowano już w pierwszym miesiącu i utrzymywało się przez cały okres leczenia (patrz rycina 1). Rycina 1: Średnia zmiana od punktu początkowego średniej liczby dni z migreną w miesiącu w Badaniu 1

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia w punkcie początkowym (średnia liczba dni z migreną w miesiącu): placebo: 9,1; AJOVY co kwartał: 9,2; AJOVY co miesiąc: 8,9. Tabela 2: Kluczowe wyniki oceny skuteczności w Badaniu 1 dotyczącym migreny epizodycznej

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Placebo(n=290)	Fremanezumab 675 mg co kwartał(n=288)	Fremanezumab 225 mg co miesiąc(n=287)
MMDŚrednia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)bPunkt początkowy (SD)	-2,2 (-2,68; -1,71)-9,1 (2,65)	-3,4 (-3,94; -2,96)-1,2 (-1,74; -0,69)9,2 (2,62)	-3,7 (-4,15; -3,18)-1,4 (-1,96; -0,90)8,9 (2,63)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001
MHDŚrednia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)bPunkt początkowy (SD)	-1,5 (-1,88; -1,06)-6,9 (3,13)	-3,0 (-3,39; -2,55)-1,5 (-1,95; -1,02)7,2 (3,14)	-2,9 (-3,34; -2,51)-1,5 (-1,92; -0,99)6,8 (2,90)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001
50% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MMD

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procent %	27,9%	44,4%	47,7%
Wartość p (vs placebo)	–	p<0,0001	p<0,0001
75% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MMDProcent %	9,7%	18,4%	18,5%
Wartość p (vs placebo)	–	p=0,0025	p=0,0023
MIDAS łącznieŚrednia zmianaa (95% CI)Punkt początkowy (SD)	-17,5 (-20,62; -14,47)37,3 (27,75)	-23,0 (-26,10; -19,82)41,7 (33,09)	-24,6 (-27,68; -21,45)38 (33,30)
Wartość p (vs placebo)a	–	p=0,0023	p<0,0001
MAHMDŚrednia zmianaa (95% CI) TD (95% CI)bPunkt początkowy (SD)	-1,6 (-2,04; -1,20)-7,7 (3,60)	-2,9 (-3,34; -2,48)-1,3 (-1,73; -0,78)7,7 (3,70)	-3,0 (-3,41; -2,56)-1,3 (-1,81; -0,86)7,7 (3,37)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); MAHMD = liczba dni przyjmowania produktów leczniczych stosowanych doraźnie na ból głowy na miesiąc (ang. monthly acute headache medication days); MHD = liczba dni z bólem głowy na miesiąc (ang. monthly headache days) o co najmniej umiarkowanym nasileniu; MIDAS = ocena stopnia niepełnosprawności spowodowanej migreną (ang. Migraine Disability Assessment); MMD = liczba dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days); SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation); TD = różnica w leczeniu (ang. treatment difference) a W przypadku wszystkich punktów końcowych średnia zmiana i przedziały ufności są oparte na modelu ANCOVA uwzględniającym leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie) jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Różnica w leczeniu oparta jest na analizie kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie uwzględniono leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie), miesiąc i miesiąc leczenia jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące. U pacjentów przyjmujących jednocześnie jeden inny profilaktyczny przeciwmigrenowy produkt leczniczy różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days, MMD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,8 dnia (95% CI: -2,95; -0,55) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc i grupą otrzymującą placebo -2,0 dni (95% CI: -3,21; – 0,86).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy wcześniej stosowali topiramat, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z migreną w miesiącu (MMD) obserwowana między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,3 dnia (95% CI: -3,64; -1,00) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc i grupą otrzymującą placebo -2,4 dnia (95% CI: -3,61; -1,13). Badanie dotyczące przewlekłej migreny (Badanie 2) Stosowanie fremanezumabu w przewlekłej migrenie oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Badanie 2). Badana populacja obejmowała dorosłych z przewlekłą migreną w wywiadzie (15 dni lub więcej z bólami głowy w miesiącu). Łącznie 1130 pacjentów (991 kobiet, 139 mężczyzn) zrandomizowano do jednej z trzech grup: otrzymujących we wstrzyknięciu podskórnym dawkę początkową 675 mg fremanezumabu, a następnie 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc (co miesiąc, n=379), 675 mg fremanezumabu co trzy miesiące (co kwartał, n=376) lub placebo raz na miesiąc (n=375).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 41 lat (zakres: od 18 do 70 lat), 88% stanowiły kobiety i 79% było rasy białej. Średnia częstość występowania bólów głowy w punkcie początkowym wynosiła około 21 dni z bólem głowy na miesiąc (z czego 13 dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu). W trakcie badania pacjenci mogli stosować metody doraźnego leczenia bólu głowy. W podgrupie pacjentów (21%) dozwolone było również jednoczesne przyjmowanie jednego powszechnie stosowanego profilaktycznego produktu leczniczego (leki beta-adrenolityczne, leki blokujące kanał wapniowy/benzocykloheptan, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe). Ogółem 30% pacjentów stosowało wcześniej topiramat, a 15% toksynę botulinową A. 12-tygodniowy okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby ukończyło łącznie 1034 pacjentów.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował średnią zmianę średniej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu na miesiąc w porównaniu z punktem początkowym w trakcie 12-tygodniowego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi było zmniejszenie o co najmniej 50% liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu na miesiąc (50% wskaźnik odpowiedzi) w porównaniu z punktem początkowym, średnia zmiana punktacji w skali oceniającej wpływ bólu głowy HIT-6 (ang. Headache Impact Test) zgłaszanej przez pacjenta w porównaniu z punktem początkowym oraz zmiana średniej liczby dni stosowania produktów leczniczych doraźnie na ból głowy w miesiącu w porównaniu z punktem początkowym. Zarówno w przypadku schematu dawkowania fremanezumabu co miesiąc, jak i co kwartał wykazano istotną statystycznie i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie kluczowych punktów końcowych względem punktu początkowego w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie obserwowano już w pierwszym miesiącu i utrzymywało się przez cały okres leczenia (patrz rycina 2). Rycina 2: Średnia zmiana od punktu początkowego średniej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu w Badaniu 2

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia w punkcie początkowym (średnia liczba dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu): placebo: 13,3; AJOVY co kwartał: 13,2; AJOVY co miesiąc: 12,8. Tabela 3: Kluczowe wyniki oceny skuteczności w Badaniu 2 dotyczącym przewlekłej migreny

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Placebo(n=371)	Fremanezumab 675 mg co kwartał (n=375)	Fremanezumab 225 mg co miesiącz dawką początkową675 mg(n=375)
MHD
Średnia zmianaa (95%	-2,5 (-3,06; -1,85)	-4,3 (-4,87; -3,66)	-4,6 (-5,16; -3,97)
CI)
TD (95% CI)b	–	-1,8 (-2,45; -1,13)	-2,1 (-2,77; -1,46)
Punkt początkowy (SD)	13,3 (5,80)	13,2 (5,45)	12,8 (5,79)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001
MMD
Średnia zmianaa (95%	-3,2 (-3,86; -2,47)	-4,9 (-5,59; -4,20)	-5,0 (-5,70; -4,33)
CI)
TD (95% CI)b	–	-1,7 (-2,44; -0,92)	-1,9 (-2,61; -1,09)
Punkt początkowy (SD)	16,3 (5,13)	16,2 (4,87)	16,0 (5,20)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001
50% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MHDProcent %	18,1%	37,6%	40,8%
Wartość p (vs placebo)	–	p<0,0001	p<0,0001
75% wskaźnik odpowiedzi w zakresie MHDProcent %	7,0%	14,7%	15,2%
Wartość p (vs placebo)	–	p=0,0008	p=0,0003
HIT-6 łącznie Średnia zmianaa (95% CI)Punkt początkowy (SD)	-4,5 (-5,38; -3,60)64,1 (4,79)	-6,4 (-7,31; -5,52)64,3 (4,75)	-6,7 (-7,71; -5,97)64,6 (4,43)
Wartość p (vs placebo)a	–	p=0,0001	p<0,0001
MAHMD
Średnia zmianaa (95%	-1,9 (-2,48; -1,28)	-3,7 (-4,25; -3,06)	-4,2 (-4,79; -3,61)
CI)
TD (95% CI)b	–	-1,7 (-2,40; -1,09)	-2,3 (-2,95; -1,64)
Punkt początkowy (SD)	13,0 (6,89)	13,1 (6,79)	13,1 (7,22)
Wartość p (vs placebo)a	–	p<0,0001	p<0,0001

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); HIT-6 = test wpływu bólu głowy (ang. Headache Impact Test); MAHMD = liczba dni przyjmowania produktów leczniczych stosowanych doraźnie na ból głowy na miesiąc (ang. monthly acute headache medication days); MHD = liczba dni z bólem głowy na miesiąc (ang. monthly headache days) o co najmniej umiarkowanym nasileniu; MMD = liczba dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine days); SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation); TD = różnica w leczeniu (ang. treatment difference) a W przypadku wszystkich punktów końcowych średnia zmiana i przedziały ufności są oparte na modelu ANCOVA uwzględniającym leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie) jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Różnica w leczeniu oparta jest na analizie kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie uwzględniono leczenie, płeć, region i stosowanie profilaktycznych produktów leczniczych w punkcie początkowym (tak/nie), miesiąc i miesiąc leczenia jako efekty stałe oraz odpowiednią wartość początkową i liczbę lat od wystąpienia migreny po raz pierwszy jako zmienne towarzyszące. U pacjentów przyjmujących jednocześnie jeden inny profilaktyczny przeciwmigrenowy produkt leczniczy różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (ang. monthly headache days, MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,3 dnia (95% CI: -2,66; 0,03) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2.0 dni (95% CI: -3,27; -0,67).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy wcześniej stosowali topiramat, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (ang. monthly headache days, MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,7 dnia (95% CI: -3,88; -1,51) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,9 dnia (95% CI: -4,10; -1,78). U pacjentów, którzy wcześniej stosowali toksynę botulinową A, różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu w miesiącu (MHD) między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -1,3 dnia (95% CI: -3,01; -0,37) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,0 dni (95% CI: -3,84; -0,22).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Około 52% pacjentów uczestniczących w badaniu nadużywało produktów do doraźnego leczenia bólu głowy. Różnica w leczeniu w zakresie zmniejszenia liczby dni z bólem głowy w miesiącu (MHD) o co najmniej umiarkowanym nasileniu między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 675 mg co kwartał i grupą otrzymującą placebo wynosiła -2,2 dnia (95% CI: -3,14; -1,22) a między grupą otrzymującą fremanezumab w dawce 225 mg co miesiąc z dawką początkową 675 mg i grupą otrzymującą placebo -2,7 dnia (95% CI: -3,71; -1,78). Badanie długoterminowe (Badanie 3) W długoterminowym badaniu (Badanie 3), w którym pacjenci otrzymywali 225 mg fremanezumabu raz na miesiąc lub 675 mg raz na kwartał, u wszystkich pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną skuteczność utrzymywała się przez okres do 12 kolejnych miesięcy. 12-miesięczny okres leczenia w ramach Badania 3 ukończyło 79% pacjentów.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych dotyczących dwóch schematów dawkowania po 15 miesiącach zaobserwowano zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu o 6,6 dnia względem punktu początkowego Badania 1 i Badania 2. U 61% pacjentów, którzy ukończyli Badanie 3, w ostatnim miesiącu badania uzyskano 50% odpowiedź. W trakcie 15-miesięcznego połączonego okresu leczenia nie obserwowano sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Czynniki wewnętrzne i zewnętrzne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fremanezumabu wykazano niezależnie od wieku, płci, rasy, jednoczesnego stosowania profilaktycznych produktów leczniczych (leków beta-adrenolitycznych, leków blokujących kanał wapniowy/benzocykloheptanu, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwdrgawkowych), stosowania topiramatu lub toksyny botulinowej A na migrenę w przeszłości czy nadużywania produktów leczniczych stosowanych doraźnie w przypadku wystąpienia bólu głowy.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania fremanezumabu u pacjentów w wieku ≥65 lat (2% pacjentów). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AJOVY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po pojedynczym podaniu podskórnym 225 mg i 675 mg fremanezumabu mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) u zdrowych uczestników wynosiła od 5 do 7 dni. Bezwzględna biodostępność fremanezumabu po podaniu podskórnym 225 mg i 900 mg u zdrowych uczestników wynosiła 55% (  SD równe 23%) do 66% (  SD równe 26%). Proporcjonalność dawki, w oparciu o farmakokinetykę populacyjną, obserwowano w zakresie od 225 mg do 675 mg. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po około 168 dniach (około 6 miesięcy) podawania dawki 225 mg w schemacie dawkowania raz na miesiąc i 675 mg w schemacie dawkowania raz na kwartał. Mediana współczynnika akumulacji, na podstawie schematu dawkowania raz na miesiąc i raz na kwartał, wynosi odpowiednio około 2,4 i 1,2.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Zakładając, że oszacowana w oparciu o wzór biodostępność równa 66% (±SD równe 26%) jest prawidłowa w populacji pacjentów, objętość dystrybucji dla typowego pacjenta wyniosła 3,6 l (35,1 % CV) po podaniu podskórnym 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumabu. Metabolizm Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, oczekuje się, że fremanezumab jest rozkładany na drodze proteolizy enzymatycznej na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja Zakładając, że oszacowana w oparciu o wzór biodostępność równa 66% (±SD równe 26%) jest prawidłowa w populacji pacjentów, klirens centralny dla typowego pacjenta wyniósł 0,09 l/dobę (23,4 % CV) po podaniu podskórnym 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumabu. Powstałe małe peptydy i aminokwasy mogą być ponownie wykorzystane w organizmie do syntezy de novo białek lub są wydalane przez nerki. Szacowany okres półtrwania fremanezumabu wynosi 30 dni.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającą wiek, rasę, płeć i masę ciała na podstawie danych uzyskanych od 2546 uczestników. Oczekuje się, że ekspozycja jest w przybliżeniu dwa razy większa w przypadku najniższego kwartyla masy ciała (43,5 do 60,5 kg) w porównaniu z najwyższym kwartylem masy ciała (84,4 do 131,8 kg). Nie obserwowano jednak wpływu masy ciała na skuteczność kliniczną, analizując ekspozycję i odpowiedzi pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną. Nie jest wymagana modyfikacja dawki fremanezumabu. Nie ma dostępnych danych dotyczących zależności między ekspozycją a skutecznością u pacjentów z masą ciała >132 kg. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Ze względu na to, że przeciwciała monoklonalne nie wydają się być eliminowane przez nerki ani metabolizowane w wątrobie, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływały na farmakokinetykę fremanezumabu.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m 2 ) Analiza farmakokinetyki populacyjnej zintegrowanych danych pochodzących z badań klinicznych produktu leczniczego AJOVY nie wykazała różnicy w farmakokinetyce fremanezumabu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Fremanezumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono zatem badań genotoksyczności ani rakotwórczości.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Sól disodowa kwasu wersenowego (EDTA) dwuwodna Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę (ampułko-strzykawki) w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy AJOVY można przechowywać w stanie nieschłodzonym przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze do 25 °C. Produkt leczniczy AJOVY należy usunąć, jeśli przechowywano go poza lodówką przez dłużej niż 24 godziny. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 1,5 ml w 2,25 ml strzykawce ze szkła typu I z korkiem tłoka (z gumy bromobutylowej) i igłą. Opakowania po 1 lub 3 ampułko-strzykawki.

CHPL leku Ajovy, roztwór do wstrzykiwań, 225 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Należy ściśle krok po kroku przestrzegać szczegółowej instrukcji dotyczącej stosowania zawartej na końcu ulotki dla pacjenta. Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Produktu leczniczego AJOVY nie należy stosować, jeśli roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki. Produktu leczniczego AJOVY nie należy stosować, jeśli roztwór został zamrożony. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.