Finerenon – mechanizm działania

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kerendia 10 mg tabletki powlekane Kerendia 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kerendia 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg finerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Kerendia 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg finerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Kerendia 10 mg tabletki powlekane Różowa, owalna, podłużna tabletka powlekana o długości 10 mm i szerokości 5 mm, oznaczona napisem „10” z jednej strony i „FI” z drugiej strony.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kerendia 20 mg tabletki powlekane Żółta, owalna, podłużna tabletka powlekana o długości 10 mm i szerokości 5 mm, oznaczona napisem „20” z jednej strony i „FI” z drugiej strony.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kerendia jest wskazany w leczeniu przewlekłej choroby nerek (z albuminurią) powiązanej z cukrzycą typu 2. u dorosłych. Wyniki badań dotyczących zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka docelowa to 20 mg finerenonu raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 20 mg finerenonu raz na dobę. Rozpoczęcie leczenia W celu ustalenia, czy można rozpocząć leczenie finerenonem, oraz ustalenia dawki początkowej należy oznaczyć stężenie potasu w surowicy i szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR). W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l można rozpocząć leczenie finerenonem. Informacje dotyczące kontrolowania stężenia potasu w surowicy, patrz „Kontynuacja leczenia” poniżej. W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem (patrz punkt 4.4). Zalecana dawka początkowa finerenonu opiera się na eGFR i jest przedstawiona w tabeli 1. Tabela 1 : Rozpoczęcie leczenia finerenonem i zalecana dawka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2)	Dawka początkowa (raz na dobę)
≥60	20 mg
≥25 do <60	10 mg
<25	Niezalecana

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kontynuacja leczenia Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia lub wznowienia leczenia finerenonem lub zwiększenia dawki (patrz tabela 2 w celu uzyskania informacji na temat kontynuacji leczenia finerenonem i dostosowania dawki). Następnie pomiary stężenia potasu w surowicy należy powtarzać okresowo oraz według potrzeb w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy. Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Tabela 2 : Kontynuacja leczenia finerenonem i dostosowanie dawki

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

	Aktualna dawka finerenonu (raz na dobę)
10 mg	20 mg
Aktualne	≤4,8	Zwiększyć dawkę do 20 mg	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz
stężenie		finerenonu raz na dobę*	na dobę
potasuw surowicy	>4,8 do 5,5	Należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę
(mmol/l)	>5,5	Należy wstrzymać leczenie	Należy wstrzymać leczenie
		finerenonem.	finerenonem.
		Należy rozważyć ponowne	Rozpocząć ponownie leczenie
		rozpoczęcie leczenia w dawce	w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli
		10 mg raz na dobę, jeśli stężenie	stężenie potasu w surowicy wynosi
		potasu w surowicy wynosi	≤5,0 mmol/l.
		≤5,0 mmol/l.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

* należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę, jeśli eGFR zmniejszyło się o >30% w porównaniu z poprzednim pomiarem Pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym, ale tylko tego samego dnia. Nie należy stosować 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Rozpoczęcie leczenia U pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem z powodu ograniczonych danych klinicznych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kontynuacja leczenia U pacjentów z eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 leczenie finerenonem można kontynuować z dostosowaniem dawki na podstawie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Oznaczenie eGFR należy wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, aby określić, czy dawkę początkową można zwiększyć do zalecanej dawki dobowej 20 mg (patrz „Dawkowanie, Kontynuacja leczenia” i tabela 2). Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej choroby nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z – ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy rozpoczynać stosowania finerenonu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dane nie są dostępne. – umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2). – łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Jednocześnie przyjmowane leki U pacjentów przyjmujących finerenon jednocześnie z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4, suplementami potasu, trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkt 4.4). Decyzje dotyczące leczenia finerenonem należy podejmować zgodnie z instrukcją zawartą w tabeli 2 („Dawkowanie, Kontynuacja leczenia”). Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem, jeśli pacjent musi przyjmować trimetoprim lub trimetoprim/sulfametoksazol. Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Masa ciała Nie ma konieczności dostosowywania dawki na podstawie masy ciała (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności finerenonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie doustne Tabletki można przyjmować ze szklanką wody oraz z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kruszenie tabletek W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, tabletki Kerendia można kruszyć i mieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed podaniem doustnym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5), np. – itrakonazol – ketokonazol – rytonawir – nelfinawir – kobicystat – klarytromycyna – telitromycyna – nefazodon – Choroba Addisona

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia U pacjentów leczonych finerenonem obserwowano hiperkaliemię (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów występuje większe ryzyko hiperkaliemii. Do czynników ryzyka należą niski eGFR, wysokie stężenie potasu w surowicy i wcześniejsze epizody hiperkaliemii. U tych pacjentów należy rozważyć częstszą kontrolę. Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia (patrz punkt 4.2) W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem. W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, na podstawie charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy. W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,5 mmol/l leczenie finerenonem należy wstrzymać. Należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku hiperkaliemii.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤5,0 mmol/l leczenie finerenonem można ponownie rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę. Kontrola Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, wznowienia leczenia lub zwiększenia dawki finerenonu. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo oraz według potrzeb w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy (patrz punkt 4.2). Jednocześnie przyjmowane leki Ryzyko hiperkaliemii może się również zwiększyć w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5.). Patrz również „Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon”. Finerenonu nie należy podawać jednocześnie z – diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i – innymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), np.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

eplerenonem, esakserenonem, spironolaktonem, kanrenonem. Finerenon należy stosować z zachowaniem ostrożności i należy kontrolować stężenie potasu w surowicy w przypadku przyjmowania jednocześnie z – suplementami potasu, – trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem. Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem. Zaburzenia czynności nerek Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz z pogorszeniem czynności nerek. Należy prowadzić ciągłe monitorowanie czynności nerek według potrzeb zgodnie ze standardowymi praktykami (patrz punkt 4.2). Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 , ponieważ dane kliniczne są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Kontynuacja leczenia Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono badań u tych pacjentów (patrz punkt 5.2), ale oczekiwane jest znaczące zwiększenie ekspozycji na finerenon. W przypadku stosowania finerenonu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane dodatkowe monitorowanie z powodu zwiększenia ekspozycji na finerenon. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontrolowania do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.2 i 5.2). Niewydolność serca Z badań klinicznych fazy III wyłączono pacjentów z rozpoznaną niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i na poziomie New York Heart Association II – IV (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania finerenonu z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Grejpfruty Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Finerenonu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że dokładnie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu . Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, że należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkom należy doradzić, że nie należy karmić piersią w trakcie leczenia finerenonem. Więcej informacji, patrz punkty 4.6 i 5.3. Informacje na temat substancji pomocniczych Produkt leczniczy Kerendia zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Kerendia zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Finerenon jest usuwany prawie wyłącznie drogą metabolizmu oksydacyjnego zachodzącego z udziałem cytochromu P450 (CYP) (głównie CYP3A4 [90%] z niewielkim udziałem CYP2C8 [10%]). Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z itrakonazolem, klarytromycyną i innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, kobicystatem, telitromycyną lub nefazodonem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ spodziewane jest wyraźne zwiększenie ekspozycji na finerenon. Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z ryfampicyną i innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) lub z efawirenzem i innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Oczekuje się, że te induktory CYP3A4 wyraźnie zmniejszają stężenie finerenonu w osoczu i prowadzą do zmniejszenia działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4). Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i innymi MRA (np. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Przewiduje się, że te produkty lecznicze zwiększają ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4) Grejpfruty Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem, ponieważ oczekuje się, że zwiększają stężenie finerenonu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności Umiarkowane inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) prowadziło do 3,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,9-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ finerenonu. W innym badaniu klinicznym werapamil (240 mg tabletka o kontrolowanym uwalnianiu raz na dobę) prowadził odpowiednio do 2,7-krotnego i 2,2-krotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ finerenonu. Może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza podczas rozpoczynania stosowania lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Słabe inhibitory CYP3A4 Symulacje farmakokinetyczne oparte na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK) wskazują, że przyjmowanie fluwoksaminy (100 mg dwa razy na dobę) zwiększa AUC (1,6-krotnie) i Cₘₐₓ (1,4-krotnie) finerenonu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza podczas rozpoczynania stosowania lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z suplementami potasu i trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Wymagane jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Kerendia w trakcie leczenia trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem. Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania wielu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U tych pacjentów zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania finerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Kerendia nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania finerenonu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu (patrz punkt 4.4) . Karmienie piersią Nie wiadomo, czy finerenon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie finerenonu i jego metabolitów do mleka. U młodych szczurów narażonych tą drogą występowały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Kerendia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 4.4). Płodność Brak danych dotyczących wpływu finerenonu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano zaburzenia płodności u samic w przypadku ekspozycji uznawanej za przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kerendia nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia finerenonem była hiperkaliemia (14,0%). Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych, Hiperkaliemia ” poniżej i punkt 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania finerenonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i cukrzycą typu 2. (CT2) było oceniane w 2 kluczowych badaniach fazy III, FIDELIO-DKD (cukrzycowa choroba nerek) i FIGARO-DKD. W badaniu FIDELIO-DKD 2 827 pacjentów otrzymywało finerenon (10 lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,2 roku. W badaniu FIGARO-DKD 3 683 pacjentów otrzymywało finerenon (10 lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,9 roku. Obserwowane działania niepożądane wymieniono w tabeli 3. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania	Hiperkaliemia	Hiponatremia Hiperurykemia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd
Badaniadiagnostyczne		Zmniejszenie współczynnikaprzesączania kłębuszkowego	Zmniejszenie stężeniahemoglobiny

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperkaliemia Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 14,0% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 6,9% pacjentów leczonych placebo. W grupie otrzymującej finerenon w porównaniu z placebo zaobserwowano zwiększenie średniego stężenia potasu w surowicy w pierwszym miesiącu leczenia o 0,17 mmol/l w porównaniu z wartością wyjściową, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie. Przypadki hiperkaliemii miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiły u pacjentów leczonych finerenonem. Ciężkie przypadki hiperkaliemii zgłaszano częściej w przypadku stosowania finerenonu (1,1%) niż placebo (0,2%). Stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l i >6,0 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 16,8% i 3,3% pacjentów leczonych finerenonem oraz u 7,4% i 1,2% pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których hiperkaliemia prowadziła do trwałego przerwania leczenia, wynosił 1,7 % u pacjentów otrzymujących finerenon w porównaniu z 0, 6 % w grupie otrzymującej placebo. Odsetek hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w grupie pacjentów otrzymujących finerenon wynosił 0,9 % w porównaniu z 0, 2 % w grupie otrzymującej placebo. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4. Niedociśnienie tętnicze Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD incydenty niedociśnienia tętniczego zgłaszano u 4,6% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,0% pacjentów leczonych placebo. U 3 pacjentów (<0,1% ) trwale przerwano leczenie finerenonem z powodu niedociśnienia tętniczego. Odsetek hospitalizacji z powodu niedociśnienia tętniczego był taki sam w grupie otrzymującej finerenon i placebo (< 0.1 %) . Większość epizodów niedociśnienia była łagodna lub umiarkowana i ustępowała u pacjentów leczonych finerenonem.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Średnie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o 2-4 mmHg, a średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o 1-2 mmHg w 1. miesiącu, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Hiperurykemia Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wystąpienie hiperurykemii zgłaszano u 5,1% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie incydenty nie były ciężkie i nie skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku u pacjentów otrzymujących finerenon. Zwiększenie względem punktu początkowego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy wynoszące 0,3 mg/dL obserwowano w grupie leczonej finerenonem w porównaniu z placebo do 16. miesiąca. Nie zaobserwowano różnicy między grupą leczoną finerenonem a grupą otrzymującą placebo w związku ze zgłoszonymi przypadkami dny moczanowej (3.0%). Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

glomerular filtration rate, GFR) Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD incydenty zmniejszenia GFR zgłaszano u 5,3% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 4,2% pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów, u których zmniejszenie GFR prowadziło do trwałego przerwania leczenia, wynosił tyle samo u pacjentów otrzymujących finerenon lub placebo (0,2%). Odsetek hospitalizacji z powodu zmniejszenia GFR w grupie otrzymującej finerenon lub placebo był taki sam ( < 0.1%) . Incydenty zmniejszenia GFR miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiły u pacjentów leczonych finerenonem. W porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących finerenon występowało początkowe zmniejszenie eGFR (średnia 2 ml/min/1,73 m 2 ), które z upływem czasu ustępowało. Zmniejszenie tego współczynnika wydawało się odwracalne podczas ciągłego leczenia.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, po 4 miesiącach leczenia w grupie otrzymującej finerenon w porównaniu do grupy otrzymującej placebo stwierdzono zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny o 0,15 g/dl i średniego stężenia hematokrytu o 0,5%. Częstość występowania niedokrwistości była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (6,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (6,1%). Częstość występowania poważnych zdarzeń związanych z niedokrwistością była niska u pacjentów leczonych finerenonem lub placebo (0,5%). Zmiany stężenia hemoglobiny i hematokrytu były przemijające i po około 24 do 32 miesięcy osiągnęły wartości porównywalne do obserwowanych w grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najbardziej prawdopodobnym spodziewanym objawem przedawkowania jest hiperkaliemia. W przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy wdrożyć standardowe leczenie. Jest mało prawdopodobne, aby finerenon można było wystarczająco usunąć za pomocą hemodializy ze względu na to, że jego frakcja jest związana z białkami osocza w około 90%.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA05 Mechanizm działania Finerenon jest niesteroidowym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor, MR), który jest aktywowany przez aldosteron i kortyzol oraz reguluje transkrypcję genów. Wiązanie finerenonu z MR prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor-ligand, który blokuje rekrutowanie koaktywatorów transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Działanie farmakodynamiczne W randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

urinary albumin-to-creatinine ratio , UACR) u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon wynosiło odpowiednio 31% i 32% w 4. miesiącu, a UACR pozostał zmniejszony w obu badaniach. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy IIb ARTS-DN u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu w 90. dniu wynosiło odpowiednio 25% i 38% u pacjentów leczonych finerenonem w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę. Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT z udziałem 57 zdrowych uczestników wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca. Wyniki nie wskazywały na działanie wydłużające odstęp QT/QTc finerenonu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) lub 80 mg (supraterapeutycznej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD badano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na punkty końcowe dotyczące nerek oraz układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z PChN i CT2. Pacjenci musieli otrzymywać standardowe leczenie, w tym maksymalną tolerowaną dawkę deklarowaną inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker , ARB). Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową i w II-IV stopniu zaawansowania według New York Heart Association zostali wykluczeni ze względu na zalecenie klasy 1A dla terapii MRA. W badaniu FIDELIO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii (>30 mg/g do 5 000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m 2 i stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek (zdefiniowanej jako przewlekła dializa lub przeszczep nerek, lub utrzymujące się zmniejszenie eGFR do <15 ml/min/1,73 m 2 przez co najmniej 4 tygodnie), utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Łącznie analizie poddano 5 674 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 2 833) lub placebo (N = 2 841). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,6 roku.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 67% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 30% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 63% pacjenci rasy białej, w 25% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 66 lat, a 70% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 44,3 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 55% pacjentów eGFR wynosił <45 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 852 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 46% występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 30% występowała choroba wieńcowa w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 138/76 mmHg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 16,6 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 47% i 26% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (34%) lub ARB (66%), a 97% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [64%], biguanidy [44%], agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 [GLP-1] [7%], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 [SGLT2] [5%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (74%) i antagoniści kanałów wapniowych (63%). Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 1/tabela 4 poniżej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt terapeutyczny dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego był ogółem spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W badaniu FIGARO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii ze wskaźnikiem UACR od ≥30 mg/g do <300 mg/g oraz eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m 2 , lub UACR ≥300 mg/g oraz eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci musieli mieć stężenie potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Łącznie analizie poddano 7 352 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 3 686) lub placebo (N = 3 666). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 3,4 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 82% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 15% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,8% pacjentów. Populację badania stanowili w 72% pacjenci rasy białej, w 20% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 4% pacjenci rasy czarnej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 64 lata, a 69% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 67,8 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 62% pacjentów eGFR wynosił ≥60 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 308 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 45% pacjentów występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 136/77 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 14,5 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 31% i 28% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (43%) lub ARB (57%), a 98% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [54%], biguanidy [69%], agoniści receptora GLP-1 [7%], inhibitory SGLT2 [8%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (71%).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 2/tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W grupie otrzymującej finerenon obserwowano mniejszą częstość występowania drugorzędowego złożonego punktu końcowego niewydolności nerek, utrzymującego się spadku eGFR o 40% lub więcej lub zgonów z powodu choroby nerek w porównaniu z placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (patrz tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek był zgodny we wszystkich podgrupach eGFR w punkcie początkowym, ale dla podgrupy pacjentów z UACR < 300 mg/g HR wynosił 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a dla podgrupy pacjentów z UACR ≥ 300 mg/g HR wynosił 0,74 (95% CI 0,62; 0,90).Wstępnie określone drugorzędowe punkty końcowe czasu do wystąpienia zdarzenia przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Kerendia*(N = 2 833)	Placebo (N = 2 841)	Efekt terapeutyczny
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	504 (17,8)	7,59	600(21,1)	9,08	0,82(0,73; 0,93)p = 0,0014
Niewydolność nerek	208 (7,3)	2,99	235(8,3)	3,39	0,87(0,72; 1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	479 (16,9)	7,21	577(20,3)	8,73	0,81(0,72; 0,92)
Zgon z powodu choroby nerek	2 (<0,1)	–	2(<0,1)	–	–
Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowegoi jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	367 (13,0)	5,11	420(14,8)	5,92	0,86(0,75; 0,99)p = 0,0339
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	128 (4,5)	1,69	150(5,3)	1,99	0,86(0,68; 1,08)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	70 (2,5)	0,94	87(3,1)	1,17	0,80(0,58; 1,09)
Udar mózgu niezakończony zgonem	90 (3,2)	1,21	87(3,1)	1,18	1,03(0,76; 1,38)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	139 (4,9)	1,89	162(5,7)	2,21	0,86(0,68; 1,08)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	219 (7,7)	2,90	244(8,6)	3,23	0,90(0,75; 1,07) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 263 (44,6)	22,56	1 321(46,5)	23,87	0,95(0,88; 1,02) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek

252 (8,9)

3,64

326(11,5)

4,74

0,76(0,65; 0,90) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ) 0,50 0,45 Planowane leczenie 1: Finerenon (N = 2 833) 2: Placebo (N = 2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia Rysunek. 1 : Czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR ≥40% względem punktu początkowego lub zgonu z powodu choroby nerek w badaniu FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 2 833	2 705	2 607	2 397	1 808	1 274	787	441	83
2 2 841	2 724	2 586	2 379	1 759	1 248	792	453	82

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczyKerendia* (N = 3 686)	Placebo (N = 3 666)	Wynik leczenia
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pac jentolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jegoskładowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	458 (12,4)	3,87	519 (14,2)	4,45	0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	194 (5,3)	1,56	214 (5,8)	1,74	0,90 (0,74; 1,09)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	103 (2,8)	0,85	102 (2,8)	0,85	0,99 (0,76; 1,31)
Udar mózgu niezakończony zgonem	108 (2,9)	0,89	111 (3,0)	0,92	0,97 (0,74; 1,26)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	117 (3,2)	0,96	163 (4,4)	1,36	0,71 (0,56; 0,90)
Drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	350 (9,5)	3,15	395 (10,8)	3,58	0,87 (0,76; 1,01)p = 0,0689 **
Niewydolność nerek	46 (1,2)	0,40	62 (1,7)	0,54	0,72 (0,49;1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	338 (9,2)	3,04	385 (10,5)	3,49	0,87 (0,75; > 1,00)
Zgon z powodu choroby nerek	0	–	2 (< 0,1)	–	–

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	333 (9,0)	2,68	370 (10,1)	3,01	0,89 (0,77; 1,04) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 573 (42,7)	16,91	1 605 (43,8)	17,52	0,97 (0,90; 1,04) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	108 (2,9)	0,95	139 (3,8)	1,23	0,77 (0,60; 0,99) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio )

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 : Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kerendia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA05 Mechanizm działania Finerenon jest niesteroidowym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor, MR), który jest aktywowany przez aldosteron i kortyzol oraz reguluje transkrypcję genów. Wiązanie finerenonu z MR prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor-ligand, który blokuje rekrutowanie koaktywatorów transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Działanie farmakodynamiczne W randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

urinary albumin-to-creatinine ratio , UACR) u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon wynosiło odpowiednio 31% i 32% w 4. miesiącu, a UACR pozostał zmniejszony w obu badaniach. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy IIb ARTS-DN u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu w 90. dniu wynosiło odpowiednio 25% i 38% u pacjentów leczonych finerenonem w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę. Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT z udziałem 57 zdrowych uczestników wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca. Wyniki nie wskazywały na działanie wydłużające odstęp QT/QTc finerenonu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) lub 80 mg (supraterapeutycznej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD badano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na punkty końcowe dotyczące nerek oraz układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z PChN i CT2. Pacjenci musieli otrzymywać standardowe leczenie, w tym maksymalną tolerowaną dawkę deklarowaną inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker , ARB). Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową i w II-IV stopniu zaawansowania według New York Heart Association zostali wykluczeni ze względu na zalecenie klasy 1A dla terapii MRA. W badaniu FIDELIO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii (>30 mg/g do 5 000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m 2 i stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek (zdefiniowanej jako przewlekła dializa lub przeszczep nerek, lub utrzymujące się zmniejszenie eGFR do <15 ml/min/1,73 m 2 przez co najmniej 4 tygodnie), utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Łącznie analizie poddano 5 674 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 2 833) lub placebo (N = 2 841). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,6 roku.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 67% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 30% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 63% pacjenci rasy białej, w 25% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 66 lat, a 70% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 44,3 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 55% pacjentów eGFR wynosił <45 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 852 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 46% występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 30% występowała choroba wieńcowa w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 138/76 mmHg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 16,6 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 47% i 26% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (34%) lub ARB (66%), a 97% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [64%], biguanidy [44%], agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 [GLP-1] [7%], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 [SGLT2] [5%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (74%) i antagoniści kanałów wapniowych (63%). Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 1/tabela 4 poniżej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Efekt terapeutyczny dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego był ogółem spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W badaniu FIGARO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii ze wskaźnikiem UACR od ≥30 mg/g do <300 mg/g oraz eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m 2 , lub UACR ≥300 mg/g oraz eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci musieli mieć stężenie potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Łącznie analizie poddano 7 352 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 3 686) lub placebo (N = 3 666). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 3,4 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 82% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 15% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,8% pacjentów. Populację badania stanowili w 72% pacjenci rasy białej, w 20% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 4% pacjenci rasy czarnej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 64 lata, a 69% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 67,8 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 62% pacjentów eGFR wynosił ≥60 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 308 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 45% pacjentów występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 136/77 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 14,5 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 31% i 28% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (43%) lub ARB (57%), a 98% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [54%], biguanidy [69%], agoniści receptora GLP-1 [7%], inhibitory SGLT2 [8%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (71%).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 2/tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W grupie otrzymującej finerenon obserwowano mniejszą częstość występowania drugorzędowego złożonego punktu końcowego niewydolności nerek, utrzymującego się spadku eGFR o 40% lub więcej lub zgonów z powodu choroby nerek w porównaniu z placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (patrz tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek był zgodny we wszystkich podgrupach eGFR w punkcie początkowym, ale dla podgrupy pacjentów z UACR < 300 mg/g HR wynosił 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a dla podgrupy pacjentów z UACR ≥ 300 mg/g HR wynosił 0,74 (95% CI 0,62; 0,90).Wstępnie określone drugorzędowe punkty końcowe czasu do wystąpienia zdarzenia przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Kerendia*(N = 2 833)	Placebo (N = 2 841)	Efekt terapeutyczny
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	504 (17,8)	7,59	600(21,1)	9,08	0,82(0,73; 0,93)p = 0,0014
Niewydolność nerek	208 (7,3)	2,99	235(8,3)	3,39	0,87(0,72; 1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	479 (16,9)	7,21	577(20,3)	8,73	0,81(0,72; 0,92)
Zgon z powodu choroby nerek	2 (<0,1)	–	2(<0,1)	–	–
Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowegoi jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	367 (13,0)	5,11	420(14,8)	5,92	0,86(0,75; 0,99)p = 0,0339
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	128 (4,5)	1,69	150(5,3)	1,99	0,86(0,68; 1,08)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	70 (2,5)	0,94	87(3,1)	1,17	0,80(0,58; 1,09)
Udar mózgu niezakończony zgonem	90 (3,2)	1,21	87(3,1)	1,18	1,03(0,76; 1,38)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	139 (4,9)	1,89	162(5,7)	2,21	0,86(0,68; 1,08)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	219 (7,7)	2,90	244(8,6)	3,23	0,90(0,75; 1,07) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 263 (44,6)	22,56	1 321(46,5)	23,87	0,95(0,88; 1,02) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek

252 (8,9)

3,64

326(11,5)

4,74

0,76(0,65; 0,90) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ) 0,50 0,45 Planowane leczenie 1: Finerenon (N = 2 833) 2: Placebo (N = 2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia Rysunek. 1 : Czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR ≥40% względem punktu początkowego lub zgonu z powodu choroby nerek w badaniu FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 2 833	2 705	2 607	2 397	1 808	1 274	787	441	83
2 2 841	2 724	2 586	2 379	1 759	1 248	792	453	82

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczyKerendia* (N = 3 686)	Placebo (N = 3 666)	Wynik leczenia
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pac jentolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jegoskładowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	458 (12,4)	3,87	519 (14,2)	4,45	0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	194 (5,3)	1,56	214 (5,8)	1,74	0,90 (0,74; 1,09)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	103 (2,8)	0,85	102 (2,8)	0,85	0,99 (0,76; 1,31)
Udar mózgu niezakończony zgonem	108 (2,9)	0,89	111 (3,0)	0,92	0,97 (0,74; 1,26)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	117 (3,2)	0,96	163 (4,4)	1,36	0,71 (0,56; 0,90)
Drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	350 (9,5)	3,15	395 (10,8)	3,58	0,87 (0,76; 1,01)p = 0,0689 **
Niewydolność nerek	46 (1,2)	0,40	62 (1,7)	0,54	0,72 (0,49;1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	338 (9,2)	3,04	385 (10,5)	3,49	0,87 (0,75; > 1,00)
Zgon z powodu choroby nerek	0	–	2 (< 0,1)	–	–

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	333 (9,0)	2,68	370 (10,1)	3,01	0,89 (0,77; 1,04) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 573 (42,7)	16,91	1 605 (43,8)	17,52	0,97 (0,90; 1,04) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	108 (2,9)	0,95	139 (3,8)	1,23	0,77 (0,60; 0,99) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio )

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rysunek 2 : Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kerendia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakodynamiczne Wchłanianie Finerenon po podaniu doustnym jest niemal całkowicie wchłaniany. Wchłanianie zachodzi szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest 0,5 do 1,25 godziny po przyjęciu tabletki na czczo. Biodostępność bezwzględna finerenonu wynosi 43,5% z powodu metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. Finerenon jest substratem transportera wypływu glikoproteiny P in vitro , czego nie uznaje się jednak za istotne w kontekście wchłaniania in vivo z powodu dużej przenikalności finerenonu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Przyjmowanie z wysokokalorycznymi pokarmami o dużej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia AUC finerenonu o 21%, zmniejszenia Cₘₐₓ o 19% i wydłużenia czasu do osiągnięcia Cₘₐₓ do 2,5 godziny. Ponieważ nie uznaje się tej obserwacji za istotną klinicznie, finerenon można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Objętość dystrybucji finerenonu w stanie stacjonarnym (Vₛₛ) wynosi 52,6 l. Wiązanie finerenonu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 91,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina w surowicy. Metabolizm Około 90% metabolizmu finerenonu odbywa się z udziałem CYP3A4, a 10% z udziałem CYP2C8. Cztery główne metabolity były wykrywane w osoczu. Wszystkie metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Eliminacja Eliminacja finerenonu z osocza następuje szybko, przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wynosi od około 2 do 3 godzin. Układowy klirens finerenonu wynosi około 25 l/h.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 80% podanej dawki było wydalane z moczem, a około 20% dawki było wydalane z kałem. Wydalanie odbywało się prawie wyłącznie w postaci metabolitów, podczas gdy wydalanie finerenonu w postaci niezmienionej jest niewielkie (<1% dawki z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej, <0,2% z kałem). Liniowość Farmakokinetyka finerenonu jest liniowa w badanym zakresie dawek od 1,25 do 80 mg podawanych w postaci tabletek będących dawką pojedynczą. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Spośród 2 827 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIDELIO-DKD, 58% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 15% było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 3 683 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIGARO-DKD, 52% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 13% było w wieku 75 lat i starszych. W obu badaniach nie obserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy I (N = 48) u zdrowych uczestników w podeszłym wieku (≥65 lat) występowały większe stężenia finerenonu w osoczu niż u młodszych zdrowych uczestników (≤45lat), przy czym średnia wartość AUC i C ₘₐₓ była o 34% i 51% większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). W analizach farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej dla AUC i C ₘₐₓ finerenonu. Zaburzenia czynności nerek Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CL CR ] 60 do <90 ml/min) nie miały wpływu na AUC i C ₘₐₓ finerenonu. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CL CR ≥90 ml/min) wpływ umiarkowanych (CL CR 30 do <60 ml/min) lub ciężkich (CL CR <30 mL/min) zaburzeń czynności nerek na AUC finerenonu był podobny, a wzrost wynosił 34-36%. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na C ₘₐₓ (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z powodu dużego stopnia wiązania z białkami osocza nie należy oczekiwać możliwości usunięcia finerenonu za pomocą dializy. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano zmian ekspozycji na finerenon u pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z marskością wątroby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC całkowitego finerenonu i finerenonu w postaci niezwiązanej zwiększyły się odpowiednio o 38% i 55%, podczas gdy nie obserwowano żadnej zmiany C ₘₐₓ w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.5). Masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej zidentyfikowano masę ciała jako współzmienną dla Cₘₐₓ finerenonu. Oszacowano, że wartość Cₘₐₓ u uczestnika o masie ciała 50 kg jest o 38% do 51% większa w porównaniu do uczestnika o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowywanie dawki na podstawie masy ciała jest nieuzasadnione (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zależność stężenie-efekt w czasie dla UACR została scharakteryzowana za pomocą modelu maksymalnego efektu, który wskazywał na wysycenie przy większej ekspozycji. Przewidywany na podstawie modelu czas do osiągnięcia pełnego (99%) działania leku w stanie stacjonarnym na UACR wynosił 138 dni. Farmakokinetyczny okres półtrwania wynosił 2-3 godziny, a farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągano po 2 dniach, co wskazuje na pośredni i opóźniony wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne. Badania kliniczne z nieistotnymi interakcjami międzylekowymi Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP2C8, zwiększało średnią wartość AUC i C ₘₐₓ finerenonu odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wcześniejsze i jednoczesne leczenie inhibitorem pompy protonowej omeprazolem (40 mg raz na dobę) nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC i średnią wartość C ₘₐₓ finerenonu . Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu (70 mVal), nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC finerenonu i zmniejszało średnią wartość C ₘₐₓ o 19%. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne. W warunkach in vivo schemat dawek wielokrotnych 20 mg finerenonu podawanych raz na dobę przez 10 dni nie miał istotnego wpływu na AUC midazolamu (substratu CYP3A4). Dlatego można wykluczyć jakiekolwiek klinicznie istotne działanie finerenonu hamujące lub indukujące CYP3A4. Pojedyncza dawka 20 mg finerenonu również nie miała żadnego klinicznie istotnego wpływu na AUC i C ₘₐₓ repaglinidu (substratu CYP2C8). Zatem finerenon nie hamuje CYP2C8.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy finerenonem a warfaryną (substratem CYP2C9) oraz pomiędzy finerenonem a digoksyną (substratem P-gp). Wielokrotne dawki wynoszące 40 mg finerenonu raz na dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC i C max białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) i rozuwastatyny jako substratu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptides , OATP). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, rakotwórczości oraz płodności samców i samic nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Toksyczność po podaniu wielokrotnym U psów stwierdzono zmniejszenie masy i wielkości gruczołu krokowego przy AUC leku w postaci niezwiązanej wynoszącym około 10- do 60-krotności wartości u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność. Rakotwórczość W trwających 2 lata badaniach rakotwórczości finerenon nie wykazywał działania rakotwórczego u samców i samic szczurów ani samic myszy. U samców myszy finerenon prowadził do zwiększenia częstości występowania gruczolaka komórek Leydiga w przypadku dawek stanowiących 26-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Dawka stanowiąca 17-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi nie prowadziła do powstawania guzów. Na podstawie znanej wrażliwości gryzoni na występowanie tych guzów i opartego na farmakologii mechanizmu w przypadku dawek supraterapeutycznych, jak również odpowiednich marginesów bezpieczeństwa zwiększenie częstości występowania guzów komórek Leydiga u samców myszy nie jest klinicznie istotne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów stosowanie finerenonu prowadziło do zmniejszenia masy łożyska i objawów toksycznego wpływu na płód, w tym zmniejszenia masy płodu i opóźnienia kostnienia w przypadku dawki toksycznej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę, odpowiadającej 19-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. W przypadku dawki 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń trzewi i szkieletu (nieznaczny obrzęk, skrócony sznur pępowinowy, nieznaczne powiększenie ciemiączka), a u jednego płodu obserwowano złożone wady wrodzone, w tym rzadką wadę wrodzoną (podwójny łuk aorty) przy około 25-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawek, które nie prowadziły do żadnych zaburzeń (mała dawka u szczurów, duża dawka u królików), określono marginesy bezpieczeństwa od 10 do 13-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem wyniki u szczurów nie wskazywały na zwiększone obawy dotyczące szkodliwego działania na płód. W przypadku narażenia szczurów w okresie ciąży i laktacji w pre- i postnatalnym badaniu toksycznego wpływu na rozwój potomstwa obserwowano zwiększenie śmiertelności młodych i inne działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała młodych, opóźnienie ukształtowania małżowin usznych) przy około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Ponadto u potomstwa wykazano nieznaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej, ale żadnych innych zmian neurobehawioralnych, począwszy od około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej. Zwiększona aktywność lokomotoryczna potomstwa może wskazywać na potencjalne zagrożenie dla płodu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto z powodu zaburzeń stwierdzonych u młodych, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Płodność u samic Finerenon prowadził do zmniejszenia płodności samic (zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji), jak również do objawów wczesnego działania toksycznego na zarodki (zwiększenie częstości utrat zarodka po zagnieżdżeniu i zmniejszenie liczby żywych płodów) przy około 21-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Ponadto przy około 17-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi stwierdzono zmniejszenie masy jajników. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic i wczesny rozwój zarodka przy około 10-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem te obserwacje u samic szczurów mają niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, rakotwórczości oraz płodności samców i samic nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność po podaniu wielokrotnym U psów stwierdzono zmniejszenie masy i wielkości gruczołu krokowego przy AUC leku w postaci niezwiązanej wynoszącym około 10- do 60-krotności wartości u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność. Rakotwórczość W trwających 2 lata badaniach rakotwórczości finerenon nie wykazywał działania rakotwórczego u samców i samic szczurów ani samic myszy.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców myszy finerenon prowadził do zwiększenia częstości występowania gruczolaka komórek Leydiga w przypadku dawek stanowiących 26-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Dawka stanowiąca 17-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi nie prowadziła do powstawania guzów. Na podstawie znanej wrażliwości gryzoni na występowanie tych guzów i opartego na farmakologii mechanizmu w przypadku dawek supraterapeutycznych, jak również odpowiednich marginesów bezpieczeństwa zwiększenie częstości występowania guzów komórek Leydiga u samców myszy nie jest klinicznie istotne. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów stosowanie finerenonu prowadziło do zmniejszenia masy łożyska i objawów toksycznego wpływu na płód, w tym zmniejszenia masy płodu i opóźnienia kostnienia w przypadku dawki toksycznej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę, odpowiadającej 19-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku dawki 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń trzewi i szkieletu (nieznaczny obrzęk, skrócony sznur pępowinowy, nieznaczne powiększenie ciemiączka), a u jednego płodu obserwowano złożone wady wrodzone, w tym rzadką wadę wrodzoną (podwójny łuk aorty) przy około 25-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawek, które nie prowadziły do żadnych zaburzeń (mała dawka u szczurów, duża dawka u królików), określono marginesy bezpieczeństwa od 10 do 13-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem wyniki u szczurów nie wskazywały na zwiększone obawy dotyczące szkodliwego działania na płód. W przypadku narażenia szczurów w okresie ciąży i laktacji w pre- i postnatalnym badaniu toksycznego wpływu na rozwój potomstwa obserwowano zwiększenie śmiertelności młodych i inne działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała młodych, opóźnienie ukształtowania małżowin usznych) przy około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto u potomstwa wykazano nieznaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej, ale żadnych innych zmian neurobehawioralnych, począwszy od około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej. Zwiększona aktywność lokomotoryczna potomstwa może wskazywać na potencjalne zagrożenie dla płodu. Ponadto z powodu zaburzeń stwierdzonych u młodych, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Płodność u samic Finerenon prowadził do zmniejszenia płodności samic (zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji), jak również do objawów wczesnego działania toksycznego na zarodki (zwiększenie częstości utrat zarodka po zagnieżdżeniu i zmniejszenie liczby żywych płodów) przy około 21-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy około 17-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi stwierdzono zmniejszenie masy jajników. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic i wczesny rozwój zarodka przy około 10-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem te obserwacje u samic szczurów mają niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Talk Kerendia 10 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E 172) Kerendia 20 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z kalendarzem z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych. Przezroczyste perforowane blistry jednostkowe z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 10 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zawierające 100 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Biała nieprzezroczysta butelka z HDPE z białą nieprzezroczystą nakrętką z polipropylenu, zabezpieczającą przed dostępem dzieci z wkładem uszczelniającym. Opakowanie zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kerendia 10 mg tabletki powlekane Kerendia 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kerendia 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg finerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Kerendia 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg finerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Kerendia 10 mg tabletki powlekane Różowa, owalna, podłużna tabletka powlekana o długości 10 mm i szerokości 5 mm, oznaczona napisem „10” z jednej strony i „FI” z drugiej strony.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kerendia 20 mg tabletki powlekane Żółta, owalna, podłużna tabletka powlekana o długości 10 mm i szerokości 5 mm, oznaczona napisem „20” z jednej strony i „FI” z drugiej strony.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kerendia jest wskazany w leczeniu przewlekłej choroby nerek (z albuminurią) powiązanej z cukrzycą typu 2. u dorosłych. Wyniki badań dotyczących zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka docelowa to 20 mg finerenonu raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 20 mg finerenonu raz na dobę. Rozpoczęcie leczenia W celu ustalenia, czy można rozpocząć leczenie finerenonem, oraz ustalenia dawki początkowej należy oznaczyć stężenie potasu w surowicy i szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR). W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l można rozpocząć leczenie finerenonem. Informacje dotyczące kontrolowania stężenia potasu w surowicy, patrz „Kontynuacja leczenia” poniżej. W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem (patrz punkt 4.4). Zalecana dawka początkowa finerenonu opiera się na eGFR i jest przedstawiona w tabeli 1. Tabela 1 : Rozpoczęcie leczenia finerenonem i zalecana dawka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2)	Dawka początkowa (raz na dobę)
≥60	20 mg
≥25 do <60	10 mg
<25	Niezalecana

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Kontynuacja leczenia Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia lub wznowienia leczenia finerenonem lub zwiększenia dawki (patrz tabela 2 w celu uzyskania informacji na temat kontynuacji leczenia finerenonem i dostosowania dawki). Następnie pomiary stężenia potasu w surowicy należy powtarzać okresowo oraz według potrzeb w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy. Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Tabela 2 : Kontynuacja leczenia finerenonem i dostosowanie dawki

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

	Aktualna dawka finerenonu (raz na dobę)
10 mg	20 mg
Aktualne	≤4,8	Zwiększyć dawkę do 20 mg	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz
stężenie		finerenonu raz na dobę*	na dobę
potasuw surowicy	>4,8 do 5,5	Należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę	Należy utrzymać dawkę 20 mg raz na dobę
(mmol/l)	>5,5	Należy wstrzymać leczenie	Należy wstrzymać leczenie
		finerenonem.	finerenonem.
		Należy rozważyć ponowne	Rozpocząć ponownie leczenie
		rozpoczęcie leczenia w dawce	w dawce 10 mg raz na dobę, jeśli
		10 mg raz na dobę, jeśli stężenie	stężenie potasu w surowicy wynosi
		potasu w surowicy wynosi	≤5,0 mmol/l.
		≤5,0 mmol/l.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

* należy utrzymać dawkę 10 mg raz na dobę, jeśli eGFR zmniejszyło się o >30% w porównaniu z poprzednim pomiarem Pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym, ale tylko tego samego dnia. Nie należy stosować 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Rozpoczęcie leczenia U pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem z powodu ograniczonych danych klinicznych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kontynuacja leczenia U pacjentów z eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 leczenie finerenonem można kontynuować z dostosowaniem dawki na podstawie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Oznaczenie eGFR należy wykonać po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, aby określić, czy dawkę początkową można zwiększyć do zalecanej dawki dobowej 20 mg (patrz „Dawkowanie, Kontynuacja leczenia” i tabela 2). Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej choroby nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z – ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy rozpoczynać stosowania finerenonu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dane nie są dostępne. – umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2). – łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jednocześnie przyjmowane leki U pacjentów przyjmujących finerenon jednocześnie z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4, suplementami potasu, trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontroli do charakterystyki pacjenta (patrz punkt 4.4). Decyzje dotyczące leczenia finerenonem należy podejmować zgodnie z instrukcją zawartą w tabeli 2 („Dawkowanie, Kontynuacja leczenia”). Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem, jeśli pacjent musi przyjmować trimetoprim lub trimetoprim/sulfametoksazol. Więcej informacji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Masa ciała Nie ma konieczności dostosowywania dawki na podstawie masy ciała (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności finerenonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie doustne Tabletki można przyjmować ze szklanką wody oraz z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kruszenie tabletek W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, tabletki Kerendia można kruszyć i mieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed podaniem doustnym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5), np. – itrakonazol – ketokonazol – rytonawir – nelfinawir – kobicystat – klarytromycyna – telitromycyna – nefazodon – Choroba Addisona

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia U pacjentów leczonych finerenonem obserwowano hiperkaliemię (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów występuje większe ryzyko hiperkaliemii. Do czynników ryzyka należą niski eGFR, wysokie stężenie potasu w surowicy i wcześniejsze epizody hiperkaliemii. U tych pacjentów należy rozważyć częstszą kontrolę. Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia (patrz punkt 4.2) W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem. W przypadku stężenia potasu w surowicy od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie leczenia finerenonem z dodatkową kontrolą stężenia potasu w surowicy w ciągu pierwszych 4 tygodni, na podstawie charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy. W przypadku stężenia potasu w surowicy >5,5 mmol/l leczenie finerenonem należy wstrzymać. Należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku hiperkaliemii.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stężenia potasu w surowicy ≤5,0 mmol/l leczenie finerenonem można ponownie rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę. Kontrola Oznaczenie stężenia potasu i eGFR należy ponownie wykonać u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, wznowienia leczenia lub zwiększenia dawki finerenonu. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo oraz według potrzeb w zależności od charakterystyki pacjenta i stężeń potasu w surowicy (patrz punkt 4.2). Jednocześnie przyjmowane leki Ryzyko hiperkaliemii może się również zwiększyć w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5.). Patrz również „Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon”. Finerenonu nie należy podawać jednocześnie z – diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i – innymi antagonistami receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), np.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

eplerenonem, esakserenonem, spironolaktonem, kanrenonem. Finerenon należy stosować z zachowaniem ostrożności i należy kontrolować stężenie potasu w surowicy w przypadku przyjmowania jednocześnie z – suplementami potasu, – trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem. Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia finerenonem. Zaburzenia czynności nerek Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz z pogorszeniem czynności nerek. Należy prowadzić ciągłe monitorowanie czynności nerek według potrzeb zgodnie ze standardowymi praktykami (patrz punkt 4.2). Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 , ponieważ dane kliniczne są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Kontynuacja leczenia Z powodu ograniczonych danych klinicznych, należy przerwać leczenie finerenonem pacjentów, u których choroba rozwinęła się do schyłkowej niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie należy rozpoczynać leczenia finerenonem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono badań u tych pacjentów (patrz punkt 5.2), ale oczekiwane jest znaczące zwiększenie ekspozycji na finerenon. W przypadku stosowania finerenonu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane dodatkowe monitorowanie z powodu zwiększenia ekspozycji na finerenon. Należy rozważyć dodatkowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i dostosowanie kontrolowania do charakterystyki pacjenta (patrz punkty 4.2 i 5.2). Niewydolność serca Z badań klinicznych fazy III wyłączono pacjentów z rozpoznaną niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i na poziomie New York Heart Association II – IV (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie substancji, które wpływają na ekspozycję na finerenon Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas jednoczesnego stosowania finerenonu z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Finerenonu nie należy stosować jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Grejpfruty Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Finerenonu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że dokładnie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu . Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, że należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentkom należy doradzić, że nie należy karmić piersią w trakcie leczenia finerenonem. Więcej informacji, patrz punkty 4.6 i 5.3. Informacje na temat substancji pomocniczych Produkt leczniczy Kerendia zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Kerendia zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Finerenon jest usuwany prawie wyłącznie drogą metabolizmu oksydacyjnego zachodzącego z udziałem cytochromu P450 (CYP) (głównie CYP3A4 [90%] z niewielkim udziałem CYP2C8 [10%]). Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z itrakonazolem, klarytromycyną i innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, kobicystatem, telitromycyną lub nefazodonem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ spodziewane jest wyraźne zwiększenie ekspozycji na finerenon. Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z ryfampicyną i innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) lub z efawirenzem i innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Oczekuje się, że te induktory CYP3A4 wyraźnie zmniejszają stężenie finerenonu w osoczu i prowadzą do zmniejszenia działania terapeutycznego (patrz punkt 4.4). Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy Produktu leczniczego Kerendia nie należy stosować jednocześnie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. amiloryd, triamteren) i innymi MRA (np. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Przewiduje się, że te produkty lecznicze zwiększają ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4) Grejpfruty Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego podczas leczenia finerenonem, ponieważ oczekuje się, że zwiększają stężenie finerenonu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności Umiarkowane inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) prowadziło do 3,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,9-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ finerenonu. W innym badaniu klinicznym werapamil (240 mg tabletka o kontrolowanym uwalnianiu raz na dobę) prowadził odpowiednio do 2,7-krotnego i 2,2-krotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ finerenonu. Może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza podczas rozpoczynania stosowania lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Słabe inhibitory CYP3A4 Symulacje farmakokinetyczne oparte na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK) wskazują, że przyjmowanie fluwoksaminy (100 mg dwa razy na dobę) zwiększa AUC (1,6-krotnie) i Cₘₐₓ (1,4-krotnie) finerenonu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Może dojść do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza podczas rozpoczynania stosowania lub zmian dawkowania finerenonu lub inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niektóre produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kerendia z suplementami potasu i trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Wymagane jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Kerendia w trakcie leczenia trimetoprimem lub trimetoprimem/sulfametoksazolem. Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania wielu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U tych pacjentów zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia finerenonem (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania finerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Kerendia nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania finerenonu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu (patrz punkt 4.4) . Karmienie piersią Nie wiadomo, czy finerenon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie finerenonu i jego metabolitów do mleka. U młodych szczurów narażonych tą drogą występowały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Kerendia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 4.4). Płodność Brak danych dotyczących wpływu finerenonu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano zaburzenia płodności u samic w przypadku ekspozycji uznawanej za przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kerendia nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia finerenonem była hiperkaliemia (14,0%). Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych, Hiperkaliemia ” poniżej i punkt 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania finerenonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i cukrzycą typu 2. (CT2) było oceniane w 2 kluczowych badaniach fazy III, FIDELIO-DKD (cukrzycowa choroba nerek) i FIGARO-DKD. W badaniu FIDELIO-DKD 2 827 pacjentów otrzymywało finerenon (10 lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,2 roku. W badaniu FIGARO-DKD 3 683 pacjentów otrzymywało finerenon (10 lub 20 mg raz na dobę), przy czym średni czas trwania leczenia wynosił 2,9 roku. Obserwowane działania niepożądane wymieniono w tabeli 3. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania	Hiperkaliemia	Hiponatremia Hiperurykemia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd
Badaniadiagnostyczne		Zmniejszenie współczynnikaprzesączania kłębuszkowego	Zmniejszenie stężeniahemoglobiny

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperkaliemia Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 14,0% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 6,9% pacjentów leczonych placebo. W grupie otrzymującej finerenon w porównaniu z placebo zaobserwowano zwiększenie średniego stężenia potasu w surowicy w pierwszym miesiącu leczenia o 0,17 mmol/l w porównaniu z wartością wyjściową, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie. Przypadki hiperkaliemii miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiły u pacjentów leczonych finerenonem. Ciężkie przypadki hiperkaliemii zgłaszano częściej w przypadku stosowania finerenonu (1,1%) niż placebo (0,2%). Stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l i >6,0 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 16,8% i 3,3% pacjentów leczonych finerenonem oraz u 7,4% i 1,2% pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których hiperkaliemia prowadziła do trwałego przerwania leczenia, wynosił 1,7 % u pacjentów otrzymujących finerenon w porównaniu z 0, 6 % w grupie otrzymującej placebo. Odsetek hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w grupie pacjentów otrzymujących finerenon wynosił 0,9 % w porównaniu z 0, 2 % w grupie otrzymującej placebo. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4. Niedociśnienie tętnicze Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD incydenty niedociśnienia tętniczego zgłaszano u 4,6% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,0% pacjentów leczonych placebo. U 3 pacjentów (<0,1% ) trwale przerwano leczenie finerenonem z powodu niedociśnienia tętniczego. Odsetek hospitalizacji z powodu niedociśnienia tętniczego był taki sam w grupie otrzymującej finerenon i placebo (< 0.1 %) . Większość epizodów niedociśnienia była łagodna lub umiarkowana i ustępowała u pacjentów leczonych finerenonem.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Średnie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o 2-4 mmHg, a średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o 1-2 mmHg w 1. miesiącu, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Hiperurykemia Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wystąpienie hiperurykemii zgłaszano u 5,1% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie incydenty nie były ciężkie i nie skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku u pacjentów otrzymujących finerenon. Zwiększenie względem punktu początkowego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy wynoszące 0,3 mg/dL obserwowano w grupie leczonej finerenonem w porównaniu z placebo do 16. miesiąca. Nie zaobserwowano różnicy między grupą leczoną finerenonem a grupą otrzymującą placebo w związku ze zgłoszonymi przypadkami dny moczanowej (3.0%). Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

glomerular filtration rate, GFR) Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD incydenty zmniejszenia GFR zgłaszano u 5,3% pacjentów leczonych finerenonem w porównaniu z 4,2% pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów, u których zmniejszenie GFR prowadziło do trwałego przerwania leczenia, wynosił tyle samo u pacjentów otrzymujących finerenon lub placebo (0,2%). Odsetek hospitalizacji z powodu zmniejszenia GFR w grupie otrzymującej finerenon lub placebo był taki sam ( < 0.1%) . Incydenty zmniejszenia GFR miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiły u pacjentów leczonych finerenonem. W porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących finerenon występowało początkowe zmniejszenie eGFR (średnia 2 ml/min/1,73 m 2 ), które z upływem czasu ustępowało. Zmniejszenie tego współczynnika wydawało się odwracalne podczas ciągłego leczenia.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, po 4 miesiącach leczenia w grupie otrzymującej finerenon w porównaniu do grupy otrzymującej placebo stwierdzono zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny o 0,15 g/dl i średniego stężenia hematokrytu o 0,5%. Częstość występowania niedokrwistości była porównywalna u pacjentów leczonych finerenonem (6,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (6,1%). Częstość występowania poważnych zdarzeń związanych z niedokrwistością była niska u pacjentów leczonych finerenonem lub placebo (0,5%). Zmiany stężenia hemoglobiny i hematokrytu były przemijające i po około 24 do 32 miesięcy osiągnęły wartości porównywalne do obserwowanych w grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najbardziej prawdopodobnym spodziewanym objawem przedawkowania jest hiperkaliemia. W przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy wdrożyć standardowe leczenie. Jest mało prawdopodobne, aby finerenon można było wystarczająco usunąć za pomocą hemodializy ze względu na to, że jego frakcja jest związana z białkami osocza w około 90%.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA05 Mechanizm działania Finerenon jest niesteroidowym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor, MR), który jest aktywowany przez aldosteron i kortyzol oraz reguluje transkrypcję genów. Wiązanie finerenonu z MR prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor-ligand, który blokuje rekrutowanie koaktywatorów transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Działanie farmakodynamiczne W randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

urinary albumin-to-creatinine ratio , UACR) u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon wynosiło odpowiednio 31% i 32% w 4. miesiącu, a UACR pozostał zmniejszony w obu badaniach. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy IIb ARTS-DN u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu w 90. dniu wynosiło odpowiednio 25% i 38% u pacjentów leczonych finerenonem w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę. Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT z udziałem 57 zdrowych uczestników wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca. Wyniki nie wskazywały na działanie wydłużające odstęp QT/QTc finerenonu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) lub 80 mg (supraterapeutycznej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD badano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na punkty końcowe dotyczące nerek oraz układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z PChN i CT2. Pacjenci musieli otrzymywać standardowe leczenie, w tym maksymalną tolerowaną dawkę deklarowaną inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker , ARB). Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową i w II-IV stopniu zaawansowania według New York Heart Association zostali wykluczeni ze względu na zalecenie klasy 1A dla terapii MRA. W badaniu FIDELIO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii (>30 mg/g do 5 000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m 2 i stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek (zdefiniowanej jako przewlekła dializa lub przeszczep nerek, lub utrzymujące się zmniejszenie eGFR do <15 ml/min/1,73 m 2 przez co najmniej 4 tygodnie), utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Łącznie analizie poddano 5 674 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 2 833) lub placebo (N = 2 841). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,6 roku.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 67% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 30% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 63% pacjenci rasy białej, w 25% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 66 lat, a 70% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 44,3 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 55% pacjentów eGFR wynosił <45 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 852 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 46% występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 30% występowała choroba wieńcowa w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 138/76 mmHg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 16,6 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 47% i 26% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (34%) lub ARB (66%), a 97% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [64%], biguanidy [44%], agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 [GLP-1] [7%], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 [SGLT2] [5%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (74%) i antagoniści kanałów wapniowych (63%). Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 1/tabela 4 poniżej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt terapeutyczny dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego był ogółem spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W badaniu FIGARO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii ze wskaźnikiem UACR od ≥30 mg/g do <300 mg/g oraz eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m 2 , lub UACR ≥300 mg/g oraz eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci musieli mieć stężenie potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Łącznie analizie poddano 7 352 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 3 686) lub placebo (N = 3 666). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 3,4 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 82% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 15% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,8% pacjentów. Populację badania stanowili w 72% pacjenci rasy białej, w 20% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 4% pacjenci rasy czarnej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 64 lata, a 69% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 67,8 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 62% pacjentów eGFR wynosił ≥60 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 308 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 45% pacjentów występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 136/77 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 14,5 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 31% i 28% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (43%) lub ARB (57%), a 98% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [54%], biguanidy [69%], agoniści receptora GLP-1 [7%], inhibitory SGLT2 [8%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (71%).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 2/tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W grupie otrzymującej finerenon obserwowano mniejszą częstość występowania drugorzędowego złożonego punktu końcowego niewydolności nerek, utrzymującego się spadku eGFR o 40% lub więcej lub zgonów z powodu choroby nerek w porównaniu z placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (patrz tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek był zgodny we wszystkich podgrupach eGFR w punkcie początkowym, ale dla podgrupy pacjentów z UACR < 300 mg/g HR wynosił 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a dla podgrupy pacjentów z UACR ≥ 300 mg/g HR wynosił 0,74 (95% CI 0,62; 0,90).Wstępnie określone drugorzędowe punkty końcowe czasu do wystąpienia zdarzenia przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Kerendia*(N = 2 833)	Placebo (N = 2 841)	Efekt terapeutyczny
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	504 (17,8)	7,59	600(21,1)	9,08	0,82(0,73; 0,93)p = 0,0014
Niewydolność nerek	208 (7,3)	2,99	235(8,3)	3,39	0,87(0,72; 1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	479 (16,9)	7,21	577(20,3)	8,73	0,81(0,72; 0,92)
Zgon z powodu choroby nerek	2 (<0,1)	–	2(<0,1)	–	–
Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowegoi jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	367 (13,0)	5,11	420(14,8)	5,92	0,86(0,75; 0,99)p = 0,0339
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	128 (4,5)	1,69	150(5,3)	1,99	0,86(0,68; 1,08)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	70 (2,5)	0,94	87(3,1)	1,17	0,80(0,58; 1,09)
Udar mózgu niezakończony zgonem	90 (3,2)	1,21	87(3,1)	1,18	1,03(0,76; 1,38)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	139 (4,9)	1,89	162(5,7)	2,21	0,86(0,68; 1,08)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	219 (7,7)	2,90	244(8,6)	3,23	0,90(0,75; 1,07) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 263 (44,6)	22,56	1 321(46,5)	23,87	0,95(0,88; 1,02) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek

252 (8,9)

3,64

326(11,5)

4,74

0,76(0,65; 0,90) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ) 0,50 0,45 Planowane leczenie 1: Finerenon (N = 2 833) 2: Placebo (N = 2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia Rysunek. 1 : Czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR ≥40% względem punktu początkowego lub zgonu z powodu choroby nerek w badaniu FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 2 833	2 705	2 607	2 397	1 808	1 274	787	441	83
2 2 841	2 724	2 586	2 379	1 759	1 248	792	453	82

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczyKerendia* (N = 3 686)	Placebo (N = 3 666)	Wynik leczenia
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pac jentolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jegoskładowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	458 (12,4)	3,87	519 (14,2)	4,45	0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	194 (5,3)	1,56	214 (5,8)	1,74	0,90 (0,74; 1,09)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	103 (2,8)	0,85	102 (2,8)	0,85	0,99 (0,76; 1,31)
Udar mózgu niezakończony zgonem	108 (2,9)	0,89	111 (3,0)	0,92	0,97 (0,74; 1,26)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	117 (3,2)	0,96	163 (4,4)	1,36	0,71 (0,56; 0,90)
Drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	350 (9,5)	3,15	395 (10,8)	3,58	0,87 (0,76; 1,01)p = 0,0689 **
Niewydolność nerek	46 (1,2)	0,40	62 (1,7)	0,54	0,72 (0,49;1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	338 (9,2)	3,04	385 (10,5)	3,49	0,87 (0,75; > 1,00)
Zgon z powodu choroby nerek	0	–	2 (< 0,1)	–	–

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	333 (9,0)	2,68	370 (10,1)	3,01	0,89 (0,77; 1,04) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 573 (42,7)	16,91	1 605 (43,8)	17,52	0,97 (0,90; 1,04) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	108 (2,9)	0,95	139 (3,8)	1,23	0,77 (0,60; 0,99) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio )

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 : Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kerendia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA05 Mechanizm działania Finerenon jest niesteroidowym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (ang. mineralocorticoid receptor, MR), który jest aktywowany przez aldosteron i kortyzol oraz reguluje transkrypcję genów. Wiązanie finerenonu z MR prowadzi do powstania specyficznego kompleksu receptor-ligand, który blokuje rekrutowanie koaktywatorów transkrypcyjnych biorących udział w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Działanie farmakodynamiczne W randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu (ang.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

urinary albumin-to-creatinine ratio , UACR) u pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej finerenon wynosiło odpowiednio 31% i 32% w 4. miesiącu, a UACR pozostał zmniejszony w obu badaniach. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy IIb ARTS-DN u dorosłych pacjentów z PChN i CT2 skorygowane względem placebo względne zmniejszenie wskaźnika albumina/kreatynina w moczu w 90. dniu wynosiło odpowiednio 25% i 38% u pacjentów leczonych finerenonem w dawce 10 mg i 20 mg raz na dobę. Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT z udziałem 57 zdrowych uczestników wykazano, że finerenon nie wpływa na repolaryzację serca. Wyniki nie wskazywały na działanie wydłużające odstęp QT/QTc finerenonu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) lub 80 mg (supraterapeutycznej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD badano wpływ finerenonu w porównaniu z placebo na punkty końcowe dotyczące nerek oraz układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z PChN i CT2. Pacjenci musieli otrzymywać standardowe leczenie, w tym maksymalną tolerowaną dawkę deklarowaną inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEi) lub antagonisty receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker , ARB). Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową i w II-IV stopniu zaawansowania według New York Heart Association zostali wykluczeni ze względu na zalecenie klasy 1A dla terapii MRA. W badaniu FIDELIO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii (>30 mg/g do 5 000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m 2 i stężenia potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek (zdefiniowanej jako przewlekła dializa lub przeszczep nerek, lub utrzymujące się zmniejszenie eGFR do <15 ml/min/1,73 m 2 przez co najmniej 4 tygodnie), utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Łącznie analizie poddano 5 674 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 2 833) lub placebo (N = 2 841). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,6 roku.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 67% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 30% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,7% pacjentów. Populację badania stanowili w 63% pacjenci rasy białej, w 25% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 5% pacjenci rasy czarnej. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 66 lat, a 70% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 44,3 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 55% pacjentów eGFR wynosił <45 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 852 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 46% występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 30% występowała choroba wieńcowa w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 138/76 mmHg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 16,6 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 47% i 26% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (34%) lub ARB (66%), a 97% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [64%], biguanidy [44%], agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 [GLP-1] [7%], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 [SGLT2] [5%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (74%) i antagoniści kanałów wapniowych (63%). Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 1/tabela 4 poniżej).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Efekt terapeutyczny dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego był ogółem spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W badaniu FIGARO-DKD pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu na podstawie udokumentowanej utrzymującej się albuminurii ze wskaźnikiem UACR od ≥30 mg/g do <300 mg/g oraz eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m 2 , lub UACR ≥300 mg/g oraz eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci musieli mieć stężenie potasu w surowicy ≤4,8 mmol/l podczas wizyty przesiewowej. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Drugorzędowy złożony punkt końcowy obejmował czas do wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR o 40% lub więcej w porównaniu z punktem początkowym przez co najmniej 4 tygodnie, lub zgonu z powodu choroby nerek. Łącznie analizie poddano 7 352 pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania finerenonu (N = 3 686) lub placebo (N = 3 666). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 3,4 roku. Dawka finerenonu lub placebo mogła być dostosowywana w zakresie od 10 mg do 20 mg raz na dobę w trakcie trwania badania, głównie na podstawie stężenia potasu w surowicy. W 24. miesiącu, spośród uczestników leczonych finerenonem, 82% było leczonych dawką 20 mg raz na dobę, 15% dawką 10 mg raz na dobę, a u 3% przerwano leczenie. Po zakończeniu badania przeprowadzono ocenę funkcji życiowych u 99,8% pacjentów. Populację badania stanowili w 72% pacjenci rasy białej, w 20% pacjenci rasy azjatyckiej, a w 4% pacjenci rasy czarnej.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 64 lata, a 69% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średni eGFR wynosił 67,8 ml/min/1,73 m 2 , przy czym u 62% pacjentów eGFR wynosił ≥60 ml/min/1,73 m 2 , mediana UACR wynosiła 308 mg/g, a HbA1c wynosiło 7,7%, u 45% pacjentów występowała miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u 8% występowała niewydolność serca w wywiadzie, natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 136/77 mmHg. Średni czas trwania CT2 w punkcie początkowym wynosił 14,5 roku, a retinopatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową w wywiadzie zgłaszano odpowiednio u 31% i 28% pacjentów. W punkcie początkowym niemal wszyscy pacjenci byli leczeni ACEi (43%) lub ARB (57%), a 98% pacjentów stosowało jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych (insulina [54%], biguanidy [69%], agoniści receptora GLP-1 [7%], inhibitory SGLT2 [8%]). Innymi najczęściej przyjmowanymi lekami w punkcie początkowym były statyny (71%).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść finerenonu, dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz ryc. 2/tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich podgrupach uwzględniających region, eGFR, UACR, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i HbA1c w punkcie początkowym. W grupie otrzymującej finerenon obserwowano mniejszą częstość występowania drugorzędowego złożonego punktu końcowego niewydolności nerek, utrzymującego się spadku eGFR o 40% lub więcej lub zgonów z powodu choroby nerek w porównaniu z placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (patrz tabela 5 poniżej). Wynik leczenia dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek był zgodny we wszystkich podgrupach eGFR w punkcie początkowym, ale dla podgrupy pacjentów z UACR < 300 mg/g HR wynosił 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a dla podgrupy pacjentów z UACR ≥ 300 mg/g HR wynosił 0,74 (95% CI 0,62; 0,90).Wstępnie określone drugorzędowe punkty końcowe czasu do wystąpienia zdarzenia przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Kerendia*(N = 2 833)	Placebo (N = 2 841)	Efekt terapeutyczny
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacjento lat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	504 (17,8)	7,59	600(21,1)	9,08	0,82(0,73; 0,93)p = 0,0014
Niewydolność nerek	208 (7,3)	2,99	235(8,3)	3,39	0,87(0,72; 1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	479 (16,9)	7,21	577(20,3)	8,73	0,81(0,72; 0,92)
Zgon z powodu choroby nerek	2 (<0,1)	–	2(<0,1)	–	–
Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowegoi jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	367 (13,0)	5,11	420(14,8)	5,92	0,86(0,75; 0,99)p = 0,0339
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	128 (4,5)	1,69	150(5,3)	1,99	0,86(0,68; 1,08)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	70 (2,5)	0,94	87(3,1)	1,17	0,80(0,58; 1,09)
Udar mózgu niezakończony zgonem	90 (3,2)	1,21	87(3,1)	1,18	1,03(0,76; 1,38)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	139 (4,9)	1,89	162(5,7)	2,21	0,86(0,68; 1,08)
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	219 (7,7)	2,90	244(8,6)	3,23	0,90(0,75; 1,07) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 263 (44,6)	22,56	1 321(46,5)	23,87	0,95(0,88; 1,02) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek

252 (8,9)

3,64

326(11,5)

4,74

0,76(0,65; 0,90) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** p = nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ) 0,50 0,45 Planowane leczenie 1: Finerenon (N = 2 833) 2: Placebo (N = 2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia Liczba pacjentów z grupy ryzyka

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia Rysunek. 1 : Czas do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, utrzymującego się zmniejszenia eGFR ≥40% względem punktu początkowego lub zgonu z powodu choroby nerek w badaniu FIDELIO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 2 833	2 705	2 607	2 397	1 808	1 274	787	441	83
2 2 841	2 724	2 586	2 379	1 759	1 248	792	453	82

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5 : Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego czasu do wystąpienia zdarzenia (i ich poszczególnych składowych) w badaniu fazy III FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczyKerendia* (N = 3 686)	Placebo (N = 3 666)	Wynik leczenia
	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pac jentolat	N (%)	Liczba zdarzeń/ 100 pacj entolat	HR (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego i jegoskładowe
Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niewydolności serca	458 (12,4)	3,87	519 (14,2)	4,45	0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	194 (5,3)	1,56	214 (5,8)	1,74	0,90 (0,74; 1,09)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	103 (2,8)	0,85	102 (2,8)	0,85	0,99 (0,76; 1,31)
Udar mózgu niezakończony zgonem	108 (2,9)	0,89	111 (3,0)	0,92	0,97 (0,74; 1,26)
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	117 (3,2)	0,96	163 (4,4)	1,36	0,71 (0,56; 0,90)
Drugorzędowy złożony punkt końcowy dotyczący nerek i jego składowe
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40% lub zgon z powodu choroby nerek	350 (9,5)	3,15	395 (10,8)	3,58	0,87 (0,76; 1,01)p = 0,0689 **
Niewydolność nerek	46 (1,2)	0,40	62 (1,7)	0,54	0,72 (0,49;1,05)
Utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥40%	338 (9,2)	3,04	385 (10,5)	3,49	0,87 (0,75; > 1,00)
Zgon z powodu choroby nerek	0	–	2 (< 0,1)	–	–

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Śmiertelność z jakiejkolwiekprzyczyny	333 (9,0)	2,68	370 (10,1)	3,01	0,89 (0,77; 1,04) **
Hospitalizacja z jakiejkolwiekprzyczyny	1 573 (42,7)	16,91	1 605 (43,8)	17,52	0,97 (0,90; 1,04) **
Złożony punkt końcowy obejmujący niewydolność nerek, utrzymujące się zmniejszenie eGFR ≥57% lub zgon z powodu choroby nerek	108 (2,9)	0,95	139 (3,8)	1,23	0,77 (0,60; 0,99) **

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Leczenie dawką 10 lub 20 mg raz na dobę dodatkowo do maksymalnej tolerowanej dawki deklarowanej ACEi lub ARB. ** nieistotne statystycznie po dostosowaniu do liczebności CI: przedział ufności (ang. confidence interval ) HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio )

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rysunek 2 : Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu FIGARO-DKD

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kerendia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakodynamiczne Wchłanianie Finerenon po podaniu doustnym jest niemal całkowicie wchłaniany. Wchłanianie zachodzi szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest 0,5 do 1,25 godziny po przyjęciu tabletki na czczo. Biodostępność bezwzględna finerenonu wynosi 43,5% z powodu metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. Finerenon jest substratem transportera wypływu glikoproteiny P in vitro , czego nie uznaje się jednak za istotne w kontekście wchłaniania in vivo z powodu dużej przenikalności finerenonu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Przyjmowanie z wysokokalorycznymi pokarmami o dużej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia AUC finerenonu o 21%, zmniejszenia Cₘₐₓ o 19% i wydłużenia czasu do osiągnięcia Cₘₐₓ do 2,5 godziny. Ponieważ nie uznaje się tej obserwacji za istotną klinicznie, finerenon można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Objętość dystrybucji finerenonu w stanie stacjonarnym (Vₛₛ) wynosi 52,6 l. Wiązanie finerenonu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 91,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina w surowicy. Metabolizm Około 90% metabolizmu finerenonu odbywa się z udziałem CYP3A4, a 10% z udziałem CYP2C8. Cztery główne metabolity były wykrywane w osoczu. Wszystkie metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Eliminacja Eliminacja finerenonu z osocza następuje szybko, przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wynosi od około 2 do 3 godzin. Układowy klirens finerenonu wynosi około 25 l/h.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 80% podanej dawki było wydalane z moczem, a około 20% dawki było wydalane z kałem. Wydalanie odbywało się prawie wyłącznie w postaci metabolitów, podczas gdy wydalanie finerenonu w postaci niezmienionej jest niewielkie (<1% dawki z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej, <0,2% z kałem). Liniowość Farmakokinetyka finerenonu jest liniowa w badanym zakresie dawek od 1,25 do 80 mg podawanych w postaci tabletek będących dawką pojedynczą. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Spośród 2 827 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIDELIO-DKD, 58% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 15% było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 3 683 pacjentów, którzy otrzymywali finerenon w badaniu FIGARO-DKD, 52% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych, a 13% było w wieku 75 lat i starszych. W obu badaniach nie obserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy I (N = 48) u zdrowych uczestników w podeszłym wieku (≥65 lat) występowały większe stężenia finerenonu w osoczu niż u młodszych zdrowych uczestników (≤45lat), przy czym średnia wartość AUC i C ₘₐₓ była o 34% i 51% większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). W analizach farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej dla AUC i C ₘₐₓ finerenonu. Zaburzenia czynności nerek Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CL CR ] 60 do <90 ml/min) nie miały wpływu na AUC i C ₘₐₓ finerenonu. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CL CR ≥90 ml/min) wpływ umiarkowanych (CL CR 30 do <60 ml/min) lub ciężkich (CL CR <30 mL/min) zaburzeń czynności nerek na AUC finerenonu był podobny, a wzrost wynosił 34-36%. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na C ₘₐₓ (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z powodu dużego stopnia wiązania z białkami osocza nie należy oczekiwać możliwości usunięcia finerenonu za pomocą dializy. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano zmian ekspozycji na finerenon u pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z marskością wątroby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC całkowitego finerenonu i finerenonu w postaci niezwiązanej zwiększyły się odpowiednio o 38% i 55%, podczas gdy nie obserwowano żadnej zmiany C ₘₐₓ w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.5). Masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej zidentyfikowano masę ciała jako współzmienną dla Cₘₐₓ finerenonu. Oszacowano, że wartość Cₘₐₓ u uczestnika o masie ciała 50 kg jest o 38% do 51% większa w porównaniu do uczestnika o masie ciała 100 kg.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowywanie dawki na podstawie masy ciała jest nieuzasadnione (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zależność stężenie-efekt w czasie dla UACR została scharakteryzowana za pomocą modelu maksymalnego efektu, który wskazywał na wysycenie przy większej ekspozycji. Przewidywany na podstawie modelu czas do osiągnięcia pełnego (99%) działania leku w stanie stacjonarnym na UACR wynosił 138 dni. Farmakokinetyczny okres półtrwania wynosił 2-3 godziny, a farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągano po 2 dniach, co wskazuje na pośredni i opóźniony wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne. Badania kliniczne z nieistotnymi interakcjami międzylekowymi Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP2C8, zwiększało średnią wartość AUC i C ₘₐₓ finerenonu odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wcześniejsze i jednoczesne leczenie inhibitorem pompy protonowej omeprazolem (40 mg raz na dobę) nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC i średnią wartość C ₘₐₓ finerenonu . Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu (70 mVal), nie miało żadnego wpływu na średnią wartość AUC finerenonu i zmniejszało średnią wartość C ₘₐₓ o 19%. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne. W warunkach in vivo schemat dawek wielokrotnych 20 mg finerenonu podawanych raz na dobę przez 10 dni nie miał istotnego wpływu na AUC midazolamu (substratu CYP3A4). Dlatego można wykluczyć jakiekolwiek klinicznie istotne działanie finerenonu hamujące lub indukujące CYP3A4. Pojedyncza dawka 20 mg finerenonu również nie miała żadnego klinicznie istotnego wpływu na AUC i C ₘₐₓ repaglinidu (substratu CYP2C8). Zatem finerenon nie hamuje CYP2C8.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy finerenonem a warfaryną (substratem CYP2C9) oraz pomiędzy finerenonem a digoksyną (substratem P-gp). Wielokrotne dawki wynoszące 40 mg finerenonu raz na dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC i C max białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) i rozuwastatyny jako substratu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptides , OATP). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, rakotwórczości oraz płodności samców i samic nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Toksyczność po podaniu wielokrotnym U psów stwierdzono zmniejszenie masy i wielkości gruczołu krokowego przy AUC leku w postaci niezwiązanej wynoszącym około 10- do 60-krotności wartości u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność. Rakotwórczość W trwających 2 lata badaniach rakotwórczości finerenon nie wykazywał działania rakotwórczego u samców i samic szczurów ani samic myszy. U samców myszy finerenon prowadził do zwiększenia częstości występowania gruczolaka komórek Leydiga w przypadku dawek stanowiących 26-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Dawka stanowiąca 17-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi nie prowadziła do powstawania guzów. Na podstawie znanej wrażliwości gryzoni na występowanie tych guzów i opartego na farmakologii mechanizmu w przypadku dawek supraterapeutycznych, jak również odpowiednich marginesów bezpieczeństwa zwiększenie częstości występowania guzów komórek Leydiga u samców myszy nie jest klinicznie istotne.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów stosowanie finerenonu prowadziło do zmniejszenia masy łożyska i objawów toksycznego wpływu na płód, w tym zmniejszenia masy płodu i opóźnienia kostnienia w przypadku dawki toksycznej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę, odpowiadającej 19-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. W przypadku dawki 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń trzewi i szkieletu (nieznaczny obrzęk, skrócony sznur pępowinowy, nieznaczne powiększenie ciemiączka), a u jednego płodu obserwowano złożone wady wrodzone, w tym rzadką wadę wrodzoną (podwójny łuk aorty) przy około 25-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawek, które nie prowadziły do żadnych zaburzeń (mała dawka u szczurów, duża dawka u królików), określono marginesy bezpieczeństwa od 10 do 13-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem wyniki u szczurów nie wskazywały na zwiększone obawy dotyczące szkodliwego działania na płód. W przypadku narażenia szczurów w okresie ciąży i laktacji w pre- i postnatalnym badaniu toksycznego wpływu na rozwój potomstwa obserwowano zwiększenie śmiertelności młodych i inne działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała młodych, opóźnienie ukształtowania małżowin usznych) przy około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Ponadto u potomstwa wykazano nieznaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej, ale żadnych innych zmian neurobehawioralnych, począwszy od około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej. Zwiększona aktywność lokomotoryczna potomstwa może wskazywać na potencjalne zagrożenie dla płodu.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto z powodu zaburzeń stwierdzonych u młodych, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Płodność u samic Finerenon prowadził do zmniejszenia płodności samic (zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji), jak również do objawów wczesnego działania toksycznego na zarodki (zwiększenie częstości utrat zarodka po zagnieżdżeniu i zmniejszenie liczby żywych płodów) przy około 21-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Ponadto przy około 17-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi stwierdzono zmniejszenie masy jajników. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic i wczesny rozwój zarodka przy około 10-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem te obserwacje u samic szczurów mają niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, rakotwórczości oraz płodności samców i samic nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność po podaniu wielokrotnym U psów stwierdzono zmniejszenie masy i wielkości gruczołu krokowego przy AUC leku w postaci niezwiązanej wynoszącym około 10- do 60-krotności wartości u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność. Rakotwórczość W trwających 2 lata badaniach rakotwórczości finerenon nie wykazywał działania rakotwórczego u samców i samic szczurów ani samic myszy.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców myszy finerenon prowadził do zwiększenia częstości występowania gruczolaka komórek Leydiga w przypadku dawek stanowiących 26-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Dawka stanowiąca 17-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi nie prowadziła do powstawania guzów. Na podstawie znanej wrażliwości gryzoni na występowanie tych guzów i opartego na farmakologii mechanizmu w przypadku dawek supraterapeutycznych, jak również odpowiednich marginesów bezpieczeństwa zwiększenie częstości występowania guzów komórek Leydiga u samców myszy nie jest klinicznie istotne. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów stosowanie finerenonu prowadziło do zmniejszenia masy łożyska i objawów toksycznego wpływu na płód, w tym zmniejszenia masy płodu i opóźnienia kostnienia w przypadku dawki toksycznej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę, odpowiadającej 19-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku dawki 30 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń trzewi i szkieletu (nieznaczny obrzęk, skrócony sznur pępowinowy, nieznaczne powiększenie ciemiączka), a u jednego płodu obserwowano złożone wady wrodzone, w tym rzadką wadę wrodzoną (podwójny łuk aorty) przy około 25-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawek, które nie prowadziły do żadnych zaburzeń (mała dawka u szczurów, duża dawka u królików), określono marginesy bezpieczeństwa od 10 do 13-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem wyniki u szczurów nie wskazywały na zwiększone obawy dotyczące szkodliwego działania na płód. W przypadku narażenia szczurów w okresie ciąży i laktacji w pre- i postnatalnym badaniu toksycznego wpływu na rozwój potomstwa obserwowano zwiększenie śmiertelności młodych i inne działania niepożądane (zmniejszenie masy ciała młodych, opóźnienie ukształtowania małżowin usznych) przy około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto u potomstwa wykazano nieznaczne zwiększenie aktywności lokomotorycznej, ale żadnych innych zmian neurobehawioralnych, począwszy od około 4-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Na podstawie dawki, która nie prowadziła do żadnych zaburzeń, określono margines bezpieczeństwa wynoszący około 2-krotność wartości AUC leku w postaci niezwiązanej. Zwiększona aktywność lokomotoryczna potomstwa może wskazywać na potencjalne zagrożenie dla płodu. Ponadto z powodu zaburzeń stwierdzonych u młodych, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Płodność u samic Finerenon prowadził do zmniejszenia płodności samic (zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji), jak również do objawów wczesnego działania toksycznego na zarodki (zwiększenie częstości utrat zarodka po zagnieżdżeniu i zmniejszenie liczby żywych płodów) przy około 21-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy około 17-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi stwierdzono zmniejszenie masy jajników. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic i wczesny rozwój zarodka przy około 10-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi. Zatem te obserwacje u samic szczurów mają niewielkie znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Talk Kerendia 10 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E 172) Kerendia 20 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z kalendarzem z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych. Przezroczyste perforowane blistry jednostkowe z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 10 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zawierające 100 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Kerendia, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Biała nieprzezroczysta butelka z HDPE z białą nieprzezroczystą nakrętką z polipropylenu, zabezpieczającą przed dostępem dzieci z wkładem uszczelniającym. Opakowanie zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INSPRA, 25 mg, tabletki powlekane INSPRA, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mg eplerenonu. Każda tabletka zawiera 50 mg eplerenonu. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka o mocy 25 mg zawiera 33,9 mg laktozy, co odpowiada 35,7 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Każda tabletka o mocy 50 mg zawiera 67,8 mg laktozy, co odpowiada 71,4 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana [tabletka]. Tabletka 25 mg: żółta tabletka z napisem „VLE” z jednej strony i napisem „NSR” nad liczbą „25” z drugiej strony tabletki. Tabletka 50 mg: żółta tabletka z napisem „VLE” z jednej strony i napisem „NSR” nad liczbą „50” z drugiej strony tabletki.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eplerenon jest wskazany jako: terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym z zaburzeniem czynności lewej komory serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40% (ang. left ventricular ejection fraction − LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca. terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca [klasa II wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego ang. New York Heart Association (NYHA)] oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki dostępne są postacie zawierające 25 mg i 50 mg substancji czynnej. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale serca Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy zaczynać od dawki 25 mg raz na dobę, którą należy stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1), do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni od rozpoznania ostrego zawału serca. Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy dostosować zależnie od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi z Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia Stężenie potasu w surowicy (mmol/l) Czynność Dostosowanie dawki <5,0 Zwiększyć 25 mg co drugą dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę 5,0 – 5,4 Utrzymać Bez zmiany dawki 5,5 – 5,9 Zmniejszyć 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugą dobę 25 mg co drugą dobę do odstawienia ≥ 6,0 Odstawić Nie dotyczy Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥6,0 mmol/l, można ponownie rozpocząć stosowanie eplerenonu w dawce 25 mg co drugą dobę, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży. Obecne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki początkowej u osób w wieku podeszłym nie jest konieczne. Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na lek, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) początkowa dawka wynosi 25 mg podawana co drugą dobę, i powinna być dostosowana zależnie od stężenia potasu (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min z niewydolnością serca po przebytym zawale serca. Podczas stosowania eplerenonu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min nie zostało zbadane. Stosowanie produktu leczniczego Inspra u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Eplerenon nie ulega dializie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na eplerenon u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u tych chorych częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Eplerenon może być podawany podczas lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l. Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR). Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny II (A IIRA) z eplerenonem.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich chorych na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u chorych narażonych na rozwój hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko hiperkaliemii Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po zastosowaniu eplerenonu u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE i (lub) AIIRA. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie z inhibitorem ACE i AIIRA (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study − EPHESUS) dotyczące chorych z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej niewielkiej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Eplerenon nie jest eliminowany przez hemodializę.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh). Należy monitorować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory ACE, A IIRA Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami ACE i (lub) AIIRA. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem ACE, AIIRA i eplerenonem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory ACE (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grup ryzyka (osoby w podeszłym wieku, odwodnione, stosujące leki moczopędne, z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszonej filtracji kłębuszkowej (hamowanie wazodylatacyjnych prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Skutki te są na ogół odwracalne. Ponadto może dojść do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trimetoprim Jednoczesne stosowanie trimetoprimu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego. Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem P-glikoproteiny. Digoksyna Ekspozycja organizmu na digoksynę (AUC) zwiększa się o 16% (90% przedział ufności: 4% – 30%) podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4 – Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

– Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z erytromycyną, sakwinawirem, amiodaronem, diltiazemem, werapamilem lub flukonazolem prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu mieszczącym się w zakresie od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Bardziej wyraźne zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4 np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Leki zobojętniające Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności z badań z udziałem ludzi.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza czynności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W dwóch badaniach EPHESUS oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Poniżej podano te działania niepożądane, dla których podejrzewa się związek z leczeniem, gdyż występowały częściej niż w grupie otrzymującej placebo lub są ciężkie i występowały istotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo, albo były obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zdarzenia niepożądane zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczą oraz bezwzględnej częstości.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Częstości określono następująco: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych w Badaniach Kontrolowanych Placebo z zastosowaniem eplerenonu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często – odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcja, zapalenie gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często – eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często – niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często – hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4), Niezbyt często – hipercholesterolemia, hiponatremia, odwodnienie, hipertrójglicerydemia Zaburzenia psychiczne: Często – bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: Często – omdlenie, zawroty głowy, ból głowy, Niezbyt często – niedoczulica Zaburzenia serca: Często – lewokomorowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, tachykardia, Niezbyt często – Zaburzenia naczyniowe: Często – niedociśnienie tętnicze, zakrzepica tętnic kończyn, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często – kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Często – biegunka, nudności, zaparcie, wymioty, wzdęcie, Niezbyt często – Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często – wysypka, świąd, Niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy, na silone pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często – kurcze mięśni, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często – niewydolność nerek (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często – zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często – ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często – osłabienie, Niezbyt często – złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często – zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększone stężenie glukozy we krwi W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Nie było jednak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy częstością występowania udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30) wobec grupy otrzymującej placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF, liczba przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wynosiła 9 w grupie otrzymującej eplerenon i 8 w grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty przez hemodializę. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywowany. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć typowe leczenie.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA04 Mechanizm działania Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (regulacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie zmniejszają działania eplerenonu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach różnych dawek eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie eplerenonu do leczenia standardowego skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu cząstkowym do badania EPHESUS dotyczącego serca i nerek, wykazano, że leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają fakt blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach. Eplerenon badano w ramach badania EPHESUS. EPHESUS było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. Brało w nim udział 6632 uczestników z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania, uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) lub inhibitory reduktazy HMG CoA (60%). W badaniu EPHESUS równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi była śmiertelność całkowita oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmarło 14,4% uczestników badania, których przydzielono do grupy przyjmującej eplerenon, oraz 16,7% uczestników przyjmujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% uczestników w grupie eplerenonu oraz u 30,0% uczestników w grupie placebo. Zatem w badaniu EPHESUS terapia eplerenonem w stosunku do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 % i 3,3%. Skuteczność kliniczna została początkowo wykazana głównie u uczestników w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia u chorych w wieku powyżej 75 lat nie są jasne.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka uczestników otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR, czy QT, u 147 zdrowych osób badanych pod kątem zmian elektrokardiograficznych podczas badań farmakokinetycznych. W badaniu EMPHASIS-HF, wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii został zbadany na podstawie wyników badań u uczestników ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięli udział uczestnicy w wieku co najmniej 55 lat, z LVEF ≤ 30% lub ≤35%, dodatkowo do czasu trwania zespołu QRS >130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Jeżeli natomiast przewidywany współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR wynosił 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę i została zwiększona do 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, 2737 uczestników wzięło udział w randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z zastosowaniem eplerenonu lub placebo, dodanych do terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych (85%), inhibitorów ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), leków beta – adrenolitycznych (87%), leków przeciwzakrzepowych (88%) leków zmniejszających stężenie cholesterolu (63%) oraz glikozydów naparstnic y (27%). Średnia LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość z uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres 6 miesięcy do czasu randomizacji, z czego około 50% z nich w związku z niewydolnością serca. Około 20% uczestników miało wszczepialne defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną (ang. cardiac resynchronization therapy – CRT).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był zgodny we wszystkich opisanych podgrupach. Wtórny punkt końcowy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 uczestników (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 uczestników (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) uczestników w grupie otrzymującej eplerenon i 185 uczestników (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01). W trakcie badania, hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p < 0,0001). Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W trwającym 10 tygodni badaniu dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16. lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi. W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczących bezpieczeństwa (149 uczestników w wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny jak wśród dorosłych.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu uczestnikom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, gdyż badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności (patrz punkt 4.2). Nie prowadzono żadnych badań (długoterminowych) dotyczących wpływu produktu leczniczego na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność eplerenonu po zastosowaniu 100 mg tabletki do podania doustnego wynosi 69%. Maksymalne stężenia w osoczu występują po około 1,5 – 2 godzinach. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężeń (AUC) są proporcjonalne do dawki dla dawek od 10 mg do 100 mg, i mniej niż proporcjonalne dla dawek większych niż 100 mg. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie. Dystrybucja Eplerenon wiąże się z białkami osocza w około 50% i jest on wiązany głównie przez alfa-1 kwaśne glikoproteiny. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest oceniana na 42-90 l. Eplerenon nie wiąże się wybiórczo z erytrocytami. Metabolizm Eplerenon jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Mniej niż 5% dawki eplerenonu jest wydalane z moczem i kałem w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki leku znakowanego izotopem radioaktywnym, około 32% dawki zostało wydalone z kałem, a około 67% z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin. Klirens osoczowy wynosi około 10 l/h. Specjalne grupy pacjentów Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę była badana u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet, i u osób rasy czarnej. Farmakokinetyka eplerenonu nie różniła się znamiennie u mężczyzn i kobiet. W stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku występowały większe wartości Cmax (22%) i AUC (45%) w porównaniu do młodszych osób (18 do 45 lat). W stanie stacjonarnym Cmax i AUC były odpowiednio mniejsze o 19% i 26% u osób rasy czarnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny stężeń eplerenonu uzyskany na podstawie dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 4 do 16 lat wskazuje, że masa ciała pacjenta ma statystycznie znaczący wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jego klirens. Oczekuje się, że objętość dystrybucji i szczytowe stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych o większej masie ciała będą podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała; u pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest o ok. 40% niższa niż u typowego dorosłego, natomiast oczekuje się, że szczytowe stężenie leku w surowicy będzie wyższe. Leczenie eplerenonem pacjentów pediatrycznych rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, zwiększanej do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, a następnie do 50 mg dwa razy na dobę, jeżeli istniały wskazania kliniczne.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy tych dawkach najwyższe stwierdzone stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych nie było znacząco wyższe niż u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę. Niewydolność nerek Farmakokinetykę eplerenonu badano u chorych z różnym nasileniem niewydolności nerek oraz u chorych poddawanych hemodializie. W porównaniu do zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax były większe o odpowiednio 38% i 24% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, i mniejsze o odpowiednio 26% i 3% u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Eplerenon nie jest eliminowany drogą hemodializy (patrz punkt 4.4.). Niewydolność wątroby Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowaną (klasa B w skali Child Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu do osób bez niewydolności wątroby.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cmax w stanie stacjonarnym i AUC były większe o odpowiednio 3,6% i 42% (patrz punkt 4.2.). Ponieważ stosowanie eplerenonu nie było badane u osób z ciężką niewydolnością wątroby, eplerenon jest przeciwwskazany w tej grupie chorych (patrz punkt 4.3.). Niewydolność serca Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg badano u chorych z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu do zdrowych ochotników w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością serca były większe o odpowiednio 38% i 30%. Zgodnie z tymi wynikami, populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu oparta o podgrupę chorych z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u chorych z niewydolnością serca był podobny do klirensu u osób zdrowych.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozwój nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zanik gruczołu krokowego u szczurów i psów, gdy ekspozycja na lek była nieznacznie większa od ekspozycji w warunkach klinicznych. Zmiany w gruczole krokowym nie były związane z niepożądanymi skutkami czynnościowymi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Sodu laurylosiarczan Talk (E553b) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki: Opadry żółte: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PCV/Al zawierające 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 lub 200 tabletek. Blistry z PCV/Al podzielone na dawki pojedyncze zawierające 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 lub 200 x 1 (10 opakowań po 20 x 1) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INSPRA, 25 mg, tabletki powlekane INSPRA, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mg eplerenonu. Każda tabletka zawiera 50 mg eplerenonu. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka o mocy 25 mg zawiera 33,9 mg laktozy, co odpowiada 35,7 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Każda tabletka o mocy 50 mg zawiera 67,8 mg laktozy, co odpowiada 71,4 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana [tabletka]. Tabletka 25 mg: żółta tabletka z napisem „VLE” z jednej strony i napisem „NSR” nad liczbą „25” z drugiej strony tabletki. Tabletka 50 mg: żółta tabletka z napisem „VLE” z jednej strony i napisem „NSR” nad liczbą „50” z drugiej strony tabletki.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eplerenon jest wskazany jako: terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym z zaburzeniem czynności lewej komory serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40% (ang. left ventricular ejection fraction − LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca. terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca [klasa II wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego ang. New York Heart Association (NYHA)] oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki dostępne są postacie zawierające 25 mg i 50 mg substancji czynnej. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale serca Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy zaczynać od dawki 25 mg raz na dobę, którą należy stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1), do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni od rozpoznania ostrego zawału serca. Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy dostosować zależnie od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi z Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia Stężenie potasu w surowicy (mmol/l) Czynność Dostosowanie dawki <5,0 Zwiększyć 25 mg co drugą dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę 5,0 – 5,4 Utrzymać Bez zmiany dawki 5,5 – 5,9 Zmniejszyć 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugą dobę 25 mg co drugą dobę do odstawienia ≥ 6,0 Odstawić Nie dotyczy Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥6,0 mmol/l, można ponownie rozpocząć stosowanie eplerenonu w dawce 25 mg co drugą dobę, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży. Obecne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki początkowej u osób w wieku podeszłym nie jest konieczne. Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na lek, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) początkowa dawka wynosi 25 mg podawana co drugą dobę, i powinna być dostosowana zależnie od stężenia potasu (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min z niewydolnością serca po przebytym zawale serca. Podczas stosowania eplerenonu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min nie zostało zbadane. Stosowanie produktu leczniczego Inspra u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Eplerenon nie ulega dializie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na eplerenon u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u tych chorych częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Eplerenon może być podawany podczas lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l. Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR). Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny II (A IIRA) z eplerenonem.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich chorych na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u chorych narażonych na rozwój hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko hiperkaliemii Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po zastosowaniu eplerenonu u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE i (lub) AIIRA. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie z inhibitorem ACE i AIIRA (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study − EPHESUS) dotyczące chorych z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej niewielkiej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Eplerenon nie jest eliminowany przez hemodializę.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh). Należy monitorować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory ACE, A IIRA Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami ACE i (lub) AIIRA. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem ACE, AIIRA i eplerenonem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory ACE (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grup ryzyka (osoby w podeszłym wieku, odwodnione, stosujące leki moczopędne, z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszonej filtracji kłębuszkowej (hamowanie wazodylatacyjnych prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Skutki te są na ogół odwracalne. Ponadto może dojść do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trimetoprim Jednoczesne stosowanie trimetoprimu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego. Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem P-glikoproteiny. Digoksyna Ekspozycja organizmu na digoksynę (AUC) zwiększa się o 16% (90% przedział ufności: 4% – 30%) podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z erytromycyną, sakwinawirem, amiodaronem, diltiazemem, werapamilem lub flukonazolem prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu mieszczącym się w zakresie od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Bardziej wyraźne zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4 np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Leki zobojętniające Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności z badań z udziałem ludzi.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza czynności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W dwóch badaniach EPHESUS oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Poniżej podano te działania niepożądane, dla których podejrzewa się związek z leczeniem, gdyż występowały częściej niż w grupie otrzymującej placebo lub są ciężkie i występowały istotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo, albo były obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zdarzenia niepożądane zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczą oraz bezwzględnej częstości.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstości określono następująco: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych w Badaniach Kontrolowanych Placebo z zastosowaniem eplerenonu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często – odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcja, zapalenie gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często – eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często – niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często – hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4), Niezbyt często – hipercholesterolemia, hiponatremia, odwodnienie, hipertrójglicerydemia Zaburzenia psychiczne: Często – bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: Często – omdlenie, zawroty głowy, ból głowy, Niezbyt często – niedoczulica Zaburzenia serca: Często – lewokomorowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często – niedociśnienie tętnicze, zakrzepica tętnic kończyn, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często – kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Często – biegunka, nudności, zaparcie, wymioty, Niezbyt często – wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często – wysypka, świąd, Niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy, nasilone pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często – kurcze mięśni, ból pleców, Niezbyt często – ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często – niewydolność nerek (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często – zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często – ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często – osłabienie, Niezbyt często – złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często – zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększone stężenie glukozy we krwi W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Nie było jednak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy częstością występowania udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30) wobec grupy otrzymującej placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF, liczba przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wynosiła 9 w grupie otrzymującej eplerenon i 8 w grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty przez hemodializę. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywowany. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć typowe leczenie.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA04 Mechanizm działania Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (regulacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie zmniejszają działania eplerenonu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach różnych dawek eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie eplerenonu do leczenia standardowego skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu cząstkowym do badania EPHESUS dotyczącego serca i nerek, wykazano, że leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają fakt blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach. Eplerenon badano w ramach badania EPHESUS. EPHESUS było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. Brało w nim udział 6632 uczestników z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania, uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) lub inhibitory reduktazy HMG CoA (60%). W badaniu EPHESUS równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi była śmiertelność całkowita oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmarło 14,4% uczestników badania, których przydzielono do grupy przyjmującej eplerenon, oraz 16,7% uczestników przyjmujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% uczestników w grupie eplerenonu oraz u 30,0% uczestników w grupie placebo. Zatem w badaniu EPHESUS terapia eplerenonem w stosunku do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 % i 3,3%. Skuteczność kliniczna została początkowo wykazana głównie u uczestników w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia u chorych w wieku powyżej 75 lat nie są jasne.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka uczestników otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR, czy QT, u 147 zdrowych osób badanych pod kątem zmian elektrokardiograficznych podczas badań farmakokinetycznych. W badaniu EMPHASIS-HF, wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii został zbadany na podstawie wyników badań u uczestników ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięli udział uczestnicy w wieku co najmniej 55 lat, z LVEF ≤ 30% lub ≤35%, dodatkowo do czasu trwania zespołu QRS >130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Jeżeli natomiast przewidywany współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR wynosił 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę i została zwiększona do 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, 2737 uczestników wzięło udział w randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z zastosowaniem eplerenonu lub placebo, dodanych do terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych (85%), inhibitorów ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), leków beta – adrenolitycznych (87%), leków przeciwzakrzepowych (88%) leków zmniejszających stężenie cholesterolu (63%) oraz glikozydów naparstnicy (27%). Średnia LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość z uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres 6 miesięcy do czasu randomizacji, z czego około 50% z nich w związku z niewydolnością serca. Około 20% uczestników miało wszczepialne defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną (ang. cardiac resynchronization therapy – CRT).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był zgodny we wszystkich opisanych podgrupach. Wtórny punkt końcowy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 uczestników (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 uczestników (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) uczestników w grupie otrzymującej eplerenon i 185 uczestników (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01). W trakcie badania, hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p < 0,0001). Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W trwającym 10 tygodni badaniu dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16. lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi. W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, dotyczącym bezpieczeństwa (149 uczestników w wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny jak wśród dorosłych.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu uczestnikom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, gdyż badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności (patrz punkt 4.2). Nie prowadzono żadnych badań (długoterminowych) dotyczących wpływu produktu leczniczego na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność eplerenonu po zastosowaniu 100 mg tabletki do podania doustnego wynosi 69%. Maksymalne stężenia w osoczu występują po około 1,5 – 2 godzinach. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężeń (AUC) są proporcjonalne do dawki dla dawek od 10 mg do 100 mg, i mniej niż proporcjonalne dla dawek większych niż 100 mg. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie. Dystrybucja Eplerenon wiąże się z białkami osocza w około 50% i jest on wiązany głównie przez alfa-1 kwaśne glikoproteiny. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest oceniana na 42-90 l. Eplerenon nie wiąże się wybiórczo z erytrocytami. Metabolizm Eplerenon jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Mniej niż 5% dawki eplerenonu jest wydalane z moczem i kałem w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki leku znakowanego izotopem radioaktywnym, około 32% dawki zostało wydalone z kałem, a około 67% z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin. Klirens osoczowy wynosi około 10 l/h. Specjalne grupy pacjentów Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę była badana u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet, i u osób rasy czarnej. Farmakokinetyka eplerenonu nie różniła się znamiennie u mężczyzn i kobiet. W stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku występowały większe wartości Cmax (22%) i AUC (45%) w porównaniu do młodszych osób (18 do 45 lat). W stanie stacjonarnym Cmax i AUC były odpowiednio mniejsze o 19% i 26% u osób rasy czarnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny stężeń eplerenonu uzyskany na podstawie dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 4 do 16 lat wskazuje, że masa ciała pacjenta ma statystycznie znaczący wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jego klirens. Oczekuje się, że objętość dystrybucji i szczytowe stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych o większej masie ciała będą podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała; u pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest o ok. 40% niższa niż u typowego dorosłego, natomiast oczekuje się, że szczytowe stężenie leku w surowicy będzie wyższe. Leczenie eplerenonem pacjentów pediatrycznych rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, zwiększanej do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, a następnie do 50 mg dwa razy na dobę, jeżeli istniały wskazania kliniczne.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy tych dawkach najwyższe stwierdzone stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych nie było znacząco wyższe niż u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę. Niewydolność nerek Farmakokinetykę eplerenonu badano u chorych z różnym nasileniem niewydolności nerek oraz u chorych poddawanych hemodializie. W porównaniu do zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax były większe o odpowiednio 38% i 24% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, i mniejsze o odpowiednio 26% i 3% u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Eplerenon nie jest eliminowany drogą hemodializy (patrz punkt 4.4.). Niewydolność wątroby Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowaną (klasa B w skali Child Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu do osób bez niewydolności wątroby.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cmax w stanie stacjonarnym i AUC były większe o odpowiednio 3,6% i 42% (patrz punkt 4.2.). Ponieważ stosowanie eplerenonu nie było badane u osób z ciężką niewydolnością wątroby, eplerenon jest przeciwwskazany w tej grupie chorych (patrz punkt 4.3.). Niewydolność serca Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg badano u chorych z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu do zdrowych ochotników w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością serca były większe o odpowiednio 38% i 30%. Zgodnie z tymi wynikami, populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu oparta o podgrupę chorych z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u chorych z niewydolnością serca był podobny do klirensu u osób zdrowych.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozwój nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zanik gruczołu krokowego u szczurów i psów, gdy ekspozycja na lek była nieznacznie większa od ekspozycji w warunkach klinicznych. Zmiany w gruczole krokowym nie były związane z niepożądanymi skutkami czynnościowymi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Sodu laurylosiarczan Talk (E553b) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki: Opadry żółte: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PCV/Al zawierające 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 lub 200 tabletek. Blistry z PCV/Al podzielone na dawki pojedyncze zawierające 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 lub 200 x 1 (10 opakowań po 20 x 1) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Inspra, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eplenocard, 25 mg, tabletki powlekane Eplenocard, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mg eplerenonu. Każda tabletka zawiera 50 mg eplerenonu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda 25 mg tabletka zawiera 35,7 mg laktozy jednowodnej oraz 0,018 mmoli (0,41 mg) sodu (patrz punkt 4.4). Każda 50 mg tabletka zawiera 71,4 mg laktozy jednowodnej oraz 0,035 mmoli (0,81 mg) sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka 25 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 6,1 mm i 2,6 mm grubości, z wytłoczonym “E25” na jednej stronie. Tabletka 50 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 8,1 mm i 3,3 mm grubości, z wytłoczonym “E50” na jednej stronie.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eplerenon jest wskazany jako: terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym, z zaburzeniem czynności lewej komory serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40% (ang. left ventricular ejection fraction − LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca. terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg New York Heart Association – NYHA) oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%); patrz punkt 5.1.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki dostępne są postacie zawierające 25 mg i 50 mg substancji czynnej. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale serca: Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy zaczynać od dawki 25 mg raz na dobę, którą należy stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1), do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni od rozpoznania ostrego zawału serca. Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA): U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U chorych, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy dostosować zależnie od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi z Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia Stężenie potasu w surowicy (mmol/l) Czynność Dostosowanie dawki < 5,0 Zwiększyć 25 mg co drugą dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę 5,0 – 5,4 Utrzymać Bez zmiany dawki 5,5 – 5,9 Zmniejszyć 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugą dobę 25 mg co drugą dobę do odstawienia ≥6.0 Odstawić Nie dotyczy Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥6,0 mmol/l, można ponownie rozpocząć stosowanie eplerenonu w dawce 25 mg co drugą dobę, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eplerenonu u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 oraz 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki początkowej u osób w wieku podeszłym nie jest konieczne. Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na lek, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min) początkowa dawka wynosi 25 mg, co drugą dobę, i powinna być dostosowana zależnie od stężenia potasu (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 mL/min z niewydolnością serca po przebytym zawale serca. Podczas stosowania eplerenonu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 mL/min nie zostało zbadane. Stosowanie produktu leczniczego Eplenocard u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny<30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Eplerenon nie ulega dializie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na eplerenon u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u tych chorych częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Eplerenon może być podawany podczas lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l. Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR). Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child Pugh). Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon); patrz punkt 4.5. Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB) i eplerenonem.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia: Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich chorych na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u chorych narażonych na wystąpienie hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po dodaniu eplerenonu do terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistą receptora angiotensyny (ARB). Eplerenon nie powinien być stosowany łącznie z jednoczesną terapią inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB); patrz punkt 4.3 i 4.5. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania EPHESUS (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study), dotyczące chorych z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz punkt 4.2 i 4.3). Zaburzenie czynności wątroby: Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh). Należy monitorować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 4.3). Substancje indukujące CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrolimusu podczas leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.5). Laktoza: tabletki zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu: Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny (ARB): Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistami receptora angiotensyny (ARB). Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjenci w podeszłym wieku.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistą receptora angiotensyny (ARB) i eplerenonem (patrz punkt 4.3 i 4.4). Lit: Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus: Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Leczenie NLPZ może prowadzić do ostrej niewydolności nerek spowodowanej bezpośrednim działaniem tych leków na filtrację kłębuszkową, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka: pacjentów w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych. Pacjenci otrzymujący eplerenon i NLPZ powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek powinna być skontrolowana przed rozpoczęciem leczenia. Trimetoprym: Jednoczesne stosowanie trimetoprymu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna): Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego. Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen: Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd: Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P. Digoksyna: Ekspozycja organizmu na digoksynę (AUC) zwiększa się o 16% (90% przedział ufności: 4% – 30%) podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Warfaryna: Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4: Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas ich jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4: Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu i erytromycyny, sakwinawiru, amiodaronu, diltiazemu, werapamilu lub flukonazolu prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje indukujące CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Większe zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4 np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Leki zobojętniające: Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu leczniczego dla matki.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu leku na płodność u ludzi.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza zdolności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W dwóch badaniach, badaniu przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca EPHESUS, oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Poniżej podano te zdarzenia niepożądane, dla których podejrzewa się związek z leczeniem, gdyż występowały częściej niż w grupie otrzymującej placebo, lub są ciężkie i występowały istotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo, albo były obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zdarzenia niepożądane zostały pogrupowane według układów i narządów, których dotyczą oraz bezwzględnej częstości.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 to< 1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie, zapalenie gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (patrz punkt 4.3 i 4.4), hipercholesterolemia Niezbyt często: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: omdlenia, zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: niedoczulica Zaburzenia serca Często: lewokomorowa niewydolność serca, migotanie przedsionków Niezbyt często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepica tętnic kończyn dolnych, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty Niezbyt często: wzdęcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bolesne skurcze mięśni, ból pleców Niezbyt często: ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.5) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie Niezbyt często: złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często: zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: zmniejszenie ilości receptorów czynnika wzrostu naskórka, zwiększone stężenie glukozy we krwi W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Nie było jednak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy częstością występowania udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30) wobec grupy otrzymującej placebo (22). W badaniu EMPHASIS- HF, liczba przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wynosiła 9 w grupie otrzymującej eplerenon i 8 w grupie otrzymującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty przez hemodializę. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywowany. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć typowe leczenie.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA04 Mechanizm działania Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (regulacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie zmniejszają działania eplerenonu.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach różnych dawek eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie eplerenonu do leczenia standardowego skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobnie, w podbadaniu do badania EPHESUS dotyczącym serca i nerek, wykazano, że leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają fakt blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach. Eplerenon badano w ramach badania EPHESUS. EPHESUS było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. Brało w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania, pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) lub inhibitory reduktazy HMG CoA (60%). W badaniu EPHESUS równorzędnymi punktami końcowymi była umieralność całkowita oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmarło 14,4% pacjentów, których przydzielono do grupy przyjmującej eplerenon, oraz 16,7% pacjentów przyjmujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu oraz u 30,0% pacjentów w grupie placebo. Zatem w badaniu EPHESUS terapia eplerenonem w stosunku do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 i 3,3%. Skuteczność kliniczna została wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia u chorych w wieku powyżej 75 lat nie są jasne.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR, czy QT, u 147 zdrowych osób badanych pod kątem zmian elektrokardiograficznych podczas badań farmakokinetycznych. W badaniu EMPHASIS-HF, wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii został zbadany na podstawie wyników badań u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięli udział pacjenci w wieku co najmniej 55 lat, z frakcją wyrzutową lewej komory serca LVEF 30% lub ≤35%, dodatkowo do czasu trwania zespołu QRS >130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzającym przystąpienie do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/mL lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet). Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Jeżeli natomiast przewidywany współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) wynosił 30-49 mL/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę i została zwiększona do 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, 2737 pacjentów uczestniczyło w randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z zastosowaniem eplerenonu lub placebo, dodanych do terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych (85%), inhibitorów ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), leków beta – adrenolitycznych (87%), leków przeciwzakrzepowych (88%) leków zmniejszających stężenie cholesterolu (63%) oraz glikozydów naparstnicy (27%). Średnia LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość z pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzających randomizację, z czego około 50% z nich w związku z niewydolnością serca. Około 20% pacjentów miało wszczepiane defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizującą (ang. cardiac resynchronization therapy-CRT).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był zgodny we wszystkich opisanych podgrupach. Wtórny punkt końcowy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93;p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej eplerenon i 185 (13,5%) w grupie otrzymującej placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01). W trakcie badania, hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy <4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p<0,0001). Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W trwającym 10 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących ekspozycję organizmu na lek podobną do tej u pacjentów dorosłych, nie obniżało skutecznie ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z udziałem 149 uczestników (w wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny jak u dorosłych.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie prowadzono badań eplerenonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, gdyż badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności leku (patrz punkt 4.2). Nie prowadzono żadnych badań dotyczących długoterminowego wpływu eplerenonu na stężenie hormonów u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność po zastosowaniu 100 mg eplerenonu w formie tabletki podawanej doustnie wynosi 69%. Maksymalne stężenia w osoczu występują po około 1,5 do 2 godzinach. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężeń (AUC) są proporcjonalne do dawki dla dawek od 10 mg do 100 mg, i mniej niż proporcjonalne dla dawek większych niż 100 mg. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie. Dystrybucja Eplerenon wiąże się z białkami osocza w około 50% i jest on wiązany głównie przez kwaśne alfa-1-glikoproteiny. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest oceniana na 42-90 L. Eplerenon nie wiąże się wybiórczo z erytrocytami. Biotransformacja Eplerenon jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Mniej niż 5% dawki eplerenonu znajduje się w moczu i kale w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego znakowanego izotopem radioaktywnym, około 32% dawki zostało wydalone z kałem, a około 67% z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin. Klirens osoczowy wynosi około 10 l/h. Specjalne grupy pacjentów Wiek, płeć i czynniki etniczne: Farmakokinetyka eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę była badana u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet, i u osób rasy czarnej. Farmakokinetyka eplerenonu nie różniła się znamiennie u mężczyzn i kobiet. W stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku występowały większe wartości Cmax (22%) i AUC (45%) w porównaniu do młodszych osób (18 do 45 lat). W stanie stacjonarnym Cmax i AUC były odpowiednio mniejsze o 19% i 26% u osób rasy czarnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież: populacyjny model farmakokinetyczny stężeń eplerenonu uzyskany na podstawie dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 4 do 16 lat wskazuje, że masa ciała pacjenta ma statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jego klirens. Oczekuje się, że objętość dystrybucji i szczytowe stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych o większej masie ciała będą podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała, podczas gdy u pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest o ok. 40% mniejsza niż u typowego dorosłego, natomiast oczekuje się, że szczytowe stężenie leku w surowicy będzie większe. Leczenie eplerenonem pacjentów pediatrycznych rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, zwiększanej do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, a następnie do 50 mg dwa razy na dobę, jeżeli istniały wskazania kliniczne.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy tych dawkach największe stwierdzone stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych nie było istotnie większe niż u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę. Niewydolność nerek: Farmakokinetykę eplerenonu badano u chorych z różnym nasileniem niewydolności nerek oraz u chorych poddawanych hemodializie. W porównaniu do zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax były większe o odpowiednio 38% i 24% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, i mniejsze o odpowiednio 26% i 3% u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Eplerenon nie jest eliminowany drogą hemodializy (patrz punkt 4.4.). Niewydolność wątroby: Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowaną (klasa B w skali Child Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu do osób bez niewydolności wątroby.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cmax w stanie stacjonarnym i AUC były większe o odpowiednio 3,6% i 42% (patrz punkt 4.2.). Ponieważ stosowanie eplerenonu nie było badane u osób z ciężką niewydolnością wątroby, eplerenon jest przeciwwskazany w tej grupie chorych (patrz punkt 4.3.). Niewydolność serca: Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg badano u chorych z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu do zdrowych ochotników w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax były większe o odpowiednio 38% i 30%. Zgodnie z tymi wynikami, populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu oparta o podzbiór chorych z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u chorych z niewydolnością serca był podobny do klirensu u osób zdrowych.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne dotyczące farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zanik gruczołu krokowego u szczurów i psów, gdy ekspozycja na lek była nieznacznie większa od ekspozycji w warunkach klinicznych. Zmiany w gruczole krokowym nie były związane z niepożądanymi skutkami czynnościowymi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

CHPL leku Eplenocard, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (Benecel E3) Kroskarmeloza sodowa (typ A) Talk Magnezu stearynian Otoczka: Opadry 02F220004 (yellow): Makrogol /PEG 6000 HPMC 2910/Hypromeloza 5 cP Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCV/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 20, 28, 30, 50, 90, 100 i 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych zaleceń.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enplerasa, 25 mg, tabletki powlekane Enplerasa, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eplerenonu. 50 mg: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg eplerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 25 mg: każda tabletka powlekana zawiera 34,5 mg laktozy jednowodnej. 50 mg: każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (Tabletka). 25 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone „25” na jednej stronie. Wymiary: średnica 6 mm. 50 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone „50” na jednej stronie. Wymiary: średnica 7,5 mm.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eplerenon jest wskazany jako: terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym, z zaburzeniem czynności lewej komory serca (LVEF ≤ 40 %, ang. left ventricular ejection fraction − LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca. terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki dostępne są postacie zawierające 25 mg i 50 mg substancji czynnej. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale serca: Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy zaczynać od dawki 25 mg raz na dobę, którą należy stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1), do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni od rozpoznania ostrego zawału serca. Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA): U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II wg NYHA, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy dostosować zależnie od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi z Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia Stężenie potasu w surowicy (mmol/L) Działanie Dostosowanie dawki < 5,0 zwiększenie dawki 25 mg co drugą dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę 5,0 – 5,4 utrzymanie dawki bez zmiany dawki 5,5 – 5,9 zmniejszenie dawki 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugą dobę 25 mg co drugą dobę aż do wstrzymania ≥ 6,0 wstrzymanie stosowania nie dotyczy Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥ 6,0 mmol/l, można ponownie rozpocząć stosowanie eplerenonu w dawce 25 mg co drugą dobę, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 5.1 i 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki początkowej u osób w wieku podeszłym nie jest konieczne. Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na produkt leczniczy, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) początkowa dawka wynosi 25 mg, co drugą dobę i powinna być dostosowana zależnie od stężenia potasu (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min z niewydolnością serca po przebytym zawale serca. Podczas stosowania eplerenonu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min nie zostało zbadane. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Enplerasa nie ulega dializie. Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na produkt Enplerasa u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u nich częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Leczenie skojarzone: W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Eplerenon może być podawany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l. Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR). Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child Pugh) Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, preparatów potasu lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon); (patrz punkt 4.5) Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB) z eplerenonem.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u pacjentów narażonych na wystąpienie hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po dodaniu eplerenonu do terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistą receptora angiotensyny (ARB). Eplerenon nie powinien być stosowany z jednoczesną terapią inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB); (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania EPHESUS dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh). Należy monitorować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Substancje indukujące CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrolimusu podczas leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.5). Enplerasa zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego. Enplerasa zawiera sód.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny (ARB) Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistami receptora angiotensyny (ARB). Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjenci w podeszłym wieku.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistą receptora angiotensyny (ARB) i eplerenonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Leczenie NLPZ może prowadzić do ostrej niewydolności nerek spowodowanej bezpośrednim działaniem tych leków na filtrację kłębuszkową, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka (pacjentów w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych). Pacjenci otrzymujący eplerenon i NLPZ powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek powinna być skontrolowana przed rozpoczęciem leczenia. Trimetoprym Jednoczesne stosowanie trimetoprymu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P. Digoksyna Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na digoksynę wzrasta o 16% (90% CI: 4% – 30%) w przypadku jednoczesnego podawania z eplerenonem. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu i erytromycyny, sakwinawiru, amiodaronu, diltiazemu, werapamilu i flukonazolu prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje indukujące CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Większe zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4 np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Leki zobojętniające Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania leku dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza zdolności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W dwóch badaniach, badaniu przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study − EPHESUS), oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem, hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Niżej wymieniono działania niepożądane, dla których podejrzewa się związek z leczeniem i które występowały częściej niż w grupie placebo albo są ciężkie i występowały znacznie częściej niż w grupie placebo, lub były obserwowane po wprowadzeniu eplerenonu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i bezwzględną częstością.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość określono następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach kontrolowanych placebo Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie, zapalenie gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4); hipercholesterolemia, hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często Niezbyt często omdlenie, zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica Zaburzenia serca Często Niezbyt często niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zakrzepica tętnic kończyn, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Niezbyt często biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, wzdęcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Niezbyt często skurcze mięśni, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często astenia, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często Niezbyt często zwiększenie stężenia mocznika we krwi; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększenie stężenia glukozy we krwi W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat), ale nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między częstością udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30) a częstością w grupie placebo (22).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu EMPHASIS-HF udar u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) stwierdzono u 9 pacjentów otrzymujących eplerenon i 8 otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywny. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć standardowe leczenie.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA04 Mechanizm działania Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych. Działania farmakodynamiczne Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (ujemne sprzężenie zwrotne). Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie kompensują działania eplerenonu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach różnych dawek eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA) dodanie eplerenonu do standardowego leczenia powodowało przewidywane, zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu cząstkowym dotyczącym serca i nerek w ramach badania EPHESUS wykazano, że leczenie eplerenonem prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają fakt blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach. Skuteczność działania eplerenonu i przeżycie pacjentów z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego oceniano w trwającym 3 lata, kontrolowanym placebo badaniu EPHESUS z podwójnie ślepą próbą. Brało w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory [określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≤40%] i klinicznymi objawami niewydolności serca.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali standardowe leczenie uzupełnione o eplerenon (w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, zwiększanej po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy było <5,0 mmol/l) lub o placebo. Podczas badania uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) lub inhibitory reduktazy HMG CoA (60%). W badaniu EPHESUS wspólnymi głównymi punktami końcowymi była umieralność z dowolnej przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmarło 14,4% pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej eplerenon oraz 16,7% pacjentów otrzymujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny), a złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu i u 30,0% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zatem w badaniu EPHESUS eplerenon, w porównaniu z placebo, zmniejszył ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,008), głównie przez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Eplerenon zmniejszył ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%. Skuteczność kliniczną wykazano głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie są jasne. Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA poprawiła się lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu z placebo.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hiperkaliemia wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001), a częstość hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon i 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p <0,001). U 147 zdrowych osób, u których w ramach badań farmakokinetycznych oceniano zmiany elektrokardiograficzne, nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR lub QT. Badanie EMPHASIS-HF W badaniu EMPHASIS-HF zbadano wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki kliniczne u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa II wg NYHA). Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, z LVEF ≤30% lub z LVEF ≤35% i czasem trwania zespołu QRS >130 msec, którzy byli albo hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, albo ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brain natriuretic peptide, BNP) wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. Alternatywnie, jeśli szacowana wartość GFR wynosiła 30-49 ml/min/1,73 m2, początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg co drugi dzień i była zwiększona do 25 mg raz na dobę. Łącznie 2737 pacjentów zakwalifikowano losowo (podwójnie ślepa próba) do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, dodane do terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych (85%), inhibitorów ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), leków beta-adrenolitycznych (87%), leków przeciwzakrzepowych (88%), leków zmniejszających stężenie lipidów (63%) i glikozydów naparstnicy (27%).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy do czasu randomizacji, z czego około 50% z nich z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną. Pierwszorzędowy punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był zgodny we wszystkich określonych wcześniej podgrupach. Wtórny punkt końcowy, zgon z dowolnej przyczyny, wystąpił u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p=0,008).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej eplerenon i u 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01). W trakcie badania hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) stwierdzono u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p <0,001). Hipokaliemia (definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p<0,0001). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W trwającym 10 tygodni badaniu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (zakres wieku od 4 do 16 lat, n=304) podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg na dobę) powodujących ekspozycję podobną do uzyskanej u dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży u 149 pacjentów (zakres wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny, jak u dorosłych. Nie badano działania eplerenonu u dzieci w wieku poniżej 4 lat z nadciśnieniem tętniczym, gdyż badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności (patrz punkt 4.2). Nie badano długotrwałego wpływu produktu leczniczego na status hormonalny dzieci i młodzieży.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność eplerenonu wynosi 69% po podaniu doustnym tabletki o mocy 100 mg. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 1,5 do 2 godzin. Zarówno maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą (AUC) są proporcjonalne do dawki w zakresie od 10 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne dla dawek większych niż 100 mg. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie wpływa na wchłanianie. Dystrybucja Eplerenon wiąże się w około 50% z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 42-90 l. Eplerenon nie wiąże się wybiórczo z erytrocytami. Metabolizm W metabolizmie eplerenonu bierze udział głównie izoenzym CYP3A4. Nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu. Wydalanie Mniej niż 5% dawki eplerenonu znajduje się w postaci niezmienionej w moczu i kale.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej eplerenonu znakowanego izotopem, około 32% dawki zostało wydalone z kałem, a około 67% w moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin, a pozorny klirens osoczowy wynosi około 10 l/godzinę. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i rasa Badano farmakokinetykę eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet oraz u osób rasy czarnej. Farmakokinetyka eplerenonu u mężczyzn i kobiet nie różniła się znacząco. U osób w podeszłym wieku wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były większe, odpowiednio o 22% i 45% w porównaniu z osobami młodszymi (w wieku 18 do 45 lat). U osób rasy czarnej wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były mniejsze odpowiednio o 19% i 26% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny stężeń eplerenonu z dwóch badań z udziałem 51 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 4 do 16 lat wykazał, że masa ciała pacjenta miała statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jej klirens. Szacuje się, że objętość dystrybucji eplerenonu i najwyższa ekspozycja u cięższych pacjentów pediatrycznych są podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała; u lżejszych pacjentów o wadze 45 kg objętość dystrybucji jest o około 40% mniejsza, a najwyższa ekspozycja jest większa niż u osób dorosłych o przeciętnej masie ciała. Leczenie eplerenonem rozpoczęto od dawki 25 mg przyjmowanej raz na dobę u dzieci i zwiększono ją do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, i ostatecznie do 50 mg dwa razy na dobę, jeśli było to wskazane klinicznie. W przypadku tych dawek najwyższe obserwowane stężenia eplerenonu u dzieci i młodzieży nie było istotnie wyższe niż u dorosłych pacjentów, którym podawano dawkę 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. W porównaniu z grupą kontrolną, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym były większe o odpowiednio 38% i 24% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i mniejsze o odpowiednio 26% i 3% u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaobserwowano zależności między klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Eplerenonu nie można usunąć za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były większe o odpowiednio 3,6% i 42% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ nie zbadano stosowania eplerenonu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jest on przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność serca Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg oceniano u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu ze zdrowymi osobami w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca były większe o odpowiednio 38% i 30%. Zgodnie z tymi wynikami i jak wskazuje populacyjna analiza farmakokinetyczna danych uzyskanych w podzbiorze pacjentów z badania EPHESUS, klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i u osób zdrowych w podeszłym wieku był podobny.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zanik gruczołu krokowego u szczurów i psów przy ekspozycji na eplerenon nieznacznie większej od ekspozycji w warunkach klinicznych. Zmiany w gruczole krokowym nie były związane z niepożądanymi skutkami czynnościowymi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające: 10, 20, 28, 30, 50, 90 lub 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Perforowane blistry jednodawkowe z białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające: 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enplerasa, 25 mg, tabletki powlekane Enplerasa, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eplerenonu. 50 mg: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg eplerenonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 25 mg: każda tabletka powlekana zawiera 34,5 mg laktozy jednowodnej. 50 mg: każda tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (Tabletka). 25 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone „25” na jednej stronie. Wymiary: średnica 6 mm. 50 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone „50” na jednej stronie. Wymiary: średnica 7,5 mm.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Eplerenon jest wskazany jako: terapia dodana do standardowego leczenia obejmującego stosowanie beta-adrenolityków, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym, z zaburzeniem czynności lewej komory serca (LVEF ≤ 40 %, ang. left ventricular ejection fraction − LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca po przebytym niedawno zawale serca. terapia dodana do standardowego leczenia, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA) oraz z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF ≤30%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki dostępne są postacie zawierające 25 mg i 50 mg substancji czynnej. Maksymalna dawka wynosi 50 mg na dobę. Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale serca: Zalecana dawka podtrzymująca eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy zaczynać od dawki 25 mg raz na dobę, którą należy stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy (patrz Tabela 1), do dawki docelowej 50 mg raz na dobę. Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3-14 dni od rozpoznania ostrego zawału serca. Pacjenci z (przewlekłą) niewydolnością serca (klasa II wg NYHA): U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II wg NYHA, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę, a następnie stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, kontrolując stężenie potasu w surowicy, do dawki docelowej 50 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy wynosi >5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.3). Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki. Następnie stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb. Po rozpoczęciu leczenia, dawkę należy dostosować zależnie od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z danymi z Tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia Stężenie potasu w surowicy (mmol/L) < 5,0: zwiększenie dawki 25 mg co drugą dobę do 25 mg raz na dobę, 25 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę 5,0 – 5,4: utrzymanie dawki bez zmiany 5,5 – 5,9: zmniejszenie dawki 50 mg raz na dobę do 25 mg raz na dobę, 25 mg raz na dobę do 25 mg co drugą dobę, 25 mg co drugą dobę aż do wstrzymania ≥ 6,0: wstrzymanie stosowania Po odstawieniu eplerenonu z powodu stężenia potasu w surowicy ≥ 6,0 mmol/l, można ponownie rozpocząć stosowanie eplerenonu w dawce 25 mg co drugą dobę, kiedy stężenie potasu zmniejszy się poniżej 5,0 mmol/l.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 5.1 i 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki początkowej u osób w wieku podeszłym nie jest konieczne. Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na produkt leczniczy, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) początkowa dawka wynosi 25 mg, co drugą dobę i powinna być dostosowana zależnie od stężenia potasu (patrz Tabela 1). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min z niewydolnością serca po przebytym zawale serca. Podczas stosowania eplerenonu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min nie zostało zbadane. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Enplerasa nie ulega dializie. Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na produkt Enplerasa u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u nich częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Leczenie skojarzone: W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Dawka nie powinna być większa niż 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Eplerenon może być podawany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l. Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR). Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child Pugh) Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, preparatów potasu lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon); (patrz punkt 4.5) Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB) z eplerenonem.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u pacjentów narażonych na wystąpienie hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po dodaniu eplerenonu do terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistą receptora angiotensyny (ARB). Eplerenon nie powinien być stosowany z jednoczesną terapią inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB); (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania EPHESUS dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh). Należy monitorować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Substancje indukujące CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrolimusu podczas leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.5). Enplerasa zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego. Enplerasa zawiera sód.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny (ARB) Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistami receptora angiotensyny (ARB). Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjenci w podeszłym wieku.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistą receptora angiotensyny (ARB) i eplerenonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Leczenie NLPZ może prowadzić do ostrej niewydolności nerek spowodowanej bezpośrednim działaniem tych leków na filtrację kłębuszkową, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka (pacjentów w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych). Pacjenci otrzymujący eplerenon i NLPZ powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek powinna być skontrolowana przed rozpoczęciem leczenia. Trimetoprym Jednoczesne stosowanie trimetoprymu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P. Digoksyna Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na digoksynę wzrasta o 16% (90% CI: 4% – 30%) w przypadku jednoczesnego podawania z eplerenonem. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie eplerenonu i erytromycyny, sakwinawiru, amiodaronu, diltiazemu, werapamilu i flukonazolu prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Substancje indukujące CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Większe zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4 np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Leki zobojętniające Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując eplerenon kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Ze względu na nieznaną możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy zdecydować o zaprzestaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania leku dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza zdolności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W dwóch badaniach, badaniu przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study − EPHESUS), oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem, hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Niżej wymieniono działania niepożądane, dla których podejrzewa się związek z leczeniem i które występowały częściej niż w grupie placebo albo są ciężkie i występowały znacznie częściej niż w grupie placebo, lub były obserwowane po wprowadzeniu eplerenonu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i bezwzględną częstością.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość określono następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach kontrolowanych placebo Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie, zapalenie gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Niezbyt często hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4); hipercholesterolemia, hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często Niezbyt często omdlenie, zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica Zaburzenia serca Często Niezbyt często niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zakrzepica tętnic kończyn, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Niezbyt często biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, wzdęcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Niezbyt często skurcze mięśni, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często astenia, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często Niezbyt często zwiększenie stężenia mocznika we krwi; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększenie stężenia glukozy we krwi W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat), ale nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między częstością udaru w grupie otrzymującej eplerenon (30) a częstością w grupie placebo (22).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu EMPHASIS-HF udar u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) stwierdzono u 9 pacjentów otrzymujących eplerenon i 8 otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywny. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć standardowe leczenie.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C03DA04 Mechanizm działania Eplerenon wykazuje względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Eplerenon zapobiega wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych. Działania farmakodynamiczne Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy, związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (ujemne sprzężenie zwrotne). Wynikająca z tego zwiększona aktywność reninowa osocza i zwiększone stężenie krążącego aldosteronu nie kompensują działania eplerenonu.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach różnych dawek eplerenonu w przewlekłej niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA) dodanie eplerenonu do standardowego leczenia powodowało przewidywane, zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu cząstkowym dotyczącym serca i nerek w ramach badania EPHESUS wykazano, że leczenie eplerenonem prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Te wyniki potwierdzają fakt blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w tych populacjach. Skuteczność działania eplerenonu i przeżycie pacjentów z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego oceniano w trwającym 3 lata, kontrolowanym placebo badaniu EPHESUS z podwójnie ślepą próbą. Brało w nim udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory [określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≤40%] i klinicznymi objawami niewydolności serca.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali standardowe leczenie uzupełnione o eplerenon (w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, zwiększanej po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy było <5,0 mmol/l) lub o placebo. Podczas badania uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory ACE (90%), beta-adrenolityki (83%), azotany (72%), diuretyki pętlowe (66%) lub inhibitory reduktazy HMG CoA (60%). W badaniu EPHESUS wspólnymi głównymi punktami końcowymi była umieralność z dowolnej przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmarło 14,4% pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej eplerenon oraz 16,7% pacjentów otrzymujących placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny), a złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu i u 30,0% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zatem w badaniu EPHESUS eplerenon, w porównaniu z placebo, zmniejszył ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,008), głównie przez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Eplerenon zmniejszył ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%. Skuteczność kliniczną wykazano głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści z leczenia pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie są jasne. Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA poprawiła się lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu z placebo.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hiperkaliemia wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001), a częstość hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon i 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p <0,001). U 147 zdrowych osób, u których w ramach badań farmakokinetycznych oceniano zmiany elektrokardiograficzne, nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR lub QT. W badaniu EMPHASIS-HF zbadano wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki kliniczne u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa II wg NYHA). Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, z LVEF ≤30% lub z LVEF ≤35% i czasem trwania zespołu QRS >130 msec, którzy byli albo hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, albo ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brain natriuretic peptide, BNP) wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. Alternatywnie, jeśli szacowana wartość GFR wynosiła 30-49 ml/min/1,73 m2, początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg co drugi dzień i była zwiększona do 25 mg raz na dobę. Łącznie 2737 pacjentów zakwalifikowano losowo (podwójnie ślepa próba) do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, dodane do terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych (85%), inhibitorów ACE (78%), antagonistów receptora angiotensyny II (19%), leków beta-adrenolitycznych (87%), leków przeciwzakrzepowych (88%), leków zmniejszających stężenie lipidów (63%) i glikozydów naparstnicy (27%).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość LVEF wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy do czasu randomizacji, z czego około 50% z nich z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną. Pierwszorzędowy punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był zgodny we wszystkich określonych wcześniej podgrupach. Wtórny punkt końcowy, zgon z dowolnej przyczyny, wystąpił u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p=0,008).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej eplerenon i u 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01). W trakcie badania hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) stwierdzono u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p <0,001). Hipokaliemia (definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p<0,0001). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W trwającym 10 tygodni badaniu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (zakres wieku od 4 do 16 lat, n=304) podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg na dobę) powodujących ekspozycję podobną do uzyskanej u dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży u 149 pacjentów (zakres wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny, jak u dorosłych. Nie badano działania eplerenonu u dzieci w wieku poniżej 4 lat z nadciśnieniem tętniczym, gdyż badanie z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności (patrz punkt 4.2). Nie badano długotrwałego wpływu produktu leczniczego na status hormonalny dzieci i młodzieży.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność eplerenonu wynosi 69% po podaniu doustnym tabletki o mocy 100 mg. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 1,5 do 2 godzin. Zarówno maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą (AUC) są proporcjonalne do dawki w zakresie od 10 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne dla dawek większych niż 100 mg. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Pokarm nie wpływa na wchłanianie. Dystrybucja Eplerenon wiąże się w około 50% z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 42-90 l. Eplerenon nie wiąże się wybiórczo z erytrocytami. Metabolizm W metabolizmie eplerenonu bierze udział głównie izoenzym CYP3A4. Nie zidentyfikowano żadnych czynnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu. Wydalanie Mniej niż 5% dawki eplerenonu znajduje się w postaci niezmienionej w moczu i kale.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej eplerenonu znakowanego izotopem, około 32% dawki zostało wydalone z kałem, a około 67% w moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3 do 6 godzin, a pozorny klirens osoczowy wynosi około 10 l/godzinę. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i rasa Badano farmakokinetykę eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet oraz u osób rasy czarnej. Farmakokinetyka eplerenonu u mężczyzn i kobiet nie różniła się znacząco. U osób w podeszłym wieku wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były większe, odpowiednio o 22% i 45% w porównaniu z osobami młodszymi (w wieku 18 do 45 lat). U osób rasy czarnej wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były mniejsze odpowiednio o 19% i 26% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Populacyjny model farmakokinetyczny stężeń eplerenonu z dwóch badań z udziałem 51 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 4 do 16 lat wykazał, że masa ciała pacjenta miała statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jej klirens. Szacuje się, że objętość dystrybucji eplerenonu i najwyższa ekspozycja u cięższych pacjentów pediatrycznych są podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała; u lżejszych pacjentów o wadze 45 kg objętość dystrybucji jest o około 40% mniejsza, a najwyższa ekspozycja jest większa niż u osób dorosłych o przeciętnej masie ciała. Leczenie eplerenonem rozpoczęto od dawki 25 mg przyjmowanej raz na dobę u dzieci i zwiększono ją do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, i ostatecznie do 50 mg dwa razy na dobę, jeśli było to wskazane klinicznie. W przypadku tych dawek najwyższe obserwowane stężenia eplerenonu u dzieci i młodzieży nie było istotnie wyższe niż u dorosłych pacjentów, którym podawano dawkę 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. W porównaniu z grupą kontrolną, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym były większe o odpowiednio 38% i 24% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i mniejsze o odpowiednio 26% i 3% u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaobserwowano zależności między klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Eplerenonu nie można usunąć za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były większe o odpowiednio 3,6% i 42% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ nie zbadano stosowania eplerenonu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jest on przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność serca Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg oceniano u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu ze zdrowymi osobami w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca były większe o odpowiednio 38% i 30%. Zgodnie z tymi wynikami i jak wskazuje populacyjna analiza farmakokinetyczna danych uzyskanych w podzbiorze pacjentów z badania EPHESUS, klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i u osób zdrowych w podeszłym wieku był podobny.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zanik gruczołu krokowego u szczurów i psów przy ekspozycji na eplerenon nieznacznie większej od ekspozycji w warunkach klinicznych. Zmiany w gruczole krokowym nie były związane z niepożądanymi skutkami czynnościowymi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające: 10, 20, 28, 30, 50, 90 lub 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Perforowane blistry jednodawkowe z białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające: 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Enplerasa, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPIRONOL 100, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 100 mg spironolaktonu (Spironolactonum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 237,00 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane, barwy prawie białej do kremowej, obustronnie wypukłe, okrągłe, z rowkiem umożliwiającym podział, wytłoczonym po jednej stronie tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zastoinowa niewydolność serca. Marskość wątroby z wodobrzuszem i obrzękiem. Wodobrzusze w przebiegu nowotworu złośliwego. Zespół nerczycowy. Diagnostyka i leczenie pierwotnego hiperaldosteronizmu. Leczenie nadciśnienia tętniczego, jako dodatkowy produkt leczniczy u pacjentów niereagujących dostatecznie na inne leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie dzieci należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry. Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zastoinowa niewydolność serca z obrzękiem W leczeniu obrzęków zaleca się zastosowanie dawki początkowej spironolaktonu 100 mg/dobę podawanej w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, jednak zakres dawek może wynosić od 25 mg do 200 mg na dobę. Dawkę podtrzymującą należy wyznaczyć indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA) Na podstawie danych uzyskanych w badaniu RALES (ang. Randomized Aldactone Evaluation Study – patrz także punkt 5.1), należy rozpocząć leczenie spironolaktonem w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu ze standardową terapią, jeżeli stężenie potasu w surowicy wynosi ≤ 5 mEq/L, a stężenie kreatyniny w surowicy wynosi ≤ 2,5 mg/dL. Jeżeli jest to klinicznie wskazane, u pacjentów tolerujących dawkę 25 mg raz na dobę, dawkowanie można zwiększyć do 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 25 mg raz na dobę, dawkowanie można zmniejszyć do 25 mg podawanych co drugą dobę. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania stężenia potasu i kreatyniny w surowicy, patrz punkt 4.4 Hiperkaliemia u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Marskość wątroby z wodobrzuszem i obrzękiem Jeżeli stosunek jonów Na+/K+ w moczu ma wartość większą niż 1,0, należy zastosować dawkę 100 mg/dobę. Jeżeli stosunek ten ma wartość mniejszą niż 1,0, zaleca się dawkę 200-400 mg/dobę. Dawkę podtrzymującą należy wyznaczyć indywidualnie dla każdego pacjenta. Wodobrzusze w przebiegu nowotworu złośliwego Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 100-200 mg/dobę. W ciężkich przypadkach, dawkę można stopniowo zwiększać do 400 mg/dobę. Gdy obrzęki są odpowiednio kontrolowane, dawkę podtrzymującą należy wyznaczyć indywidualnie dla każdego pacjenta. Zespół nerczycowy Zwykle stosowana dawka wynosi 100-200 mg/dobę.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Nie wykazano, by spironolakton posiadał działanie przeciwzapalne ani też wpływał na proces patologiczny. Stosowanie spironolaktonu jest zalecane jedynie w przypadku, gdy leczenie glikokortykosteroidami nie jest wystarczająco skuteczne. Diagnostyka i leczenie pierwotnego hiperaldosteronizmu Produkt leczniczy Spironol 100 może być stosowany jako wstępna procedura diagnostyczna w celu dostarczenia pośrednich dowodów na hiperaldosteronizm pierwotny w czasie, gdy pacjenci stosują normalną dietę. Test długotrwały: Produkt leczniczy Spironol 100 stosuje się w dawce dobowej wynoszącej 400 mg przez trzy do czterech tygodni. Wyrównanie hipokaliemii i nadciśnienia tętniczego dostarcza wstępnych dowodów do diagnozy pierwotnego hiperaldosteronizmu. Test krótkotrwały: Produkt leczniczy Spironol 100 stosuje się w dawce dobowej wynoszącej 400 mg przez cztery dni.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podczas podawania produktu leczniczego Spironol 100 stężenie potasu w surowicy wzrasta, a po odstawieniu maleje, należy rozważyć wstępną diagnozę pierwotnego hiperaldosteronizmu. Gdy diagnoza hiperaldosteronizmu zostanie potwierdzona przez bardziej wiarygodne procedury diagnostyczne, produkt leczniczy Spironol 100 można stosować w dawce dobowej wynoszącej 100-400 mg jako przygotowanie do zabiegu operacyjnego. U pacjentów nie zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego, produkt leczniczy Spironol 100 można stosować jako długotrwałe leczenie podtrzymujące w najmniejszej skutecznej dawce, określonej indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie nadciśnienia tętniczego Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 25 do 100 mg na dobę. Pełny efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle w ciągu około 2 tygodni, co należy uwzględnić podczas dostosowania dawki.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania spironolaktonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy są już leczeni inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensynowego, należy skontrolować stężenie potasu i kreatyniny we krwi. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli stężenie potasu we krwi wynosi > 5,0 mmol/L lub stężenie kreatyniny we krwi wynosi > 2,5 mg/dL. Konieczne jest częste monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Leczenie skojarzone należy czasowo wstrzymać lub przerwać w przypadku wzrostu stężenia potasu we krwi powyżej 5,0 mmol/L lub stężenia kreatyniny we krwi powyżej 2,5 mg/dL (patrz punkt 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Zaleca się rozpoczynanie leczenia od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo zwiększać ją, o ile jest to konieczne, aż do uzyskania maksymalnych korzyści.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń wątroby i nerek, ponieważ u tych pacjentów może być zmieniony metabolizm i wydalanie produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Należy stosować dawkę początkową wynoszącą 1-3 mg spironolaktonu na kilogram masy ciała podawaną w dawkach podzielonych. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji na leczenie oraz tolerancji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie dzieci należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się podawanie produktu leczniczego Spironol 100 raz na dobę podczas posiłku.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie spironolaktonu jest przeciwwskazane u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, u których występuje: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ostra niewydolność nerek, ciężkie zaburzenia czynności nerek, bezmocz; choroba Addisona; hiperkaliemia; jednoczesne stosowanie eplerenonu lub innych leków moczopędnych oszczędzających potas. Stosowanie spironolaktonu jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie należy stosować produktu leczniczego Spironol 100 jednocześnie z innymi lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas oraz nie należy rutynowo podawać suplementów potasu, ponieważ może wystąpić hiperkaliemia.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równowaga wodno-elektrolitowa: należy regularnie kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z nadmierną podażą potasu może wystąpić hiperkaliemia, która może powodować zaburzenia rytmu serca, w tym prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy odstawić produkt leczniczy Spironol 100 oraz, o ile to konieczne, należy zastosować leczenie w celu zmniejszenia stężenia potasu w surowicy do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). U niektórych pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby zgłaszano występowanie odwracalnej kwasicy metabolicznej hiperchloremicznej, zwykle równocześnie z hiperkaliemią, nawet w przypadku prawidłowej czynności nerek.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Spironol 100 z innymi diuretykami oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), antagonistami receptora angiotensyny II, antagonistami aldosteronu, heparyną (w tym heparyną drobnocząsteczkową) lub z innymi lekami, o których wiadomo, że powodują hiperkaliemię, tj. suplementami potasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub w przypadku stosowania diety z dużą zawartością potasu, może powodować ciężką hiperkaliemię. Mocznik: Zgłaszano występowanie przemijającego zwiększenia stężenia mocznika we krwi związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Spironol 100, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Hiperkaliemia u pacjentów z ciężką niewydolnością serca Hiperkaliemia może prowadzić do zgonu. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca stosujących spironolakton istotne jest monitorowanie i postępowanie odnośnie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania innych leków moczopędnych oszczędzających potas. Należy również unikać stosowania doustnych suplementów potasu u pacjentów z stężeniem potasu w surowicy > 3,5 mEq/L. Zalecana częstość monitorowania stężenia potasu i kreatyniny to raz w tygodniu po rozpoczęciu stosowania lub zwiększenia dawki spironolaktonu, raz na miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, później raz na kwartał przez rok, a następnie co 6 miesięcy. Leczenie należy odstawić lub czasowo przerwać w przypadku stężenia potasu w surowicy > 5 mEq/L lub stężenia kreatyniny w surowicy > 4 mg/dL (patrz punkt 4.2 Ciężka niewydolność serca). Dzieci i młodzież: Ze względu na ryzyko hiperkaliemii należy zachować ostrożność podczas stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym z łagodną niewydolnością nerek. (Spironolakton jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, patrz punkt 4.3).

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze: Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletki powlekane Spironol zawierają laurylosiarczan sodu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie leków powodujących hiperkaliemię jednocześnie ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Spironol 100 z trimetoprimem/sulfametoksazolem (kotrimoksazol) może powodować istotną klinicznie hiperkaliemię. Stosowanie spironolaktonu było związane ze zwiększeniem stężenia digoksyny w surowicy i wpływem na wyniki niektórych testów do oznaczania stężenia digoksyny w surowicy. U pacjentów otrzymujących jednocześnie digoksynę i spironolakton należy monitorować reakcję kliniczną na digoksynę za pomocą metod innych niż stężenie digoksyny w surowicy, chyba że zostało dowiedzione, że leczenie spironolaktonem nie ma wpływu na metodę oznaczania digoksyny. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki digoksyny, należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich objawy zwiększonego lub zmniejszonego działania digoksyny.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Może wystąpić nasilenie działania produktów leczniczych obniżających ciśnienie tętnicze oraz zaistnieć konieczność zmniejszenia ich dawki w przypadku, gdy produkt leczniczy Spironol 100 zostanie dodany do schematu leczenia. Inhibitory ACE powodują zmniejszenie wydzielania aldosteronu, dlatego nie należy stosować ich rutynowo w skojarzeniu ze spironolaktonem, szczególnie u pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek. Należy unikać jednoczesnego stosowania karbenoksolonu, ponieważ związek ten może powodować retencję sodu i przez to zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Spironol 100. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak aspiryna, indometacyna i kwas mefenamowy, może osłabiać skuteczność natriuretyczną leków moczopędnych poprzez zahamowanie wytwarzania prostaglandyn w nerkach oraz wykazano, że hamuje moczopędne działanie spironolaktonu. Spironolakton osłabia reakcję naczyń na noradrenalinę.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych produktem leczniczym Spironol 100 w przypadku znieczulenia miejscowego lub ogólnego. W analizach fluorymetrycznych, spironolakton może zaburzać oznaczanie związków z podobnymi właściwościami fluorescencyjnymi. Wykazano, że spironolakton wydłuża okres półtrwania digoksyny. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA, ang. prostate specific antigen) u pacjentów z nowotworem złośliwym gruczołu krokowego leczonych abirateronem. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z abirateronem. Spironolakton zwiększa metabolizm antypiryny. Spironolakton może oddziaływać z zestawami do oznaczania stężenia digoksyny w osoczu.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania spironolaktonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, związany z antyandrogennym działaniem spironolaktonu (patrz punkt 5.3). Diuretyki mogą powodować zmniejszenie perfuzji łożyska, a tym samym zaburzenie wzrostu wewnątrzmacicznego i dlatego nie są zalecane w standardowym leczeniu nadciśnienia tętniczego i obrzęków podczas ciąży. Spironolakton nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersi? Kanrenon, główny aktywny metabolit spironolaktonu, przenika do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu spironolaktonu na noworodki/niemowlęta. Nie należy stosować spironolaktonu w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przy podejmowaniu decyzji odnośnie przerwania karmienia piersią lub przerwania/powstrzymania się od stosowania spironolaktonu, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Spironolakton podawany samicom myszy zmniejszał płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie senności i zawrotów głowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu poznania indywidualnej reakcji na rozpoczęte leczenie.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Może rozwinąć się ginekomastia związana ze stosowaniem spironolaktonu. Rozwój ginekomastii wydaje się być związany zarówno z dawką, jak również z długością leczenia i zwykle jest odwracalny po odstawieniu produktu leczniczego. W rzadkich przypadkach niewielkie powiększenie piersi może się utrzymywać. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem spironolaktonu: Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia, zaburzenia elektrolitowe Zaburzenia psychiczne: splątanie, zmiany libido Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), łysienie, nadmierne owłosienie, pemfigoid Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia, ból piersi (mężczyźni), zaburzenia miesiączkowania, ból piersi (kobiety) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: złe samopoczucie Wykaz skrótów: CDS = podstawowe dane (ang.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Core Data Sheet); LLT = termin niższego poziomu (ang. lower level term); PT = preferowana terminologia (ang. preferred term); WHO-ART = terminologia Światowej Organizacji Zdrowia dotycząca działań niepożądanych (ang. World Health Organization Adverse Drug Reaction Terminology). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania mogą być następujące: senność, splątanie, nudności, wymioty, zawroty głowy lub biegunka. Może wystąpić hiponatremia lub hiperkaliemia, ale jest mało prawdopodobne, że objawy te są związane z ostrym przedawkowaniem. Objawy hiperkaliemii mogą być następujące: parestezja, osłabienie, porażenie wiotkie lub kurcze mięśni, a ponadto mogą być klinicznie trudne do odróżnienia od hipokaliemii. Najwcześniejszym specyficznym objawem przedmiotowym zaburzeń stężenia potasu są zmiany z zapisie elektrokardiograficznym. Nie jest znana specyficzna odtrutka. Można spodziewać się poprawy po odstawieniu produktu leczniczego. Wskazane może być ogólne leczenie podtrzymujące, w tym wymiana płynów i elektrolitów. W leczeniu hiperkaliemii należy zmniejszyć podaż potasu, podać leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu, glukozę we wlewie dożylnym oraz insulinę lub doustnie żywice jonowymienne.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki oszczędzające potas, antagoniści aldosteronu, kod ATC: C 03 DA 01 Mechanizm działania Spironolakton, jako kompetytywny antagonista aldosteronu, powoduje zwiększenie wydalania sodu z jednoczesnym zmniejszeniem wydalania potasu w części dystalnej kanalika nerkowego. Wykazuje stopniowe i przedłużone działanie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ciężka niewydolność serca: W międzynarodowym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu RALES (ang. The Randomized Aldactone Evaluation Study) uczestniczyło 1663 pacjentów z frakcją wyrzutową ≤ 35%, niewydolnością serca klasy IV wg NYHA w ciągu minionych 6 miesięcy oraz niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA w momencie randomizacji. Wszyscy pacjenci stosowali diuretyki pętlowe, 97% stosowało inhibitor ACE, a 78% przyjmowało digoksynę (w czasie przeprowadzania tego badania, leki beta-adrenolityczne nie były szeroko stosowane w leczeniu niewydolności serca i jedynie 15% pacjentów stosowało leki beta-adrenolityczne).

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło >2,5 mg/dL, lub u których zwiększyło się w ostatnim czasie o 25%, lub u których wyjściowe stężenie potasu wynosiło >5,0 mEq/L zostali wykluczeni z badania. Pacjentów przydzielono w sposób losowy do grupy stosującej spironolakton doustnie w dawce 25 mg raz na dobę lub placebo w stosunku 1:1. Jeśli było to klinicznie wskazane, u pacjentów, którzy tolerowali leczenie spironolaktonem w dawce 25 mg raz na dobę, dawkę zwiększano do 50 mg raz na dobę. U pacjentów, którzy nie tolerowali dawki 25 mg raz na dobę, zmniejszano dawkę do 25 mg stosowanych co drugi dzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu RALES był czas do wystąpienia zgonu z dowolnych przyczyn. Badanie RALES zostało wcześnie zakończone, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, ponieważ podczas zaplanowanej analizy okresowej wykryto znaczącą korzyść dotyczącą śmiertelności.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie spironolaktonu związane było ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu z placebo (p<0,001; 95% przedział ufności 18% do 40%). Stosowanie spironolaktonu związane było również ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka zgonu sercowego, głównie nagłej śmierci i śmierci z powodu rozwoju niewydolności serca, jak również ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowych. Zmiany w klasyfikacji NYHA były bardziej korzystne przy zastosowaniu spironolaktonu. Występowanie ginekomastii lub bólu piersi zgłaszano u 10% mężczyzn leczonych spironolaktonem w porównaniu z 1% mężczyzn z grupy stosującej placebo (p<0,001). Częstość występowania ciężkiej hiperkaliemii była niska w obu grupach pacjentów. Dzieci i młodzież Brakuje istotnych informacji z badań klinicznych dotyczących stosowania spironolaktonu u dzieci.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynika to z kilku czynników: z kilku badań, które zostały przeprowadzone w populacji pediatrycznej; stosowania spironolaktonu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi; małej liczby pacjentów ocenianych w każdej próbie i różnych badanych wskazań. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży wynikają z doświadczenia klinicznego i analizy przypadków udokumentowanych w literaturze naukowej.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Spironolakton dobrze wchłania się po podaniu doustnym i jest głównie metabolizowany do czynnych metabolitów: metabolitów zawierających związki siarki (80%) i częściowo do kanrenonu (20%). Okres półtrwania spironolaktonu w osoczu jest krótki (1,3 godziny), jednakże okresy półtrwania czynnych metabolitów są dłuższe (od 2,8 do 11,2 godzin). Wydalanie metabolitów zachodzi głównie z moczem, ale również z kałem poprzez wydalanie z żółcią. Po podawaniu spironolaktonu w dawce 100 mg/dobę przez 15 dni u zdrowych ochotników (nie na czczo), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla spironolaktonu wynosi odpowiednio 2,6 h, 80 ng/mL i około 1,4 h. Dla metabolitów, 7-alfa-tiometylospironolaktonu i kanrenonu, wartość Tmax wynosiła odpowiednio 3,2 h oraz 4,3 h, wartość Cmax wynosiła odpowiednio 391 ng/mL oraz 181 ng/mL, a wartość t1/2 wynosiła odpowiednio 13,8 h oraz 16,5 h.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie na nerki jest największe po 7 godzinach od podania pojedynczej dawki spironolaktonu i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Dzieci i młodzież Brak danych farmakokinetycznych w odniesieniu do stosowania w populacji pediatrycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży wynikają z doświadczenia klinicznego i analizy przypadków udokumentowanych w literaturze naukowej.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykazano, że spironolakton podawany w dużych dawkach przez długi okres powoduje rozwój nowotworów u szczurów. Znaczenie tych wyników w odniesieniu do stosowania klinicznego nie jest znane. Dane niekliniczne nie wskazują na działanie teratogenne, jednak u królików zaobserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód, a antyandrogenne działanie u potomstwa szczurów wzbudziło obawy dotyczące możliwego niekorzystnego wpływu na rozwój męskich narządów płciowych. U szczurów stwierdzono, że spironolakton zwiększa długość cyklu rujowego, a u myszy spironolakton hamuje owulację i implantację, zmniejszając w ten sposób płodność.

CHPL leku Spironol 100, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia ryżowa Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Otoczka: Hypromeloza Makrogol 20 000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. W pudełku znajduje się 20 tabletek powlekanych oraz ulotka dla pacjenta. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.