Filgotynib -przedawkowanie substancji

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Jyseleca 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian filgotynibu odpowiadający 100 mg filgotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 76 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Jyseleca 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian filgotynibu odpowiadający 200 mg filgotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 12 × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „G” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jyseleca 200 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 17 × 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „G” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs , DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy Jyseleca można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie, którzy już nie odpowiadają na leczenie lub u których występuje nietolerancja na terapię konwencjonalną lub na lek biologiczny.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia filgotynibem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka filgotynibu u dorosłych pacjentów to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka filgotynibu w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej korzyści terapeutycznej w trakcie pierwszych 10 tygodni leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów (patrz punkt 5.1) filgotynib można podawać w dawce 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni leczenia indukującego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie filgotynibem należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tygodniach leczenia. Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka filgotynibu w leczeniu podtrzymującym to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka w ramach leczenia podtrzymującego to 100 mg raz na dobę. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynanie lub przerwanie podawania produktu Wytyczne dotyczące monitorowania wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynania lub przerwania podawania produktu opisano w tabeli 1. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Parametr laboratoryjny	Postępowanie	Wytyczne dotyczącemonitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 × 109 komórek/l.Leczenie można wznowić, gdy ANC ponownie przekroczy tęwartość.	Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodniez rutynowymi zasadami postępowania
Bezwzględna liczba limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ALC wynosi < 0,5 × 109 komórek/l.Leczenie można wznowić, gdyALC ponownie przekroczy tę wartość.
Stężenie hemoglobiny (Hb)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość Hb wynosi < 8 g/dl. Leczenie można wznowić, gdy wartość Hb ponownie przekroczy tę wartość.
Wartości lipidów	Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii	12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby (patrz punkt 4.4). W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę oraz 100 mg raz na dobę w ramach leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z uwagi na brak danych dla tej populacji.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 60 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do < 60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg raz na dobę. Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Jyseleca można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Nie badano czy tabletki mogą być dzielone, kruszone lub żute, w związku z czym zaleca się, aby tabletki połykać w całości.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywna gruźlica (ang. Tuberculosis , TB) lub aktywne ciężkie zakażenie (patrz punkt 4.4). Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych; – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego. Zakażenia Zgłaszano występowanie zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, u pacjentów otrzymujących filgotynib.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas stosowania filgotynibu było zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania filgotynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne, jak TB, kandydoza przełyku i kryptokokoza. Przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów :  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na TB;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania TB lub grzybic, lub  ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów (patrz punkt 4.2). Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać zbadani w kierunku gruźlicy. Filgotynibu nie należy podawać pacjentom z aktywną TB (patrz punkt 4.3). U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjentów, w tym pacjentów u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko wystąpienia półpaśca wydawało się być wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥ 50 lat, pacjentów, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Nowotwory złośliwe Chłoniaka oraz inne nowotwory złośliwe obserwowano u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (inny inhibitor JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuc, chłoniaka oraz raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecny lub w wywiadzie nowotwór złośliwy), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Rak skóry niebędący czerniakiem NMSC zgłaszano u pacjentów leczonych filgotynibem. U wszystkich pacjentów, w szczególności u tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowe wyniki badań krwi Obserwowano ANC < 1 × 10 9 komórek/l (patrz punkt 4.8) oraz ALC < 0,5 × 10 9 komórek/l u ≤ 1% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u < 3% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z ANC < 1 × 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 × 10 9 komórek/l lub stężeniem Hb < 8 g/dl, obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia pacjenta (patrz punkt 4.2). Szczepienia Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), podczas gdy stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) uległo nieznacznemu zwiększeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie cholesterolu LDL powróciło do wartości sprzed leczenia u większości pacjentów, którzy rozpoczęli terapię statynami podczas stosowania filgotynibu. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.2, wytyczne dotyczące monitorowania). Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) Zdarzenia MACE obserwowano u pacjentów przyjmujących filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowaną jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu oraz udar nieprowadzący do zgonu, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości długotrwale palili papierosy, lub u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) Zdarzenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) zgłaszano u pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania VTE, w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego (patrz również punkt 4.4. „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” oraz „Nowotwory złośliwe”) filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego lub nowotworu złośliwego, filgotynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka wystąpienia VTE, inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, obejmują wcześniejsze wystąpienie VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub zastępczej terapii hormonalnej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia. W trakcie leczenia filgotynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu oceny zmian ryzyka wystąpienia VTE.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wystąpienia VTE oraz przerwać leczenie filgotynibem u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od dawki. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat oraz starszych, jak to obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na filgotynib Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie w warunkach in vitro może być hamowane przez takie produkty lecznicze, jak fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub symwastatyna. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Filgotynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów lub transporterów często biorących udział w interakcjach, np. enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania CYP2B6 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie można wykluczyć działania indukującego in vivo . Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania lub hamowania CYP1A2 przez filgotynib są nierozstrzygające.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje z substratami CYP1A2, w związku z czym nieznany jest możliwy wpływ jednoczesnej indukcji ani hamowania CYP1A2 przez filgotynib. Zaleca się ostrożność w razie podawania filgotynibu razem z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym. W klinicznym badaniu farmakologicznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę złożonego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel podawanego równocześnie z filgotynibem, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia filgotynibem. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały, że filgotynib może być szkodliwy dla płodu i w związku z tym jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgotynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Jyseleca nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności, upośledzenie spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane pochodzące z dwóch dedykowanych badań klinicznych fazy II (MANTA i MANTA RAy, n = 240), w których oceniano bezpieczeństwo stosowania w odniesieniu do czynności jąder u mężczyzn z chorobami zapalnymi stawów lub chorobami zapalnymi jelit, nie wykazują różnicy w zakresie odsetka pacjentów, u których zaobserwowano co najmniej 50% spadek wartości parametrów nasienia, w stosunku do wartości wyjściowych, w 13. tygodniu (zbiorczy pierwszorzędowy punkt końcowy: filgotynib 6,7%, placebo 8,3%) i w 26. tygodniu między poszczególnymi grupami badania. Ponadto dane te nie wykazują żadnych istotnych zmian w zakresie stężenia hormonów płciowych ani też zmian w parametrach nasienia w stosunku do wartości wyjściowych w poszczególnych grupach badania. Uogólniając, te dane kliniczne nie wskazują, aby stosowanie filgotynibu wywierało jakikolwiek wpływ na czynność jąder. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u kobiet.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgotynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia produktem Jyseleca zgłaszano przypadki zawrotów głowy, w tym zawrotów głowy pochodzenia przedsionkowego (ang. vertigo ) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (3,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO, 3,3%), zakażenie dróg moczowych (ZDM, 1,7%), zawroty głowy (1,2%) oraz limfopenia (1,0%). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zasadniczo, ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita leczonych filgotynibem był zasadniczo spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane podano w oparciu o badania kliniczne (tabela 2). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10) oraz niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowaniaa	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenie dróg moczowych (ZDM)Zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO)
Niezbyt często	Półpasiec Zapalenie płucPosocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	Hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania na podstawie danych z okresu przed podaniem leków ratunkowych, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (tydzień 12.), zebranych w badaniach FINCH 1 i 2 oraz DARWIN 1 i 2, dotyczących pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg. Częstości występowania obserwowane w badaniu SELECTION u pacjentów w wrzodziejącym zapalaniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg były zasadniczo spójne z tymi zgłaszanymi w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Kreatynina Podczas leczenia filgotynibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost od punktu wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy wyniósł odpowiednio 0,07 (0,12) oraz 0,04 (0,11) mg/dl dla filgotynibu w dawce 200 mg oraz 100 mg. Średnie wartości kreatyniny pozostały w granicach normy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Lipidy Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zasadniczo nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie wartości stężeń pozostawały bez zmian. Stężenie fosforanów w surowicy Podczas leczenia filgotynibem występowały ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki spadki wartości stężenia fosforanów w surowicy, które ustępowały bez konieczności przerywania leczenia. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) odnotowano wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl (dolna granica normy) u 5,3% i 3,8% uczestników przyjmujących odpowiednio 200 mg i 100 mg filgotynibu; nie odnotowano wartości poniżej 1,0 mg/dl.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 i FINCH 2), przez okres 12 tygodni odnotowano, wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl u 1,6%, 3,1% i 2,4% uczestników odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 oraz DARWIN 2), częstość występowania zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 18,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 13,3% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 25,2% i 23,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 24,5% w grupie przyjmującej MTX.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ogólna skorygowana o ekspozycję częstość występowania (ang. Exposure-Adjusted Incidence Rate , EAIR) zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 26,5 na 100 pacjentolat ekspozycji (ang. Patient-Years of Exposure , PYE). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 0,6% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 1,4% i 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 1,0% w grupie przyjmującej MTX.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ogólna EAIR ciężkich zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 1,7 na 100 PYE. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. EAIR ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstości występowania działań niepożądanych w postaci zakażenia w okresie 12 tygodni w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z grupą przyjmującą placebo były następujące: zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3% vs. 1,8%), zakażenie dróg moczowych (1,7% vs. 0,9%), zapalenie płuc (0,6% vs. 0,4%) oraz półpasiec (0,1% vs. 0,3%).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Ogólna EAIR półpaśca w ramach wszystkich siedmiu badań klinicznych fazy II oraz III (ogółem 2 267 oraz 1 647 pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce odpowiednio 200 mg oraz 100 mg) wyniosła 1,6 oraz 1,1 na 100 PYE w grupie otrzymującej odpowiednio dawkę 200 mg oraz 100 mg. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rodzaje ciężkich zakażeń były zasadniczo podobne do zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów w grupach terapeutycznych, gdzie filgotynib stosowano w monoterapii. W dwóch badaniach dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 0,6% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg, 1,1% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg oraz 1,1% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg wyniosła 1%, natomiast w grupie otrzymującej placebo 0%. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 1,7% w porównaniu z 2,2% w grupie otrzymującej placebo. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs nie odnotowano przez okres 12 tygodni przypadków zakażeń oportunistycznych w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg ani w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat, częstość występowania zakażeń oportunistycznych w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 0, 0,2% oraz 0 w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii, w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX oraz w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR oportunistycznych zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów (2 267 pacjentów) wyniosła 0,1 na 100 PYE. Nudności Zasadniczo nudności miały charakter przejściowy i zgłaszano je w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia filgotynibem. Fosfokinaza kreatynowa Zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie jej wartości pozostawały bez zmian.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W tygodniu 24., w badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost aktywności CPK od punktu wyjściowego wyniósł odpowiednio -16 (449), 61 (260) oraz 33 (80) j./l dla placebo, filgotynibu w dawce 200 mg oraz filgotynibu w dawce 100 mg. W kontrolowanych placebo badaniach fazy III z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 oraz FINCH 2), przez okres 12 tygodni zwiększenie aktywności CPK > 5 × górnej granicy normy (GGN) zgłaszano u odpowiednio 0,5%, 0,3% oraz 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 × GGN nie wymagało przerwania leczenia. Doświadczenia z długoterminowych badań będących kontynuacją wcześniejszych badań Reumatoidalne zapalenie stawów W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań DARWIN 3, pacjenci włączeni z badania DARWIN 1 (N = 497) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,3 roku, a pacjenci włączeni z badania DARWIN 2 (N = 242) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,6 roku.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań FINCH 4 1 530 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, a 1 199 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, średnio przez 1,5 roku. Profil bezpieczeństwa stosowania filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach fazy II i III. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (SELECTION LTE) dla pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu SELECTION, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg (N = 871), filgotynib w dawce 100 mg (N = 157) lub placebo (N = 133) przez medianę czasu wynoszącą odpowiednio 55, 36 oraz 32 tygodnie. Profil bezpieczeństwa filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach SELECTION dotyczących leczenia indukującego oraz podtrzymującego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Filgotynib podawano w badaniach klinicznych w pojedynczej dawce, raz na dobę do dawki 450 mg bez toksyczności ograniczającej dawki. Działania niepożądane były porównywalne do tych obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 100 mg filgotynibu u zdrowych pacjentów wskazują, że około 50% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin od jej podania, a 90% dawki w ciągu 72 godzin od jej podania. W przypadku przedawkowania zaleca się, aby monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Leczenie w przypadku przedawkowania filgotynibu obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie wiadomo, czy filgotynib można usunąć za pomocą dializy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kinaz janusowych (JAK), kod ATC: L04AF04 Mechanizm działania Filgotynib jest konkurencyjnym względem adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz odwracalnym inhibitorem rodziny JAK. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu–receptor na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, a JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych JAKi fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib moduluje te ścieżki sygnałowe, nie dopuszczając do fosoforylacji ani aktywacji STAT.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1 i wykazano > 5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny (IL)-2, IL-4 i IL-15, regulowanej przez JAK1/2 IL-6 oraz regulowanych przez JAK1/TYK2 interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2. GS-829845, główny metabolit filgotynibu, był około 10-krotnie mniej aktywny niż filgotynib w oznaczeniach in vitro , jednocześnie wykazując podobną preferencyjną aktywność hamującą JAK1. W badaniach in vivo na szczurzym modelu ogólne działanie farmakologiczne zależało głównie od metabolitu.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 Podanie filgotynibu powodowało zależne od dawki hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 w krwi pełnej pobranej od zdrowych uczestników. Podanie filgotynibu nie wpływało na związaną z JAK2 fosforylację białka STAT5 indukowaną przez GM-CSF. Immunoglobuliny W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana oraz zakresy międzykwartylowe wartości IgG, IgM oraz IgA w surowicy pozostawały w większości w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Działanie hematologiczne W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie filgotynibem wiązało się z niewielkim, przejściowym zwiększeniem średniego ALC, które pozostawało w granicach normy i stopniowo powracało lub było zbliżone do wartości wyjściowych przy kontynuacji leczenia do tygodnia 12.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana wartości hemoglobiny pozostawała stabilna w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem. Niewielkie zmniejszenie mediany liczby płytek krwi nastąpiło w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie pozostawała ona bez zmian przez 24 tygodnie. Mediana liczby płytek krwi pozostała w granicach normy. W badaniu SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, mediana wartości hemoglobiny pozostawała niezmienna przez 58 tygodni leczenia filgotynibem. Białko C-reaktywne Spadki stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy obserwowano już 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia filgotynibem i utrzymywały się one przez 24 tygodnie leczenia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w trzech badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3). Były to randomizowane, wieloośrodkowe badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, rozpoznanym zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) z 2010 r. Badanie FINCH 1 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 755 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie metotreksatem. Dodatkowo do leczenia podstawowego MTX przyjmowanego w stałej dawce, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, adalimumab co 2 tygodnie lub placebo. W 24.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie losowo przydzieleni do grupy przyjmującej filgotynib w dawce 100 mg lub 200 mg raz na dobę do 52. tygodnia włącznie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12. Badanie FINCH 2 było 24-tygodniowym badaniem z udziałem 448 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy bDMARDs. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo, które podawano równocześnie z leczeniem podstawowym konwencjonalnym syntetycznym lekiem z grupy DMARDs (csDMARDs: MTX, hydroksychlorochina, sulfasalazyna lub leflunomid), przyjmowanym w stałej dawce. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FINCH 3 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 249 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni MTX. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 200 mg (w monoterapii) raz na dobę lub MTX (w monoterapii) raz na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 24. Odpowiedź kliniczna Większe odsetki odpowiedzi na leczenie w porównaniu z placebo lub MTX obserwowano w 2. tygodniu w przypadku ACR20, a odpowiedzi na leczenie utrzymywały się do 52. tygodnia włącznie. Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało poprawę poszczególnych komponentów ACR, w tym liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólną ocenę przez pacjenta i lekarza, we wskaźniku niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health Assessment Questionnaire Disability Index , HAQ-DI), ocenę dolegliwości bólowych i wyniku badania CRP o wysokiej czułości, w porównaniu z placebo lub MTX. W dwóch badaniach fazy II (FINCH 1 oraz FINCH 2) przeprowadzono dodatkowe porównanie ( vs. placebo), oprócz porównania z MTX lub csDMARD(s) (patrz powyżej). Mała aktywność choroby i remisja W badaniach fazy III znacząco większe odsetki pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg plus MTX lub innymi lekami z grupy csDMARD osiągały małą aktywność choroby, i (lub) remisję (DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz DAS28-CRP < 2,6) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo lub MTX. W 12. tygodniu badania FINCH 1 filgotynib w dawce 200 mg nie wykazywał różnic w porównaniu z adalimumabem pod względem wskaźnika DAS28-CRP wynoszącego ≤ 3,2 (tabela 3). Tabela 3: Odpowiedź kliniczna w 12., 24. oraz 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
ACR20 (odsetek pacjentów)
12	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80*	78	71
52	78	76	74	−	−	−	−	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (odsetek pacjentów)
12	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52	62	59	59	−	−	−	−	62†††	59††	61†††	48
ACR70 (odsetek pacjentów)
12	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14†	7	33†††	27†††	29†††	13
24	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52	44	38	39	−	−	−	−	48†††	40††	45†††	30
DAS28-CRP ≤ 3,2 (odsetek pacjentów)
12	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52	66¶	59	59	−	−	−	−	69†††	60††	66†††	48
DAS28-CRP < 2,6 (odsetek pacjentów)
12	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52	54¶	43	46	−	−	−	−	53†††	43††	46†††	31
CDAI, zmiana od punktu wyjściowego (średnia)
12	-26,0†††	-23,3†††	-23,5	-20,3	-26,2†††	-23,8†††	-17,3	-27,8†††	-26,1†††	-27,5†††	-22,7
24	-30,6†††	-28,6†††	-28,4	-26,3	-30,9†††	-27,8††	-25,4	-31,3†††	-30,0†††	-31,3†††	-28,2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
52	-32,9	-30,9	-31,6	−	−	−	−	-33,8†††	-31,9†	-33,6†††	-31,2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie wyższości, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem ACR20/50/70 oraz DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). Uwaga: Porównania przeprowadzono dla leczenia podstawowego MTX (FINCH 1) lub csDMARD(s) (FINCH 2), przyjmowanych w stałej dawce. Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Total Sharp Score , mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych, w 24. i 52. tygodniu, w badaniach FINCH 1 oraz FINCH 3. U pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX, leczenie filgotynibem plus MTX skutkowało statystycznie istotnym hamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo plus MTX w 24. tygodniu (tabela 4). Analizy ocen punktowych nadżerek oraz zwężenia szpar stawowych były spójne z ogólnymi ocenami punktowymi. Tabela 4: Odpowiedź radiologiczna w 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX
n	475	480	325	475	416	207	210	416
Tydzień
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (mTSS), średnia (SD) zmiana od punktu wyjściowego
24	0,13	0,17	0,16	0,37	0,21	0,22	-0,04	0,51
(0,94)***	(0,91)***	(0,95)	(1,42)	(1,68)	(1,53)	(1,71)††	(2,89)
52	0,21	0,50	0,58	−	0,31	0,23	0,33	0,81
(1,43)	(2,10)	(3,62)	(1,81)†††	(1,11)††	(1,90)††	(3,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznyma
24	88%**	86%	86%	81%	81%†	77%	83%†	72%
52	88%	81%	82%	−	81%††	76%	77%	71%

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. a Brak postępu choroby, definiowany jako zmiana w wyniku mTSS ≤0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p). Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało istotną poprawę w funkcjonowaniu fizycznym, mierzoną jako zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI (tabela 5). Tabela 5: Średnia zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI w 12., 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średnia zmiana od punktu wyjściowego
FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
Wskaźnik niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ-DI)
Wynikwyjściowy	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12	-0,69***	-0,56***	-0,61	-0,42	-0,55***	-0,48***	-0,23	-0,85†††	-0,77†††	-0,76†††	-0,61
24	-0,82†††	-0,75†††	-0,78	-0,62	-0,75†††	-0,60††	-0,42	-0,94***	-0,90**	-0,89†	-0,79
52	-0,93	-0,85	-0,85	−	−	−	−	-1,00†††	-0,97	-0,95†	-0,88

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drug ); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug ); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z korektą wobec porównań wielokrotnych). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p). Wyniki dotyczące stanu zdrowia oceniano za pomocą skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (SF-36).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni filgotynibem 200 mg plus MTX lub innym csDMARD wykazywali liczbowo większą poprawę od punktu wyjściowego w sumarycznym wyniku komponentu fizycznego kwestionariusza SF-36 oraz w wyniku oceny czynnościowej leczenia przewlekłej choroby – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score , FACIT-Fatigue) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo plus MTX/csDMARD lub MTX. Skuteczność długoterminowa Badanie DARWIN 3 było długoterminowym badaniem kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów, którzy brali udział w jednym z poprzednich badań DARWIN 1 lub DARWIN 2 (filgotynib w porównaniu z placebo, z lub bez MTX) oraz nadal odnosili korzyści z leczenia filgotynibem w opinii badacza. Ogółem włączono 739 pacjentów. Średni czas trwania okresu obserwacji wynosił 5,4 roku przy maksymalnie 8 latach. Jednoczesne stosowanie MTX w dowolnym czasie w trakcie badania DARWIN 3 zgłoszono w przypadku 70% uczestników.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 396, odsetek pacjentów z odpowiedzą ACR20/50/70 wyniósł 87,3%/65,4%/47,8% wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=228/739). Odsetki pacjentów z niską aktywnością choroby wg DAS28 (CRP) ≤ 3,2 oraz z remisją kliniczną wg DAS28 (CRP) < 2,6 wyniosły 75,5% oraz 62,8% w tygodniu 396 wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=196/739). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu łączonym fazy IIb/III (SELECTION) z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapaleniem jelita grubego (wynik od 6 do 12 zgodnie z kryteriami Mayo Clinic, podwynik badania endoskopowego ≥ 2, podwynik krwawienia z odbytu ≥ 1, podwynik częstości oddawania stolca ≥ 1 oraz podwynik ogólnej oceny według lekarza ≥ 2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECTION składało się z dwóch badań dotyczących leczenia indukującego (UC-1 oraz UC-2), po których przeprowadzono badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (UC-3). Ogółem, leczenie w ramach tych badań trwało 58 tygodni. Pacjenci mogli stosować jednocześnie stałe dawki leków stosowanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w tym aminosalicylany podawane doustnie, kortykosteroidy podawane doustnie (dawka równoważna prednizonowi do maksymalnie 30 mg/dobę) oraz immunomodulatory (azatiopryna, 6-MP lub metotreksat). Badanie UC-1 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 659 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na leczenie kortykosteroidami lub immunomodulatorami.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 245), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 277) lub placebo (N = 137). W punkcie wyjściowym 56% pacjentów uzyskało podwynik badania endoskopowego równy 3, 24% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 23% wyłącznie immunomodulatory, 7% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 47% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów. Badanie UC-2 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 689 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wstąpiła nietolerancja na bloker czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor , TNF) lub wedolizumab. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 262), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 285) lub placebo (N = 142).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym, 78% pacjentów uzyskała podwynik badania endoskopowego równy 3, u 85% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF, u 52% pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia wedolizumabem, a u 43% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF i wedolizumabem; 36% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 13% wyłącznie immunomodulatory, 10% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 41% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 10. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego wynoszący 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik wynoszący 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. Badanie UC-3 było 47-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia podtrzymującego z udziałem 558 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną lub remisję w tygodniu 10. w związku z przyjmowaniem filgotynibu w badaniu UC-1 (N = 320) lub UC-2 (N = 238). Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako spadek MCS ≥ 3 punktów lub ≥ 30% względem punktu wyjściowego, przy towarzyszącym spadku w podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy ≥ 1 lub bezwzględnym podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy wynoszącym 0 lub 1. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani w tygodniu 11. w celu otrzymywania dawki indukującej filgotynibu lub placebo do tygodnia 58.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w badaniach UC-1 oraz UC-2, pacjenci mogli stosować stałe dawki podawanych doustnie aminosalicylanów lub immunomodulatorów; jednakże 3 tygodnie po włączeniu pacjentów do tego badania konieczne było stopniowe zmniejszanie u nich dawek kortykosteroidów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 58. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. Wyniki kliniczne W ramach badań UC-1 oraz UC-2 u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi (UC-1), otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6). Skuteczność w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo nie była istotna statystycznie w tygodniu 10. ani w badaniu UC-1, ani w UC-2. Tabela 6: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 10. w badaniach dotyczących leczenia indukującego UC-1 oraz UC-2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	UC-1Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymiN = 659	UC-2Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymiaN = 689
FIL200 mgN = 245	Placebo N = 137	Różnicew leczeniu oraz 95% CI	FIL200 mgN = 262	Placebo N = 142	Różnicew leczeniu oraz 95% CI
Remisja klinicznab	64(26,1%)	21(15,3%)	10,8%(2,1%; 19,5%)p = 0,0157	30(11,5%)	6(4,2%)	7,2%(1,6%; 12,8%)p = 0,0103
Niepowodzenie leczenia TNForaz wedolizumabemc	–	–	–	8/120 (6,7%)	1/64 (1,6%)	–
Remisja wg MCSd	60(24,5%)	17(12,4%)	12,1%(3,8%; 20,4%)p = 0,0053	25(9,5%)	6(4,2%)	5,3%(−0,1%; 10,7%)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	UC-1Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymiN = 659	UC-2Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymiaN = 689
FIL200 mgN = 245	Placebo N = 137	Różnicew leczeniu oraz 95% CI	FIL200 mgN = 262	Placebo N = 142	Różnicew leczeniu oraz 95% CI
Remisjaw badaniu endoskopowyme	30(12,2%)	5(3,6%)	8,6%(2,9%; 14,3%)p = 0,0047	9(3,4%)	3(2,1%)	1,3%(−2,5%; 5,1%)
Remisjaw badaniuhistologicznymf	86(35,1%)	22(16,1%)	19,0%(9,9%; 28,2%)p < 0,0001	52(19,8%)	12(8,5%)	11,4%(4,2%, 18,6%)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi = pacjenci, którzy wcześniej wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na bloker TNF lub wedolizumab. b. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. c.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrupy w oparciu o pacjentów, u których wystąpiło wcześniejsze niepowodzenie leczenia zarówno blokerem TNF oraz wedolizumabem. d. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. e. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. f. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10. wyniósł odpowiednio 66,5% i 53,1% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, a u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 46,7% i 17,6%.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3) u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg lub 100 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 58. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną, przedstawiono w tabeli 7. U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Kluczowe drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności w przypadku leczenia filgotynibem w dawce 100 mg w porównaniu z placebo nie były istotne statystycznie w tygodniu 58. Tabela 7: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 58. w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
FIL 200 mgN = 199	Placebo N = 98	Różnice w leczeniuoraz 95% CI
Remisja klinicznaa, b	74(37,2%)	11(11,2%)	26,0%(16,0%; 35,9%)p < 0,0001
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi	52/107 (48,6%)	9/54 (16,7%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	22/92 (23,9%)	2/44 (4,5%)	–

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
FIL 200 mgN = 199	Placebo N = 98	Różnice w leczeniuoraz 95% CI
Remisja wg MCSc	69(34,7%)	9(9,2%)	25,5%(16,0%; 35,0%)p < 0,0001
Trwała remisja klinicznad, b	36(18,1%)	5(5,1%)	13,0%(5,3%; 20,6%)p = 0,0024
Pacjenci nieleczeniwcześniej lekami biologicznymi	25/107 (23,4%)	4/54 (7,4%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	11/92 (12,0%)	1/44 (2,3%)	–
Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez6 miesięcye, b	25/92 (27,2%)	3/47 (6,4%)	20.8%(7,7%; 33,9%)p = 0,0055
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi	18/43 (41,9%)	2/22 (9,1%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	7/49 (14,3%)	1/25 (4,0%)	–
Remisja w badaniu endoskopowymf	31(15,6%)	6(6,1%)	9,5%(1,8%; 17,1%)p = 0,0157
Remisja w badaniuhistologicznymg	76(38,2%)	13(13,3%)	24.9%(14,6%, 35,2%)p < 0,0001

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłową lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. b. Analiza podgrupy w oparciu o udział pacjentów w badaniu UC-1 (pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi) lub UC-2 (pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi; blokerem TNF i (lub) wedolizumabem). c. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. d.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w tygodniu 10., jak i tygodniu 58. e. Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy zdefiniowano jako remisję kliniczną w tygodniu 58. u pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w punkcie wyjściowym badania UC-3 i którzy nie otrzymywali kortykosteroidów przez przynajmniej 6 miesięcy przed tygodniem 58. f. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. g. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0. Odpowiedź w badaniu endoskopowym Odpowiedź w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym równy 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w badaniu endoskopowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10., wyniósł odpowiednio 33,9% i 17,2% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg oraz odpowiednio 20,4% i 7,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu UC-3, 40,7% pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg i 15,3% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź w badaniu endoskopowym w tygodniu 58. Wyniki dotyczące jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) U pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg zaobserwowano wzrost (poprawę) w wyniku ogólnej oceny oraz w wynikach dotyczących wszystkich czterech domen oceny, przeprowadzonej według kwestionariusza Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] objawów jelitowych, czynności układowej, czynności emocjonalnej oraz społecznej) w tygodniu 10. w badaniu UC-1 i UC-2 oraz w tygodniu 58. w przypadku badania UC-3.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe badanie będące kontynuacją leczenia Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji w tygodniu 10. w badaniach UC-1 i UC-2, mogli zdecydować się na udział w długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (ang. long-term extension , LTE) SELECTION LTE prowadzonym metodą otwartej próby, w którym filgotynib był podawany w dawce 200 mg. Po 12. tygodniach dodatkowego leczenia filgotynibem w dawce 200 mg w badaniu SELECTION LTE odsetek pacjentów z badań UC-1 oraz UC-2, u których uzyskano częściową remisję zgodnie z MCS, wyniósł odpowiednio 17,1% (12/70) oraz 16,7% (15/90), a częściową odpowiedź według MCS uzyskano u odpowiednio 65,7% (46/70) oraz 62,2% (56/90) pacjentów. Częściową remisję według MCS zdefiniowano jako częściowy MCS ≤ 1, a częściową odpowiedź MCS zdefiniowano jako zmniejszenie ≥ 2 częściowego MCS oraz przynajmniej 30% zmniejszenie w stosunku do wyniku uzyskanego w punkcie wyjściowym badania dotyczącego leczenia indukującego, przy towarzyszącym spadku wynoszącym ≥ 1 w podwyniku dotyczącym krwawień z odbytnicy lub bezwzględny wynik dotyczący krwawień z odbytnicy wynoszący 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań filgotynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) oraz młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym filgotynib był szybko wchłaniany, a jego średnie szczytowe stężenie w osoczu obserwowano po 2 do 3 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym; średnie szczytowe stężenia w osoczu jego pierwszorzędowego metabolitu, GS-829845, obserwowano po 5 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C max były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C max były proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Stężenia filgotynibu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2 – 3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę. Stężenia GS-829845 w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 4 dni z około 2-krotną kumulacją po podaniu filgotynibu raz na dobę.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, gdy filgotynib podawano wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podawaniem na czczo. Filgotynib można podawać z pożywieniem lub bez pożywienia. Ekspozycje na filgotynib oraz GS-829845 w stanie stacjonarnym podano w tabeli 8. Tabela 8: Parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym filgotynibu oraz GS-829845 po podaniu doustnym filgotynibu w dawce 200 mg, z pożywieniem lub bez pożywienia w populacji pacjentów

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Reumatoidalne zapalenie stawówa

Wrzodziejące zapalenie jelita grubegob

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

ParametrŚrednia (%CV)	Filgotynibc	GS-829845d	Filgotynib	GS-829845
Cmax (µg/ml)	2,15 (48,1)	4,43 (29,3)	2,21 (50,3)e	4,02 (30,5)e
AUCtau (µg•h/ml)	6,77 (43,7)	83,2 (27,3)	6,15 (28,1)f	72,1 (33,9)g

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CV: współczynnik zmienności. a Na podstawie intensywnych analiz farmakokinetycznych badań FINCH 1, FINCH 2 oraz FINCH 3 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. b Na podstawie intensywnej analizy PK badania SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11 Dystrybucja Wiązanie filgotynibu oraz GS-829845 z białkami osocza ludzkiego jest małe (odpowiednio 55–59% oraz 39–44% wiązania). Stosunek krwi do osocza w przypadku filgotynibu wyniósł od 0,85 do 1,1, wskazując na brak preferencyjnej dystrybucji filgotynibu oraz GS-829845 do komórek krwi. Filgotynib oraz GS-829845 są substratami transportera P-gp. Metabolizm Filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, tj. około odpowiednio 9,4% oraz 4,5% dawki podawanej doustnie jest odzyskiwane jako niezmieniony filgotynib z moczem oraz z kałem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Filgotynib jest głównie metabolizowany przez CES2, oraz w mniejszym stopniu przez CES1. Zarówno CES2, jak i CES1 tworzą GS-829845, czynny krążący metabolit, który jest ok. 10-krotnie słabszy niż związek macierzysty. W klinicznych badaniach farmakologicznych filgotynib oraz GS-829845 były odpowiedzialne za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%). Nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów. Ponieważ zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr AUC eff . AUC eff to suma AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowana o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały. Eliminacja Około 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast około 15% dawki było wydalane z kałem. GS-829845 stanowił odpowiednio około 54% oraz 8,9% dawki odzyskiwanej z moczem oraz kałem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio około 7 i 19 godzin. Inne szczególne grupy pacjentów Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę (AUC) filgotynibu ani GS-829845. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono kliniczne znamiennych różnic w średniej ekspozycji filgotynibu ani GS-829845 (AUC i C max ) pomiędzy starszymi pacjentami w wieku ≥ 65 lat a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka filgotynibu oraz GS-829845 pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min). Zwiększenie ekspozycji (AUC) filgotynibu oraz GS-829845 i połączonego AUC eff (≤ 2-krotnie) obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 15 do < 30 ml/min) ekspozycja filgotynibu (AUC) zwiększyła się 2,2-krotnie, natomiast ekspozycja GS-829845 uległa znacznemu, 3,5-krotnemu wzrostowi, prowadząc do 3-krotnego wzrostu AUC eff . Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji (AUC) filgotynibu ani GS-829845, pojedynczo lub w ich połączonej ekspozycji (AUC eff ), u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Potencjalne interakcje filgotynibu z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi wymieniono w tabeli 9 poniżej (wzrost oznaczono jako „↑”, spadek jako „↓”, natomiast brak zmiany jako „↔”; granice braku działania to 70–143%, o ile nie określono inaczej).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9: Badania dotyczące interakcji filgotynibu z innymi lekami 1

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wedługobszaruterapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
LEKI PRZECIWZAPALNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)2(Indukcja P-gp)	Filgotynib: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 26%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↓ 38%Cmax: ↓ 19%
	AUCeff 6: ↓ 33%
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol (200 mg dawka pojedyncza)3(Hamowanie P-gp)	Filgotynib: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 64%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔
	AUCeff: ↑ 21%
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE SOKU ŻOŁĄDKOWEGO
Famotydyna (40 mg dwa razy na dobę)2(Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wedługobszaruterapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
Omeprazol (40 mg raz na dobę)2 (Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27%GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4	Atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↓ 18%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
(Hamowanie CYP3A4/ OATP/BCRP)	2-hydroksy-atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↔
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP)	Prawastatyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
Rosuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP oraz BCRP)	Rosuwastatyna: AUC: ↑ 42%Cmax: ↑ 68%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCURZYCOWE
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OCT2, MATE1 oraz MATE-2K)	Metformina: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol (0,03 mg pojedyncza dawka)/Lewonorgestrel (0,15 mg pojedyncza dawka)4	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	Lewonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (2 mg dawka pojedyncza)4,5(Inhibicja CYP3A4)	Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

GS-829845: główny metabolit filgotynibu. 1. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. 2. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg w pojedynczej dawce 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 100 mg w pojedynczej dawce 4. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg raz na dobę. 5. Granice biorównoważności dla midazolamu oraz 1’OH–midazolamu to 80–125%. 6. Ponieważ że zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr, AUC eff . AUC eff to połączony AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowany o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały. Potencjalny wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro wskazują, że filgotynib oraz GS-829845 nie hamują aktywności: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest znany potencjał filgotynibu do indukowania, in vivo, metabolizmu konstytutywnego receptora androstanu (ang. Constitutive Androstane Receptor , CAR) CYP2B6. W oparciu o dane z badań in vitro nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do możliwości hamowania lub indukowania CYP1A2 przez filgotynib. Dane in vivo wskazują na brak hamowania i indukcji metabolizmu z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że filgotynib i GS-829845 nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 w istotnych klinicznie stężeniach.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie rakotwórcze filgotynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu rasH2 na myszach transgenicznych oraz 2-letnim badaniu na szczurach. Filgotynib był rakotwórczy u myszy w maksymalnej dawce 150 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję stanowiącą około. 25- i 12-krotność ekspozycji u ludzi w odpowiednio w dawkach 100 mg i 200 mg raz na dobę. W 2-letnim badaniu na szczurach leczenie filgotynibem powodowało zwiększenie częstości występowania oraz zmniejszenie utajenia łagodnych guzów z komórek Leydiga przy najwyższej dawce wynoszącej 45 mg/kg/dobę (ekspozycje stanowiące około 4,2-krotności ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę); kliniczne znaczenie tego ustalenia jest małe.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Filgotynib nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro mutacji powrotnych w komórkach bakterii, w badaniach in vitro aberracji chromosomowych ani w badaniach in vitro mikrojąderek u szczurów . U szczurów przy ekspozycji 21- do 28-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po dawce 200 g filgotynibu i marginesie ekspozycji przy najwyższych poziomach bez obserwowanego działania szkodliwego (ang. no-observed-adverse-effect-level , NOAEL) wynoszącym od 3,5- do 8-krotności obserwowano działania niepożądane w postaci zwyrodnienia/martwicy ameloblastów siekaczy. Znaczenie tej obserwacji dotyczącej zębów dla ludzi uważa się za niewielkie, bowiem w przeciwieństwie do dorosłych ludzi, ameloblasty u szczurów są obecne także w wieku dorosłym, podtrzymując wzrost siekaczy trwający całe życie. W badaniach na szczurach i psach, którym podawano filgotynib, obserwowano zaburzenia spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (jądra oraz najądrza).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W NOAEL u psów (najbardziej wrażliwy gatunek) margines ekspozycji wynosi 2,7-krotność u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę. Nasilenie działania histologicznego było zależne od dawki. Wpływ na spermatogenezę oraz działanie histopatologiczne nie było całkowicie odwracalne przy marginesie ekspozycji wynoszącym około od 7- do 9-krotności ekspozycji u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę. W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano śmiertelność płodów oraz działanie teratogenne przy ekspozycjach porównywalnych do filgotynibu podawanego ludziom w dawce 200 mg raz na dobę. Wady i (lub) warianty rozwojowe narządów wewnętrznych i układu kostnego obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki filgotynibu. Filgotynib podawano ciężarnym samicom szczurów w dawkach 25, 50 oraz 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania wodogłowia wewnętrznego, poszerzonych moczowodów oraz wielu anomalii w obrębie kręgów obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki. W dawce 100 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną liczbę wczesnych oraz późnych resorpcji przy zmniejszonej liczbie płodów zdolnych do życia. Dodatkowo masy ciała płodów były zmniejszone. U królików filgotynib w dawce 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe narządów wewnętrznych, głównie płuc oraz układu sercowo-naczyniowego. Filgotynib w dawce 25 i 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe układu kostnego, obejmujące kręgosłup, w tym głównie kręgi, żebra i mostek. Złączenie segmentów mostka wystąpiło również po dawce filgotynibu wynoszącej 10 mg/kg/dobę. Po dawce 60 mg/kg/dobę stwierdzono opóźnione kostnienie szkieletu. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój pre-/postnatalny u szczurów w badaniach rozwojowych pre- i postnatalnych filgotynibu oraz GS-829845.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Filgotynib oraz GS-829845 były wykrywane u karmionych młodych szczurów po podawaniu filgotynibu w dawkach 2, 5 oraz 15 mg/kg/dobę samicom szczurów w okresie laktacji począwszy od 6. dnia ciąży aż do 10 dni po porodzie na poziomach, prawdopodobnie z powodu obecności filgotynibu w mleku. W najwyższych badanych dawkach matczyna ekspozycja układowa (AUC) na filgotynib u szczurów wyniosła około 2-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg raz na dobę; ekspozycje u karmionych młodych były mniejsze o 6% w porównaniu z ekspozycją matczyną w 10. dniu po porodzie. Ze względu na niską ekspozycję u zwierząt badanie rozwojowe pre-/postnatalne uznano za nierozstrzygające.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia wstępnie żelatynizowana Krzemionka koloidalna Kwas fumarowy Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z nakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, pokrytą zgrzewaną indukcyjnie folią aluminiową. W każdej butelce znajduje się pojemnik lub saszetka zawierająca osuszający żel krzemionkowy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi oraz zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30 tabletek) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Jyseleca 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian filgotynibu odpowiadający 100 mg filgotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 76 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Jyseleca 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian filgotynibu odpowiadający 200 mg filgotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jyseleca 100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 12 × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „G” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jyseleca 200 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 17 × 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „G” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs , DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy Jyseleca można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie, którzy już nie odpowiadają na leczenie lub u których występuje nietolerancja na terapię konwencjonalną lub na lek biologiczny.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia filgotynibem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka filgotynibu u dorosłych pacjentów to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka filgotynibu w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej korzyści terapeutycznej w trakcie pierwszych 10 tygodni leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów (patrz punkt 5.1) filgotynib można podawać w dawce 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni leczenia indukującego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie filgotynibem należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tygodniach leczenia. Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka filgotynibu w leczeniu podtrzymującym to 200 mg raz na dobę. U dorosłych pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka w ramach leczenia podtrzymującego to 100 mg raz na dobę. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynanie lub przerwanie podawania produktu Wytyczne dotyczące monitorowania wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynania lub przerwania podawania produktu opisano w tabeli 1. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Parametr laboratoryjny	Postępowanie	Wytyczne dotyczącemonitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 × 109 komórek/l.Leczenie można wznowić, gdy ANC ponownie przekroczy tęwartość.	Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodniez rutynowymi zasadami postępowania
Bezwzględna liczba limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ALC wynosi < 0,5 × 109 komórek/l.Leczenie można wznowić, gdyALC ponownie przekroczy tę wartość.
Stężenie hemoglobiny (Hb)	Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość Hb wynosi < 8 g/dl. Leczenie można wznowić, gdy wartość Hb ponownie przekroczy tę wartość.
Wartości lipidów	Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii	12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby (patrz punkt 4.4). W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę oraz 100 mg raz na dobę w ramach leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z uwagi na brak danych dla tej populacji.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 60 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do < 60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg raz na dobę. Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Jyseleca można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Nie badano czy tabletki mogą być dzielone, kruszone lub żute, w związku z czym zaleca się, aby tabletki połykać w całości.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywna gruźlica (ang. Tuberculosis , TB) lub aktywne ciężkie zakażenie (patrz punkt 4.4). Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych; – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego. Zakażenia Zgłaszano występowanie zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, u pacjentów otrzymujących filgotynib.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas stosowania filgotynibu było zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania filgotynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne, jak TB, kandydoza przełyku i kryptokokoza. Przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów :  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na TB;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania TB lub grzybic, lub  ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów (patrz punkt 4.2). Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać zbadani w kierunku gruźlicy. Filgotynibu nie należy podawać pacjentom z aktywną TB (patrz punkt 4.3). U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjentów, w tym pacjentów u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko wystąpienia półpaśca wydawało się być wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥ 50 lat, pacjentów, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Nowotwory złośliwe Chłoniaka oraz inne nowotwory złośliwe obserwowano u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (inny inhibitor JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuc, chłoniaka oraz raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecny lub w wywiadzie nowotwór złośliwy), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Rak skóry niebędący czerniakiem NMSC zgłaszano u pacjentów leczonych filgotynibem. U wszystkich pacjentów, w szczególności u tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowe wyniki badań krwi Obserwowano ANC < 1 × 10 9 komórek/l (patrz punkt 4.8) oraz ALC < 0,5 × 10 9 komórek/l u ≤ 1% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u < 3% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z ANC < 1 × 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 × 10 9 komórek/l lub stężeniem Hb < 8 g/dl, obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia pacjenta (patrz punkt 4.2). Szczepienia Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), podczas gdy stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) uległo nieznacznemu zwiększeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie cholesterolu LDL powróciło do wartości sprzed leczenia u większości pacjentów, którzy rozpoczęli terapię statynami podczas stosowania filgotynibu. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.2, wytyczne dotyczące monitorowania). Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) Zdarzenia MACE obserwowano u pacjentów przyjmujących filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowaną jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu oraz udar nieprowadzący do zgonu, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości długotrwale palili papierosy, lub u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) Zdarzenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) zgłaszano u pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania VTE, w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego (patrz również punkt 4.4. „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” oraz „Nowotwory złośliwe”) filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego lub nowotworu złośliwego, filgotynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka wystąpienia VTE, inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, obejmują wcześniejsze wystąpienie VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub zastępczej terapii hormonalnej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia. W trakcie leczenia filgotynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu oceny zmian ryzyka wystąpienia VTE.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wystąpienia VTE oraz przerwać leczenie filgotynibem u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od dawki. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat oraz starszych, jak to obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na filgotynib Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie w warunkach in vitro może być hamowane przez takie produkty lecznicze, jak fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub symwastatyna. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Filgotynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów lub transporterów często biorących udział w interakcjach, np. enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania CYP2B6 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie można wykluczyć działania indukującego in vivo . Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania lub hamowania CYP1A2 przez filgotynib są nierozstrzygające.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje z substratami CYP1A2, w związku z czym nieznany jest możliwy wpływ jednoczesnej indukcji ani hamowania CYP1A2 przez filgotynib. Zaleca się ostrożność w razie podawania filgotynibu razem z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym. W klinicznym badaniu farmakologicznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę złożonego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel podawanego równocześnie z filgotynibem, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia filgotynibem. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały, że filgotynib może być szkodliwy dla płodu i w związku z tym jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgotynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Jyseleca nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności, upośledzenie spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane pochodzące z dwóch dedykowanych badań klinicznych fazy II (MANTA i MANTA RAy, n = 240), w których oceniano bezpieczeństwo stosowania w odniesieniu do czynności jąder u mężczyzn z chorobami zapalnymi stawów lub chorobami zapalnymi jelit, nie wykazują różnicy w zakresie odsetka pacjentów, u których zaobserwowano co najmniej 50% spadek wartości parametrów nasienia, w stosunku do wartości wyjściowych, w 13. tygodniu (zbiorczy pierwszorzędowy punkt końcowy: filgotynib 6,7%, placebo 8,3%) i w 26. tygodniu między poszczególnymi grupami badania. Ponadto dane te nie wykazują żadnych istotnych zmian w zakresie stężenia hormonów płciowych ani też zmian w parametrach nasienia w stosunku do wartości wyjściowych w poszczególnych grupach badania. Uogólniając, te dane kliniczne nie wskazują, aby stosowanie filgotynibu wywierało jakikolwiek wpływ na czynność jąder. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u kobiet.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgotynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia produktem Jyseleca zgłaszano przypadki zawrotów głowy, w tym zawrotów głowy pochodzenia przedsionkowego (ang. vertigo ) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (3,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO, 3,3%), zakażenie dróg moczowych (ZDM, 1,7%), zawroty głowy (1,2%) oraz limfopenia (1,0%). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zasadniczo, ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita leczonych filgotynibem był zasadniczo spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane podano w oparciu o badania kliniczne (tabela 2). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10) oraz niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowaniaa	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenie dróg moczowych (ZDM)Zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO)
Niezbyt często	Półpasiec Zapalenie płucPosocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	Hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania na podstawie danych z okresu przed podaniem leków ratunkowych, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (tydzień 12.), zebranych w badaniach FINCH 1 i 2 oraz DARWIN 1 i 2, dotyczących pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg. Częstości występowania obserwowane w badaniu SELECTION u pacjentów w wrzodziejącym zapalaniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg były zasadniczo spójne z tymi zgłaszanymi w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Kreatynina Podczas leczenia filgotynibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost od punktu wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy wyniósł odpowiednio 0,07 (0,12) oraz 0,04 (0,11) mg/dl dla filgotynibu w dawce 200 mg oraz 100 mg. Średnie wartości kreatyniny pozostały w granicach normy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Lipidy Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zasadniczo nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie wartości stężeń pozostawały bez zmian. Stężenie fosforanów w surowicy Podczas leczenia filgotynibem występowały ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki spadki wartości stężenia fosforanów w surowicy, które ustępowały bez konieczności przerywania leczenia. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) odnotowano wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl (dolna granica normy) u 5,3% i 3,8% uczestników przyjmujących odpowiednio 200 mg i 100 mg filgotynibu; nie odnotowano wartości poniżej 1,0 mg/dl.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 i FINCH 2), przez okres 12 tygodni odnotowano, wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl u 1,6%, 3,1% i 2,4% uczestników odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 oraz DARWIN 2), częstość występowania zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 18,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 13,3% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 25,2% i 23,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 24,5% w grupie przyjmującej MTX.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Ogólna skorygowana o ekspozycję częstość występowania (ang. Exposure-Adjusted Incidence Rate , EAIR) zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 26,5 na 100 pacjentolat ekspozycji (ang. Patient-Years of Exposure , PYE). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 0,6% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 1,4% i 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 1,0% w grupie przyjmującej MTX.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Ogólna EAIR ciężkich zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 1,7 na 100 PYE. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. EAIR ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstości występowania działań niepożądanych w postaci zakażenia w okresie 12 tygodni w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z grupą przyjmującą placebo były następujące: zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3% vs. 1,8%), zakażenie dróg moczowych (1,7% vs. 0,9%), zapalenie płuc (0,6% vs. 0,4%) oraz półpasiec (0,1% vs. 0,3%).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Ogólna EAIR półpaśca w ramach wszystkich siedmiu badań klinicznych fazy II oraz III (ogółem 2 267 oraz 1 647 pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce odpowiednio 200 mg oraz 100 mg) wyniosła 1,6 oraz 1,1 na 100 PYE w grupie otrzymującej odpowiednio dawkę 200 mg oraz 100 mg. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rodzaje ciężkich zakażeń były zasadniczo podobne do zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów w grupach terapeutycznych, gdzie filgotynib stosowano w monoterapii. W dwóch badaniach dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 0,6% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg, 1,1% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg oraz 1,1% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg wyniosła 1%, natomiast w grupie otrzymującej placebo 0%. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 1,7% w porównaniu z 2,2% w grupie otrzymującej placebo. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs nie odnotowano przez okres 12 tygodni przypadków zakażeń oportunistycznych w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg ani w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat, częstość występowania zakażeń oportunistycznych w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 0, 0,2% oraz 0 w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii, w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX oraz w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR oportunistycznych zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów (2 267 pacjentów) wyniosła 0,1 na 100 PYE. Nudności Zasadniczo nudności miały charakter przejściowy i zgłaszano je w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia filgotynibem. Fosfokinaza kreatynowa Zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie jej wartości pozostawały bez zmian.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W tygodniu 24., w badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost aktywności CPK od punktu wyjściowego wyniósł odpowiednio -16 (449), 61 (260) oraz 33 (80) j./l dla placebo, filgotynibu w dawce 200 mg oraz filgotynibu w dawce 100 mg. W kontrolowanych placebo badaniach fazy III z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 oraz FINCH 2), przez okres 12 tygodni zwiększenie aktywności CPK > 5 × górnej granicy normy (GGN) zgłaszano u odpowiednio 0,5%, 0,3% oraz 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 × GGN nie wymagało przerwania leczenia. Doświadczenia z długoterminowych badań będących kontynuacją wcześniejszych badań Reumatoidalne zapalenie stawów W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań DARWIN 3, pacjenci włączeni z badania DARWIN 1 (N = 497) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,3 roku, a pacjenci włączeni z badania DARWIN 2 (N = 242) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,6 roku.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań FINCH 4 1 530 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, a 1 199 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, średnio przez 1,5 roku. Profil bezpieczeństwa stosowania filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach fazy II i III. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (SELECTION LTE) dla pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu SELECTION, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg (N = 871), filgotynib w dawce 100 mg (N = 157) lub placebo (N = 133) przez medianę czasu wynoszącą odpowiednio 55, 36 oraz 32 tygodnie. Profil bezpieczeństwa filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach SELECTION dotyczących leczenia indukującego oraz podtrzymującego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Filgotynib podawano w badaniach klinicznych w pojedynczej dawce, raz na dobę do dawki 450 mg bez toksyczności ograniczającej dawki. Działania niepożądane były porównywalne do tych obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 100 mg filgotynibu u zdrowych pacjentów wskazują, że około 50% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin od jej podania, a 90% dawki w ciągu 72 godzin od jej podania. W przypadku przedawkowania zaleca się, aby monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Leczenie w przypadku przedawkowania filgotynibu obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie wiadomo, czy filgotynib można usunąć za pomocą dializy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kinaz janusowych (JAK), kod ATC: L04AF04 Mechanizm działania Filgotynib jest konkurencyjnym względem adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz odwracalnym inhibitorem rodziny JAK. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu–receptor na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, a JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych JAKi fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib moduluje te ścieżki sygnałowe, nie dopuszczając do fosoforylacji ani aktywacji STAT.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1 i wykazano > 5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny (IL)-2, IL-4 i IL-15, regulowanej przez JAK1/2 IL-6 oraz regulowanych przez JAK1/TYK2 interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2. GS-829845, główny metabolit filgotynibu, był około 10-krotnie mniej aktywny niż filgotynib w oznaczeniach in vitro , jednocześnie wykazując podobną preferencyjną aktywność hamującą JAK1. W badaniach in vivo na szczurzym modelu ogólne działanie farmakologiczne zależało głównie od metabolitu.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 Podanie filgotynibu powodowało zależne od dawki hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 w krwi pełnej pobranej od zdrowych uczestników. Podanie filgotynibu nie wpływało na związaną z JAK2 fosforylację białka STAT5 indukowaną przez GM-CSF. Immunoglobuliny W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana oraz zakresy międzykwartylowe wartości IgG, IgM oraz IgA w surowicy pozostawały w większości w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Działanie hematologiczne W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie filgotynibem wiązało się z niewielkim, przejściowym zwiększeniem średniego ALC, które pozostawało w granicach normy i stopniowo powracało lub było zbliżone do wartości wyjściowych przy kontynuacji leczenia do tygodnia 12.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana wartości hemoglobiny pozostawała stabilna w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem. Niewielkie zmniejszenie mediany liczby płytek krwi nastąpiło w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie pozostawała ona bez zmian przez 24 tygodnie. Mediana liczby płytek krwi pozostała w granicach normy. W badaniu SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, mediana wartości hemoglobiny pozostawała niezmienna przez 58 tygodni leczenia filgotynibem. Białko C-reaktywne Spadki stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy obserwowano już 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia filgotynibem i utrzymywały się one przez 24 tygodnie leczenia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w trzech badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3). Były to randomizowane, wieloośrodkowe badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, rozpoznanym zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) z 2010 r. Badanie FINCH 1 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 755 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie metotreksatem. Dodatkowo do leczenia podstawowego MTX przyjmowanego w stałej dawce, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, adalimumab co 2 tygodnie lub placebo. W 24.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie losowo przydzieleni do grupy przyjmującej filgotynib w dawce 100 mg lub 200 mg raz na dobę do 52. tygodnia włącznie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12. Badanie FINCH 2 było 24-tygodniowym badaniem z udziałem 448 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy bDMARDs. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo, które podawano równocześnie z leczeniem podstawowym konwencjonalnym syntetycznym lekiem z grupy DMARDs (csDMARDs: MTX, hydroksychlorochina, sulfasalazyna lub leflunomid), przyjmowanym w stałej dawce. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie FINCH 3 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 249 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni MTX. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 200 mg (w monoterapii) raz na dobę lub MTX (w monoterapii) raz na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 24. Odpowiedź kliniczna Większe odsetki odpowiedzi na leczenie w porównaniu z placebo lub MTX obserwowano w 2. tygodniu w przypadku ACR20, a odpowiedzi na leczenie utrzymywały się do 52. tygodnia włącznie. Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało poprawę poszczególnych komponentów ACR, w tym liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólną ocenę przez pacjenta i lekarza, we wskaźniku niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health Assessment Questionnaire Disability Index , HAQ-DI), ocenę dolegliwości bólowych i wyniku badania CRP o wysokiej czułości, w porównaniu z placebo lub MTX. W dwóch badaniach fazy II (FINCH 1 oraz FINCH 2) przeprowadzono dodatkowe porównanie ( vs. placebo), oprócz porównania z MTX lub csDMARD(s) (patrz powyżej). Mała aktywność choroby i remisja W badaniach fazy III znacząco większe odsetki pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg plus MTX lub innymi lekami z grupy csDMARD osiągały małą aktywność choroby, i (lub) remisję (DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz DAS28-CRP < 2,6) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo lub MTX. W 12. tygodniu badania FINCH 1 filgotynib w dawce 200 mg nie wykazywał różnic w porównaniu z adalimumabem pod względem wskaźnika DAS28-CRP wynoszącego ≤ 3,2 (tabela 3). Tabela 3: Odpowiedź kliniczna w 12., 24. oraz 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
ACR20 (odsetek pacjentów)
12	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80*	78	71
52	78	76	74	−	−	−	−	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (odsetek pacjentów)
12	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52	62	59	59	−	−	−	−	62†††	59††	61†††	48
ACR70 (odsetek pacjentów)
12	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14†	7	33†††	27†††	29†††	13
24	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52	44	38	39	−	−	−	−	48†††	40††	45†††	30
DAS28-CRP ≤ 3,2 (odsetek pacjentów)
12	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52	66¶	59	59	−	−	−	−	69†††	60††	66†††	48
DAS28-CRP < 2,6 (odsetek pacjentów)
12	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52	54¶	43	46	−	−	−	−	53†††	43††	46†††	31
CDAI, zmiana od punktu wyjściowego (średnia)
12	-26,0†††	-23,3†††	-23,5	-20,3	-26,2†††	-23,8†††	-17,3	-27,8†††	-26,1†††	-27,5†††	-22,7
24	-30,6†††	-28,6†††	-28,4	-26,3	-30,9†††	-27,8††	-25,4	-31,3†††	-30,0†††	-31,3†††	-28,2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
52	-32,9	-30,9	-31,6	−	−	−	−	-33,8†††	-31,9†	-33,6†††	-31,2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug ); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie wyższości, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem ACR20/50/70 oraz DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami). Uwaga: Porównania przeprowadzono dla leczenia podstawowego MTX (FINCH 1) lub csDMARD(s) (FINCH 2), przyjmowanych w stałej dawce. Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Total Sharp Score , mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych, w 24. i 52. tygodniu, w badaniach FINCH 1 oraz FINCH 3. U pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX, leczenie filgotynibem plus MTX skutkowało statystycznie istotnym hamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo plus MTX w 24. tygodniu (tabela 4). Analizy ocen punktowych nadżerek oraz zwężenia szpar stawowych były spójne z ogólnymi ocenami punktowymi. Tabela 4: Odpowiedź radiologiczna w 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FINCH 1MTX-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX
n	475	480	325	475	416	207	210	416
Tydzień
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (mTSS), średnia (SD) zmiana od punktu wyjściowego
24	0,13	0,17	0,16	0,37	0,21	0,22	-0,04	0,51
(0,94)***	(0,91)***	(0,95)	(1,42)	(1,68)	(1,53)	(1,71)††	(2,89)
52	0,21	0,50	0,58	−	0,31	0,23	0,33	0,81
(1,43)	(2,10)	(3,62)	(1,81)†††	(1,11)††	(1,90)††	(3,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznyma
24	88%**	86%	86%	81%	81%†	77%	83%†	72%
52	88%	81%	82%	−	81%††	76%	77%	71%

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. a Brak postępu choroby, definiowany jako zmiana w wyniku mTSS ≤0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p). Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało istotną poprawę w funkcjonowaniu fizycznym, mierzoną jako zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI (tabela 5). Tabela 5: Średnia zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI w 12., 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średnia zmiana od punktu wyjściowego
FINCH 1MTX-IR	FINCH 2bDMARD-IR	FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Leczenie	FIL200 mg	FIL100 mg	ADA	PBO	FIL200 mg	FIL100 mg	PBO	FIL200 mg+ MTX	FIL100 mg+ MTX	FIL200 mgmono	MTX
+ MTX	+ csDMARD
n	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Tydzień
Wskaźnik niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ-DI)
Wynikwyjściowy	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12	-0,69***	-0,56***	-0,61	-0,42	-0,55***	-0,48***	-0,23	-0,85†††	-0,77†††	-0,76†††	-0,61
24	-0,82†††	-0,75†††	-0,78	-0,62	-0,75†††	-0,60††	-0,42	-0,94***	-0,90**	-0,89†	-0,79
52	-0,93	-0,85	-0,85	−	−	−	−	-1,00†††	-0,97	-0,95†	-0,88

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drug ); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug ); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder ); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z korektą wobec porównań wielokrotnych). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p). Wyniki dotyczące stanu zdrowia oceniano za pomocą skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (SF-36).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni filgotynibem 200 mg plus MTX lub innym csDMARD wykazywali liczbowo większą poprawę od punktu wyjściowego w sumarycznym wyniku komponentu fizycznego kwestionariusza SF-36 oraz w wyniku oceny czynnościowej leczenia przewlekłej choroby – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score , FACIT-Fatigue) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo plus MTX/csDMARD lub MTX. Skuteczność długoterminowa Badanie DARWIN 3 było długoterminowym badaniem kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów, którzy brali udział w jednym z poprzednich badań DARWIN 1 lub DARWIN 2 (filgotynib w porównaniu z placebo, z lub bez MTX) oraz nadal odnosili korzyści z leczenia filgotynibem w opinii badacza. Ogółem włączono 739 pacjentów. Średni czas trwania okresu obserwacji wynosił 5,4 roku przy maksymalnie 8 latach. Jednoczesne stosowanie MTX w dowolnym czasie w trakcie badania DARWIN 3 zgłoszono w przypadku 70% uczestników.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 396, odsetek pacjentów z odpowiedzą ACR20/50/70 wyniósł 87,3%/65,4%/47,8% wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=228/739). Odsetki pacjentów z niską aktywnością choroby wg DAS28 (CRP) ≤ 3,2 oraz z remisją kliniczną wg DAS28 (CRP) < 2,6 wyniosły 75,5% oraz 62,8% w tygodniu 396 wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=196/739). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu łączonym fazy IIb/III (SELECTION) z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapaleniem jelita grubego (wynik od 6 do 12 zgodnie z kryteriami Mayo Clinic, podwynik badania endoskopowego ≥ 2, podwynik krwawienia z odbytu ≥ 1, podwynik częstości oddawania stolca ≥ 1 oraz podwynik ogólnej oceny według lekarza ≥ 2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECTION składało się z dwóch badań dotyczących leczenia indukującego (UC-1 oraz UC-2), po których przeprowadzono badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (UC-3). Ogółem, leczenie w ramach tych badań trwało 58 tygodni. Pacjenci mogli stosować jednocześnie stałe dawki leków stosowanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w tym aminosalicylany podawane doustnie, kortykosteroidy podawane doustnie (dawka równoważna prednizonowi do maksymalnie 30 mg/dobę) oraz immunomodulatory (azatiopryna, 6-MP lub metotreksat). Badanie UC-1 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 659 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na leczenie kortykosteroidami lub immunomodulatorami.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 245), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 277) lub placebo (N = 137). W punkcie wyjściowym 56% pacjentów uzyskało podwynik badania endoskopowego równy 3, 24% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 23% wyłącznie immunomodulatory, 7% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 47% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów. Badanie UC-2 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 689 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wstąpiła nietolerancja na bloker czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor , TNF) lub wedolizumab. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 262), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 285) lub placebo (N = 142).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym, 78% pacjentów uzyskała podwynik badania endoskopowego równy 3, u 85% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF, u 52% pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia wedolizumabem, a u 43% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF i wedolizumabem; 36% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 13% wyłącznie immunomodulatory, 10% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 41% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 10. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego wynoszący 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik wynoszący 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. Badanie UC-3 było 47-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia podtrzymującego z udziałem 558 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną lub remisję w tygodniu 10. w związku z przyjmowaniem filgotynibu w badaniu UC-1 (N = 320) lub UC-2 (N = 238). Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako spadek MCS ≥ 3 punktów lub ≥ 30% względem punktu wyjściowego, przy towarzyszącym spadku w podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy ≥ 1 lub bezwzględnym podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy wynoszącym 0 lub 1. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani w tygodniu 11. w celu otrzymywania dawki indukującej filgotynibu lub placebo do tygodnia 58.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w badaniach UC-1 oraz UC-2, pacjenci mogli stosować stałe dawki podawanych doustnie aminosalicylanów lub immunomodulatorów; jednakże 3 tygodnie po włączeniu pacjentów do tego badania konieczne było stopniowe zmniejszanie u nich dawek kortykosteroidów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 58. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. Wyniki kliniczne W ramach badań UC-1 oraz UC-2 u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi (UC-1), otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6). Skuteczność w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo nie była istotna statystycznie w tygodniu 10. ani w badaniu UC-1, ani w UC-2. Tabela 6: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 10. w badaniach dotyczących leczenia indukującego UC-1 oraz UC-2

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	UC-1Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymiN = 659	UC-2Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymiaN = 689
FIL200 mgN = 245	Placebo N = 137	Różnicew leczeniu oraz 95% CI	FIL200 mgN = 262	Placebo N = 142	Różnicew leczeniu oraz 95% CI
Remisja klinicznab	64(26,1%)	21(15,3%)	10,8%(2,1%; 19,5%)p = 0,0157	30(11,5%)	6(4,2%)	7,2%(1,6%; 12,8%)p = 0,0103
Niepowodzenie leczenia TNForaz wedolizumabemc	–	–	–	8/120 (6,7%)	1/64 (1,6%)	–
Remisja wg MCSd	60(24,5%)	17(12,4%)	12,1%(3,8%; 20,4%)p = 0,0053	25(9,5%)	6(4,2%)	5,3%(−0,1%; 10,7%)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	UC-1Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymiN = 659	UC-2Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymiaN = 689
FIL200 mgN = 245	Placebo N = 137	Różnicew leczeniu oraz 95% CI	FIL200 mgN = 262	Placebo N = 142	Różnicew leczeniu oraz 95% CI
Remisjaw badaniu endoskopowyme	30(12,2%)	5(3,6%)	8,6%(2,9%; 14,3%)p = 0,0047	9(3,4%)	3(2,1%)	1,3%(−2,5%; 5,1%)
Remisjaw badaniuhistologicznymf	86(35,1%)	22(16,1%)	19,0%(9,9%; 28,2%)p < 0,0001	52(19,8%)	12(8,5%)	11,4%(4,2%, 18,6%)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi = pacjenci, którzy wcześniej wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na bloker TNF lub wedolizumab. b. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. c.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrupy w oparciu o pacjentów, u których wystąpiło wcześniejsze niepowodzenie leczenia zarówno blokerem TNF oraz wedolizumabem. d. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. e. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. f. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10. wyniósł odpowiednio 66,5% i 53,1% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, a u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 46,7% i 17,6%.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3) u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg lub 100 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 58. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną, przedstawiono w tabeli 7. U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Kluczowe drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności w przypadku leczenia filgotynibem w dawce 100 mg w porównaniu z placebo nie były istotne statystycznie w tygodniu 58. Tabela 7: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu 58. w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3)

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
FIL 200 mgN = 199	Placebo N = 98	Różnice w leczeniuoraz 95% CI
Remisja klinicznaa, b	74(37,2%)	11(11,2%)	26,0%(16,0%; 35,9%)p < 0,0001
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi	52/107 (48,6%)	9/54 (16,7%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	22/92 (23,9%)	2/44 (4,5%)	–

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyn (%)	Leczenie indukujące FIL 200 mg
FIL 200 mgN = 199	Placebo N = 98	Różnice w leczeniuoraz 95% CI
Remisja wg MCSc	69(34,7%)	9(9,2%)	25,5%(16,0%; 35,0%)p < 0,0001
Trwała remisja klinicznad, b	36(18,1%)	5(5,1%)	13,0%(5,3%; 20,6%)p = 0,0024
Pacjenci nieleczeniwcześniej lekami biologicznymi	25/107 (23,4%)	4/54 (7,4%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	11/92 (12,0%)	1/44 (2,3%)	–
Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez6 miesięcye, b	25/92 (27,2%)	3/47 (6,4%)	20.8%(7,7%; 33,9%)p = 0,0055
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi	18/43 (41,9%)	2/22 (9,1%)	–
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi	7/49 (14,3%)	1/25 (4,0%)	–
Remisja w badaniu endoskopowymf	31(15,6%)	6(6,1%)	9,5%(1,8%; 17,1%)p = 0,0157
Remisja w badaniuhistologicznymg	76(38,2%)	13(13,3%)	24.9%(14,6%, 35,2%)p < 0,0001

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic. a. Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłową lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. b. Analiza podgrupy w oparciu o udział pacjentów w badaniu UC-1 (pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi) lub UC-2 (pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi; blokerem TNF i (lub) wedolizumabem). c. Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1. d.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w tygodniu 10., jak i tygodniu 58. e. Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy zdefiniowano jako remisję kliniczną w tygodniu 58. u pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w punkcie wyjściowym badania UC-3 i którzy nie otrzymywali kortykosteroidów przez przynajmniej 6 miesięcy przed tygodniem 58. f. Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0. g. Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0. Odpowiedź w badaniu endoskopowym Odpowiedź w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym równy 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w badaniu endoskopowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10., wyniósł odpowiednio 33,9% i 17,2% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg oraz odpowiednio 20,4% i 7,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu UC-3, 40,7% pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg i 15,3% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź w badaniu endoskopowym w tygodniu 58. Wyniki dotyczące jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) U pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg zaobserwowano wzrost (poprawę) w wyniku ogólnej oceny oraz w wynikach dotyczących wszystkich czterech domen oceny, przeprowadzonej według kwestionariusza Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] objawów jelitowych, czynności układowej, czynności emocjonalnej oraz społecznej) w tygodniu 10. w badaniu UC-1 i UC-2 oraz w tygodniu 58. w przypadku badania UC-3.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe badanie będące kontynuacją leczenia Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji w tygodniu 10. w badaniach UC-1 i UC-2, mogli zdecydować się na udział w długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (ang. long-term extension , LTE) SELECTION LTE prowadzonym metodą otwartej próby, w którym filgotynib był podawany w dawce 200 mg. Po 12. tygodniach dodatkowego leczenia filgotynibem w dawce 200 mg w badaniu SELECTION LTE odsetek pacjentów z badań UC-1 oraz UC-2, u których uzyskano częściową remisję zgodnie z MCS, wyniósł odpowiednio 17,1% (12/70) oraz 16,7% (15/90), a częściową odpowiedź według MCS uzyskano u odpowiednio 65,7% (46/70) oraz 62,2% (56/90) pacjentów. Częściową remisję według MCS zdefiniowano jako częściowy MCS ≤ 1, a częściową odpowiedź MCS zdefiniowano jako zmniejszenie ≥ 2 częściowego MCS oraz przynajmniej 30% zmniejszenie w stosunku do wyniku uzyskanego w punkcie wyjściowym badania dotyczącego leczenia indukującego, przy towarzyszącym spadku wynoszącym ≥ 1 w podwyniku dotyczącym krwawień z odbytnicy lub bezwzględny wynik dotyczący krwawień z odbytnicy wynoszący 0 lub 1.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań filgotynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) oraz młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym filgotynib był szybko wchłaniany, a jego średnie szczytowe stężenie w osoczu obserwowano po 2 do 3 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym; średnie szczytowe stężenia w osoczu jego pierwszorzędowego metabolitu, GS-829845, obserwowano po 5 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C max były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i C max były proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Stężenia filgotynibu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2 – 3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę. Stężenia GS-829845 w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 4 dni z około 2-krotną kumulacją po podaniu filgotynibu raz na dobę.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, gdy filgotynib podawano wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podawaniem na czczo. Filgotynib można podawać z pożywieniem lub bez pożywienia. Ekspozycje na filgotynib oraz GS-829845 w stanie stacjonarnym podano w tabeli 8. Tabela 8: Parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym filgotynibu oraz GS-829845 po podaniu doustnym filgotynibu w dawce 200 mg, z pożywieniem lub bez pożywienia w populacji pacjentów

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Reumatoidalne zapalenie stawówa

Wrzodziejące zapalenie jelita grubegob

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

ParametrŚrednia (%CV)	Filgotynibc	GS-829845d	Filgotynib	GS-829845
Cmax (µg/ml)	2,15 (48,1)	4,43 (29,3)	2,21 (50,3)e	4,02 (30,5)e
AUCtau (µg•h/ml)	6,77 (43,7)	83,2 (27,3)	6,15 (28,1)f	72,1 (33,9)g

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CV: współczynnik zmienności. a Na podstawie intensywnych analiz farmakokinetycznych badań FINCH 1, FINCH 2 oraz FINCH 3 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. b Na podstawie intensywnej analizy PK badania SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11 Dystrybucja Wiązanie filgotynibu oraz GS-829845 z białkami osocza ludzkiego jest małe (odpowiednio 55–59% oraz 39–44% wiązania). Stosunek krwi do osocza w przypadku filgotynibu wyniósł od 0,85 do 1,1, wskazując na brak preferencyjnej dystrybucji filgotynibu oraz GS-829845 do komórek krwi. Filgotynib oraz GS-829845 są substratami transportera P-gp. Metabolizm Filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, tj. około odpowiednio 9,4% oraz 4,5% dawki podawanej doustnie jest odzyskiwane jako niezmieniony filgotynib z moczem oraz z kałem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Filgotynib jest głównie metabolizowany przez CES2, oraz w mniejszym stopniu przez CES1. Zarówno CES2, jak i CES1 tworzą GS-829845, czynny krążący metabolit, który jest ok. 10-krotnie słabszy niż związek macierzysty. W klinicznych badaniach farmakologicznych filgotynib oraz GS-829845 były odpowiedzialne za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%). Nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów. Ponieważ zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr AUC eff . AUC eff to suma AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowana o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały. Eliminacja Około 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast około 15% dawki było wydalane z kałem. GS-829845 stanowił odpowiednio około 54% oraz 8,9% dawki odzyskiwanej z moczem oraz kałem.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio około 7 i 19 godzin. Inne szczególne grupy pacjentów Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę (AUC) filgotynibu ani GS-829845. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono kliniczne znamiennych różnic w średniej ekspozycji filgotynibu ani GS-829845 (AUC i C max ) pomiędzy starszymi pacjentami w wieku ≥ 65 lat a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka filgotynibu oraz GS-829845 pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min). Zwiększenie ekspozycji (AUC) filgotynibu oraz GS-829845 i połączonego AUC eff (≤ 2-krotnie) obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 15 do < 30 ml/min) ekspozycja filgotynibu (AUC) zwiększyła się 2,2-krotnie, natomiast ekspozycja GS-829845 uległa znacznemu, 3,5-krotnemu wzrostowi, prowadząc do 3-krotnego wzrostu AUC eff . Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji (AUC) filgotynibu ani GS-829845, pojedynczo lub w ich połączonej ekspozycji (AUC eff ), u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Potencjalne interakcje filgotynibu z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi wymieniono w tabeli 9 poniżej (wzrost oznaczono jako „↑”, spadek jako „↓”, natomiast brak zmiany jako „↔”; granice braku działania to 70–143%, o ile nie określono inaczej).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9: Badania dotyczące interakcji filgotynibu z innymi lekami 1

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wedługobszaruterapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
LEKI PRZECIWZAPALNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)2(Indukcja P-gp)	Filgotynib: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 26%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↓ 38%Cmax: ↓ 19%
	AUCeff 6: ↓ 33%
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol (200 mg dawka pojedyncza)3(Hamowanie P-gp)	Filgotynib: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 64%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔
	AUCeff: ↑ 21%
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE SOKU ŻOŁĄDKOWEGO
Famotydyna (40 mg dwa razy na dobę)2(Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wedługobszaruterapeutycznego/Możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem
Omeprazol (40 mg raz na dobę)2 (Zwiększa pH w żołądku)	Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27%GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4	Atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↓ 18%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
(Hamowanie CYP3A4/ OATP/BCRP)	2-hydroksy-atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↔
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP)	Prawastatyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
Rosuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP oraz BCRP)	Rosuwastatyna: AUC: ↑ 42%Cmax: ↑ 68%	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCURZYCOWE
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OCT2, MATE1 oraz MATE-2K)	Metformina: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol (0,03 mg pojedyncza dawka)/Lewonorgestrel (0,15 mg pojedyncza dawka)4	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	Lewonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (2 mg dawka pojedyncza)4,5(Inhibicja CYP3A4)	Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania.
	1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

GS-829845: główny metabolit filgotynibu. 1. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. 2. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg w pojedynczej dawce 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 100 mg w pojedynczej dawce 4. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg raz na dobę. 5. Granice biorównoważności dla midazolamu oraz 1’OH–midazolamu to 80–125%. 6. Ponieważ że zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr, AUC eff . AUC eff to połączony AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowany o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały. Potencjalny wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro wskazują, że filgotynib oraz GS-829845 nie hamują aktywności: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest znany potencjał filgotynibu do indukowania, in vivo, metabolizmu konstytutywnego receptora androstanu (ang. Constitutive Androstane Receptor , CAR) CYP2B6. W oparciu o dane z badań in vitro nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do możliwości hamowania lub indukowania CYP1A2 przez filgotynib. Dane in vivo wskazują na brak hamowania i indukcji metabolizmu z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że filgotynib i GS-829845 nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 w istotnych klinicznie stężeniach.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie rakotwórcze filgotynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu rasH2 na myszach transgenicznych oraz 2-letnim badaniu na szczurach. Filgotynib był rakotwórczy u myszy w maksymalnej dawce 150 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję stanowiącą około. 25- i 12-krotność ekspozycji u ludzi w odpowiednio w dawkach 100 mg i 200 mg raz na dobę. W 2-letnim badaniu na szczurach leczenie filgotynibem powodowało zwiększenie częstości występowania oraz zmniejszenie utajenia łagodnych guzów z komórek Leydiga przy najwyższej dawce wynoszącej 45 mg/kg/dobę (ekspozycje stanowiące około 4,2-krotności ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę); kliniczne znaczenie tego ustalenia jest małe.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Filgotynib nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro mutacji powrotnych w komórkach bakterii, w badaniach in vitro aberracji chromosomowych ani w badaniach in vitro mikrojąderek u szczurów . U szczurów przy ekspozycji 21- do 28-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po dawce 200 g filgotynibu i marginesie ekspozycji przy najwyższych poziomach bez obserwowanego działania szkodliwego (ang. no-observed-adverse-effect-level , NOAEL) wynoszącym od 3,5- do 8-krotności obserwowano działania niepożądane w postaci zwyrodnienia/martwicy ameloblastów siekaczy. Znaczenie tej obserwacji dotyczącej zębów dla ludzi uważa się za niewielkie, bowiem w przeciwieństwie do dorosłych ludzi, ameloblasty u szczurów są obecne także w wieku dorosłym, podtrzymując wzrost siekaczy trwający całe życie. W badaniach na szczurach i psach, którym podawano filgotynib, obserwowano zaburzenia spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (jądra oraz najądrza).

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W NOAEL u psów (najbardziej wrażliwy gatunek) margines ekspozycji wynosi 2,7-krotność u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę. Nasilenie działania histologicznego było zależne od dawki. Wpływ na spermatogenezę oraz działanie histopatologiczne nie było całkowicie odwracalne przy marginesie ekspozycji wynoszącym około od 7- do 9-krotności ekspozycji u ludzi dla dawki 200 mg raz na dobę. W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano śmiertelność płodów oraz działanie teratogenne przy ekspozycjach porównywalnych do filgotynibu podawanego ludziom w dawce 200 mg raz na dobę. Wady i (lub) warianty rozwojowe narządów wewnętrznych i układu kostnego obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki filgotynibu. Filgotynib podawano ciężarnym samicom szczurów w dawkach 25, 50 oraz 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania wodogłowia wewnętrznego, poszerzonych moczowodów oraz wielu anomalii w obrębie kręgów obserwowano przy wszystkich wielkościach dawki. W dawce 100 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną liczbę wczesnych oraz późnych resorpcji przy zmniejszonej liczbie płodów zdolnych do życia. Dodatkowo masy ciała płodów były zmniejszone. U królików filgotynib w dawce 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe narządów wewnętrznych, głównie płuc oraz układu sercowo-naczyniowego. Filgotynib w dawce 25 i 60 mg/kg/dobę powodował wady rozwojowe układu kostnego, obejmujące kręgosłup, w tym głównie kręgi, żebra i mostek. Złączenie segmentów mostka wystąpiło również po dawce filgotynibu wynoszącej 10 mg/kg/dobę. Po dawce 60 mg/kg/dobę stwierdzono opóźnione kostnienie szkieletu. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój pre-/postnatalny u szczurów w badaniach rozwojowych pre- i postnatalnych filgotynibu oraz GS-829845.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Filgotynib oraz GS-829845 były wykrywane u karmionych młodych szczurów po podawaniu filgotynibu w dawkach 2, 5 oraz 15 mg/kg/dobę samicom szczurów w okresie laktacji począwszy od 6. dnia ciąży aż do 10 dni po porodzie na poziomach, prawdopodobnie z powodu obecności filgotynibu w mleku. W najwyższych badanych dawkach matczyna ekspozycja układowa (AUC) na filgotynib u szczurów wyniosła około 2-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 200 mg raz na dobę; ekspozycje u karmionych młodych były mniejsze o 6% w porównaniu z ekspozycją matczyną w 10. dniu po porodzie. Ze względu na niską ekspozycję u zwierząt badanie rozwojowe pre-/postnatalne uznano za nierozstrzygające.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia wstępnie żelatynizowana Krzemionka koloidalna Kwas fumarowy Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z nakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, pokrytą zgrzewaną indukcyjnie folią aluminiową. W każdej butelce znajduje się pojemnik lub saszetka zawierająca osuszający żel krzemionkowy.

CHPL leku Jyseleca, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi oraz zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30 tabletek) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego – patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: – Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); – Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz – Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count – ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count – ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych; – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu – po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby – jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III – BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna – około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania – 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Olumiant 2 mg i 4 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14, 28, 35, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 lub 84 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. – Umieścić całą tabletkę w pojemniku zawierającym 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i delikatnie poruszać pojemnikiem w celu rozpuszczenia tabletki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczenie tabletki do uzyskania mętnej, bladoróżowej zawiesiny może potrwać do 10 minut. Może wystąpić zjawisko osiadania. – Po rozpuszczeniu tabletki należy ponownie delikatnie poruszać pojemnikiem i natychmiast podać całą zawiesinę. – Przepłukać pojemnik 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i natychmiast podać całą zawartość. Tabletka rozpuszczona w wodzie zachowuje stabilność przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego – patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: – Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); – Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz – Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count – ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count – ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 1 mg tofacytynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego. Każdy ml roztworu doustnego 0,9 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 1: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Dostosowywanie dawki Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała dwa razy na dobę oraz silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla roztworu doustnego
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 11 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 11 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 152,23 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Różowa, owalna tabletka o przybliżonych średnich wymiarach 10,8 mm (długość) × 5,5 mm (szerokość) × 4,4 mm (grubość) z wydrążonym otworem na jednym końcu obwódki tabletki i z napisem „JKI 11” wytłoczonym po jednej stronie tabletki.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg podawana raz na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 .

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5), w następujący sposób:  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg podawanych w postaci tabletek powlekanych raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę. Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to jedna tabletka o przedłużonymuwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani dializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. Tabletki tofacytynibu o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przyjmować w całości, aby zapewnić dostarczenie pełnej dawki. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego – patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: – Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); – Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz – Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count – ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count – ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych; – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu – po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby – jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III – BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna – około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania – 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Olumiant 2 mg i 4 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14, 28, 35, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 lub 84 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. – Umieścić całą tabletkę w pojemniku zawierającym 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i delikatnie poruszać pojemnikiem w celu rozpuszczenia tabletki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczenie tabletki do uzyskania mętnej, bladoróżowej zawiesiny może potrwać do 10 minut. Może wystąpić zjawisko osiadania. – Po rozpuszczeniu tabletki należy ponownie delikatnie poruszać pojemnikiem i natychmiast podać całą zawiesinę. – Przepłukać pojemnik 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i natychmiast podać całą zawartość. Tabletka rozpuszczona w wodzie zachowuje stabilność przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.