Menu

Ewerolimus – stosowanie u kierowców

Ewerolimus to substancja czynna stosowana m.in. w leczeniu niektórych nowotworów i w transplantologii. W zależności od wskazania i postaci leku, jej wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn może być różny. Z tego powodu warto poznać, jakie środki ostrożności należy zachować podczas terapii ewerolimusem, aby zadbać o własne bezpieczeństwo oraz innych uczestników ruchu drogowego.

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wiele leków może oddziaływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, ponieważ wpływają one na układ nerwowy lub wywołują działania niepożądane takie jak zmęczenie, senność, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia. Takie objawy mogą utrudniać szybkie reagowanie, ocenę sytuacji na drodze lub precyzyjne wykonywanie czynności wymagających skupienia. Każdy organizm reaguje inaczej na daną substancję czynną, dlatego zawsze należy obserwować swoje samopoczucie podczas terapii i zachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie dawki¹².

Wpływ ewerolimusu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Ewerolimus, znany także jako Everolimusum, występuje w różnych postaciach leków, w tym jako tabletki stosowane w terapii nowotworów, w leczeniu stwardnienia guzowatego oraz w transplantologii³⁴⁵. W zależności od wskazania i preparatu, jego wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów może się różnić.

Ewerolimus w transplantologii

W przypadku preparatów stosowanych po przeszczepieniu narządów (np. nerek), takich jak tabletki ewerolimusu podawane razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, dostępne informacje wskazują, że substancja ta nie ma wpływu lub wywiera jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn⁶⁷⁸. Oznacza to, że większość pacjentów nie powinna odczuwać pogorszenia sprawności podczas codziennych czynności, ale należy zachować ostrożność i obserwować swoje samopoczucie.

Ważne: W przypadku preparatów ewerolimusu stosowanych w transplantologii (np. po przeszczepieniu nerki), nie odnotowano istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Jednakże reakcje organizmu mogą być indywidualne, dlatego należy obserwować, czy nie pojawiają się u Ciebie objawy takie jak zmęczenie, senność lub zawroty głowy. Jeśli zauważysz takie symptomy, zachowaj szczególną ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających koncentracji⁶⁷⁸.

Ewerolimus w leczeniu nowotworów i chorób rzadkich

W przypadku preparatów stosowanych w onkologii (np. w terapii raka piersi, raka nerkowokomórkowego, nowotworów neuroendokrynnych czy w leczeniu stwardnienia guzowatego), ewerolimus może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn¹⁹²¹⁰¹¹¹²¹³. Oznacza to, że w czasie terapii może wystąpić uczucie zmęczenia, które u niektórych pacjentów może być na tyle nasilone, że wpłynie na bezpieczeństwo prowadzenia samochodu czy obsługi maszyn. W takich przypadkach zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności – jeśli wystąpi zmęczenie, lepiej powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu ustąpienia objawów.

Zmęczenie jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym, które może wpływać na koncentrację i czas reakcji¹².
Nie wszyscy pacjenci doświadczają tego objawu – reakcje organizmu mogą być indywidualne¹⁰.
Oprócz zmęczenia, inne działania niepożądane ewerolimusu, takie jak nudności, bóle głowy czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów, ale również wymagają ostrożności¹¹.

Różnice pomiędzy preparatami ewerolimusu

Warto podkreślić, że wpływ ewerolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być różny w zależności od konkretnego preparatu oraz wskazania terapeutycznego:

W preparatach stosowanych po przeszczepieniu (np. w immunosupresji) wpływ ten jest nieistotny lub brak wpływu⁶⁷⁸.
W preparatach onkologicznych i w leczeniu stwardnienia guzowatego wpływ może być niewielki lub umiarkowany, zwłaszcza w przypadku wystąpienia zmęczenia¹²¹¹.

Pamiętaj:

W trakcie leczenia ewerolimusem możesz odczuwać zmęczenie – jeśli tak się stanie, ogranicz prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn do czasu poprawy samopoczucia¹²¹¹.
Wpływ leku na sprawność może być różny w zależności od wskazania i stosowanej dawki.
Niektóre osoby nie odczuwają żadnych działań niepożądanych, jednak indywidualna reakcja organizmu jest najważniejsza.
Zawsze obserwuj swoje samopoczucie i reaguj, jeśli pojawią się niepokojące objawy.

Ewerolimus – bezpieczeństwo stosowania u kierowców i operatorów maszyn

Podsumowując, ewerolimus może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, zwłaszcza jeśli pojawi się zmęczenie. W przypadku preparatów stosowanych w transplantologii wpływ ten jest zazwyczaj nieistotny, natomiast w terapii nowotworów oraz w leczeniu chorób rzadkich (np. stwardnienia guzowatego) należy zachować szczególną ostrożność. Każdy pacjent powinien indywidualnie ocenić swoje samopoczucie podczas terapii i unikać prowadzenia pojazdów w razie wystąpienia działań niepożądanych, które mogą obniżyć koncentrację lub refleks¹²⁶¹¹.

Pytania i odpowiedzi

Czy ewerolimus wpływa na prowadzenie samochodu?

Ewerolimus może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, zwłaszcza jeśli podczas leczenia pojawi się zmęczenie¹².

Czy każdy preparat ewerolimusu działa tak samo na zdolność prowadzenia pojazdów?

Nie, w preparatach stosowanych po przeszczepieniu wpływ na prowadzenie pojazdów jest nieistotny, natomiast w leczeniu nowotworów lub chorób rzadkich zaleca się ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zmęczenia⁶¹.

Jakie działania niepożądane ewerolimusu mogą wpłynąć na prowadzenie auta?

Najczęściej jest to zmęczenie. Rzadziej mogą wystąpić inne objawy, które wpływają na koncentrację¹².

Co zrobić, jeśli podczas terapii ewerolimusem poczuję zmęczenie?

Należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów¹².

Jak rozpoznać, czy ewerolimus wpływa na moją sprawność?

Objawy, które mogą świadczyć o wpływie ewerolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów to m.in.:

uczucie zmęczenia lub senności
spadek koncentracji
zawroty głowy
problemy z szybkim reagowaniem

Jeśli zauważysz u siebie te objawy, zachowaj szczególną ostrożność.

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Szczególną ostrożność należy zachować:

na początku leczenia ewerolimusem
po zwiększeniu dawki
przy zmianie preparatu
jeśli przyjmujesz także inne leki, które mogą wywoływać zmęczenie

Czy można prowadzić pojazdy podczas terapii ewerolimusem?

Można prowadzić pojazdy, jeśli nie występują objawy takie jak zmęczenie, senność czy zawroty głowy. W przypadku ich pojawienia się, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu poprawy samopoczucia¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Ewerolimus to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu różnych chorób, takich jak nowotwory, stwardnienie guzowate czy profilaktyka odrzucania przeszczepów. Jego dawkowanie jest ściśle zależne od wskazania, wieku pacjenta oraz stanu zdrowia, zwłaszcza wątroby i nerek. Dowiedz się, jak wygląda schemat dawkowania ewerolimusu w zależności od postaci leku i indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Ewerolimus to substancja czynna, która znajduje zastosowanie w leczeniu różnych schorzeń, w tym po przeszczepach narządów i w niektórych chorobach nowotworowych. Jego stosowanie wiąże się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych, które mogą być łagodne, ale również poważne. Warto poznać ich charakter, częstotliwość oraz to, jakie objawy powinny zwrócić szczególną uwagę podczas terapii ewerolimusem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Ewerolimus to nowoczesna substancja czynna, która wykorzystywana jest zarówno w leczeniu nowotworów, jak i w transplantologii. Jego mechanizm działania opiera się na hamowaniu podziału i wzrostu komórek, co sprawia, że lek ten może skutecznie zapobiegać odrzucaniu przeszczepionych narządów oraz spowalniać rozwój niektórych nowotworów. Dzięki dokładnie poznanym procesom wchłaniania, rozprowadzania i wydalania z organizmu, ewerolimus znajduje zastosowanie w różnych grupach pacjentów, także dzieci i osób starszych. Poznaj prostym językiem, jak działa ewerolimus w Twoim organizmie i dlaczego jest tak ważny w nowoczesnej medycynie.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Ewerolimus, syrolimus i takrolimus to leki stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepów oraz w leczeniu różnych chorób, w tym nowotworów czy zaburzeń skóry. Choć należą do tej samej grupy leków i wykazują podobne działanie immunosupresyjne, różnią się zakresem zastosowań, profilem bezpieczeństwa oraz sposobem podania. Poznaj najważniejsze różnice i podobieństwa między tymi trzema substancjami, by lepiej zrozumieć, dlaczego wybór konkretnego leku zależy od wielu czynników, takich jak rodzaj przeszczepu, wiek pacjenta czy obecność innych chorób. Porównanie tych leków pomoże Ci zorientować się, jak różne opcje terapeutyczne wpływają na codzienne życie pacjentów i jakie kwestie są kluczowe dla ich bezpieczeństwa oraz skuteczności terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Ewerolimus to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób, w tym po przeszczepach narządów i w onkologii. Profil bezpieczeństwa ewerolimusu jest złożony i zależy od postaci leku, dawki, drogi podania oraz stanu zdrowia pacjenta. Dowiedz się, jakie środki ostrożności należy zachować podczas terapii, na co zwrócić uwagę u kobiet w ciąży, osób starszych czy pacjentów z zaburzeniami pracy wątroby i nerek.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Ewerolimus to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu różnych chorób, w tym nowotworów i w transplantologii. Chociaż przynosi wiele korzyści terapeutycznych, nie każdy pacjent może go stosować bez ograniczeń. W niektórych przypadkach użycie ewerolimusu jest całkowicie zakazane, a w innych wymaga szczególnej ostrożności oraz stałego nadzoru lekarskiego. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i sytuacje, w których ewerolimus powinien być stosowany z rozwagą, aby leczenie było bezpieczne i skuteczne.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu u dzieci zależy od wskazania, wieku oraz ogólnego stanu zdrowia dziecka. Substancja ta znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu specyficznych schorzeń, takich jak gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) związany ze stwardnieniem guzowatym. Warto poznać, w jakich przypadkach ewerolimus może być podawany dzieciom, jakie są zalecenia dotyczące dawkowania oraz na jakie działania niepożądane i środki ostrożności należy zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie ewerolimusu w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności. Substancja ta może mieć wpływ na rozwój płodu i przenikać do mleka zwierząt, dlatego decyzja o jej zastosowaniu powinna być dokładnie przemyślana i zawsze oparta na zaleceniach lekarza. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa ewerolimusu w tych szczególnych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Ewerolimus to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu nowotworów oraz w transplantologii i chorobach rzadkich. Dzięki swojemu specyficznemu działaniu hamuje rozwój komórek nowotworowych i zapobiega odrzucaniu przeszczepionych narządów. Jest wykorzystywany w różnych wskazaniach – od nowotworów piersi, nerek i trzustki, przez leczenie nowotworów neuroendokrynnych, aż po terapię powikłań związanych ze stwardnieniem guzowatym. Zakres jego zastosowań zależy od wieku pacjenta, rodzaju schorzenia oraz postaci leku.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Ewerolimus to substancja stosowana w leczeniu różnych chorób, m.in. nowotworów oraz w transplantologii. Przedawkowanie tej substancji zdarza się bardzo rzadko, a dostępne dane wskazują, że nawet duże dawki zwykle nie powodują ostrych, zagrażających życiu objawów. Warto jednak wiedzieć, jak postępować w przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości ewerolimusu oraz jakie mogą być konsekwencje takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) – pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć. Cyklosporyna doustnie, Kannabidiol (inhibitor P-gp), Flukonazol, Diltiazem, Nikardypina AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) AUC ↑ 2,5-krotnie Cmax ↑ 2,5-krotnie Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir, Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje
Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% – chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican. Analiza farmakodynamiki i stężeń leku wykazała, że czynność nerek nie ulegała zaburzeniu przy zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę i jednoczesnym zachowaniu skuteczności, o ile najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi utrzymywały się powyżej 3 ng/ml.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) – pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje
pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% – chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Specjalne środki ostrozności
Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) – pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć. Cyklosporyna doustnie, Kannabidiol (inhibitor P-gp), Flukonazol, Diltiazem, Nikardypina AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir, Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Interakcje
Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% – chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopień Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopień Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Inne 2. stopień Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne konieczności dostosowania dawki.
objawy Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń dawce.
metabolicznych) Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zaburzenia 2. stopień Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
3. stopień Okresowo przerwać leczenie.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Neutropenia 2. stopień (≥1×109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25×109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Afinitor można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących Afinitor występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas podawania produktu leczniczego Afinitor, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Afinitor. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Afinitor, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze na bazie steroidów.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Afinitor jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Parametry hematologiczne Zgłaszano zmniejszonie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, Afinitor w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival ), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival ) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Afinitor u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afinitor. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1). Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć modyfikację dawki produktu leczniczego Afinitor w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Afinitor i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Afinitor w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Afinitor jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Afinitor jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Afinitor w okresie okołooperacyjnym. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie Jednoczesne podawanie produktu
(zakres 11,2-22,5) leczniczego Afinitor i silnych
Cmax ↑4,1-krotnie inhibitorów nie jest zalecane.
(zakres 2,6-7,0)
Itrakonazol, Nie badano. Należy spodziewać
posakonazol, się dużego wzrostu stężenia
worikonazol ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie Należy zachować ostrożność, kiedy
(zakres 2,0-12,6) nie można uniknąć jednoczesnego
Cmax ↑2,0-krotnie podawania umiarkowanych
(zakres 0,9-3,5) inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
Werapamil AUC ↑3,5-krotnie U pacjentów wymagających
(zakres 2,2-6,3) jednoczesnego podania
Cmax ↑2,3-krotnie umiarkowanego inhibitora
(zakres 1,3-3.8) CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie zmniejszenie dawki do 5 mg na
(zakres 1,5-4,7) dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
Cmax ↑1,8-krotnie danych klinicznych dotyczących
(zakres 1,3-2,6) takiego dostosowania dawkowania.
Kannabidiol (inhibitor PgP) AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie W związku z różnicami pomiędzypacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działańniepożądanych (patrz punkty 4.2 i
Flukonazol Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
4.4). W przypadku odstawienia
umiarkowanego inhibitora
CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
okres wypłukiwania leku z
organizmu, trwający co najmniej
2 do 3 dni (przeciętny czas
eliminacji większości najczęściej
stosowanych umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4) przed
przywróceniem dawki produktu
leczniczego Afinitor do wielkości
stosowanej przed rozpoczęciem
leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub Nie badano. Przewidywany Należy unikać jednoczesnego
inne pokarmy wzrost AUC (znaczne leczenia.
wpływające na zróżnicowanie wpływu).
CYP3A4/PgP

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Afinitor z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Afinitor z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Afinitor spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Afinitor dowielkości sprzed skojarzonego leczenia.
Deksametazon Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Dziurawiec(Hypericum Perforatum) Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu. Podczas leczenia produktem leczniczym Afinitor nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C min i C 2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej działań niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Afinitor (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Afinitor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Afinitor będą odczuwać zmęczenie.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz sześć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Tabelaryczny spis działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenia a, *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Niedokrwistość
Często Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niezbyt często Pancytopenia
Rzadko Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia
Często Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często Brak smaku
Zaburzenia oka
Często Obrzęk powiek
Niezbyt często Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca
Niezbyt często Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe
Często Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często Duszność
Niezbyt często Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka, świąd
Często Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,zmiany skórne
Rzadko Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*
Niezbyt często Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często Gorączka
Niezbyt często Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne
Bardzo często Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanaf Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowegob W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobnoc W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnychd W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie językae Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczychf Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotug Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi z z ekspresją receptorów hormonalnych BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL) oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0– 199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus. Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza Afinitora n=485 Placeboa n=239 Współczynnik ryzyka Wartość p
Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna 7,8 3,2 0,45 <0,0001
(6,9 do 8,5) (2,8 do 4,1) (0,38 do 0,54)
Niezależna ocena radiologiczna 11,0 4,1 0,38 <0,0001
(9,7 do 15,0) (2,9 do 5,6) (0,31 do 0,48)
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia 31,0 26,6 0,89 0,1426
(28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10)
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi 12,6% 1,7%
obiektywnejb (9,8 do 15,9) (0,5 do 4,2) n/ad <0,0001e
Wskaźnik korzyści klinicznejc 51,3% 26,4% n/ad <0,0001e
(46,8 do 55,9) (20,9 do 32,4)
a b cd e W skojarzeniu z eksemestanemWskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub chorobą stabilną ≥24 tygodnieNie dotyczyWartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela zużyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Wspólczynnik ryzyka = 0,45 95% CI [0,38; 0,54] p w log. teście rang: <0,0001 Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mies. Placebo + eksemestan: 3,19 mies. Punkty odcięcia Ewerolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
80 60 40 20 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie)
Czas (tygodnie) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Ewerolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzuów do narządów wewnętrznych oraz występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych) pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem z szacowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z eksemestanem. Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30 w obu ramionach. BOLERO-6 (badanie CRAD001Y2201), trójramienne, randomizowane, otwarte badanie II fazy, oceniające ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu z monoterapią ewerolimusem i w porównaniu z kapecytabiną w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub rozsianym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji HER2/neu, po wystąpieniu wznowy lub progresji w trakcie wcześniejszego leczenia letrozolem lub anastrozolem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z samym ewerolimusem. Najważniejszym drugorzędowym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z kapecytabiną. Inne drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę OS, odsetka obiektywnych odpowiedzi, odsetka korzyści klinicznej, bezpieczeństwa stosowania, czasu do pogorszenia stanu sprawności wg ECOG, czasu do pogorszenia jakości życia oraz satysfakcji z leczenia (TSQM). Nie planowano przeprowadzenia formalnych porównań statystycznych. Łącznie 309 pacjentek zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) z eksemestanem (w dawce 25 mg na dobę) (n=104), samym ewerolimusem (10 mg na dobę) (n=103) lub kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po których następował jeden tydzień przerwy, w cyklach trwających 3 tygodnie) (n=102). W chwili zakończenia zbierania danych mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,5 tygodnia (zakres: 2,0-165,7) w grupie otrzymującej ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem, 20 tygodni (1,3-145,0) w grupie otrzymującej ewerolimus i 26,7 tygodnia (1,4-177,1) w grupie otrzymującej kapecytabinę. Wyniki ostatecznej analizy PFS przy 154 zdarzeniach PFS obserwowanych w oparciu o lokalną ocenę badacza wykazała szacunkową wartość HR = 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) na korzyść grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,4 miesiąca (90% CI: 6,6; 9,7) i 6,8 miesiąca (90% CI: 5,5; 7,2).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie) Ewerolimus/Eksemestan Ewerolimus Ewerolimus/Eksemestan (n/N=80/104) Ewerolimus (n/N=74/103) Punkty odcięcia Czas (tygodnie) Współczynnik ryzyka = 0,74 90% CI [0,57; 0,97] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus/Eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tygodnia Ewerolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tygodnia
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo (%) zdarzenia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu BOLERO-6 (ocena wyniku badania radiologicznego przeprowadzona przez badacza) Różnice liczbowe obserwowano w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego PFS na korzyść kapecytabiny w porównaniu z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem. Po uwzględnieniu łącznie 148 zdarzeń PFS szacunkowa wartość HR wyniosła 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66). Wyniki dotyczące drugorzędowego punktu końcowego OS nie były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym PFS i obserwowano tendencję na korzyść grupy otrzymującej sam ewerolimus. Szacunkowa wartość HR wyniosła 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) dla porównania OS w grupie otrzymującej sam ewerolimus z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacunkowa wartość HR dla porównania OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimus z eksemestanem z grupą otrzymującą kapecytabinę wyniosła 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC, ang. best supportive care ) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną produktu leczniczego Afinitor nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival ) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 3).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować produkt leczniczy Afinitor w otwartej fazie badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%) pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie produktem leczniczym Afinitor. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Badanie RADIANT-3 – Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja Afinitor n=207 Placebo n=203 Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologicznaprzeprowadzona przez badacza 11,04(8,41, 13,86) 4,60(3,06, 5,39) 0,35(0,27, 0,45) <0,0001
Niezależna ocena radiologiczna 13,67(11,17, 18,79) 5,68(5,39, 8,31) 0,38(0,28, 0,51) <0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitegoprzeżycia 44,02(35,61, 51,75) 37,68(29,14, 45,77) 0,94(0,73, 1,20) 0,300

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3 Badanie RADIANT-3 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) Współczynnik ryzyka = 0,35 95% CI [0,27; 0,45] p w log. teście rang = <0.001 Mediany Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 miessiąca Placebo: 4,60 miesiąca Punkty odcięcia Afinitor (n=207) Placebo (n=203)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100 90 80. Prawdopodobieństwo (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0
Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej lokalnie przez badacza.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS), całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO PS). Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus (10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących Afinitor oraz 19,6 tygodni dla pacjentów otrzymujących placebo. Sześciu pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy otwartego leczenia ewerolimusem po pierwotnej analizie PFS.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS (niezależna ocena radiologiczna) otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 4). Wyniki skuteczności dla PFS (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) uzyskano z kończowej analizy OS (patrz Tabela 6). Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja Afinitor n=205 Placebo n=97 Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena radiologiczna 11,01(9,2, 13,3) 3,91(3,6, 7,4) 0,48(0,35, 0,67) <0,001
Ocena radiologiczna 14,39 5,45 0,40 <0,001
przeprowadzona przez (11,24, 17,97) (3,71, 7,39) (0,29, 0,55)
badacza
a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna ocena radiologiczna)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka = 0,48 95% CI [0,35; 0,67] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus + BSC: 11,01 [9,23; 13,31] miesięcy Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] miesięcy p w log. teście rang = <0,001 Punkty odcięcia Ewerolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 100 90 80
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 60 50 40 30 20 10 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Czas (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy ryzyka
Czas (miesiące) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Ewerolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0
Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54]; Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 5). Rycina 5 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna) Wiek WHO PS Wcześniejsze SSA Wcześniejsza chemioterapia Pochodzenie guza pierwotnego Stopień złośliwości Stopień zajęcia wątroby Początkowe wartości CgA Początkowe wartości NSE Wszyscy (n=302)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
<65 lat (n=159) ≥65 lat (n=143) 0 (n=216) 1 (n=86) Tak (n=157) Nie (n=145) Tak (n=77) Nie (n=225) Płuco (n=90) Jelito kręte (n=71) Nie jelito kręte* (n=141) Stopień 1 (n=194) Stopień 2 (n=107) ≤10% (n=228) >10% (n=72) >2xGGN (n=139) ≤2xGGN (n=138) >GGN (n=87) ≤GGN (n=188) Ewerolimus + BSC Na korzyść Placebo + BSC *Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego GGN: Górna granica normy CgA: Chromogranina A NSE: Neuronospecyficzna enolaza Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa. Ostateczna analiza przeżycia całkowitego (OS) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między tymi pacjentami, którzy otrzymywali produkt leczniczy Afinitor, a otrzymującymi placebo podczas zaślepionej części leczenia w badaniu (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności wg WHO (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]). Zaawansowany rak nerkowokomórkowy RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-TKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą. Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=277) lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Afinitor wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 6). Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja n Afinitor n=277 Placebo n=139 Współczynnik ryzyka (95%CI) Wartość p
Średni czas przeżycia bezprogresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna niezależna 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a
analiza zaślepionej grupy (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)
pacjentów)
Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a
częściowe dokonane (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)
przez badaczy)
Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001
(4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)
Umiarkowane ryzyko 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001
(3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)
Duże ryzyko 61 3,6 1,8 0,44 0,007
(1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)
a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby (niezależna ocena centralna)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkty odcięcia Ewerolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Prawdopodobieństwo (%) Współczynnik ryzyka = 0,33 95% CI [0,25; 0,43] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,90 miesiąca Placebo: 1,87 miesiąca p w log. teście rang = <0,0001 Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące) Afinitor Placebo Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Afinitor w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo. Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących Afinitor, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej Afinitor). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu produktu leczniczego Afinitor pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej przeżywalności związanych z rodzajem leczenia. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex ), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Afinitor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania. Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu. Eliminacja Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Afinitor w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) – tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen Stearynian magnezu Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/poliamidu/aluminium/PCW zawierający 10 tabletek. Afinitor 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek. Afinitor 5 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Afinitor 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopień Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopień Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Inne 2. stopień Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne konieczności dostosowania dawki.
objawy Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń dawce.
metabolicznych) Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zaburzenia 2. stopień Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
3. stopień Okresowo przerwać leczenie.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

Neutropenia 2. stopień (≥1×109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5×109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25×109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Afinitor można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących Afinitor występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas podawania produktu leczniczego Afinitor, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Afinitor. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Afinitor, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze na bazie steroidów.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Afinitor jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Parametry hematologiczne Zgłaszano zmniejszonie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, Afinitor w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival ), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival ) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Afinitor u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afinitor. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1). Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć modyfikację dawki produktu leczniczego Afinitor w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Afinitor i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Afinitor w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Afinitor jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Afinitor jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Afinitor w okresie okołooperacyjnym. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie Jednoczesne podawanie produktu
(zakres 11,2-22,5) leczniczego Afinitor i silnych
Cmax ↑4,1-krotnie inhibitorów nie jest zalecane.
(zakres 2,6-7,0)
Itrakonazol, Nie badano. Należy spodziewać
posakonazol, się dużego wzrostu stężenia
worikonazol ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie Należy zachować ostrożność, kiedy
(zakres 2,0-12,6) nie można uniknąć jednoczesnego
Cmax ↑2,0-krotnie podawania umiarkowanych
(zakres 0,9-3,5) inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
Werapamil AUC ↑3,5-krotnie U pacjentów wymagających
(zakres 2,2-6,3) jednoczesnego podania
Cmax ↑2,3-krotnie umiarkowanego inhibitora
(zakres 1,3-3.8) CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie zmniejszenie dawki do 5 mg na
(zakres 1,5-4,7) dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
Cmax ↑1,8-krotnie danych klinicznych dotyczących
(zakres 1,3-2,6) takiego dostosowania dawkowania.
Kannabidiol (inhibitor PgP) AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie W związku z różnicami pomiędzypacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działańniepożądanych (patrz punkty 4.2 i
Flukonazol Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
4.4). W przypadku odstawienia
umiarkowanego inhibitora
CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
okres wypłukiwania leku z
organizmu, trwający co najmniej
2 do 3 dni (przeciętny czas
eliminacji większości najczęściej
stosowanych umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4) przed
przywróceniem dawki produktu
leczniczego Afinitor do wielkości
stosowanej przed rozpoczęciem
leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub Nie badano. Przewidywany Należy unikać jednoczesnego
inne pokarmy wzrost AUC (znaczne leczenia.
wpływające na zróżnicowanie wpływu).
CYP3A4/PgP

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Afinitor z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Afinitor z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Afinitor spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Afinitor dowielkości sprzed skojarzonego leczenia.
Deksametazon Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Dziurawiec(Hypericum Perforatum) Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu. Podczas leczenia produktem leczniczym Afinitor nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje
Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C min i C 2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej działań niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Afinitor (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Afinitor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Afinitor będą odczuwać zmęczenie.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz sześć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Tabelaryczny spis działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenia a, *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Niedokrwistość
Często Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niezbyt często Pancytopenia
Rzadko Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia
Często Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często Brak smaku
Zaburzenia oka
Często Obrzęk powiek
Niezbyt często Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca
Niezbyt często Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe
Często Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często Duszność
Niezbyt często Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka, świąd
Często Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,zmiany skórne
Rzadko Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*
Niezbyt często Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często Gorączka
Niezbyt często Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne
Bardzo często Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanaf Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowegob W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobnoc W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnychd W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie językae Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczychf Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotug Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi z z ekspresją receptorów hormonalnych BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL) oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0– 199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus. Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza Afinitora n=485 Placeboa n=239 Współczynnik ryzyka Wartość p
Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna 7,8 3,2 0,45 <0,0001
(6,9 do 8,5) (2,8 do 4,1) (0,38 do 0,54)
Niezależna ocena radiologiczna 11,0 4,1 0,38 <0,0001
(9,7 do 15,0) (2,9 do 5,6) (0,31 do 0,48)
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia 31,0 26,6 0,89 0,1426
(28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10)
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi 12,6% 1,7%
obiektywnejb (9,8 do 15,9) (0,5 do 4,2) n/ad <0,0001e
Wskaźnik korzyści klinicznejc 51,3% 26,4% n/ad <0,0001e
(46,8 do 55,9) (20,9 do 32,4)
a b cd e W skojarzeniu z eksemestanemWskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub chorobą stabilną ≥24 tygodnieNie dotyczyWartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela zużyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Wspólczynnik ryzyka = 0,45 95% CI [0,38; 0,54] p w log. teście rang: <0,0001 Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mies. Placebo + eksemestan: 3,19 mies. Punkty odcięcia Ewerolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
80 60 40 20 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie)
Czas (tygodnie) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Ewerolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzuów do narządów wewnętrznych oraz występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych) pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem z szacowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z eksemestanem. Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30 w obu ramionach. BOLERO-6 (badanie CRAD001Y2201), trójramienne, randomizowane, otwarte badanie II fazy, oceniające ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu z monoterapią ewerolimusem i w porównaniu z kapecytabiną w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub rozsianym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji HER2/neu, po wystąpieniu wznowy lub progresji w trakcie wcześniejszego leczenia letrozolem lub anastrozolem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z samym ewerolimusem. Najważniejszym drugorzędowym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z kapecytabiną. Inne drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę OS, odsetka obiektywnych odpowiedzi, odsetka korzyści klinicznej, bezpieczeństwa stosowania, czasu do pogorszenia stanu sprawności wg ECOG, czasu do pogorszenia jakości życia oraz satysfakcji z leczenia (TSQM). Nie planowano przeprowadzenia formalnych porównań statystycznych. Łącznie 309 pacjentek zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) z eksemestanem (w dawce 25 mg na dobę) (n=104), samym ewerolimusem (10 mg na dobę) (n=103) lub kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po których następował jeden tydzień przerwy, w cyklach trwających 3 tygodnie) (n=102). W chwili zakończenia zbierania danych mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,5 tygodnia (zakres: 2,0-165,7) w grupie otrzymującej ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem, 20 tygodni (1,3-145,0) w grupie otrzymującej ewerolimus i 26,7 tygodnia (1,4-177,1) w grupie otrzymującej kapecytabinę. Wyniki ostatecznej analizy PFS przy 154 zdarzeniach PFS obserwowanych w oparciu o lokalną ocenę badacza wykazała szacunkową wartość HR = 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) na korzyść grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,4 miesiąca (90% CI: 6,6; 9,7) i 6,8 miesiąca (90% CI: 5,5; 7,2).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie) Ewerolimus/Eksemestan Ewerolimus Ewerolimus/Eksemestan (n/N=80/104) Ewerolimus (n/N=74/103) Punkty odcięcia Czas (tygodnie) Współczynnik ryzyka = 0,74 90% CI [0,57; 0,97] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus/Eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tygodnia Ewerolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tygodnia
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo (%) zdarzenia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu BOLERO-6 (ocena wyniku badania radiologicznego przeprowadzona przez badacza) Różnice liczbowe obserwowano w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego PFS na korzyść kapecytabiny w porównaniu z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem. Po uwzględnieniu łącznie 148 zdarzeń PFS szacunkowa wartość HR wyniosła 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66). Wyniki dotyczące drugorzędowego punktu końcowego OS nie były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym PFS i obserwowano tendencję na korzyść grupy otrzymującej sam ewerolimus. Szacunkowa wartość HR wyniosła 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) dla porównania OS w grupie otrzymującej sam ewerolimus z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacunkowa wartość HR dla porównania OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimus z eksemestanem z grupą otrzymującą kapecytabinę wyniosła 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC, ang. best supportive care ) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną produktu leczniczego Afinitor nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival ) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 3).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować produkt leczniczy Afinitor w otwartej fazie badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%) pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie produktem leczniczym Afinitor. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Badanie RADIANT-3 – Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja Afinitor n=207 Placebo n=203 Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologicznaprzeprowadzona przez badacza 11,04(8,41, 13,86) 4,60(3,06, 5,39) 0,35(0,27, 0,45) <0,0001
Niezależna ocena radiologiczna 13,67(11,17, 18,79) 5,68(5,39, 8,31) 0,38(0,28, 0,51) <0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitegoprzeżycia 44,02(35,61, 51,75) 37,68(29,14, 45,77) 0,94(0,73, 1,20) 0,300

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3 Badanie RADIANT-3 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) Współczynnik ryzyka = 0,35 95% CI [0,27; 0,45] p w log. teście rang = <0.001 Mediany Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 miessiąca Placebo: 4,60 miesiąca Punkty odcięcia Afinitor (n=207) Placebo (n=203)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
100 90 80. Prawdopodobieństwo (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0
Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej lokalnie przez badacza.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS), całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO PS). Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus (10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących Afinitor oraz 19,6 tygodni dla pacjentów otrzymujących placebo. Sześciu pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy otwartego leczenia ewerolimusem po pierwotnej analizie PFS.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS (niezależna ocena radiologiczna) otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 4). Wyniki skuteczności dla PFS (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) uzyskano z kończowej analizy OS (patrz Tabela 6). Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja Afinitor n=205 Placebo n=97 Współczynnikryzyka (95% CI) Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena radiologiczna 11,01(9,2, 13,3) 3,91(3,6, 7,4) 0,48(0,35, 0,67) <0,001
Ocena radiologiczna 14,39 5,45 0,40 <0,001
przeprowadzona przez (11,24, 17,97) (3,71, 7,39) (0,29, 0,55)
badacza
a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna ocena radiologiczna)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka = 0,48 95% CI [0,35; 0,67] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus + BSC: 11,01 [9,23; 13,31] miesięcy Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] miesięcy p w log. teście rang = <0,001 Punkty odcięcia Ewerolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 100 90 80
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
70 60 50 40 30 20 10 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Czas (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy ryzyka
Czas (miesiące) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Ewerolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0
Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54]; Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 5). Rycina 5 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna) Wiek WHO PS Wcześniejsze SSA Wcześniejsza chemioterapia Pochodzenie guza pierwotnego Stopień złośliwości Stopień zajęcia wątroby Początkowe wartości CgA Początkowe wartości NSE Wszyscy (n=302)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
<65 lat (n=159) ≥65 lat (n=143) 0 (n=216) 1 (n=86) Tak (n=157) Nie (n=145) Tak (n=77) Nie (n=225) Płuco (n=90) Jelito kręte (n=71) Nie jelito kręte* (n=141) Stopień 1 (n=194) Stopień 2 (n=107) ≤10% (n=228) >10% (n=72) >2xGGN (n=139) ≤2xGGN (n=138) >GGN (n=87) ≤GGN (n=188) Ewerolimus + BSC Na korzyść Placebo + BSC *Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego GGN: Górna granica normy CgA: Chromogranina A NSE: Neuronospecyficzna enolaza Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa. Ostateczna analiza przeżycia całkowitego (OS) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między tymi pacjentami, którzy otrzymywali produkt leczniczy Afinitor, a otrzymującymi placebo podczas zaślepionej części leczenia w badaniu (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności wg WHO (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]). Zaawansowany rak nerkowokomórkowy RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-TKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą. Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=277) lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Afinitor wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 6). Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja n Afinitor n=277 Placebo n=139 Współczynnik ryzyka (95%CI) Wartość p
Średni czas przeżycia bezprogresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna niezależna 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a
analiza zaślepionej grupy (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)
pacjentów)
Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a
częściowe dokonane (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)
przez badaczy)
Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001
(4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)
Umiarkowane ryzyko 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001
(3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)
Duże ryzyko 61 3,6 1,8 0,44 0,007
(1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)
a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby (niezależna ocena centralna)
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkty odcięcia Ewerolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Prawdopodobieństwo (%) Współczynnik ryzyka = 0,33 95% CI [0,25; 0,43] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,90 miesiąca Placebo: 1,87 miesiąca p w log. teście rang = <0,0001 Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące) Afinitor Placebo Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Afinitor w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo. Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących Afinitor, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej Afinitor). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu produktu leczniczego Afinitor pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej przeżywalności związanych z rodzajem leczenia. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex ), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Afinitor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania. Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu. Eliminacja Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Afinitor w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) – tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen Stearynian magnezu Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/poliamidu/aluminium/PCW zawierający 10 tabletek. Afinitor 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek. Afinitor 5 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Afinitor 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopnia Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych) 2. stopnia Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) 2. stopnia Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia 2. stopień(≥1×109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25×109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopień Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc to objaw wspólny dla wszystkich pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) bardzo często opisywano u pacjentów przyjmujących ewerolimus w przypadku zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej podpunkt „Zakażenia”). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub o nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Votubia można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki poprzedniej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia ciężkich objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia, a do czasu ustąpienia objawów może być wskazane podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki uprzednio podawanej, w zależności od indywidualnych okoliczności klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus z powodów onkologicznych występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy [w tym wstrząsu septycznego], niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Votubia, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Votubia.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Votubia, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus) w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Krwotok U pacjentów leczonych ewerolimusem ze wskazań onkologicznych zgłaszano poważne przypadki krwotoku, niektóre z nich zakończone zgonem. Nie zgłoszono żadnego przypadku poważnego krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania substancji czynnych, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z incydentami krwawienia w wywiadzie. Osoby wykonujące zawód medyczny i sami pacjenci powinni przez cały okres leczenia zachować czujność wobec przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia, zwłaszcza, jeśli istnieją czynniki ryzyka krwotoku. Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania laboratoryjne Czynność nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Votubia jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hiperglicerydemii). Zaleca się także, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie Parametry hematologiczne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) białka wielolekowej oporności, glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne kontrolowanie stężeń minimalnych ewerolimusu oraz modyfikacja dawki produktu leczniczego Votubia (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Votubia w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Votubia jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu lub karbamazepiną), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów:  w wieku ≥18 lat z jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).  w wieku <18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi zaburzeniami czynności wątroby (A, B i C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanej serii szczepień żywymi wirusami zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leczenia. Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to objaw wspólny dla pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego Votubia. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Votubia w okresie okołooperacyjnym. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji Interakcja – Zmiana AUC/Cmax ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5)Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane.
Itrakonazol, posakonazol,worykonazol Nie badano. Należy spodziewać się dużego wzrostu stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir,indynawir, nelfinawir
Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6)Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP.Pacjenci znaczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami między pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2).
Imatynib AUC ↑ 3,7-krotnieCmax ↑ 2,2-krotnie
Werapamil AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3)Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8)
Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7)Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor PgP) AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie
Flukonazol Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Dronedaron Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje

Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodnu od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenićpo co najmniej 1 tygodniu później (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające naCYP3A4/PgP Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego leczenia.
Silne oraz umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Votubia z silnymi induktorami CYP3A4.Pacjenciz naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Votubia z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Votubia z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co5 mg lub mniej, podawanej w 4. i8. dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Votubia spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Nie ma jednak danych klinicznychdotyczących takiej modyfikacji
Deksametazon Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Leki przeciwpadaczkowe(np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2). Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów przyjmujących równocześnie silne induktory CYP3A4 może zajść konieczność zwiększenia dawki produktu leczniczego Votubia w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak u pacjentów nie przyjmujących silnych induktorów. Dawkowanie powinno być dostosowane w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Jeżeli stężenie wynosi poniżej 5 ng/ml, dobową dawkę można zwiększać o 2,5 mg co 2 tygodnie sprawdzając stężenie minimalne i oceniając tolerancję przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Włączenie kolejnego jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 nie musi powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od włączenia dodatkowego induktora. W razie konieczności należy dostosować dawkę dokonując zmian o 2,5 mg, aby utrzymać docelowe stężenie minimalne. Zakończenie leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4 może nie powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od zakończenia leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4. W razie przerwania leczenia wszystkimi silnymi induktorami należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje

przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia.Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić 2 do 4 tygodni później, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanychenzymów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dziurawiec(Hypericum Perforatum) Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu. Podczas leczenia produktem leczniczym Votubia nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
W badaniu EXIST-3 (badanie CRAD001M2304) ewerolimus powodował około 10% zwiększenie stężenia leków przeciwpadaczkowych przed podaniem ich dawki. Dotyczyło to takich leków przeciwpadaczkowych jak karbamazepina, klobazam oraz metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam. Zwiększenie stężenia przed podaniem dawki tych leków przeciwpadaczkowych może nie mieć znaczenia klinicznego, ale można rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwpadaczkowych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. karbamazepiny. Ewerolimus nie miał wpływu na stężenie przed podaniem dawki w przypadku leków przeciwpadaczkowych będących substratami CYP3A4 (klonazepamu, diazepamu, felbamatu i zonisamidu). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Votubia. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, i (lub) podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozdrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH) (patrz również punkt 5.3 niekliniczne obserwacje męskiego i żeńskiego układu rozrodczego). W oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Votubia wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Votubia będą odczuwać zmęczenie.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Votubia oparty jest na trzech głównych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo, w tym w badaniach z okresami leczenia podwójnie zaślepionego i otwartego oraz na nierandomizowanym, otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (n=612, w tym 409 pacjentów w wieku <18 lat; mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 36,8 miesiąca [zakres od 0,5 do 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy porównujące leczenie wspomagające z dużą i małą ekspozycją na ewerolimus (zakres małych stężeń minimalnych [LT] wynoszący 3-7 ng/ml [n=117] i zakres dużych stężeń minimalnych [HT] wynoszący 9-15 ng/ml [n=130]) z placebo (n=119) u pacjentów z opornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, otrzymujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania podwójnie zaślepionej fazy badania wyniosła 18 tygodni. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (361 pacjentów, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 30,4 miesiąca (zakres od 0,5 do 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z zastosowaniu ewerolimusu (n=79) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=113) lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą (LAM) i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=5). Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 48,1 tygodni (zakres od 2 do 115) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 45,0 tygodni (zakres od 9 do 115) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (112 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 46,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 63,9).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
 EXIST-1 (CRAD001M2301): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z ewerolimusem (n=78) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i SEGA, niezależnie od wieku. Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 52,2 tygodnie (zakres od 24 do 89) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia oraz 46,6 tygodni (zakres od 14 do 88) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (111 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 47,1 miesiąca (zakres od 1,9 do 58,3).  CRAD001C2485: było to prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie II fazy z zastosowaniem ewerolimusu u pacjentów z SEGA (n=28). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 67,8 miesięcy (zakres od 4,7 do 83,2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Poniżej opisano zdarzenia niepożądane, uznane za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Votubia (działania niepożądane), na podstawie przeglądu i oceny medycznej wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w powyższych badaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie nosogardzieli, biegunka, zakażenie górnych dróg oddechowych, wymioty, kaszel, wysypka, ból głowy, brak miesiączki, trądzik, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, nieregularne miesiączkowanie, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, zmęczenie, hipercholesterolemia i nadciśnienie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3. do 4. stopnia (częstość występowania ≥1%) były zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, brak miesiączki, neutropenia, gorączka, nieregularne miesiączkowanie, hipofosfatemia, biegunka i zapalenie tkanki łącznej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Stopnie nasilenia według CTCAE w wersji 3.0 i 4.03. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych pochodzących od pacjentów leczonych ewerolimusem w trzech badaniach z TSC (w tym zarówno w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, jak i otwartej przedłużonej fazie badania). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach z TSC

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc a, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła
Często Zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia
Często Hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Często Bezsenność, agresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy
Niezbyt często Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Nadciśnienie
Często Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Kaszel
Często Krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Zapalenie jamy ustnej b, biegunka, wymioty
Często Zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka c, trądzik
Często Suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często Rozpad mięśni prążkowanych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często Brak miesiączki d, nieregularna menstruacja d
Często Krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy,
Niezbyt często Opóźniona menstruacja d

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne
Często Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanae Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
a W tym pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia; (często) owrzodzenie języka, owrzodzenie warg i (niezbyt często) ból dziąseł, zapalenie językac W tym (bardzo często) wysypka; (często) wysypka rumieniowa, rumień i (niezbyt często) wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamistad Częstość występowania przedstawiona na podstawie zbiorczych danych pochodzących od leczonych kobiet w wieku od 10 do 55 late Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków prowadzących do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (w tym przypadków prowadzących do zgonu), białkomoczem i zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych ewerolimus był związany z występowaniem krwotoku. W rzadkich przypadkach, u pacjentów onkologicznych zdarzenia te kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). Nie zgłaszano poważnych przypadków krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne istotne działania niepożądane obserwowane dodatkowo w badaniach klinicznych z obszaru onkologii oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu to niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zaburzenia gojenia się ran oraz hiperglikemia. W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano obrzęk naczynioruchowy przy jednoczesnym i bez jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, 22 z 28 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18. roku życia i w badaniu III fazy, 101 z 117 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
W głównym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornymi na leczenie napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, 299 z 366 pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Rodzaj, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były ogólnie takie same, jak obserwowane u pacjentów dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane z większą częstością i nasileniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Łącznie u 49 ze 137 pacjentów (36%) w wieku <6 lat wystąpiły zakażenia stopnia 3. i 4., w porównaniu z 53 z 272 pacjentów (19%) w wieku od 6 do <18 lat i 27 z 203 pacjentów (13%) w wieku  18 lat. Zgłoszono dwa przypadki zgonu spowodowanego zakażeniem wśród 409 pacjentów w wieku <18 lat otrzymujących ewerolimus. Osoby w podeszłym wieku W łączonej, populacji onkologicznej, ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów leczonych evrolimusem było w wieku ≥65 lat.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Liczba pacjentów onkologicznych, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% w porównaniu z 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc), uczucie zmęczenia, duszność i zapalenie błony śluzowej żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję w populacji pacjentów dorosłych. W przypadku podejrzewania przedawkowania ewerolimusu należy oznaczyć stężenie produktu leczniczego we krwi. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające. Uważa się, że ewerolimus nie podlega dializie w znaczącym stopniu (w ciągu 6 godzin hemodializy zostało usunięte mniej niż 10%). Dzieci i młodzież Ograniczona liczba dzieci podlegała ekspozycji na dawki większe niż 10 mg/m² pc./dobę. W wymienionych przypadkach nie obserwowano objawów ostrej toksyczności.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus może zmniejszać stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). U pacjentów z TSC, leczenie ewerolimusem zwiększa stężenie VEGF-A i zmniejsza stężenie VEGF-D.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Dwa główne regulatory szlaku sygnałowego mTORC1 to geny supresorowe TSC1 i TSC2 (kompleks stwardnienia guzowatego 1 i 2). Utrata TSC1 lub TSC2 prowadzi do zwiększonej ilości białka rheb-GTP, GTPazy należącej do rodziny białek ras, która bierze udział w reakcjach z kompleksem mTORC1 powodując jego aktywację. Aktywacja mTORC1 prowadzi do uruchomienia szlaku przekazywania sygnałów znajdującego się poniżej kinazy, m.in. aktywacji kinaz S6. W TSC, mutacja dezaktywnująca w genie TSC1 lub TSC2 prowadzi do rozwoju guzów typu hamartoma w całym organizmie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC EXIST-2 (badanie CRAD001M2302), randomizowane, kontrolowane badanie III fazy zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wymaganym kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany o typie naczyniakomięśniakotłuszczaka o najdłuższej średnicy ≥3 cm określonej w badaniu TK/MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka, określany przez centralną pracownię radiologiczną. Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 118 pacjentów, 79 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg na dobę i 39 do grupy placebo.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów wyniosła 31 lat (zakres: 18 do 61 lat; w chwili włączenia do badania 46,6% pacjentów miało mniej niż 30 lat),33,9% stanowili mężczyźni i 89,0% było rasy kaukaskiej. Spośród pacjentów włączonych do badania u 83,1% występowały naczyniakomięśniakotłuszczaki ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), u 78,0% pacjentów stwierdzono obustronne naczyniakomięśniakotłuszczaki a u 39,0% wykonano wcześniej embolizację nerki/nefrektomię; u 96,6% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 44,1% występowały docelowe SEGA (przynajmniej jeden SEGA o najdłuższej średnicy ≥1 cm). Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy cel, którym była najlepsza całkowita odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka został osiągnięty w odniesieniu do wskaźników najlepszej całościowej odpowiedzi wynoszących 41,8% (95% CI: 30,8; 53,4) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie otrzymującej placebo (p<0,0001) (Tabela 4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka i po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem było lepsze niż leczenie placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej (4 lata po randomizacji ostatniego pacjenta) mediana czasu ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodnie (zakres od 2 do 278). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka wzrósł do 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3) przy wskaźniku stabilizacji choroby wynoszącym 30,4% (Tabela 4). Wśród pacjentów leczonych ewerolimusem podczas badania nie zgłoszono żadnych przypadków nefrektomii związanej z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka i tylko jeden przypadek embolizacji naczyń nerkowych. Tabela 4 EXIST-2 – Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3 Analizakońcowa4
Votubia Placebo Wartość p Votubia
n=79 n=39 n=112
Analiza pierwotna
Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka 1,2 –% 41,8 0 <0,0001 58,0
95% CI 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3
Najlepsza całościowa odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka – %
Odpowiedź 41,8 0 58,0
Stabilizacja choroby 40,5 79,5 30,4
Progresja 1,3 5,1 0,9
Ocena nie jest możliwa 16,5 15,4 10,7
1 Według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o wymiarze ≥1 cm w najdłuższej średnicy oraz brak zwiększenia objętości nerek o >20% względem nadiru oraz brak krwawienia ≥2 stopnia związanego z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka.3 Analiza pierwotna okresu leczenia badania podwójnie ślepej próby4 Analiza końcowa obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie po wcześniejszym stosowaniu placebo; mediana czasu trwania ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodni

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analogiczne efekty leczenia w odniesieniu do odsetka odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek i rasę) w pierwotnej analizie skuteczności. W analizie końcowej zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka uległo poprawie po dłuższym leczeniu produktem leczniczym Votubia. W tygodniu 12., 96. i 192. obserwowano  30% zmniejszenie objętości odpowiednio u 75,0%, 80,6% i 85,2% leczonych pacjentów. Podobnie, w tych samych punktach czasowych obserwowano  50% zmniejszenie objętości odpowiednio u 44,2%, 63,3% i 68,9% leczonych pacjentów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka wyniosła 11,4 miesięcy w grupie placebo, a w grupie ewerolimusu nie została osiągnięta (HR 0,08; 95% CI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progresję obserwowano u 3,8% pacjentów w grupie ewerolimusu w porównaniu do 20,5% w grupie placebo. Szacowany wskaźnik braku progresji wyniósł 98,4% w grupie ewerolimusu oraz 83,4% w grupie placebo. W analizie końcowej mediana czasu do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka nie została osiągnięta. Progresję naczyniakomięśniakotłuszczaka obserwowano u 14,3% pacjentów. Szacowany wskaźnik braku progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka po 24 miesiącach i 48 miesiącach wyniósł odpowiednio 91,6% i 83,1%. W analizie pierwotnej obserwowane odsetki odpowiedzi ze strony zmian skórnych wyniosły 26,0% (95% CI: 16,6; 37,2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 0% (95% CI: 0,0; 9,5) w grupie otrzymującej placebo (p=0,0002).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie końcowej odsetek odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), przy czym jeden pacjent zgłosił potwierdzoną całkowitą odpowiedź kliniczną ze strony zmian skórnych, a u żadnego pacjenta nie doszło do progresji choroby jako najlepszej odpowiedzi na leczenie. W analizie eksploracyjnej pacjentów z TSC z naczyniakomięśniakotłuszczakiem i jednocześnie z SEGA, wskaźnik odpowiedzi ze strony SEGA (odsetek pacjentów z  50% zmniejszeniem objętości docelowych zmian względem stanu wyjściowego przy braku progresji) wyniósł 10,3% w grupie otrzymującej ewerolimus w analizie pierwotnej (w porównaniu z brakiem odpowiedzi zgłaszanym u 13 pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo ze zmianą SEGA na początku badania) i wzrósł do 48,0% w analizie końcowej. Analiza post hoc podgrup badania EXIST-2 (badanie CRAD001M2302) przeprowadzona w chwili dokonywania analizy pierwotnej wykazała, że odsetek odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka był zmniejszony poniżej progu 5 ng/ml (Tabela 5).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 EXIST-2 – Odsetki odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka w zależności od stężenia C min uśrednionego w czasie, w analizie pierwotnej

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Cmin uśrednione w czasie Liczba pacjentów Odsetek odpowiedzi 95% przedział ufności
≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,501
>5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,675
Różnica1 -0,224 -0,475; 0,027
1 Różnica to „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SEGA w przebiegu TSC Badanie III fazy z udziałem pacjentów z SEGA EXIST-1 (Badanie CRAD001M2301) randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące produkt leczniczy Votubia z placebo u pacjentów z SEGA, niezależnie od wieku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia lub do grupy otrzymującej placebo. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany SEGA o najdłuższej średnicy ≥1,0 cm, określanej w badaniu MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Ponadto, włączenie do badania wymagało obecności dowodów na wzrost SEGA w seryjnie wykonywanych badaniach radiologicznych, obecności nowej zmiany o wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze bądź nowo rozpoznanego wodogłowia lub jego pogorszenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi SEGA, określany przez niezależną, centralną pracownię radiologiczną.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi, przedstawionymi w kolejności oceny, były: bezwzględna zmiana częstości występowania wszystkich napadów w 24-godzinnym badaniu EEG względem stanu wyjściowego do 24. tygodnia, czas do progresji SEGA oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 117 pacjentów, 78 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia i 39 do grupy placebo. Obie grupy badane były na ogół zrównoważone pod względem parametrów demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby oraz wcześniejszego stosowania leków przeciw SEGA. W całej populacji, 57,3% pacjentów stanowili mężczyźni i 93,2% należało do rasy kaukaskiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku całej populacji wynosiła 9,5 lat (zakres wieku grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia: 1,0 do 23,9; zakres wieku grupy otrzymującej placebo: 0,8 do 26,6), 69,2% pacjentów miało 3 do <18 lat i 17,1% miało <3 lat w chwili włączenia do badania. Spośród pacjentów włączonych do badania u 79,5% występowały obustronne SEGA, u 42,7% stwierdzano ≥2 docelowe zmiany SEGA, u 25,6% pacjentów stwierdzano wzrost guza w niższej powierzchni komory, u 9,4% pacjentów stwierdzano dowody na głębokie zacieki miąższowe, u 6,8% pacjentów występowało wodogłowie potwierdzone radiologicznie, a 6,8% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu w związku z SEGA; u 94,0% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 37,6% występowały zmiany naczyniakomięśniakotłuszczakowe nerki (co najmniej jeden naczyniakomięśniakotłuszczak o najdłuższej średnicy ≥1 cm).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia wyniosła 9,6 miesięcy (zakres: 5,5 do 18,1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 8,3 (zakres: 3,2 do 18,3) miesiące u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki wskazują na przewagę produktu leczniczego Votubia nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszej całkowitej odpowiedzi SEGA (p<0,0001). Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 34,6% (95% CI: 24,2; 46.2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie placebo (Tabela 6). Ponadto, u wszystkich 8 pacjentów z grupy produktu leczniczego Votubia z radiologicznymi dowodami na występowanie wodogłowia w chwili rozpoczynania badania stwierdzono zmniejszenie objętości komór. Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji SEGA oraz po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem jest lepsze od leczenia placebo.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymujący przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu podlegali obserwacji aż do przerwania przyjmowania produktu leczniczego lub ukończenia badania. W chwili przeprowadzania końcowej analizy mediana czasu ekspozycji u wszystkich tych pacjentów wyniosła 204,9 tygodni (zakres od 8,1 do 253,7). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi SEGA wzrósł do 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) w analizie końcowej. Żaden pacjent nie wymagał interwencji chirurgicznej z powodu SEGA przez cały czas trwania badania. Tabela 6 EXIST-1 – Odpowiedź SEGA

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3 Analiza końcowa4
Votubia Placebo Wartośćp Votubia
n=78 n=39 n=111
Wskaźnik odpowiedzi SEGA1,2 – (%) 34,6 0 <0,0001 57,7
95% CI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0
Najlepsza całościowa odpowiedź SEGA – (%)
Odpowiedź 34,6 0 57,7
Stabilizacja choroby 62,8 92,3 39,6
Progresja 0 7,7 0
Ocena nie jest możliwa 2,6 0 2,7
1 według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 odpowiedź SEGA została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości SEGA względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak jednoznacznego pogorszenia zmian SEGA niebędących zmianami docelowymi oraz dodatkowo brak nowych SEGA wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze oraz dodatkowo brak nowego rozpoznania wodogłowia lub jego pogorszenia.3 Analiza pierwotna przeprowadzona dla podwójnie zaślepionej fazy badania4 W analizie końcowej uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli w grupie placebo; mediana czasu ekspozycji na ewerolimus to 204,9 tygodnie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analogiczne efekty leczenia były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowcyh pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć i wiek) w analizie pierwotnej. W podwójnie zaślepionej fazie badania zmniejszenie się objętości SEGA było widoczne w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia produktem leczniczym Votubia: u 29,7% (22/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości o  50%, a u 73,0% (54/74) odnotowano zmniejszenie objętości o ≥30%. Trwałe zmniejszenie było wyraźne w 24. tygodniu, u 41,9% (31/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie o  50%, a u 78,4% (58/74) pacjentów odnotowano ≥30% zmniejszenie objętości SEGA. W populacji badania leczonej ewerolimusem (n=111), obejmującej pacjentów, z wcześniejszej grupy placebo, odpowiedź ze strony guza, której początek obserwowano już po 12 tygodniach leczenia ewerolimusem, utrzymywała się w późniejszych punktach czasowych.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 45,9% (45/98) i 62,1% (41/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Podobnie, odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 30% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 71,4% (70/98) i 77,3% (51/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego, zmiany częstości napadów, nie dała jednoznacznych wyników; dlatego mimo, iż dla dwóch kolejnych drugorzędowych punktów końcowych wyniki (czas do progresji SEGA i wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych) były pozytywne, nie mogły one zostać formalnie uznane za statystycznie znamienne. Mediana czasu do wystąpienia progresji SEGA według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej nie została osiągnięta w żadnej z badanych grup. Progresję obserwowano wyłącznie w grupie placebo (15,4%; p=0,0002).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacowany wskaźnik braku progresji po 6 miesiącach wyniósł 100% w grupie produktu leczniczego Votubia oraz 85,7% w grupie placebo. Długotrwała obserwacja pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej ewerolimusem i pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy następnie przeszli na leczenie ewerolimusem wykazała trwałość odpowiedzi. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, produkt leczniczy Votubia wykazał znaczącą klinicznie poprawę odpowiedzi ze strony zmian skórnych (p=0,0004), przy wskaźnikach odpowiedzi wynoszących 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) w grupie otrzymującej placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej, wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7). Badanie II fazy z udziałem pacjentów z SEGA Przeprowadzono prospektywne badanie II fazy (CRAD001C2485), bez grupy kontrolnej, w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z SEGA.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do udziału w badaniu konieczne było radiologiczne potwierdzenie wzrostu SEGA. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania była zmiana objętości SEGA podczas głównej 6-miesięcznej fazy leczenia, stwierdzana na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Po głównej fazie leczenia pacjenci mogli wziąć udział w fazie przedłużonej badania, w której objętość SEGA oceniano co 6 miesięcy. Podsumowując, 28 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Votubia; mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres od 3 do 34); 61% osób badanych było płci męskiej; 86% osób badanych należało do rasy kaukaskiej. U 13 (46%) pacjentów stwierdzono wtórne mniejsze SEGA, w tym 12 guzów położonych w komorze po stronie przeciwnej. Pierwotna objętość SEGA zmniejszyła się w 6. miesiącu w porównaniu do rozmiarów wyjściowych (p<0,001 [patrz Tabela 7]). U żadnego pacjenta nie obserwowano powstawania nowych zmian, nasilenia wodogłowia lub zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden pacjent nie wymagał chirurgicznego usunięcia SEGA lub innego rodzaju leczenia z powodu SEGA. Tabela 7 Zmiana pierwotnej objętości SEGA w czasie

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Objętość SEGA (cm3) Niezależna ocena centralna
Pomiarpoczątkowy n=28 6miesięcy n=27 12miesięcy n=26 24miesiące n=24 36miesięcy n=23 48miesięcy n=24 60miesięcy n=23
Pierwotna objętość guza
Mediana(odchylenie standardowe) 2,45(2,813) 1,33(1,497) 1,26(1,526) 1,19(1,042) 1,26(1,298) 1,16(0,961) 1,24(0,959)
Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Zakres 0,49 – 14,23 0,31 – 7,98 0,29 – 8,18 0,20 – 4,63 0,22 – 6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39
Zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym
Mediana(odchylenie standardowe) 1,19(1,433) 1,07(1,276) 1,25(1,994) 1,41(1,814) 1,43(2,267) 1,44(2,230)
Mediana 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Zakres 0,06 – 6,25 0,02 – 6,05 -0,55 – 9,60 0,15 – 7,71 0,00 – 10,96 -0,74 – 9,84
Procentowe zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym, n (%)
≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
>0% 27(100,0) 26(100,0) 23 (95,8) 23 (100,0) 23(95,8) 21(91,3)
Brakzmian 0 0 0 0 1 (4,2) 0
Wzrostguza 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie i spójność wyników pierwszej analizy zostały potwierdzone – zmianą objętości pierwotnych guzów SEGA na podstawie oceny dokonywanej przez badaczy (p<0,001); u 75,0% pacjentów i 39,3% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie o odpowiednio ≥30% i ≥50%; – zmianą całkowitej objętości SEGA oceniana na podstawie niezależnej oceny centralnej (p<0,001) lub na podstawie oceny przeprowadzanej przez badaczy (p<0,001). U jednego z pacjentów spełnione zostały ustalone wcześniej kryteria powodzenia leczenia (zmniejszenie objętości SEGA o ponad 75%) i jego udział w badaniach został okresowo wstrzymany; jednak na kolejnym badaniu po 4,5 miesiąca zauważono ponowny wzrost guza i leczenie zostało wznowione. Mediana czasu trwania 67,8 miesiąca (zakres: 4,7-83,2) w badaniu kontynuowanym długofalowo wykazała trwałą skuteczność. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2. po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z naczyniakomięśniakotłuszczakiem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z oporną na leczenie padaczką w przebiegu TSC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg w postaci tabletek (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. U osób zdrowych przyjmujących produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w pojedynczej dawce 9 mg (3 x 3 mg), bogatotłuszczowe posiłki spowodowały zmniejszenie AUC o 11,7%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 59,8%.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niskotłuszczowe posiłki powodowały zmniejszenie AUC o 29,5%, a C max o 50,2%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania, po 24 godzinach od przyjęcia dawki produktu leczniczego w dowolnej postaci. Względna biodostępność/biorównoważność W badaniu względnej biodostępności wielkość AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny rozpuszczonej w wodzie była równoważna z 5 tabletkami ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, natomiast C maks 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny stanowiło 72% C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci. W badaniu biorównoważności wielkość AUC 0-inf tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej w postaci zawiesiny w wodzie była równoważna AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, a C maks tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podanej w postaci zawiesiny stanowiło 64% stężenia C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Votubia w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 L dla kompartmentu centralnego i 517 L dla kompartmentu obwodowego. Niekliniczne badania u szczurów wykazują:  Szybkie zwiększenie stężenia ewerolimusu w mózgu po powolnym przenikaniu  Radioaktywne metabolity [3H] ewerolimusu nie przekraczają znacząco bariery krew-mózg  Penetrację mózgu zależną od dawki ewerolimusu, która jest zgodna z hipotezą przenikania do komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu  Jednoczesne podawanie inhibitoru PgP, cyklosporyny, zwiększa ekspozycję ewerolimusu w korze mózgowej, co jest jednoznaczne z zahamowaniem PgP bariery krew-mózg.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych klinicznych dotyczących przenikania ewerolimusu do ludzkiego mózgu. Badania niekliniczne u szczurów wykazały wnikanie do mózgu zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całość aktywności farmakologicznej. Eliminacja Średni klirens pozorny ewerolimusu po podaniu dawki 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 L/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po zabiegach przeszczepienia. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni. Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka produktu leczniczego Votubia były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek 8 i 34 dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku podtrzymują zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepieniu. Dzieci i młodzież U pacjentów z SEGA stężenie C min ewerolimusu było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 1,35 mg/m 2 do 14,4 mg/m 2 .
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z SEGA średnia geometryczna wartości C min znormalizowanych dla dawki wyrażonej w mg/m 2 u pacjentów w wieku <10 lat oraz 10-18 lat była mniejsza odpowiednio o 54% i 40% niż u osób dorosłych (>18 lat). Sugeruje to, że klirens ewerolimusu był większy u pacjentów młodszych. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku <3 lat (n=13) wskazują, że klirens znormalizowany na BSA jest około dwa razy większy u pacjentów o małym BSA (BSA wynoszące 0,556 m 2 pc.) niż u dorosłych. Dlatego uznaje się, że stan równowagi dynamicznej może być osiągnięty wcześniej u pacjentów w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2 zalecenia dotyczące dawkowania). Nie przeprowadzono badań nad farmakokinetyką ewerolimusu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia. Istnieją jednak doniesienia, że w chwili narodzin aktywność CYP3A4 jest zmniejszona i zwiększa się w pierwszym roku życia, co mogłoby mieć wpływ na klirens w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca 111 pacjentów z SEGA w wieku od 1,0 do 27,4 lat (w tym 18 pacjentów wieku od 1 do poniżej 3 lat z BSA od 0,42 m 2 do 0,74 m 2 ) wykazała, że u młodszych pacjentów klirens znormalizowany względem BSA jest na ogół wyższy. Symulacje modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że aby uzyskać C min w zakresie od 5 do 15 ng/ml u pacjentów w wieku poniżej 3. roku życia, należałoby zastosować dawkę początkową wynoszącą 7 mg/m 2 pc. Z tego względu u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 3 lat z SEGA zaleca się podanie wyższej dawki początkowej w wysokości 7 mg/m 2 pc. (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) – tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona po dawce 0,5 mg/kg mc. I większej; po 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te mieszczą się w zakresie terapeutycznym i ograniczają płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla zarodka i płodu po ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło po dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na zarodki objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Objawy toksyczności ogólnoustrojowej w badaniach nad toksycznym wpływem na młode szczury obejmowały mniejszy przyrost masy ciała, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu oraz opóźnienie wystąpienia kluczowych momentów rozwojowych; objawy ustępowały całkowicie lub częściowo po przerwaniu podawania produktu leczniczego.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wydaje się, że nie ma znaczących różnic dotyczących wrażliwości młodych zwierząt na działania niepożądane ewerolimusu w porównaniu z dorosłymi, prawdopodobnie z wyjątkiem zmian w soczewce charakterystycznych dla szczurów (młode zwierzęta wydają się bardziej podatne). Badania dotyczące toksyczności z udziałem młodych małp nie wykazały znaczących objawów toksyczności. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet po największych dawkach, będących odpowiednio 4,3 i 0,2 razy większymi od szacowanej ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylowany hydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z aluminium/poliamid/aluminium/PVC zawierający 10 x 1 tabletek. Votubia 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stopień wchłaniania ewerolimusu po narażeniu miejscowym nie jest znany. Dlatego zaleca się, by personel medyczny unikał bezpośredniego kontaktu z zawiesiną. Ręce powinny być umyte przed i po przygotowaniu zawiesiny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopnia Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych) 2. stopnia Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) 2. stopnia Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia 2. stopień(≥1×109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5×109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25×109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopień Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc to objaw wspólny dla wszystkich pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) bardzo często opisywano u pacjentów przyjmujących ewerolimus w przypadku zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej podpunkt „Zakażenia”). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub o nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Votubia można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki poprzedniej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia ciężkich objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia, a do czasu ustąpienia objawów może być wskazane podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki uprzednio podawanej, w zależności od indywidualnych okoliczności klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus z powodów onkologicznych występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy [w tym wstrząsu septycznego], niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Votubia, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Votubia.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Votubia, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus) w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Krwotok U pacjentów leczonych ewerolimusem ze wskazań onkologicznych zgłaszano poważne przypadki krwotoku, niektóre z nich zakończone zgonem. Nie zgłoszono żadnego przypadku poważnego krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania substancji czynnych, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z incydentami krwawienia w wywiadzie. Osoby wykonujące zawód medyczny i sami pacjenci powinni przez cały okres leczenia zachować czujność wobec przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia, zwłaszcza, jeśli istnieją czynniki ryzyka krwotoku. Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania laboratoryjne Czynność nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Votubia jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hiperglicerydemii). Zaleca się także, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie Parametry hematologiczne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) białka wielolekowej oporności, glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne kontrolowanie stężeń minimalnych ewerolimusu oraz modyfikacja dawki produktu leczniczego Votubia (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Votubia w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Votubia jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu lub karbamazepiną), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów:  w wieku ≥18 lat z jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).  w wieku <18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi zaburzeniami czynności wątroby (A, B i C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanej serii szczepień żywymi wirusami zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leczenia. Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to objaw wspólny dla pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego Votubia. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Votubia w okresie okołooperacyjnym. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji Interakcja – Zmiana AUC/Cmax ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5)Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane.
Itrakonazol, posakonazol,worykonazol Nie badano. Należy spodziewać się dużego wzrostu stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir,indynawir, nelfinawir
Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6)Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP.Pacjenci znaczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami między pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2).
Imatynib AUC ↑ 3,7-krotnieCmax ↑ 2,2-krotnie
Werapamil AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3)Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8)
Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7)Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor PgP) AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie
Flukonazol Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Dronedaron Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje

Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodnu od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenićpo co najmniej 1 tygodniu później (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające naCYP3A4/PgP Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego leczenia.
Silne oraz umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Votubia z silnymi induktorami CYP3A4.Pacjenciz naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Votubia z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Votubia z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co5 mg lub mniej, podawanej w 4. i8. dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Votubia spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Nie ma jednak danych klinicznychdotyczących takiej modyfikacji
Deksametazon Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Leki przeciwpadaczkowe(np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2). Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów przyjmujących równocześnie silne induktory CYP3A4 może zajść konieczność zwiększenia dawki produktu leczniczego Votubia w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak u pacjentów nie przyjmujących silnych induktorów. Dawkowanie powinno być dostosowane w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Jeżeli stężenie wynosi poniżej 5 ng/ml, dobową dawkę można zwiększać o 2,5 mg co 2 tygodnie sprawdzając stężenie minimalne i oceniając tolerancję przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
Włączenie kolejnego jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 nie musi powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od włączenia dodatkowego induktora. W razie konieczności należy dostosować dawkę dokonując zmian o 2,5 mg, aby utrzymać docelowe stężenie minimalne. Zakończenie leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4 może nie powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od zakończenia leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4. W razie przerwania leczenia wszystkimi silnymi induktorami należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje

przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia.Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić 2 do 4 tygodni później, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanychenzymów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dziurawiec(Hypericum Perforatum) Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu. Podczas leczenia produktem leczniczym Votubia nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
W badaniu EXIST-3 (badanie CRAD001M2304) ewerolimus powodował około 10% zwiększenie stężenia leków przeciwpadaczkowych przed podaniem ich dawki. Dotyczyło to takich leków przeciwpadaczkowych jak karbamazepina, klobazam oraz metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam. Zwiększenie stężenia przed podaniem dawki tych leków przeciwpadaczkowych może nie mieć znaczenia klinicznego, ale można rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwpadaczkowych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. karbamazepiny. Ewerolimus nie miał wpływu na stężenie przed podaniem dawki w przypadku leków przeciwpadaczkowych będących substratami CYP3A4 (klonazepamu, diazepamu, felbamatu i zonisamidu). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Interakcje
Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Votubia. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, i (lub) podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozdrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH) (patrz również punkt 5.3 niekliniczne obserwacje męskiego i żeńskiego układu rozrodczego). W oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Votubia wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Votubia będą odczuwać zmęczenie.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Votubia oparty jest na trzech głównych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo, w tym w badaniach z okresami leczenia podwójnie zaślepionego i otwartego oraz na nierandomizowanym, otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (n=612, w tym 409 pacjentów w wieku <18 lat; mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 36,8 miesiąca [zakres od 0,5 do 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy porównujące leczenie wspomagające z dużą i małą ekspozycją na ewerolimus (zakres małych stężeń minimalnych [LT] wynoszący 3-7 ng/ml [n=117] i zakres dużych stężeń minimalnych [HT] wynoszący 9-15 ng/ml [n=130]) z placebo (n=119) u pacjentów z opornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, otrzymujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania podwójnie zaślepionej fazy badania wyniosła 18 tygodni. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (361 pacjentów, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 30,4 miesiąca (zakres od 0,5 do 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z zastosowaniu ewerolimusu (n=79) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=113) lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą (LAM) i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=5). Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 48,1 tygodni (zakres od 2 do 115) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 45,0 tygodni (zakres od 9 do 115) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (112 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 46,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 63,9).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
 EXIST-1 (CRAD001M2301): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z ewerolimusem (n=78) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i SEGA, niezależnie od wieku. Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 52,2 tygodnie (zakres od 24 do 89) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia oraz 46,6 tygodni (zakres od 14 do 88) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (111 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 47,1 miesiąca (zakres od 1,9 do 58,3).  CRAD001C2485: było to prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie II fazy z zastosowaniem ewerolimusu u pacjentów z SEGA (n=28). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 67,8 miesięcy (zakres od 4,7 do 83,2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Poniżej opisano zdarzenia niepożądane, uznane za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Votubia (działania niepożądane), na podstawie przeglądu i oceny medycznej wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w powyższych badaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie nosogardzieli, biegunka, zakażenie górnych dróg oddechowych, wymioty, kaszel, wysypka, ból głowy, brak miesiączki, trądzik, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, nieregularne miesiączkowanie, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, zmęczenie, hipercholesterolemia i nadciśnienie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3. do 4. stopnia (częstość występowania ≥1%) były zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, brak miesiączki, neutropenia, gorączka, nieregularne miesiączkowanie, hipofosfatemia, biegunka i zapalenie tkanki łącznej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Stopnie nasilenia według CTCAE w wersji 3.0 i 4.03. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych pochodzących od pacjentów leczonych ewerolimusem w trzech badaniach z TSC (w tym zarówno w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, jak i otwartej przedłużonej fazie badania). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach z TSC

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc a, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła
Często Zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia
Często Hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Często Bezsenność, agresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy
Niezbyt często Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Nadciśnienie
Często Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Kaszel
Często Krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Zapalenie jamy ustnej b, biegunka, wymioty
Często Zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka c, trądzik
Często Suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często Rozpad mięśni prążkowanych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często Brak miesiączki d, nieregularna menstruacja d
Często Krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy,
Niezbyt często Opóźniona menstruacja d

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne
Często Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanae Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
a W tym pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia; (często) owrzodzenie języka, owrzodzenie warg i (niezbyt często) ból dziąseł, zapalenie językac W tym (bardzo często) wysypka; (często) wysypka rumieniowa, rumień i (niezbyt często) wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamistad Częstość występowania przedstawiona na podstawie zbiorczych danych pochodzących od leczonych kobiet w wieku od 10 do 55 late Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków prowadzących do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (w tym przypadków prowadzących do zgonu), białkomoczem i zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych ewerolimus był związany z występowaniem krwotoku. W rzadkich przypadkach, u pacjentów onkologicznych zdarzenia te kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). Nie zgłaszano poważnych przypadków krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne istotne działania niepożądane obserwowane dodatkowo w badaniach klinicznych z obszaru onkologii oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu to niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zaburzenia gojenia się ran oraz hiperglikemia. W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano obrzęk naczynioruchowy przy jednoczesnym i bez jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, 22 z 28 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18. roku życia i w badaniu III fazy, 101 z 117 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
W głównym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornymi na leczenie napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, 299 z 366 pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Rodzaj, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były ogólnie takie same, jak obserwowane u pacjentów dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane z większą częstością i nasileniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Łącznie u 49 ze 137 pacjentów (36%) w wieku <6 lat wystąpiły zakażenia stopnia 3. i 4., w porównaniu z 53 z 272 pacjentów (19%) w wieku od 6 do <18 lat i 27 z 203 pacjentów (13%) w wieku  18 lat. Zgłoszono dwa przypadki zgonu spowodowanego zakażeniem wśród 409 pacjentów w wieku <18 lat otrzymujących ewerolimus. Osoby w podeszłym wieku W łączonej, populacji onkologicznej, ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów leczonych evrolimusem było w wieku ≥65 lat.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Liczba pacjentów onkologicznych, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% w porównaniu z 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc), uczucie zmęczenia, duszność i zapalenie błony śluzowej żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję w populacji pacjentów dorosłych. W przypadku podejrzewania przedawkowania ewerolimusu należy oznaczyć stężenie produktu leczniczego we krwi. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające. Uważa się, że ewerolimus nie podlega dializie w znaczącym stopniu (w ciągu 6 godzin hemodializy zostało usunięte mniej niż 10%). Dzieci i młodzież Ograniczona liczba dzieci podlegała ekspozycji na dawki większe niż 10 mg/m² pc./dobę. W wymienionych przypadkach nie obserwowano objawów ostrej toksyczności.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus może zmniejszać stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). U pacjentów z TSC, leczenie ewerolimusem zwiększa stężenie VEGF-A i zmniejsza stężenie VEGF-D.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Dwa główne regulatory szlaku sygnałowego mTORC1 to geny supresorowe TSC1 i TSC2 (kompleks stwardnienia guzowatego 1 i 2). Utrata TSC1 lub TSC2 prowadzi do zwiększonej ilości białka rheb-GTP, GTPazy należącej do rodziny białek ras, która bierze udział w reakcjach z kompleksem mTORC1 powodując jego aktywację. Aktywacja mTORC1 prowadzi do uruchomienia szlaku przekazywania sygnałów znajdującego się poniżej kinazy, m.in. aktywacji kinaz S6. W TSC, mutacja dezaktywnująca w genie TSC1 lub TSC2 prowadzi do rozwoju guzów typu hamartoma w całym organizmie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC EXIST-2 (badanie CRAD001M2302), randomizowane, kontrolowane badanie III fazy zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wymaganym kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany o typie naczyniakomięśniakotłuszczaka o najdłuższej średnicy ≥3 cm określonej w badaniu TK/MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka, określany przez centralną pracownię radiologiczną. Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 118 pacjentów, 79 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg na dobę i 39 do grupy placebo.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów wyniosła 31 lat (zakres: 18 do 61 lat; w chwili włączenia do badania 46,6% pacjentów miało mniej niż 30 lat),33,9% stanowili mężczyźni i 89,0% było rasy kaukaskiej. Spośród pacjentów włączonych do badania u 83,1% występowały naczyniakomięśniakotłuszczaki ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), u 78,0% pacjentów stwierdzono obustronne naczyniakomięśniakotłuszczaki a u 39,0% wykonano wcześniej embolizację nerki/nefrektomię; u 96,6% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 44,1% występowały docelowe SEGA (przynajmniej jeden SEGA o najdłuższej średnicy ≥1 cm). Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy cel, którym była najlepsza całkowita odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka został osiągnięty w odniesieniu do wskaźników najlepszej całościowej odpowiedzi wynoszących 41,8% (95% CI: 30,8; 53,4) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie otrzymującej placebo (p<0,0001) (Tabela 4).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka i po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem było lepsze niż leczenie placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej (4 lata po randomizacji ostatniego pacjenta) mediana czasu ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodnie (zakres od 2 do 278). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka wzrósł do 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3) przy wskaźniku stabilizacji choroby wynoszącym 30,4% (Tabela 4). Wśród pacjentów leczonych ewerolimusem podczas badania nie zgłoszono żadnych przypadków nefrektomii związanej z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka i tylko jeden przypadek embolizacji naczyń nerkowych. Tabela 4 EXIST-2 – Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3 Analizakońcowa4
Votubia Placebo Wartość p Votubia
n=79 n=39 n=112
Analiza pierwotna
Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka 1,2 –% 41,8 0 <0,0001 58,0
95% CI 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3
Najlepsza całościowa odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka – %
Odpowiedź 41,8 0 58,0
Stabilizacja choroby 40,5 79,5 30,4
Progresja 1,3 5,1 0,9
Ocena nie jest możliwa 16,5 15,4 10,7
1 Według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o wymiarze ≥1 cm w najdłuższej średnicy oraz brak zwiększenia objętości nerek o >20% względem nadiru oraz brak krwawienia ≥2 stopnia związanego z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka.3 Analiza pierwotna okresu leczenia badania podwójnie ślepej próby4 Analiza końcowa obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie po wcześniejszym stosowaniu placebo; mediana czasu trwania ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodni

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analogiczne efekty leczenia w odniesieniu do odsetka odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek i rasę) w pierwotnej analizie skuteczności. W analizie końcowej zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka uległo poprawie po dłuższym leczeniu produktem leczniczym Votubia. W tygodniu 12., 96. i 192. obserwowano  30% zmniejszenie objętości odpowiednio u 75,0%, 80,6% i 85,2% leczonych pacjentów. Podobnie, w tych samych punktach czasowych obserwowano  50% zmniejszenie objętości odpowiednio u 44,2%, 63,3% i 68,9% leczonych pacjentów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka wyniosła 11,4 miesięcy w grupie placebo, a w grupie ewerolimusu nie została osiągnięta (HR 0,08; 95% CI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progresję obserwowano u 3,8% pacjentów w grupie ewerolimusu w porównaniu do 20,5% w grupie placebo. Szacowany wskaźnik braku progresji wyniósł 98,4% w grupie ewerolimusu oraz 83,4% w grupie placebo. W analizie końcowej mediana czasu do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka nie została osiągnięta. Progresję naczyniakomięśniakotłuszczaka obserwowano u 14,3% pacjentów. Szacowany wskaźnik braku progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka po 24 miesiącach i 48 miesiącach wyniósł odpowiednio 91,6% i 83,1%. W analizie pierwotnej obserwowane odsetki odpowiedzi ze strony zmian skórnych wyniosły 26,0% (95% CI: 16,6; 37,2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 0% (95% CI: 0,0; 9,5) w grupie otrzymującej placebo (p=0,0002).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie końcowej odsetek odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), przy czym jeden pacjent zgłosił potwierdzoną całkowitą odpowiedź kliniczną ze strony zmian skórnych, a u żadnego pacjenta nie doszło do progresji choroby jako najlepszej odpowiedzi na leczenie. W analizie eksploracyjnej pacjentów z TSC z naczyniakomięśniakotłuszczakiem i jednocześnie z SEGA, wskaźnik odpowiedzi ze strony SEGA (odsetek pacjentów z  50% zmniejszeniem objętości docelowych zmian względem stanu wyjściowego przy braku progresji) wyniósł 10,3% w grupie otrzymującej ewerolimus w analizie pierwotnej (w porównaniu z brakiem odpowiedzi zgłaszanym u 13 pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo ze zmianą SEGA na początku badania) i wzrósł do 48,0% w analizie końcowej. Analiza post hoc podgrup badania EXIST-2 (badanie CRAD001M2302) przeprowadzona w chwili dokonywania analizy pierwotnej wykazała, że odsetek odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka był zmniejszony poniżej progu 5 ng/ml (Tabela 5).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 EXIST-2 – Odsetki odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka w zależności od stężenia C min uśrednionego w czasie, w analizie pierwotnej

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Cmin uśrednione w czasie Liczba pacjentów Odsetek odpowiedzi 95% przedział ufności
≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,501
>5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,675
Różnica1 -0,224 -0,475; 0,027
1 Różnica to „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SEGA w przebiegu TSC Badanie III fazy z udziałem pacjentów z SEGA EXIST-1 (Badanie CRAD001M2301) randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące produkt leczniczy Votubia z placebo u pacjentów z SEGA, niezależnie od wieku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia lub do grupy otrzymującej placebo. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany SEGA o najdłuższej średnicy ≥1,0 cm, określanej w badaniu MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Ponadto, włączenie do badania wymagało obecności dowodów na wzrost SEGA w seryjnie wykonywanych badaniach radiologicznych, obecności nowej zmiany o wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze bądź nowo rozpoznanego wodogłowia lub jego pogorszenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi SEGA, określany przez niezależną, centralną pracownię radiologiczną.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi, przedstawionymi w kolejności oceny, były: bezwzględna zmiana częstości występowania wszystkich napadów w 24-godzinnym badaniu EEG względem stanu wyjściowego do 24. tygodnia, czas do progresji SEGA oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 117 pacjentów, 78 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia i 39 do grupy placebo. Obie grupy badane były na ogół zrównoważone pod względem parametrów demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby oraz wcześniejszego stosowania leków przeciw SEGA. W całej populacji, 57,3% pacjentów stanowili mężczyźni i 93,2% należało do rasy kaukaskiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku całej populacji wynosiła 9,5 lat (zakres wieku grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia: 1,0 do 23,9; zakres wieku grupy otrzymującej placebo: 0,8 do 26,6), 69,2% pacjentów miało 3 do <18 lat i 17,1% miało <3 lat w chwili włączenia do badania. Spośród pacjentów włączonych do badania u 79,5% występowały obustronne SEGA, u 42,7% stwierdzano ≥2 docelowe zmiany SEGA, u 25,6% pacjentów stwierdzano wzrost guza w niższej powierzchni komory, u 9,4% pacjentów stwierdzano dowody na głębokie zacieki miąższowe, u 6,8% pacjentów występowało wodogłowie potwierdzone radiologicznie, a 6,8% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu w związku z SEGA; u 94,0% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 37,6% występowały zmiany naczyniakomięśniakotłuszczakowe nerki (co najmniej jeden naczyniakomięśniakotłuszczak o najdłuższej średnicy ≥1 cm).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia wyniosła 9,6 miesięcy (zakres: 5,5 do 18,1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 8,3 (zakres: 3,2 do 18,3) miesiące u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki wskazują na przewagę produktu leczniczego Votubia nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszej całkowitej odpowiedzi SEGA (p<0,0001). Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 34,6% (95% CI: 24,2; 46.2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie placebo (Tabela 6). Ponadto, u wszystkich 8 pacjentów z grupy produktu leczniczego Votubia z radiologicznymi dowodami na występowanie wodogłowia w chwili rozpoczynania badania stwierdzono zmniejszenie objętości komór. Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji SEGA oraz po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem jest lepsze od leczenia placebo.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymujący przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu podlegali obserwacji aż do przerwania przyjmowania produktu leczniczego lub ukończenia badania. W chwili przeprowadzania końcowej analizy mediana czasu ekspozycji u wszystkich tych pacjentów wyniosła 204,9 tygodni (zakres od 8,1 do 253,7). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi SEGA wzrósł do 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) w analizie końcowej. Żaden pacjent nie wymagał interwencji chirurgicznej z powodu SEGA przez cały czas trwania badania. Tabela 6 EXIST-1 – Odpowiedź SEGA

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3 Analiza końcowa4
Votubia Placebo Wartośćp Votubia
n=78 n=39 n=111
Wskaźnik odpowiedzi SEGA1,2 – (%) 34,6 0 <0,0001 57,7
95% CI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0
Najlepsza całościowa odpowiedź SEGA – (%)
Odpowiedź 34,6 0 57,7
Stabilizacja choroby 62,8 92,3 39,6
Progresja 0 7,7 0
Ocena nie jest możliwa 2,6 0 2,7
1 według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 odpowiedź SEGA została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości SEGA względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak jednoznacznego pogorszenia zmian SEGA niebędących zmianami docelowymi oraz dodatkowo brak nowych SEGA wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze oraz dodatkowo brak nowego rozpoznania wodogłowia lub jego pogorszenia.3 Analiza pierwotna przeprowadzona dla podwójnie zaślepionej fazy badania4 W analizie końcowej uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli w grupie placebo; mediana czasu ekspozycji na ewerolimus to 204,9 tygodnie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analogiczne efekty leczenia były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowcyh pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć i wiek) w analizie pierwotnej. W podwójnie zaślepionej fazie badania zmniejszenie się objętości SEGA było widoczne w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia produktem leczniczym Votubia: u 29,7% (22/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości o  50%, a u 73,0% (54/74) odnotowano zmniejszenie objętości o ≥30%. Trwałe zmniejszenie było wyraźne w 24. tygodniu, u 41,9% (31/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie o  50%, a u 78,4% (58/74) pacjentów odnotowano ≥30% zmniejszenie objętości SEGA. W populacji badania leczonej ewerolimusem (n=111), obejmującej pacjentów, z wcześniejszej grupy placebo, odpowiedź ze strony guza, której początek obserwowano już po 12 tygodniach leczenia ewerolimusem, utrzymywała się w późniejszych punktach czasowych.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 45,9% (45/98) i 62,1% (41/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Podobnie, odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 30% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 71,4% (70/98) i 77,3% (51/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego, zmiany częstości napadów, nie dała jednoznacznych wyników; dlatego mimo, iż dla dwóch kolejnych drugorzędowych punktów końcowych wyniki (czas do progresji SEGA i wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych) były pozytywne, nie mogły one zostać formalnie uznane za statystycznie znamienne. Mediana czasu do wystąpienia progresji SEGA według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej nie została osiągnięta w żadnej z badanych grup. Progresję obserwowano wyłącznie w grupie placebo (15,4%; p=0,0002).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szacowany wskaźnik braku progresji po 6 miesiącach wyniósł 100% w grupie produktu leczniczego Votubia oraz 85,7% w grupie placebo. Długotrwała obserwacja pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej ewerolimusem i pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy następnie przeszli na leczenie ewerolimusem wykazała trwałość odpowiedzi. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, produkt leczniczy Votubia wykazał znaczącą klinicznie poprawę odpowiedzi ze strony zmian skórnych (p=0,0004), przy wskaźnikach odpowiedzi wynoszących 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) w grupie otrzymującej placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej, wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7). Badanie II fazy z udziałem pacjentów z SEGA Przeprowadzono prospektywne badanie II fazy (CRAD001C2485), bez grupy kontrolnej, w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z SEGA.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do udziału w badaniu konieczne było radiologiczne potwierdzenie wzrostu SEGA. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania była zmiana objętości SEGA podczas głównej 6-miesięcznej fazy leczenia, stwierdzana na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Po głównej fazie leczenia pacjenci mogli wziąć udział w fazie przedłużonej badania, w której objętość SEGA oceniano co 6 miesięcy. Podsumowując, 28 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Votubia; mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres od 3 do 34); 61% osób badanych było płci męskiej; 86% osób badanych należało do rasy kaukaskiej. U 13 (46%) pacjentów stwierdzono wtórne mniejsze SEGA, w tym 12 guzów położonych w komorze po stronie przeciwnej. Pierwotna objętość SEGA zmniejszyła się w 6. miesiącu w porównaniu do rozmiarów wyjściowych (p<0,001 [patrz Tabela 7]). U żadnego pacjenta nie obserwowano powstawania nowych zmian, nasilenia wodogłowia lub zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden pacjent nie wymagał chirurgicznego usunięcia SEGA lub innego rodzaju leczenia z powodu SEGA. Tabela 7 Zmiana pierwotnej objętości SEGA w czasie

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Objętość SEGA (cm3) Niezależna ocena centralna
Pomiarpoczątkowy n=28 6miesięcy n=27 12miesięcy n=26 24miesiące n=24 36miesięcy n=23 48miesięcy n=24 60miesięcy n=23
Pierwotna objętość guza
Mediana(odchylenie standardowe) 2,45(2,813) 1,33(1,497) 1,26(1,526) 1,19(1,042) 1,26(1,298) 1,16(0,961) 1,24(0,959)
Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Zakres 0,49 – 14,23 0,31 – 7,98 0,29 – 8,18 0,20 – 4,63 0,22 – 6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39
Zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym
Mediana(odchylenie standardowe) 1,19(1,433) 1,07(1,276) 1,25(1,994) 1,41(1,814) 1,43(2,267) 1,44(2,230)
Mediana 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Zakres 0,06 – 6,25 0,02 – 6,05 -0,55 – 9,60 0,15 – 7,71 0,00 – 10,96 -0,74 – 9,84
Procentowe zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym, n (%)
≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
>0% 27(100,0) 26(100,0) 23 (95,8) 23 (100,0) 23(95,8) 21(91,3)
Brakzmian 0 0 0 0 1 (4,2) 0
Wzrostguza 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie i spójność wyników pierwszej analizy zostały potwierdzone – zmianą objętości pierwotnych guzów SEGA na podstawie oceny dokonywanej przez badaczy (p<0,001); u 75,0% pacjentów i 39,3% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie o odpowiednio ≥30% i ≥50%; – zmianą całkowitej objętości SEGA oceniana na podstawie niezależnej oceny centralnej (p<0,001) lub na podstawie oceny przeprowadzanej przez badaczy (p<0,001). U jednego z pacjentów spełnione zostały ustalone wcześniej kryteria powodzenia leczenia (zmniejszenie objętości SEGA o ponad 75%) i jego udział w badaniach został okresowo wstrzymany; jednak na kolejnym badaniu po 4,5 miesiąca zauważono ponowny wzrost guza i leczenie zostało wznowione. Mediana czasu trwania 67,8 miesiąca (zakres: 4,7-83,2) w badaniu kontynuowanym długofalowo wykazała trwałą skuteczność. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2. po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z naczyniakomięśniakotłuszczakiem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z oporną na leczenie padaczką w przebiegu TSC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg w postaci tabletek (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. U osób zdrowych przyjmujących produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w pojedynczej dawce 9 mg (3 x 3 mg), bogatotłuszczowe posiłki spowodowały zmniejszenie AUC o 11,7%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 59,8%.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niskotłuszczowe posiłki powodowały zmniejszenie AUC o 29,5%, a C max o 50,2%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania, po 24 godzinach od przyjęcia dawki produktu leczniczego w dowolnej postaci. Względna biodostępność/biorównoważność W badaniu względnej biodostępności wielkość AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny rozpuszczonej w wodzie była równoważna z 5 tabletkami ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, natomiast C maks 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny stanowiło 72% C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci. W badaniu biorównoważności wielkość AUC 0-inf tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej w postaci zawiesiny w wodzie była równoważna AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, a C maks tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podanej w postaci zawiesiny stanowiło 64% stężenia C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Votubia w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 L dla kompartmentu centralnego i 517 L dla kompartmentu obwodowego. Niekliniczne badania u szczurów wykazują:  Szybkie zwiększenie stężenia ewerolimusu w mózgu po powolnym przenikaniu  Radioaktywne metabolity [3H] ewerolimusu nie przekraczają znacząco bariery krew-mózg  Penetrację mózgu zależną od dawki ewerolimusu, która jest zgodna z hipotezą przenikania do komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu  Jednoczesne podawanie inhibitoru PgP, cyklosporyny, zwiększa ekspozycję ewerolimusu w korze mózgowej, co jest jednoznaczne z zahamowaniem PgP bariery krew-mózg.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych klinicznych dotyczących przenikania ewerolimusu do ludzkiego mózgu. Badania niekliniczne u szczurów wykazały wnikanie do mózgu zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całość aktywności farmakologicznej. Eliminacja Średni klirens pozorny ewerolimusu po podaniu dawki 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 L/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po zabiegach przeszczepienia. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni. Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka produktu leczniczego Votubia były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek 8 i 34 dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku podtrzymują zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepieniu. Dzieci i młodzież U pacjentów z SEGA stężenie C min ewerolimusu było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 1,35 mg/m 2 do 14,4 mg/m 2 .
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z SEGA średnia geometryczna wartości C min znormalizowanych dla dawki wyrażonej w mg/m 2 u pacjentów w wieku <10 lat oraz 10-18 lat była mniejsza odpowiednio o 54% i 40% niż u osób dorosłych (>18 lat). Sugeruje to, że klirens ewerolimusu był większy u pacjentów młodszych. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku <3 lat (n=13) wskazują, że klirens znormalizowany na BSA jest około dwa razy większy u pacjentów o małym BSA (BSA wynoszące 0,556 m 2 pc.) niż u dorosłych. Dlatego uznaje się, że stan równowagi dynamicznej może być osiągnięty wcześniej u pacjentów w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2 zalecenia dotyczące dawkowania). Nie przeprowadzono badań nad farmakokinetyką ewerolimusu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia. Istnieją jednak doniesienia, że w chwili narodzin aktywność CYP3A4 jest zmniejszona i zwiększa się w pierwszym roku życia, co mogłoby mieć wpływ na klirens w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca 111 pacjentów z SEGA w wieku od 1,0 do 27,4 lat (w tym 18 pacjentów wieku od 1 do poniżej 3 lat z BSA od 0,42 m 2 do 0,74 m 2 ) wykazała, że u młodszych pacjentów klirens znormalizowany względem BSA jest na ogół wyższy. Symulacje modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że aby uzyskać C min w zakresie od 5 do 15 ng/ml u pacjentów w wieku poniżej 3. roku życia, należałoby zastosować dawkę początkową wynoszącą 7 mg/m 2 pc. Z tego względu u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 3 lat z SEGA zaleca się podanie wyższej dawki początkowej w wysokości 7 mg/m 2 pc. (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) – tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona po dawce 0,5 mg/kg mc. I większej; po 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te mieszczą się w zakresie terapeutycznym i ograniczają płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla zarodka i płodu po ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło po dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na zarodki objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Objawy toksyczności ogólnoustrojowej w badaniach nad toksycznym wpływem na młode szczury obejmowały mniejszy przyrost masy ciała, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu oraz opóźnienie wystąpienia kluczowych momentów rozwojowych; objawy ustępowały całkowicie lub częściowo po przerwaniu podawania produktu leczniczego.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wydaje się, że nie ma znaczących różnic dotyczących wrażliwości młodych zwierząt na działania niepożądane ewerolimusu w porównaniu z dorosłymi, prawdopodobnie z wyjątkiem zmian w soczewce charakterystycznych dla szczurów (młode zwierzęta wydają się bardziej podatne). Badania dotyczące toksyczności z udziałem młodych małp nie wykazały znaczących objawów toksyczności. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet po największych dawkach, będących odpowiednio 4,3 i 0,2 razy większymi od szacowanej ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylowany hydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z aluminium/poliamid/aluminium/PVC zawierający 10 x 1 tabletek. Votubia 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stopień wchłaniania ewerolimusu po narażeniu miejscowym nie jest znany. Dlatego zaleca się, by personel medyczny unikał bezpośredniego kontaktu z zawiesiną. Ręce powinny być umyte przed i po przygotowaniu zawiesiny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2. (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) – Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol – Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir – Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) – Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) – do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6). Flukonazol Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) – Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina – Nie badano.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10×1, 30×1, 90×1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Specjalne środki ostrozności
pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) – Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol – Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) – Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) – do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Interakcje
Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6) Flukonazol – Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron – Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir – Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP – Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) – Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – Nie badano.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Interakcje
Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Interakcje
Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakodynamiczne
Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10×1, 30×1, 90×1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Stężenie glukozy we krwi zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Specjalne środki ostrozności
pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) – Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol – Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir – Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) – Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Interakcje
Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) – do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) – Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina – Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Interakcje
Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Interakcje
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakodynamiczne
Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
AUC0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10×1, 30×1, 90×1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 1 mg syrolimusa. Każda butelka 60 ml zawiera 60 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera do 25 mg etanolu, około 350 mg glikolu propylenowego (E1520) i 20 mg oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Roztwór barwy jasnożółtej lub żółtej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego , określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki) . Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Roztwór doustny Rapamune zawiera olej sojowy. Jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone, i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Etanol Roztwór doustny Rapamune zawiera do 3,17% obj. etanolu (alkohol). Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu, co odpowiada 3,80 ml piwa lub 1,58 ml wina. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca 4 mg lub mniejsza zawiera małą ilość etanolu (100 mg lub mniej), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to: trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowego posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) nieczerniakowy rak skóry* chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniu rak neuroendokrynny skóry*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia zespół hemolityczno- mocznicowy, neutropenia pancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego nadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zespół odwracalnejtylnej encefalopatii
Zaburzenia serca tachykardia wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich) obrzęk limfatyczny

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia zatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa krwotok płucny proteinoza pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej) niewydolność wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, trądzik złuszczające zapalenie skóry zapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej bóle stawów martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz zespół nerczycowy (patrz punkt 4.4),ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkównerkowych*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki) torbiele jajników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból,nieprawidłowe gojenie*

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Badania diagnostyczne zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
*patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs. 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20–40 ml/min vs. powyżej 40 ml/min).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤ 70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p <0,001).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12±3 i 7±3 ml na miesiąc, p <0,001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6±15,2 i -85,3±14,2 pg/ml, p <0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3±0,2 i 0,4±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009±0,005 i 0,004±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej, w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów. Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych. Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37). Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 (E433) Phosal 50 PG [fosfatydylocholina, glikol propylenowy (E1520), mono- i diglicerydy, etanol, kwasy tłuszczowe z soi i palmitynian askorbylu]. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozcieńczać produktu Rapamune sokiem grejpfrutowym ani żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym (patrz punkt 6.6). Rapamune roztwór doustny zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa stopień ekstrakcji di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Ważne jest, aby postępować zgodnie z zaleceniami, tzn. wypić roztwór doustny Rapamune natychmiast, jeżeli do rozpuszczenia i (lub) podania roztworu stosuje się plastikowy pojemnik (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 2 lata. 30 dni po otwarciu butelki. 24 godziny w strzykawce dozującej (w temperaturze pokojowej, lecz nieprzekraczającej 25°C). Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6), produkt należy natychmiast zużyć.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności pacjent może przechowywać butelki w temperaturze pokojowej do 25°C, przez krótki okres (24 godziny). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: jedną butelkę (bursztynowe szkło) zawierające 60 ml roztworu Rapamune, jeden łącznik do pobierania roztworu do strzykawki, 30 strzykawek dozujących (bursztynowy polipropylen) i jedno pudełko do przechowywania napełnionej strzykawki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do pobrania zaleconej objętości produktu Rapamune z butelki użyć strzykawki dozującej. Strzykawkę z prawidłowo odmierzoną objętością produktu Rapamune opróżnić wyłącznie do szklanego lub plastikowego pojemnika, zawierającego co najmniej 60 ml wody lub soku pomarańczowego. Do rozcieńczenia produktu nie używać żadnych innych płynów, w tym soku grejpfrutowego. Rozcieńczony roztwór energicznie zamieszać i natychmiast wypić. Ponownie napełnić pojemnik dodatkową porcją wody lub soku pomarańczowego (co najmniej 120 ml), energicznie zamieszać i natychmiast wypić.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 0,2 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 94,7 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 473 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały granulat.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Modigraf jest granulowaną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania dwa razy na dobę. Leczenie produktem Modigraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Modigraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Modigraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku”).
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na substancję czynną bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku” i punkt 5.2). Produktu Modigraf nie należy stosować wymiennie z kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf), ponieważ nie można wykluczyć znaczącej klinicznie różnicy między biodostępnością obu postaci farmaceutycznych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Ogólnie, nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować terapię dwulekową opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć ok. 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować monoterapię opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu serca Dorośli Modigraf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i steroidy lub syrolimus i steroidy. Dzieci i młodzież W przeszczepach serca u dzieci i młodzieży stosowano takrolimus z indukcją przeciwciałami lub bez indukcji. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 do 25 nanogramów/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Modigraf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zmiana leczenia z produktu Modigraf na leczenie produktem Prograf w postaci kapsułek Po podaniu pojedynczych dawek zdrowym ochotnikom, ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC) w przypadku stosowania produktu Modigraf była o ok. 18% większa niż w czasie stosowania produktu Prograf kapsułki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa okresowego stosowania produktu Modigraf granulat u pacjentów w stanie krytycznym, których dotychczas leczono produktami Prograf lub Advagraf. U stabilnych pacjentów z przeszczepem alogenicznym leczonych produktem Modigraf granulat, u których wymagana jest zmiana na leczenie produktem Prograf kapsułki, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Jeżeli nie jest to możliwe, całkowitą dobową dawkę produktu Prograf należy zaokrąglić w górę, do najbardziej zbliżonej dawki możliwej do podania; większą część dawki podawać rano, a mniejszą wieczorem. Podobnie u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki na leczenie produktem Modigraf granulat, całkowita dobowa dawka produktu Modigraf powinna być taka sama jak całkowita dobowa dawka produktu Prograf.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmiana leczenia przy zachowaniu takiej samej dawki nie jest możliwa, całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf należy zaokrąglić w dół, do najbardziej zbliżonej całkowitej dobowej dawki możliwej do podania z saszetek 0,2 mg i 1 mg. Całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf granulat należy podawać w 2 równych dawkach. Jeżeli przyjmowanie równych dawek nie jest możliwe, większą dawkę przyjmuje się rano, a mniejszą wieczorem. Nie wolno używać tylko części zawartości saszetki produktu Modigraf. Przykład: Całkowita dobowa dawka produktu Prograf kapsułki wynosi 1 mg rano i 0,5 mg wieczorem. Tak wiec, jeśli zalecona całkowita dobowa dawka produktu Modigraf wynosi 1,4 mg, należy ją podzielić i przyjąć 0,8 mg rano i 0,6 mg wieczorem. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać przed zmianą leczenia i w ciągu 1 tygodnia po zmianie terapii. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że utrzymano podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie takrolimusem należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi i ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Modigraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby – dorośli oraz dzieci i młodzież W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Modigraf stosowanym dwa razy na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w pierwotnej immunosupresji. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca – dorośli oraz dzieci i młodzież U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Modigraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży po zmianie terapii na stosowanie takrolimusu leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Dawki zalecane po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita podano w oparciu o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych produktu Prograf. Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 12 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-12 ) dla 2 postaci farmaceutycznych Modigraf granulat i Prograf kapsułki jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczyć około 12 godzin po podaniu dawki produktu Modigraf granulat, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować przynajmniej dwa razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować, gdy obserwuje się kliniczne objawy działania toksycznego lub ostre odrzucanie przeszczepu, po zmianie leczenia z produktu Modigraf granulat na leczenie produktem Prograf kapsułki, po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 nanogramów/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 20 nanogramów/ml u biorców wątroby oraz od 10 do 20 nanogramów/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 15 nanogramów/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w starszym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w starszym wieku. Dzieci i młodzież Na ogół dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Sposób podawania Na ogół leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania leku doustnie. W razie potrzeby dawkowanie takrolimusu można rozpocząć od podawania granulatu Modigraf z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Modigraf w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2) Modigraf granulat należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Wymaganą dawkę ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, wykorzystując najmniejszą możliwą ilość saszetek. Zawiesinę (maksymalnie 50 ml, w zależności od masy ciała) przygotowuje się w filiżance, używając 2 ml wody (w temperaturze pokojowej) na 1 mg takrolimusu. Nie należy używać naczyń z polichlorku winylu (PVC) (patrz punkt 6.2). Granulat dodaje się do wody i miesza. Nie zaleca się używania innych płynów lub naczyń do opróżniania saszetek. Zawiesinę można podać po wciągnięciu jej do strzykawki lub połknąć bezpośrednio. Następnie należy raz przepłukać filiżankę taką samą ilością wody, jaką użyto do przygotowania zawiesiny i wypić wodę. Zawiesinę należy podać natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torisel 30 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsyrolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsyrolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol  1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 394,6 mg/ml (39,46% w/v).  1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,1 mg/ml (19,91% w/v). Glikol propylenowy  1 fiolka koncentratu zawiera 604 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,3 mg/ml (50,33% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy Torisel jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1). Chłoniak z komórek płaszcza Torisel jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL, ang. mantle cell lymphoma) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Torisel należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w chłoniaku z komórek płaszcza wynosi 175 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu, przez trzy tygodnie. Następnie tygodniowa dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym od 30 do 60 minut. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i (lub) opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu, zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli poniżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu i (lub) zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi w poniższej tabeli. Stopnie redukcji dawki
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Stopień redukcji dawki Dawka początkowa 175 mg Dawka podtrzymującaa 75 mg
-1 75 mg 50 mg
-2 50 mg 25 mg
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a W badaniu klinicznym MCL dopuszczalna redukcja dawki u pacjenta wynosiła do dwóch stopni. Modyfikacja dawek temsyrolimusu na podstawie tygodniowej liczby ANC i płytek krwi
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
ANC Płytki krwi Dawka temsyrolimusu
1,0 x 109/l 50 x 109/l 100% dawki należnej
1,0 x 109/l 50 x 109/l wstrzymanie leczeniaa
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a Po powrocie parametrów do poziomu: ANC  1,0 x 10 9 /l (1000 komórek/mm 3 ) i płytek krwi  50 x 10 9 /l (50 000 płytek/mm 3 ) należy zredukować stosowaną dawkę o jeden stopień zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą. Jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych. Skrót: ANC = całkowita liczba neutrofili. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak nerkowokomórkowy i chłoniak z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Torisel jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika. Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsyrolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydzień w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki produktu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek W związku z tym, że temsyrolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania na pacjentach z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsyrolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsyrolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania temsyrolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwawienie wewnątrzczaszkowe Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia ), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-  (IFN-  ) obserwowano przypadki zaćmy.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu Z podawaniem temsyrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsyrolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsyrolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H 1 (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H 2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsyrolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsyrolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H 1 , należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsyrolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsyrolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsyrolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsyrolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia Stosowanie temsyrolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsyrolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsyrolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran Stosowanie temsyrolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsyrolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy otrzymują temsyrolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje hamujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje mające wpływ na glikoproteinę P Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) może spowodować zwiększenie stężenia inhibitorów mTOR we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsyrolimusu z lekami, które hamują glikoproteinę P. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki temsyrolimusu (patrz punkt 4.5). Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsyrolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsyrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsyrolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większą dawkę temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 122 ml piwa lub 49 ml wina na dawkę). Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący:  podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,32 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 11,5 mg/100 ml.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działania, na przykład senność u noworodków i młodszych dzieci. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem:  kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6)  pacjenci cierpiący na chorobę alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2). Przykład ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na glikol propylenowy wynoszące 50,33 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥ 50 mg/kg mc./dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥ 1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥ 50 mg/kg mc./dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsyrolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało C max syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na C max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsyrolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innych inhibitorów mTOR. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania usuwania P-gp z jelit przez kannabidiol. W warunkach in vitro wykazano, że temsyrolimus jest substratem P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu z temsyrolimusem, prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę temsyrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsyrolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i C max substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany. Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsyrolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC 50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsyrolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego, kiedy temsyrolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Torisel, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia produktem Torisel (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania temsyrolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje. W badaniach rozrodczości zwierząt temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Torisel nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsyrolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsyrolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pacjentów przyjmujących dożylnie większą dawkę temsyrolimusu 175 mg w leczeniu MCL, ilość etanolu w tym produkcie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsyrolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsyrolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsyrolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badań są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych 91 (28,3) 18 (5,6)
Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc) 35 (10,9) 16 (5,0)
Często Posocznica* (w tym wstrząs septyczny) 5 (1,6) 5 (1,6)
Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry 16 (5,0) 0 (0,0)
Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele) 29 (9,0) 6 (1,9)
Zakażenia górnych dróg oddechowych 26 (8,1) 0 (0,0)
Zapalenie gardła 6 (1,9) 0 (0,0)
Zapalenie zatok 10 (3,1) 0 (0,0)
Nieżyt nosa 7 (2,2) 0 (0,0)
Zapalenie mieszków włosowych 4 (1,2) 0 (0,0)
Niezbyt często Zapalenie krtani 1 (0,3) 0 (0,0)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3)
Małopłytkowość** 97 (30,2) 56 (17,4)
Niedokrwistość 132 (41,1) 48 (15)
Często Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1)
Limfopenia 25 (7,8) 16 (5,0)
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek 24 (7,5) 1 (0,3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperglikemia 63 (19,6) 31 (9,7)
Hipercholesterolemia 60 (18,7) 1 (0,3)
Hipertriglicerydemia 56 (17,4) 8 (2,5)
Zmniejszony apetyt 107 (33,3) 9 (2,8)
Hipokaliemia 44 (13,7) 13 (4,0)
Często Cukrzyca 10 (3,1) 2 (0,6)
Odwodnienie 17 (5,3) 8 (2,5)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Hipokalcemia 21 (6,5) 5 (1,6)
Hipofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4)
Hiperlipidemia 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność 45 (14,0) 1 (0,3)
Często Depresja 16 (5,0) 0 (0,0)
Niepokój 28 (8,7) 0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 55 (17,1) 0 (0,0)
Ból głowy 55 (17,1) 2 (0,6)
Często Zawroty głowy 30 (9,3) 1 (0,3)
Parestezja 21 (6,5) 1 (0,3)
Senność 8 (2,5) 1 (0,3)
Brak smaku 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy 1 (0,3) 1 (0,3)
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówki (w tym zapaleniespojówki, zaburzenia łzawienia) 16 (5,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Krwotok oczny*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Zaburzenia serca Niezbyt często Wysięk osierdziowy 3 (0,9) 1 (0,3)
Zaburzenia naczyniowe Często Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym zakrzepica żył głębokich,zakrzepica żył) 7 (2,2) 4 (1,2)
Zakrzepowe zapalenie żył 4 (1,2) 0 (0,0)
Nadciśnienie tętnicze 20 (6,2) 3 (0,9)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośća 79 (24,6) 27 (8,4)
Krwawienia z nosa** 69 (21,5) 1 (0,3)
Kaszel 93 (29.0) 3 (0,9)
Często Śródmiąższowe zapalenie płuca,**** 16 (5,0) 6 (1,9)
Wysięk opłucnowya,b 19 (5,9) 9 (2,8)
Niezbyt często Zator płucnya 2 (0,6) 1 (0,3)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 109 (34,0) 5 (1,6)
Biegunka 109 (34,0) 16 (5,0)
Zapalenie jamy ustnej 67 (20,9) 3 (0,9)
Wymioty 57 (17,8) 4 (1,2)
Zaparcie 56 (17,4) 0 (0,0)
Ból brzucha 56 (17,4) 10 (3,1)
Często Krwotok z układu pokarmowego (w tym z odbytu, odbytnicy, hemoroidów, warg i jamy ustnej,krwawienie z dziąseł) 16 (5,0) 4 (1,2)
Zapalenie żołądka** 7 (2,1) 2 (0,6)
Dysfagia 13 (4,0) 0 (0,0)
Wzdęcie brzucha 14 (4,4) 1 (0,3)
Aftowe zapalenie jamy ustnej 15 (4,7) 1 (0,3)
Ból w jamie ustnej 9 (2,8) 1 (0,3)
Zapalenie dziąseł 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Perforacja jelita i (lub) dwunastnicy 2 (0,6) 1 (0,3)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka krostkowa, wysypkagrudkowa) 138 (43,0) 16 (5,0)
Świąd (w tym świąd uogólniony) 69 (21,5) 4 (1,2)
Suchość skóry 32 (10,0) 1 (0,3)
Często Zapalenie skóry 6 (1,9) 0 (0,0)
Złuszczająca się wysypka 5 (1,6) 0 (0,0)
Trądzik 15 (4,7) 0(0,0)
Zaburzenia paznokci 26 (8,1) 0 (0,0)
Siniaki*** 5 (1,6) 0 (0,0)
Wybroczyny*** 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 50 (15,6) 2 (0,6)
Ból pleców 53 (16,5) 8 (2,5)
Często Ból mięśni 19 (5,9) 0 (0,0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nereka 5 (1,6) 0 (0,0)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 133 (41,4) 31 (9,7)
Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk moszny, obrzęk narządówpłciowych) 122 (38,0) 11 (3,4)
Asteniaa 67 (20,9) 16 (5,0)
Zapalenie śluzówki 66 (20,6) 7 (2,2)
Gorączka 91 (28,3) 5 (1,6)
Ból 36 (11,2) 7 (2,2)
Dreszcze 32 (10,0) 1 (0,3)
Ból w klatce piersiowej 32 (10,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Zaburzenia gojenia ran 2 (0,6) 0 (0,0)
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi 35 (10,9) 4 (1,2)
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej 27 (8,4) 5 (1,6)
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej 17 (5,3) 2 (0,6)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
a: jeden przypadek zakończony zgonem b: jeden zakończony zgonem przypadek wysięku opłucnowego wystąpił w ramieniu badania MCL, w którym zastosowano małą dawkę (175/25 mg) * większość działań niepożądanych stopnia 3. lub wyżej wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL ** większość działań niepożądanych wszystkich stopni wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL *** wszystkie działania niepożądane stopnia 1. lub 2. wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL **** śródmiąższowe zapalenie płuc zostało zdefiniowane jako grupa następujących chorób: śródmiąższowe zapalenie płuc (n = 6), zapalenie płuc a (n = 7), zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), zwłóknienie płuc (n = 1) i kwasochłonne zapalenie płuc (n = 0) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej (Tabela 2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko Zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jiroveci
Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcje typu obrzęk naczynioworuchowy
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano występowanie reakcji typu obrzęk naczynioworuchowy. Zgłaszano przypadki PCP, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zgłaszane przez największy odsetek pacjentów obejmowały zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i małopłytkowość), metaboliczne (hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hiperglikemię, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy) oraz ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsyrolimusu. Podczas gdy temsyrolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m 2 pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsyrolimusu w dawce 330 mg/tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01E G01. Mechanizm działania Temsyrolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro , podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsyrolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsyrolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN- α i temsyrolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsyrolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ramię przyjmujące temsyrolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsyrolimus i IFN- α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsyrolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym RCC 1

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr temsyrolimusn = 209 IFN-n = 207 Wartość pa Współczynnik ryzyka(95% CI)b
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92)
Analiza końcowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI) 5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90)
Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361c NA

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. a W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. b W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. c W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsyrolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsyrolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanymrakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS). Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsyrolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsyrolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu podawanego dożylnie w leczeniu nawracającego i (lub) opornego chłoniaka z komórek płaszcza zostały zbadane w opisanym poniżej badaniu klinicznym 3 fazy. Badanie kliniczne MCL Badanie kliniczne MCL było kontrolowanym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem ambulatoryjnym, mającym na celu porównanie 2 różnych schematów dawkowania temsyrolimusu z wyborem terapii dokonanym przez badacza (INV CHOICE), u pacjentów z nawracającym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyli pacjenci z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (który został potwierdzony histologicznie, immunofenotypowo i analizą cykliny D1), którzy przeszli uprzednio od 2 do 7 terapii, w tym antracykliną i substancjami alkilującymi i rytuksymabem (i może obejmować przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych). Pacjenci zostali przypisani losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 75 mg tygodniowo (n = 54); temsyrolimus dożylnie 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 25 mg tygodniowo (n = 54); lub leczenie pojedynczą substancją wybraną przez badacza (jak określono w protokole; n = 54). Terapie, które mogły być wybrane przez badacza obejmowały: gemcytabinę (dożylnie: 22 [41,5%]), fludarabinę (dożylnie: 12 [22,6%] lub doustnie: 2 [3,8%]), chlorambucyl (doustnie: 3 [5,7%]), kladrybinę (dożylnie: 3 [5,7]), etopozyd (dożylnie: 3 [5,7%]), cyklofosfamid (doustnie: 2 [3,8%]), talidomid (doustnie: 2 [3,8%]), winblastynę (dożylnie: 2 [3,8%]), alemtuzumab (dożylnie: 1 [1,9%]) oraz lenalidomid (doustnie: 1 [1,9%]).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był PFS, oceniany przez niezależne badania radiologiczne oraz onkologiczne. Dodatkowe punkty końcowe to OS oraz ORR. Wyniki badania klinicznego MCL zostały podsumowane w poniższej tabeli. U pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza temsyrolimus 175/75 (dawka tygodniowa temsyrolimusu 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo) doprowadził do poprawy PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza, co było statystycznie istotne (współczynnik ryzyka = 0,44; wartość p = 0,0009). Mediana PFS w grupie pacjentów, którym podawano temsyrolimus w dawce 175/75 mg (4,8 miesięcy) była wydłużona o 2,9 miesięcy w stosunku do grupy, u której zastosowano terapię wybraną przez badacza (1,9 miesięcy). OS był podobny. Temsyrolimus również wykazał istotną statystycznie przewagę nad terapią wybraną przez badacza w ocenie drugorzędowego punktu końcowego ORR.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena PFS i ORR została opracowana na podstawie zaślepionej, niezależnej oceny radiologicznej odpowiedzi na leczenie, przy użyciu Międzynarodowych Kryteriów oceniających odpowiedź na leczenie. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym MCL

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Temsyrolimus175/75 mg n = 54 Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54 Wartość p Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI) 4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009c 0,44 (0,25, 0,78)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI) 22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019d NA
Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI) 12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970c 0,78 (0,49, 1,24)
Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl) 0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W porównaniu z inv choice, w oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa. b Ocena choroby jest oparta na radiografii przeprowadzonej przez niezależnych radiologów oraz analizę danych klinicznych przez niezależnych onkologów. c W porównaniu z inv choice, w oparciu o test log-rank. d W porównaniu z inv choice, w oparciu jedynie o dokładny test Fishera. Skróty: CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. W przypadku stosowania temsyrolimsu w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), a następnie 25 mg tygodniowo nie stwierdzono znaczącego wzrostu PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza (mediana 3,4 w porównaniu z 1,9 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618). W badaniu klinicznym MCL nie stwierdzono różnicy w skuteczności między pacjentami ze względu na ich wiek, płeć, kolor skóry, obszar geograficzny lub podstawowe parametry chorobowe.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsyrolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m 2 pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono, że temsyrolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2- etapowego projektu Simona. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badania produktu leczniczego Torisel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsyrolimusu pacjentom z nowotworem średnie C max we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng  h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość C max we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsyrolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (K d ) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja temsyrolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsyrolimus. W badaniach metabolizmu temsyrolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsyrolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsyrolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu, średni klirens temsyrolimusu (  SD) we krwi pełnej wynosił 11,4  2,4 l/h.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie okresy półtrwania dla temsyrolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsyrolimusu [ 14 C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsyrolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsyrolimusu. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsyrolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang. trough concentrations) metabolitów temsyrolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsyrolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsyrolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC 50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsyrolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia C max temsyrolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsyrolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5). Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsyrolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a C max około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsyrolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsyrolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby. U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsyrolimusu, średnia wartość AUC dla temsyrolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsyrolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsyrolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUC sum około 6510 ng  h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUC sum około 6580 ng  h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUC sum temsyrolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsyrolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsyrolimusu (średnia wartość AUC sum : około 9770 ng  h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng  h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng  h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsyrolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsyrolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsyrolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsyrolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsyrolimusu i syrolimusu (AUC sum ) była porównywalna z AUC sum u dorosłych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono u zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsyrolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli , test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsyrolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny all- rac- α-tokoferol (E 307) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas cytrynowy (E 330) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Torisel 30 mg koncentrat nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Torisel 30 mg koncentrat do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Torisel 30 mg koncentrat należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Torisel. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PCW, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PCW. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Torisel 30 mg koncentrat w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem. Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika. Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Torisel przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu produkt Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Torisel muszą być wykonane ze szkła, poliolefiny lub polietylenu. Koncentrat Torisel oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) . Uwaga: w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie potrzebne kilka fiolek. Zawartość każdej fiolki produktu Torisel musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1 : ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU  Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.  Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z produktem Torisel 30 mg koncentrat.  Dobrze wymieszać dobrze rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Torisel zawiera 30 mg temsyrolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsyrolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2 : PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 MG/ML (0,9%)  Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsyrolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np. 2,5 ml w celu uzyskania dawki temsyrolimusu 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Torisel w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie konieczne użycie kilku fiolek. Podawanie  Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Torisel dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Torisel podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego.  W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PCW, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).  Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prograf, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg takrolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 200 mg oleju rycynowego polioksyetylenowego uwodornionego i 638 mg etanolu odwodnionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Koncentrat jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego, opornych na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Prograf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Zalecenia ogólne Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie produktu Prograf należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Produkt Prograf można podawać dożylnie lub doustnie.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Na ogół można rozpocząć od podawania leku doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Prograf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu Prograf w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć po około 12 godzinach od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produkt Prograf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24 godziny. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenie produktem Prograf oraz drugim lekiem.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Prograf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Prograf lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt Prograf stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Prograf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną od 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne Dawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita opiera się na ograniczonych danych pochodzących z klinicznych badań prospektywnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produkt Prograf stosowano w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi. Osoby starsze Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych. Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem Prograf (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie produktem Prograf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na leczenie produktem Prograf należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ Prograf jest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dni zanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Sposób podawania Koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml. Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkt 6.6). Czas terapii Należy zmienić podawanie produktu z dożylnego na produkt doustny tak szybko, jak pozwala na to indywidualny stan pacjenta.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 7 dni.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – szczególnie na olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony lub podobną substancję.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hyftor 2 mg/g żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera 2 mg sirolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy gram żelu zawiera 458 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Bezbarwny, przezroczysty żel.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hyftor jest wskazany do stosowania w leczeniu naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy nakładać na zmieniony chorobowo obszar dwa razy na dobę (rano i przed pójściem spać). Stosowanie należy ograniczyć do obszarów skóry zajętych naczyniakowłókniakiem. Należy podawać dawkę 125 mg żelu (lub warstwę 0,5 cm żelu, co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmiany na twarzy. Maksymalna zalecana dawka dobowa na twarz to:  U pacjentów w wieku od 6 do 11 lat należy nakładać maksymalnie 600 mg żelu (1,2 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2 cm żelu na dobę.  U pacjentów w wieku ≥ 12 lat należy nakładać maksymalnie 800 mg żelu (1,6 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2,5 cm żelu na dobę. Dawkę należy podzielić na dwie równe porcje, na dwa podania. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia pierwszej dawki rano, produkt leczniczy należy nałożyć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, o ile nastąpiło to przed kolacją tego samego dnia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
W przeciwnym razie należy nałożyć tylko dawkę wieczorną tego samego dnia. W przypadku pominięcia zastosowania dawki wieczornej nie należy przyjmować jej o późniejszej porze. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych (do maksymalnie 800 mg żelu na dobę). Maksymalna dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 11 lat to maksymalnie 600 mg żelu na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Hyftor u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Wyłącznie do podania na skórę. Stosowanie należy ograniczyć do obszarów na twarzy zajętych przez naczyniakowłókniaki (patrz punkt 4.4). Należy nałożyć cienką warstwę żelu na zmienioną chorobowo skórę i delikatnie wetrzeć. Miejsce podania nie powinno być pokryte opatrunkiem okluzyjnym. Żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki (patrz punkt 4.4). W razie braku efektów leczenia po 12 tygodniach należy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
Przed i po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce, aby zapewnić, że żel, który mógłby przypadkowo zostać spożyty lub spowodować ekspozycję innej części ciała lub innych osób na sirolimus, nie pozostał na rękach.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z osłabieniem odporności Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest dużo mniejsza w przypadku leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor niż po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem, jako środek ostrożności żelu nie należy stosować u dorosłych i dzieci z osłabieniem odporności. Błony śluzowe i uszkodzona skóra Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować na rany, podrażnioną skórę lub skórę z klinicznie rozpoznanym zakażeniem, jak również u pacjentów ze stwierdzonymi ubytkami bariery skórnej. Należy unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi (usta, nos). Dlatego żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki. Nadwrażliwość na światło U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hyftor obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dlatego pacjenci powinni unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne podczas okresu leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni udzielić pacjentom porady dotyczącej odpowiednich metod ochrony przed słońcem, takich jak minimalizowanie czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktu z filtrem przeciwsłonecznym oraz osłanianie skóry za pomocą odpowiedniej odzieży i (lub) nakrycia głowy. Rak skóry Po długotrwałym leczeniu doustnym sirolimusem w badaniach przedklinicznych (patrz punkt 5.3) i u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne obserwowano występowanie raka skóry. Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest znacznie mniejsza podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu niż w przypadku ogólnoustrojowego podawania sirolimusu, podczas leczenia pacjenci powinni zminimalizować lub unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne za pomocą tych samych środków jak podano powyżej, w celu zapobieżenia wystąpienia nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne U pacjentów zgłaszano zaburzenia limfoproliferacyjne spowodowane przewlekłym ogólnoustrojowym stosowaniem leków immunosupresyjnych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Sirolimus jest metabolizowany w wątrobie i po podaniu miejscowym stężenie we krwi jest niskie. Jako środek ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby leczenie należy przerwać w razie zaobserwowania potencjalnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Hiperlipidemia Podczas leczenia sirolimusem, w szczególności po podaniu doustnym, obserwowano zwiększone stężenie cholesterolu lub triglicerydów w surowicy. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy regularnie monitorować stężenie lipidów we krwi podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol Produkt leczniczy zawiera 458 mg etanolu w każdym gramie. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Sirolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 i jest substratem dla wielolekowej pompy efluksowej P-glikoproteiny (P-gp). Ponadto wykazano, że w warunkach in vitro sirolimus hamuje aktywność ludzkich enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lekowych, jednak produkt leczniczy Hyftor należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów jednocześnie przyjmujących poszczególne produkty lecznicze. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych, a w przypadku ich zaobserwowania leczenie należy przerwać. Poza filtrami słonecznymi, nie należy stosować żadnych innych miejscowych leków na naczyniakowłókniaki twarzy podczas leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Interakcje
Szczepionki Podczas leczenia produktem leczniczym Hyftor szczepionki mogą być mniej skuteczne. Podczas leczenia należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami. Doustne produkty antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Hyftor z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na sirolimus podczas leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest mało prawdopodobne. Nie można całkowicie wykluczyć możliwości zmiany właściwości farmakokinetycznych, które mogłyby wpływać na skuteczność doustnych produktów antykoncepcyjnych podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Hyftor. Z tego powodu pacjentom należy poradzić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hyftor u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sirolimusem. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne u szczurów wykazały przenikanie podawanego ogólnoustrojowo sirolimusu do mleka. Nie wiadomo, czy sirolimus przenika do mleka ludzkiego, niemniej dane kliniczne wykazały, że po podaniu produktu leczniczego Hyftor ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wśród niektórych pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie sirolimusem obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków działanie to miało charakter odwracalny po przerwaniu ogólnoustrojowego leczenia sirolimusem.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Hyftor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zdarzenia dotyczące podrażnienia skóry, w tym podrażnienie w miejscu podania (34,7%), suchość skóry (33,7%), trądzik (19,4%) i świąd (11,2%). Zdarzenia te miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie były ciężkie i nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały wymienione w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zdefiniowanej przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie spojówek;Zapalenie mieszków włosowych;Czyrak;Łupież pstry
Zaburzenia oka Podrażnienie oka; Rumień powieki;Przekrwienie oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Dyskomfort w nosie
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry; Świąd; Trądzik Niedotłuszczenie skóry; Zapalenie skóry; Kontaktowe zapalenie skóry; Trądzikowe zapalenie skóry; Torbiel skóry;Wyprysk GrudkiReakcja nadwrażliwości na światło; Wysypka ze świądem;Łojotokowe zapalenie skóry Posłoneczne zapalenie skóry; Pokrzywka;Skóra pergaminowa;Rumień; Wysypka; Złuszczanie skóry;Podrażnienie skóry;Krwawienie do skóry;
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Podrażnieniew miejscu podania Krwawienie w miejscu podania; Parestezje w miejscu podania;Obrzęk w miejscu podania
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach Otarcie skóry

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Podrażnienie w miejscu podania Podrażnienie w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 34,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Podrażnienie w miejscu podania nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. Suchość skóry Suchość skóry o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 33,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Suchość skóry nie wymagała przerwania leczenia produktem leczniczym. Trądzik Trądzik zgłaszano u łącznie 19,4% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Trądzik miał nasilenie łagodne lub umiarkowane; nie zgłaszano ciężkiego trądziku. Trądzik/trądzikowe zapalenie skóry nie wymagały przerwania leczenia produktem leczniczym. Świąd Świąd o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpił u 11,2% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
Świąd nie wymagał przerwania leczenia produktem leczniczym. Dzieci i młodzież W trakcie rozwoju klinicznego nie obserwowano różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszymi a dorosłymi włączonymi do badania fazy III z udziałem 27 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: n = 13) i badania długoterminowego z udziałem 50 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: wszyscy). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przypadkowego spożycia odpowiednie może być zastosowanie ogólnych środków podtrzymujących. Z powodu słabej rozpuszczalności sirolimusu w wodzie i jego silnego wiązania z erytrocytami oraz białkami osocza, sirolimus nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania sirolimusu w leczeniu naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego nie jest dokładnie znany. W ogólnym zarysie, sirolimus hamuje aktywację mTOR, tj. kinazy białkowej serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K), i reguluje metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację komórek. W komórkach, sirolimus wiąże się z immunofiliną, białkiem wiążącym FK-12 (FKBP-12), tworząc kompleks o działaniu immunosupresyjnym. Kompleks ten wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Sirolimus w postaci żelu oceniano w badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (NPC-12G-1).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania włączono pacjentów w wieku ≥ 6 lat z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego, u których występowały ≥ 3 czerwone zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami o średnicy ≥ 2 mm i którzy nie byli poddawani wcześniej terapii laserowej ani zabiegowi chirurgicznemu. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z klinicznymi rozpoznaniami, takimi jak nadżerka, wrzód i wyprysk na zmianie lub wokół zmiany będącej naczyniakowłókniakiem, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. Sirolimus w postaci żelu (lub odpowiednie placebo) był nakładany na zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami dwa razy na dobę przez 12 tygodni, przy czym produkt leczniczy Hyftor w postaci żelu stosowano w ilości 125 mg (co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmienionego chorobowo obszaru skóry. Stosowanie innych produktów leczniczych o oczekiwanym działaniu leczniczym na naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego było niedozwolone.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania włączono łącznie 62 pacjentów (30 do grupy przyjmującej sirolimus w postaci żelu i 32 do grupy przyjmującej placebo). Średni wiek wynosił 21,6 roku w grupie przyjmującej produkt leczniczy Hyftor i 23,3 roku w grupie przyjmującej placebo, a dzieci i młodzież stanowiły 44% ogólnej populacji badania. Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości występowania poprawy w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka (zdefiniowanego jako jednoczesna poprawa w zakresie rozmiaru naczyniakowłókniaka, jak i zaczerwienienia naczyniakowłókniaka) po 12 tygodniach leczenia sirolimusem w postaci żelu, w porównaniu z leczeniem placebo, w ocenie niezależnej komisji oceniającej (ang. Independent Review Committee, IRC). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, zdefiniowanych jako pacjenci z poprawą lub znaczną poprawą, wyniósł 60% w grupie przyjmującej sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo (patrz tabela 2).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Wyniki skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sirolimus w postaciżelu Placebo
Pacjenci, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0)
Znaczna poprawa 5 (16,7) 0
Poprawa 13 (43,3) 0
Nieznaczna poprawa 11 (36,7) 5 (15,6)
Bez zmian 1 (3,3) 26 (81,3)
Nieznaczne pogorszenie 0 0
Pogorszenie 0 0
Nie oceniano 0 1 (3,1)
wartość-p (test sumy rang Wilcoxona) < 0,001

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana rozmiaru naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym uległa znacznej poprawie lub poprawie u 60% (95% przedział ufności (ang. Confidence Interval, CI): 41%-77%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 3% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. Zmiana zaczerwienienia naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym (według IRC) uległa znacznej poprawie lub poprawie u 40% (95% CI): 23%-59%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. W tabeli 3 podsumowano skuteczność w różnych grupach wiekowych. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie złożonego punktu końcowego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach, z podziałem na grupy wiekowe. Zaprezentowane dane wykazały „znaczną poprawę” i „poprawę”.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sirolimus w postaciżelu Placebo wartość-p*
6-11 lat 5/6 (83,3%) 0/6 (0,0%) 0,004
12-17 lat 6/7 (85,7%) 0/6 (0,0%) 0,010
≥ 18 lat 7/17 (41,2%) 0/20 (0,0%) 0,000
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Dwustronny test Wilcoxona
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu fazy III z udziałem pacjentów leczonych z powodu naczyniakowłókniaka, u 70% pacjentów występowało mierzalne stężenie sirolimusu w osoczu po 12 tygodniach leczenia (zakres 0,11-0,50 ng/ml). W 52-tygodniowym, długoterminowym badaniu pobierano próbki krwi w z góry określonych punktach czasowych i maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u dorosłych pacjentów wynosiło 3,27 ng/ml, a maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wynosiło 1,80 ng/ml. Dystrybucja W przypadku podawania sirolimusu ogólnoustrojowo końcowy okres półtrwania u pacjentów w stanie stabilnym po przeszczepie nerek po wielokrotnym podaniu dawki doustnej wynosił 62 ± 16 godzin. Stosunek stężenia sirolimusu we krwi do stężenia w osoczu wynoszący 36 wskazuje na to, że sirolimus w znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Sirolimus jest substratem zarówno cytochromu CYP3A4, jak i P-gp. Sirolimus jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów sirolimusu, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Eliminacja Sirolimus jest wydalany głównie przez wątrobę/z kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki sirolimusu znakowanego [ 14 C] większość substancji radioaktywnej (91,1%) wykryto w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych po podaniu sirolimusu w postaci żelu pacjentom w wieku 65 lat i starszym, ponieważ w badaniach prowadzonych z zastosowaniem sirolimusu w postaci żelu nie brali udziału pacjenci z tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Statystyki opisowe dotyczące stężeń sirolimusu we krwi nie wykazały istotnych różnic w próbkach pobranych po 4 i 12 tygodniach leczenia między dorosłymi pacjentami a pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa U małp cynomolgus leczonych dwa razy na dobę dawką sirolimusu w postaci żelu wynoszącą 2 mg/g i 8 mg/g przez 9 miesięcy obserwowano działania toksyczne u jednego samca otrzymującego dawkę żelu 8 mg/g i u jednej samicy otrzymującej dawkę żelu 2 mg/g przy ekspozycji podobnej do ekspozycji klinicznej po podaniu ogólnoustrojowym sirolimusu, przy czym mogą mieć one znaczenie kliniczne i były następujące: zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, wakuolizacja komórek nabłonka kanalików bliższych, poszerzenie kanalików dalszych i przewodów zbiorczych, powiększenie nadnerczy i hipertrofia/eozynofilia warstwy pasmowatej, ubogokomórkowość szpiku kostnego, atrofia grasicy, węzłów chłonnych i miazgi białej śledziony, atrofia komórek zrazikowych części zewnątrzwydzielniczej trzustki i ślinianki podżuchwowej.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem obserwowano wakuolizację komórek wysp trzustkowych, degenerację kanalików nasiennych, owrzodzenie żołądka i jelit, złamania kości i modzele, hematopoezę w wątrobie i fosfolipidozę płucną. W badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na świnkach morskich obserwowano reakcje typu nadwrażliwości na światło. Mutagenność Sirolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście mikrojądrowym u myszy. Rakotwórczość Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z przewlekłą immunosupresją. U szczurów obserwowano występowanie gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych. Dwuetapowy test biologiczny działania rakotwórczego na skórę u myszy nie wykazał rozwoju żadnych mas skórnych po leczeniu sirolimusem w postaci żelu w dawce 2 mg/g lub 8 mg/g, co wskazuje na to, że sirolimus w postaci żelu nie wywiera rakotwórczego działania na skórę w przypadku podawania po wstępnym zastosowaniu dimetylobenzo[a]antracenu ( DMBA). Toksyczny wpływ na reprodukcję W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo obserwowano zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach zgłaszano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików). U szczurów sirolimus miał toksyczne działanie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z jednoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Etanol bezwodny Trolamina Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 15 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać z dala od ognia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowa tuba z zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości. Wielkość opakowania: 1 tuba zawierająca 10 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie pozostałości produktu leczniczego, jak również materiały użyte do jego podania należy zniszczyć zgodnie z procedurą mającą zastosowanie dla leków cytotoksycznych oraz zgodnie z obowiązującymi obecnie przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych odpadów.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,03% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,03% maść zawiera 0,3 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,03%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,03% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dzieci w przypadkach, gdy konwencjonalne leczenie, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów nie przyniosło oczekiwanego rezultatu. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wskazania do stosowania
4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć od stosowania maści dwa razy na dobę przez okres do trzech tygodni. Następnie częstość stosowania należy zmniejszyć do jednego razu na dobę do czasu ustąpienia zmian (patrz punkt 4.4). Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy. W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniom choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Ocena stanu dziecka po 12 miesiącach leczenia powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia do czasu rozważenia potrzeby jego kontynuowania i oceny przebiegu choroby. Maści Protopic nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat do czasu uzyskania dalszych danych. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,1% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,1% maść zawiera 1,0 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,1%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dermitopic, 0,1%, maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g maści zawiera 1 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść biała do lekko żółtawej.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dermitopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Dermitopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Takrolimus, maść dostępny jest w dwóch mocach – w 0,03% i 0,1% maści. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Dermitopic może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Leczenie nie powinno przebiegać w sposób ciągły długotrwale. Leczenie produktem Dermitopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Dermitopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować maść zawierającą takrolimus o mniejszej mocy – maść 0,03%. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie 0,03% maść z takrolimusem.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Dermitopic 0,1% maść. Dermitopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem produktu Dermitopic. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Dermitopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę produktu Dermitopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Dermitopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Produktu Dermitopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że nie powinni kąpać się, brać prysznica lub pływać zaraz po zastosowaniu maści, ponieważ woda może zmyć lek ze skóry.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Advagraf nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Dane kliniczne o stosowaniu produktu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne. Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4 5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes . Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, EBV – PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy – PML) związana z zakażeniem wirusem JC.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang . Thrombotic Microangiopathy, TMA ) (w tym zespół hemolityczno- mocznicowy (ang . Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura , TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno- mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin ) (np.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Szczególne populacje Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies – PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ponieważ Advagraf kapsułki zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego
Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanienefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna,sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet Może nasilać działanie nefrotoksyczne lubneurotoksyczne takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniunefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna,klarytromycyna, jozamycyna), Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcjez antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną. wymaga ścisłego monitorowania [patrz punkt 4.4].Mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać sięWpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania. inhibitora CYP3A4. Należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi. Zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować częstow trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni)i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4. Po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4:leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol),antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera) Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
W warunkach in vitrowykazano, że następujące Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
> 5 krotnie. Kiedy podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się > 50 krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina,mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].Należy ściśle monitorowaćczynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid,enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Maksymalne stężeniatakrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu. Efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. Zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Umiarkowane induktory CYP3A4:metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna,newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kaspofungina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania.Mechanizm interakcji nie został potwierdzony. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. kontrolować stężenia minimalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę [patrz punkty 4.2 i 4.4].
Produkty o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Leki prokinetyczne: metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT). Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Podtrzymujące dawki kortykosteroidów Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonu Może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowa Może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby.Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno- mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu – <37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (Advagraf) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza niezbyt często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu niezbyt często: encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja rzadko: wzmożone napięcie bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce niezbyt często: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka rzadko: torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury rzadko: upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang . Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedawkowanie
W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29,3% w grupie leczonej produktem Prograf (N=234). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90,8%; zmarło 25 pacjentów leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%. Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=331) i 14,9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96,9% a w grupie otrzymującej Prograf 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15,1% w grupie leczonej produktem Prograf (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w leczeniu produktem Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) i -1,9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej produktem Advagraf, 95,7% w grupie otrzymującej Prograf i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych produktem Advagraf (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku stosowania produktu Advagraf, 92,9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Prograf kapsułki do stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów W badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę. W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie trzustki W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8 -15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (C max ) takrolimusu we krwi występuje średnio po około 2 godzinach (t max ). Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne leczenie produktem Advagraf.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu. Eliminacja Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca, obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uważa się, że czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14 C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Advagraf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Hypromeloza Etyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skład otoczki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu laurylosiarczan Żelatyna Tusz (Opacode S-1-15083): Szelak Lecytyna (sojowa) Symetykon Tlenek żelaza czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC (polichlorek winylu). Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie mogą zawierać PVC. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC/PVDC-aluminium lub blister perforowany, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Blister zawiera 10 kapsułek. Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1, 60×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopień	Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień	Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopień	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Inne	2. stopień	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne		konieczności dostosowania dawki.
objawy		Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności		okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem		objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń		dawce.
metabolicznych)		Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
		należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
		do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
		Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
		toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
		zakończenie leczenia.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zaburzenia	2. stopień	Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie.
		Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50×109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50×109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

Neutropenia	2. stopień (≥1×109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5×109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5×109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25×109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

Substancja czynna i rodzaj interakcji	Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-krotnie	Jednoczesne podawanie produktu
	(zakres 11,2-22,5)	leczniczego Afinitor i silnych
	Cmax ↑4,1-krotnie	inhibitorów nie jest zalecane.
	(zakres 2,6-7,0)
Itrakonazol,	Nie badano. Należy spodziewać
posakonazol,	się dużego wzrostu stężenia
worikonazol	ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑4,4-krotnie	Należy zachować ostrożność, kiedy
	(zakres 2,0-12,6)	nie można uniknąć jednoczesnego
	Cmax ↑2,0-krotnie	podawania umiarkowanych
	(zakres 0,9-3,5)	inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
Werapamil	AUC ↑3,5-krotnie	U pacjentów wymagających
(zakres 2,2-6,3)	jednoczesnego podania
	Cmax ↑2,3-krotnie	umiarkowanego inhibitora
	(zakres 1,3-3.8)	CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
Cyklosporyna, doustnie	AUC ↑2,7-krotnie	zmniejszenie dawki do 5 mg na
	(zakres 1,5-4,7)	dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
	Cmax ↑1,8-krotnie	danych klinicznych dotyczących
	(zakres 1,3-2,6)	takiego dostosowania dawkowania.
Kannabidiol (inhibitor PgP)	AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie	W związku z różnicami pomiędzypacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działańniepożądanych (patrz punkty 4.2 i
Flukonazol	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
		4.4). W przypadku odstawienia
		umiarkowanego inhibitora
		CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
		okres wypłukiwania leku z
		organizmu, trwający co najmniej
		2 do 3 dni (przeciętny czas
		eliminacji większości najczęściej
		stosowanych umiarkowanych
		inhibitorów CYP3A4) przed
		przywróceniem dawki produktu
		leczniczego Afinitor do wielkości
		stosowanej przed rozpoczęciem
		leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub	Nie badano. Przewidywany	Należy unikać jednoczesnego
inne pokarmy	wzrost AUC (znaczne	leczenia.
wpływające na	zróżnicowanie wpływu).
CYP3A4/PgP

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Afinitor z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Afinitor z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Afinitor spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Afinitor dowielkości sprzed skojarzonego leczenia.
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Afinitor nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia a, *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niezbyt często	Pancytopenia
Rzadko	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często	Brak smaku
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk powiek
Niezbyt często	Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często	Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko	Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często	Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka, świąd
Często	Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,zmiany skórne
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek
Niezbyt często	Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często	Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często	Gorączka
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanaf	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowegob W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobnoc W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnychd W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie językae Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczychf Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotug Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

Analiza	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Współczynnik ryzyka	Wartość p
Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna	7,8	3,2	0,45	<0,0001
	(6,9 do 8,5)	(2,8 do 4,1)	(0,38 do 0,54)
Niezależna ocena radiologiczna	11,0	4,1	0,38	<0,0001
	(9,7 do 15,0)	(2,9 do 5,6)	(0,31 do 0,48)
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia	31,0	26,6	0,89	0,1426
	(28,0 – 34,6)	(22,6 – 33,1)	(0,73 – 1,10)
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi	12,6%	1,7%
obiektywnejb	(9,8 do 15,9)	(0,5 do 4,2)	n/ad	<0,0001e

Wskaźnik korzyści klinicznejc	51,3%	26,4%	n/ad	<0,0001e
	(46,8 do 55,9)	(20,9 do 32,4)
a b cd e	W skojarzeniu z eksemestanemWskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub chorobą stabilną ≥24 tygodnieNie dotyczyWartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela zużyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Liczba pacjentów z grupy ryzyka					Czas (tygodnie)
Czas (tygodnie) 0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60	66 72	78 84	90	96 102 108 114 120
Ewerolimus 485 436 366 304	257	221	185	158	124 91 66	50 35	24 22	13	10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96	67	50	39	30	21 15 10	8 5	3 1	1	1 0 0 0 0

Populacja	Afinitor n=207	Placebo n=203	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologicznaprzeprowadzona przez badacza	11,04(8,41, 13,86)	4,60(3,06, 5,39)	0,35(0,27, 0,45)	<0,0001
Niezależna ocena radiologiczna	13,67(11,17, 18,79)	5,68(5,39, 8,31)	0,38(0,28, 0,51)	<0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitegoprzeżycia	44,02(35,61, 51,75)	37,68(29,14, 45,77)	0,94(0,73, 1,20)	0,300

Afinitor 207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo 203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

Afinitor 207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo 203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

Populacja	Afinitor n=205	Placebo n=97	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena radiologiczna	11,01(9,2, 13,3)	3,91(3,6, 7,4)	0,48(0,35, 0,67)	<0,001
Ocena radiologiczna	14,39	5,45	0,40	<0,001
przeprowadzona przez	(11,24, 17,97)	(3,71, 7,39)	(0,29, 0,55)
badacza
a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
						Czas (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy	ryzyka
Czas (miesiące) 0 2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Ewerolimus 205 168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo 97 65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

Populacja	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Współczynnik ryzyka (95%CI)	Wartość p
		Średni czas przeżycia bezprogresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna niezależna	416	4,9	1,9	0,33	<0,0001a
analiza zaślepionej grupy		(4,0-5,5)	(1,8-1,9)	(0,25-0,43)
pacjentów)
Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy	416	5,5	1,9	0,32	<0,0001a
częściowe dokonane		(4,6-5,8)	(1,8-2,2)	(0,25-0,41)
przez badaczy)
Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko	120	5,8	1,9	0,31	<0,0001
		(4,0-7,4)	(1,9-2,8)	(0,19-0,50)
Umiarkowane ryzyko	235	4,5	1,8	0,32	<0,0001
		(3,8-5,5)	(1,8-1,9)	(0,22-0,44)
Duże ryzyko	61	3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9-4,6)	(1,8-3,6)	(0,22-0,85)
a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopnia	Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
	3. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych)	2. stopnia	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)	2. stopnia	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50×109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
	3. i 4. stopień (<50×109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia	2. stopień(≥1×109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
	3. stopień(<1, ≥0,5×109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
	4. stopień (<0,5×109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1×109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25×109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopień	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

		Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodnu od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenićpo co najmniej 1 tygodniu później (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające naCYP3A4/PgP	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu).	Należy unikać jednoczesnego leczenia.
Silne oraz umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Votubia z silnymi induktorami CYP3A4.Pacjenciz naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Votubia z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Votubia z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co5 mg lub mniej, podawanej w 4. i8. dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Votubia spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Nie ma jednak danych klinicznychdotyczących takiej modyfikacji
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Leki przeciwpadaczkowe(np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.

		przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia.Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić 2 do 4 tygodni później, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanychenzymów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Votubia nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc a, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła
Często	Zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność, agresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Niezbyt często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel
Często	Krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej b, biegunka, wymioty
Często	Zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka c, trądzik
Często	Suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	Rozpad mięśni prążkowanych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często	Brak miesiączki d, nieregularna menstruacja d
Często	Krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy,
Niezbyt często	Opóźniona menstruacja d

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanae	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
a W tym pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia; (często) owrzodzenie języka, owrzodzenie warg i (niezbyt często) ból dziąseł, zapalenie językac W tym (bardzo często) wysypka; (często) wysypka rumieniowa, rumień i (niezbyt często) wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamistad Częstość występowania przedstawiona na podstawie zbiorczych danych pochodzących od leczonych kobiet w wieku od 10 do 55 late Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Analiza pierwotna3		Analizakońcowa4
	Votubia	Placebo	Wartość p	Votubia
	n=79	n=39		n=112
Analiza pierwotna
Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka 1,2 –%	41,8	0	<0,0001	58,0
95% CI	30,8, 53,4	0,0, 9,0		48,3, 67,3
Najlepsza całościowa odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka – %
Odpowiedź	41,8	0		58,0
Stabilizacja choroby	40,5	79,5		30,4
Progresja	1,3	5,1		0,9
Ocena nie jest możliwa	16,5	15,4		10,7
1 Według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o wymiarze ≥1 cm w najdłuższej średnicy oraz brak zwiększenia objętości nerek o >20% względem nadiru oraz brak krwawienia ≥2 stopnia związanego z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka.3 Analiza pierwotna okresu leczenia badania podwójnie ślepej próby4 Analiza końcowa obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie po wcześniejszym stosowaniu placebo; mediana czasu trwania ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodni

Ewerolimus – stosowanie u kierowców

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wpływ ewerolimusu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Ewerolimus w transplantologii

Ewerolimus w leczeniu nowotworów i chorób rzadkich

Różnice pomiędzy preparatami ewerolimusu

Ewerolimus – bezpieczeństwo stosowania u kierowców i operatorów maszyn

Pytania i odpowiedzi

Czy ewerolimus wpływa na prowadzenie samochodu?

Czy każdy preparat ewerolimusu działa tak samo na zdolność prowadzenia pojazdów?

Jakie działania niepożądane ewerolimusu mogą wpłynąć na prowadzenie auta?

Co zrobić, jeśli podczas terapii ewerolimusem poczuję zmęczenie?

Jak rozpoznać, czy ewerolimus wpływa na moją sprawność?

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Czy można prowadzić pojazdy podczas terapii ewerolimusem?

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgDawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Interakcje

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Działania niepożądane

Cmin uśrednione w czasie	Liczba pacjentów	Odsetek odpowiedzi	95% przedział ufności
≤5 ng/ml	20	0,300	0,099; 0,501
>5 ng/ml	42	0,524	0,373; 0,675
Różnica1		-0,224	-0,475; 0,027
1 Różnica to „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

Analiza pierwotna3		Analiza końcowa4
	Votubia	Placebo	Wartośćp	Votubia
	n=78	n=39		n=111
Wskaźnik odpowiedzi SEGA1,2 – (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
95% CI	24,2; 46,2	0,0; 9,0		47,9; 67,0
Najlepsza całościowa odpowiedź SEGA – (%)
Odpowiedź	34,6	0		57,7
Stabilizacja choroby	62,8	92,3		39,6
Progresja	0	7,7		0
Ocena nie jest możliwa	2,6	0		2,7
1 według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 odpowiedź SEGA została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości SEGA względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak jednoznacznego pogorszenia zmian SEGA niebędących zmianami docelowymi oraz dodatkowo brak nowych SEGA wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze oraz dodatkowo brak nowego rozpoznania wodogłowia lub jego pogorszenia.3 Analiza pierwotna przeprowadzona dla podwójnie zaślepionej fazy badania4 W analizie końcowej uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli w grupie placebo; mediana czasu ekspozycji na ewerolimus to 204,9 tygodnie.

Objętość SEGA (cm3)	Niezależna ocena centralna
	Pomiarpoczątkowy n=28	6miesięcy n=27	12miesięcy n=26	24miesiące n=24	36miesięcy n=23	48miesięcy n=24	60miesięcy n=23
Pierwotna objętość guza
Mediana(odchylenie standardowe)	2,45(2,813)	1,33(1,497)	1,26(1,526)	1,19(1,042)	1,26(1,298)	1,16(0,961)	1,24(0,959)
Median	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Zakres	0,49 – 14,23	0,31 – 7,98	0,29 – 8,18	0,20 – 4,63	0,22 – 6,52	0,18 – 4,19	0,21 – 4,39
Zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym
Mediana(odchylenie standardowe)		1,19(1,433)	1,07(1,276)	1,25(1,994)	1,41(1,814)	1,43(2,267)	1,44(2,230)
Mediana		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Zakres		0,06 – 6,25	0,02 – 6,05	-0,55 – 9,60	0,15 – 7,71	0,00 – 10,96	-0,74 – 9,84
Procentowe zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym, n (%)
≥50%		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥30%		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%		27(100,0)	26(100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23(95,8)	21(91,3)
Brakzmian		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Wzrostguza		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (1/10)	Często(1/100 do <1/10)	Niezbyt często (1/1000 do<1/100)	Rzadko (1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowego	posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca	zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)		nieczerniakowy rak skóry*	chłoniak, czerniak złośliwy, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniu		rak neuroendokrynny skóry*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia	zespół hemolityczno- mocznicowy, neutropenia	pancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego		nadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy				zespół odwracalnejtylnej encefalopatii
Zaburzenia serca	tachykardia	wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne	zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)	obrzęk limfatyczny

Stopień redukcji dawki	Dawka początkowa 175 mg	Dawka podtrzymującaa 75 mg
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg

ANC	Płytki krwi	Dawka temsyrolimusu
1,0 x 109/l	50 x 109/l	100% dawki należnej
1,0 x 109/l	50 x 109/l	wstrzymanie leczeniaa

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia3. i 4.n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych	91 (28,3)	18 (5,6)
Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc)	35 (10,9)	16 (5,0)
Często	Posocznica* (w tym wstrząs septyczny)	5 (1,6)	5 (1,6)
Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry	16 (5,0)	0 (0,0)
Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele)	29 (9,0)	6 (1,9)
Zakażenia górnych dróg oddechowych	26 (8,1)	0 (0,0)
Zapalenie gardła	6 (1,9)	0 (0,0)
Zapalenie zatok	10 (3,1)	0 (0,0)
Nieżyt nosa	7 (2,2)	0 (0,0)
Zapalenie mieszków włosowych	4 (1,2)	0 (0,0)
Niezbyt często	Zapalenie krtani	1 (0,3)	0 (0,0)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia	46 (14,3)	30 (9,3)
Małopłytkowość**	97 (30,2)	56 (17,4)
Niedokrwistość	132 (41,1)	48 (15)
Często	Leukopenia**	29 (9,0)	10 (3,1)
Limfopenia	25 (7,8)	16 (5,0)
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek	24 (7,5)	1 (0,3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia	63 (19,6)	31 (9,7)
Hipercholesterolemia	60 (18,7)	1 (0,3)
Hipertriglicerydemia	56 (17,4)	8 (2,5)
Zmniejszony apetyt	107 (33,3)	9 (2,8)
Hipokaliemia	44 (13,7)	13 (4,0)
Często	Cukrzyca	10 (3,1)	2 (0,6)
Odwodnienie	17 (5,3)	8 (2,5)

Parametr	temsyrolimusn = 209	IFN-n = 207	Wartość pa	Współczynnik ryzyka(95% CI)b
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)	10,9 (8,6; 12,7)	7,3 (6,1; 8,8)	0,0078	0,73 (0,58; 0,92)
Analiza końcowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)	10,9 (8,6; 12,7)	7,3 (6,1; 8,8)	0,0252	0,78 (0,63; 0,97)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI)	5,6 (3,9; 7,2)	3,2 (2,2; 4,0)	0,0042	0,74 (0,60; 0,91)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI)	3,8 (3,6; 5,2)	1,9 (1,9; 2,2)	0,0028	0,74 (0,60; 0,90)
Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI)	9,1 (5,2; 13,0)	5,3 (2,3; 8,4)	0,1361c	NA

Parametr	Temsyrolimus175/75 mg n = 54	Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54	Wartość p	Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI)	4,8 (3,1, 8,1)	1,9 (1,6, 2,5)	0,0009c	0,44 (0,25, 0,78)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI)	22,2 (11,1, 33,3)	1,9 (0,0, 5,4)	0,0019d	NA
Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI)	12,8 (8,6, 22,3)	10,3 (5,8, 15,8)	0,2970c	0,78 (0,49, 1,24)
Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl)	0,47 (0,31, 0,61)	0,46 (0,30, 0,60)

	Sirolimus w postaciżelu	Placebo
Pacjenci, n (%)	30 (100,0)	32 (100,0)
Znaczna poprawa	5 (16,7)	0
Poprawa	13 (43,3)	0
Nieznaczna poprawa	11 (36,7)	5 (15,6)
Bez zmian	1 (3,3)	26 (81,3)
Nieznaczne pogorszenie	0	0
Pogorszenie	0	0
Nie oceniano	0	1 (3,1)
wartość-p (test sumy rang Wilcoxona)	< 0,001