Etrawiryna – przeciwwskazania

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTELENCE, 25 mg, tabletki INTELENCE, 100 mg, tabletki INTELENCE, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY INTELENCE, 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 200 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów, wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka	Tabletki
≥ 10 do < 20 kg	100 mg dwa razy na dobę	cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę
≥ 20 do < 25 kg	125 mg dwa razy na dobę	pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwarazy na dobę
≥ 25 do < 30 kg	150 mg dwa razy na dobę	sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lubjedna tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na dobę
≥ 30 kg	200 mg dwa razy na dobę	osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie tabletki 100 mg dwa razy na dobęlub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, należy tak szybko jak to możliwe przyjąć jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego INTELENCE po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po 4 godzinach od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania jeszcze jednej dawki, aż do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Brak danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody (patrz punkt 4.4). Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1). U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności. Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących etrawirynę. W badaniach klinicznych występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych u pacjentów ze skórnymi reakcjami, związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek. Podczas stosowania etrawiryny odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms ) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami. Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości. Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE. Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE. Wysypka Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania etrawiryny. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci, które nie mogą połykać tabletek w całości, tabletka (tabletki) może być rozproszona w płynie. Należy to wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że dziecko zażyje całą dawkę tabletki (tabletek) w płynie (patrz punkty 4.2 i 6.6).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić uwagę dziecku i jego opiekunowi, że istotne znaczenie ma przyjęcie całej dawki, aby uniknąć za małej ekspozycji i braku odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, czy dziecko przyjmie całą dawkę tabletki (tabletek) rozproszonych w płynie, należy rozważyć leczenie innym produktem przeciwretrowirusowym. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych 3 fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz 53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano etrawirynę. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych produktów leczniczych lub występują u nich choroby współistniejące, mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Etrawiryna nie została przebadana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby, wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z produktami leczniczymi Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem, ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5). Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy INTELENCE 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. INTELENCE 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu. Podawanie etrawiryny w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi. Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19 lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 2. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych. Tabela interakcji W tabeli 2 zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Tabela 2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Wpływ na stężenia leków Stosunek średnich najmniejszych kwadratów(przedział ufności 90%; 1,00 = Brak wpływu)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Przeciwretrowirusowe
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna	dydanozyna	Brak istotnego wpływu na parametry
400 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)	farmakokinetyczne dydanozyny i
	Cmin ND	etrawiryny. INTELENCE i dydanozynę
	Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)	można stosować bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)
	Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)
	Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofowir dizoproksyl	tenofowir	Brak istotnego wpływu na parametry
245 mg raz na dobęb	AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)	farmakokinetyczne tenofowiru i
	Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)	etrawiryny. INTELENCE i tenofowir
	Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)	mogą być stosowane bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)
	Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)
	Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Inne NRTI	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji uwzględniając głównie nerkową drogę eliminacji innych leków z grupy NRTI (np. abakawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny,stawudyny i zydowudyny).	Produkt INTELENCE można stosować z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Newirapina Rylpiwiryna	Nie wykazano korzyści zastosowania dwóch NNRTI. Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z efawirenzem lub newirapiną może spowodować istotne zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu i utratę działania terapeutycznego etrawiryny.Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z rylpiwiryną może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu i utratę jej działania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z innymi lekami z grupy NNRTI.
Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)
Indynawir	Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z indynawirem może spowodować istotne zmniejszenie stężenia indynawiru w osoczu i utratę jegodziałania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z indynawirem.
Inhibitory proteazy HIV – ze wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)
Atazanawir z	atazanawir	INTELENCE i atazanawir
rytonawirem	AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)	z rytonawirem można stosować bez
300 mg + 100 mg raz	Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)	zmiany dawkowania.
na dobę	Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
	Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
	Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Darunawir z rytonawirem600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	darunawirAUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)	INTELENCE i darunawir z rytonawirem można stosować bez zmiany dawkowania (patrz także punkt 5.1).
Fosamprenawir z rytonawirem700 mg + 100 mg dwa razy na dobę	amprenawirAUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔aCmax ↔a	Może być konieczne zmniejszenie dawek amprenawiru z rytonawirem oraz fosamprenawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE. W celu zmniejszenia dawki można rozważyć zastosowanie roztworów do podawania doustnego.
Lopinawir z	lopinawir	INTELENCE i lopinawir z rytonawirem
rytonawirem	AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)	można stosować bez zmiany
(tabletka)	Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)	dawkowania.
400 mg + 100 mg dwa	Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)
razy na dobę	etrawiryna
	AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
	Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
	Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Sakwinawir z	sakwinawir	INTELENCE i sakwinawir
rytonawirem	AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)	z rytonawirem można stosować bez
1 000 mg + 100 mg	Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)	zmiany dawkowania.
dwa razy na dobę	Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
	Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
	Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Typranawir z	typranawir	Nie zaleca się jednoczesnego podawania
rytonawirem	AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)	typranawiru z rytonawirem i produktu
500 mg + 200 mg dwa	Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)	INTELENCE (patrz punkt 4.4).
razy na dobę	Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)
	Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)
	Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem
Atazanawir/kobicystat Darunawir/kobicystat	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem może zmniejszać stężenia inhibitora proteazy i (lub) kobicystatu w osoczu, co może spowodować utratę jego działaniaterapeutycznego i rozwój oporności.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru/kobicystatu lub darunawiru/kobicystatu z produktem INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Antagoniści CCR5
Marawirok300 mg dwa razy na dobęMarawirok z darunawirem i rytonawirem150 mg + 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	marawirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etrawirynaAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)marawirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* w porównaniu do marawiroku150 mg dwa razy na dobę	Zalecana dawka marawiroku w skojarzeniu z produktem INTELENCE i inhibitorem proteazy wynosi 150 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem fosamprenawiru z rytonawirem, których nie zaleca się podawać z marawirokiem. Nie jest konieczna zmiana dawki produktu INTELENCE.Patrz także punkt 4.4.
Inhibitory fuzji
Enfuwirtyd	etrawiryna*	Nie oczekuje się interakcji produktu
90 mg dwa razy na	AUC ↔a	INTELENCE z enfuwirtydem podczas
dobę	* C0h ↔a	jednoczesnego podawania.
	Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie
	oczekuje się wpływu.
	* na podstawie analizy farmakokinetyki
	populacyjnej
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir50 mg raz na dobę	dolutegrawirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu zmniejszał się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem i oczekuje się takiego działania podczas podawania atazanawiru z rytonawirem.
Dolutegrawir+ darunawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 600/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Produkt INTELENCE należy stosować z dolutegrawirem tylko wtedy, gdy jednocześnie podawany jest atazanawir z rytonawirem, darunawir z rytonawirem lub lopinawir z rytonawirem. To skojarzenie można stosować bez zmiany dawkowania.
Dolutegrawir+ lopinawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 400/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etrawiryna AUC ↔aCmin ↔a Cmax ↔a
Raltegrawir	raltegrawir	INTELENCE i raltegrawir można
400 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)
	Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)
	Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)
	Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza	digoksynaAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)	INTELENCE i digoksynę można stosować bez zmiany dawkowania. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE.
Amiodaron Beprydyl Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (ogólnie) Meksyletyna PropafenonChinidyna	Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE zmniejszy stężenia leków przeciwarytmicznych w osoczu.	Konieczna jest ostrożność i w miarę możliwości monitorowanie stężeń terapeutycznych podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych z produktem INTELENCE.
ANTYBIOTYKI
Azytromycyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się interakcji pomiędzyazytromycyną i INTELENCE.	INTELENCE i azytromycynę można stosować bez zmiany dawkowania.
Klarytromycyna	klarytromycyna	Etrawiryna zmniejsza stopień narażenia
500 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)	na klarytromycynę, jednakże stężenia
dobę	Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)	aktywnego metabolitu,
	Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)	14-OH-klarytromycyny, zwiększają się.
	14-OH-klarytromycyna	Ponieważ 14-OH-klarytromycyna słabiej
	AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)	działa na kompleks Mycobacterium
	Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)	avium (MAC), całkowite działanie na ten
	Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)	patogen może ulec zmianie; dlatego w
	etrawiryna	leczeniu MAC należy rozważyć
	AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)	zastosowanie leku alternatywnego dla
	Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)	klarytromycyny.
	Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny razemz produktem INTELENCE.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol	flukonazol	INTELENCE i flukonazol można
200 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)	stosować bez zmiany dawkowania.
rano	Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
	Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
	Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
	Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol	Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny w osoczu.Itrakonazol i ketokonazol są silnymi inhibitorami, jak również i substratami CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie itrakonazolu lub ketokonazolu z etrawiryną może spowodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie, stężenia itrakonazolu lub ketokonazoluw osoczu mogą być obniżane przez etrawirynę.	INTELENCE i wyszczególnione leki przeciwgrzybicze można stosować bez zmiany dawkowania.
Worykonazol	worykonazol	INTELENCE i worykonazol można
200 mg dwa razy na	AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
	Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
	Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
	Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/	artemeter	Zaleca się uważne monitorowanie
Lumefantryna	AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)	odpowiedzi przeciwmalarycznej podczas
80/480 mg, 6 dawek w	Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)	jednoczesnego podawania produktu
godzinie: 0, 8, 24, 36,	Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)	INTELENCE i artemeteru/lumefantryny.
48 i 60	dihydroartemizynina	Stwierdzono znaczące zmniejszenie
	AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)	ekspozycji na artemeter i (lub) jego
	Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)	czynny metabolit, dihydroartemizyninę,
	Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)	co może skutkować zmniejszeniem
	lumefantryna	skuteczności przeciwmalarycznej. Nie
	AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)	jest konieczna modyfikacja dawki
	Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)	produktu INTELENCE.
	Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)
	Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)
	Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.Produkt INTELENCE należy stosować w skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna jest przeciwwskazana w połączeniu ze wzmacnianymiinhibitorami proteazy.	Połączenie niezalecane.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Ryfabutyna300 mg raz na dobę	W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI):Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych danych oczekuje się, że może zmniejszyć się narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje się, że może zwiększyć się narażenie na działanie ryfabutyny, szczególnie25-O-deacetylo-ryfabutyny.Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami dla etrawiryny)ryfabutynaAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)	Produkt INTELENCE ze wzmocnionym inhibitorem proteazy (PI) razemz ryfabutyną należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko zmniejszenia stopnia narażenia na etrawirynę i ryzyko zwiększonego narażenia na działanie ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny. Zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz działań niepożądanych ryfabutyny.Należy zapoznać się z informacją o leku, dotyczącą wzmacnianych inhibitorów proteazy (PI), gdzie znajdują się zalecenia, dotyczące dostosowania dawki ryfabutyny w leczeniu skojarzonym.
BENZODIAZEPINY
Diazepam	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie diazepamu w osoczu.	Należy rozważyć stosowanie innych leków niż diazepamu.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Stosowanie ogólne deksametazonu powinno być ostrożne lub należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie podczas długotrwałegostosowania.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Etynyloestradiol	etynyloestradiol	Środki antykoncepcyjne zawierające
0,035 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)	estrogeny i (lub) progesteron można
Noretyndron	Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)	podawać razem z produktem
1 mg raz na dobę	Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)	INTELENCE bez zmiany dawki.
	noretyndron
	AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)
	Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)
	Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Rybawiryna	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze względu na nerkową drogę eliminacji rybawiryny.	Produkt INTELENCE i rybawirynę można razem stosować bez zmiany dawki.
Daklataswir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z daklataswirem możezmniejszać stężenie daklataswiru.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu INTELENCE i daklataswiru.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

Elbaswir/grazoprewir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z elbaswirem/grazoprewirem może zmniejszać stężenie elbaswiru i grazoprewiru, prowadząc dozmniejszenia działania terapeutycznego elbaswiru i grazoprewiru.	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Połączenie niezalecane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna	atorwastatyna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)	z atorwastatyną bez zmiany dawki,
	Cmin ND	jednak może być konieczna zmiana
	Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)	dawki atorwastatyny w zależności od
	2-OH-atorwastatyna	odpowiedzi klinicznej.
	AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)
	Cmin ND
	Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)
	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
	Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluwastatyna	Nie badano. Nie oczekuje się interakcji	Może być niezbędne dostosowanie
Lowastatyna	pomiędzy prawastatyną a etrawiryną.	dawki inhibitorów reduktazy HMG Co-A
Prawastatyna	Lowastatyna, rozuwastatyna i
Rozuwastatyna	symwastatyna są substratami CYP3A4 i
Symwastatyna	ich jednoczesne podawanie z
	etrawiryną może spowodować
	zmniejszenie stężenia inhibitorów
	reduktazy HMG Co-A w osoczu.
	Fluwastatyna i rozuwastatyna są
	metabolizowane przez CYP2C9 i ich
	jednoczesne podawanie z etrawiryną
	może spowodować zwiększenie
	stężenia osoczowego inhibitora
	reduktazy HMG Co-A.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna	etrawiryna	INTELENCE można stosować
150 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)	jednocześnie z antagonistami receptora
dobę	Cmin ND	H2 bez konieczności zmiany dawki.
	Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu.	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawaniaz układowymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ stężenie cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu może być zaburzone podczas jednoczesnego podawaniaz INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon,	R(-) metadon	Podczas lub po zakończeniu
dawkowanie	AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)	jednoczesnego podawania z produktem
indywidualne w	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)	INTELENCE nie była konieczna zmiana
zakresie od 60 mg do	Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)	dawkowania metadonu na podstawie
130 mg raz na dobę	S(+) metadon	stanu klinicznego.
	AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)
	Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)
	Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil 50 mg,	syldenafil	Podczas jednoczesnego stosowania
dawka pojedyncza	AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)	inhibitorów PDE-5 z produktem
Tadalafil	Cmin ND	INTELENCE może być konieczne
Wardenafil	Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)	dostosowanie dawki inhibitora
	N-demetylo-syldenafil	PDE-5 w celu uzyskania pożądanego
	AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)	działania klinicznego.
	Cmin ND
	Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI
Klopidogrel	Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma właściwości hamowania CYP2C19. Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna może hamować metabolizm klopidogrelu do jego czynnego metabolitu, poprzez hamowanie CYP2C19 w warunkach in vivo. Niewykazano znaczenia klinicznego tej interakcji.	Zalecane jest zachowanie ostrożności i nie stosowanie etrawiryny razemz klopidogrelem.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol	etrawiryna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)	jednocześnie z inhibitorami pompy
	Cmin ND	protonowej bez zmiany dawki.
	Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)
Paroksetyna	paroksetyna	INTELENCE można stosować
20 mg raz na dobę	AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)	jednocześnie z paroksetyną bez zmiany
	Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)	dawki.
	Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)
	Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)
	Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Interakcje

a Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej. b Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Aby ocenić bezpieczeństwo dla płodu podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, jednak nie wiadomo, czy do przenikania przez łożysko dochodzi również u kobiet w ciąży stosujących etrawirynę. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdza się, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone. Karmienie piersią Etrawiryna przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy INTELENCE. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu etrawiryny na płodność u ludzi. Podczas podawania etrawiryny szczurom nie stwierdzono jej wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn INTELENCE ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego INTELENCE na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, występowały u pacjentów leczonych etrawiryną i należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10%) spośród wszystkich zgłaszanych podczas stosowania etrawiryny należały: wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. W badaniach 3 fazy u 7,2% pacjentów otrzymujących etrawirynę przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, powodującym przerwanie leczenia, była wysypka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3. zestawiono działania niepożądane, występujące u pacjentów stosujących etrawirynę. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania etrawiryny w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofili
niezbyt często	zmniejszona liczba białych krwinek
Zaburzenia układu	często	nadwrażliwość na lek

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL), hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	często	niepokój, bezsenność, zaburzenia snu
niezbyt często	stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy
często	neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność
niezbyt często	drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji
Zaburzenia oka	często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia serca	często	zawał serca
niezbyt często	migotanie przedsionków, dusznica bolesna
Zaburzenia naczyniowe	często	nadciśnienie tętnicze
rzadko	udar krwotocznya
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	duszność wysiłkowa
niezbyt często	skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, nudności
często	refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy,zwiększenie aktywności amylazy we krwi
niezbyt często	zapalenie trzustki, wymioty krwawe, odruchy wymiotne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
niezbyt często	zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	wysypka
często	nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowya, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się
rzadko	zespół Stevensa-Johnsonaa, rumień wielopostaciowya
bardzo rzadko	martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, zespół DRESSb
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	zmęczenie
niezbyt często	spowolnienie

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

a Te działania niepożądane stwierdzono w innych badaniach klinicznych niż DUET-1 i DUET-2. b Te działania niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu etrawiryny do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo- plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej etrawirynę była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2. zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; przerwanie leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała wpływu na nasilenie wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na dwóch jednoramiennych badaniach. PIANO (TMC125-C213) jest badaniem fazy 2., w którym 101 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z zakażeniem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, w którym 26 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090, częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. W badaniu PIANO wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii. W przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, retrospektywnym badaniu kohortowym, którego podstawowym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania etrawiryny u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, otrzymujących etrawirynę z innymi przeciwretrowirusowymi lekami przeciw wirusowi HIV-1 (N = 182), częściej zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (1%) niż było to stwierdzane w badaniach klinicznych u osób dorosłych (< 0,1%).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych etrawiryną niż u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawowego przedawkowania etrawiryny, lecz prawdopodobnie najczęstsze działania niepożądane etrawiryny, tj. wysypka, biegunka, nudności i ból głowy, byłyby najczęściej stwierdzanymi objawami. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania etrawiryny. Leczenie przedawkowania produktu INTELENCE polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04. Mechanizm działania Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów. Działanie przeciwwirusowe in vitro Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC 50 ) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie, odpowiednio, od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC 50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2, z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC 50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych, szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność Skuteczność etrawiryny, w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI, analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem, w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy. W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe Dowody skuteczności leczenia etrawiryną oparte są na danych zebranych po 48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych 3 fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki skuteczności etrawiryny. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań. Charakterystyka badania - Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. - Leczenie: etrawiryna w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków (BR), zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz, opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:  miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml  1 lub kilka rodzajów mutacji, związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych (tj. udokumentowana oporność)  w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI  stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni. - Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa. - Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml). Podsumowanie wyników badań skuteczności

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień
	Etrawiryna+ BR N=599	Placebo + BR N=604	Różnice w leczeniu (95% CI)
Charakterystyka początkowa
Mediana mianaRNA HIV-1 w osoczu	4,8 log10 kopii/ml	4,8 log10 kopii/ml
Średnia liczba komórek CD4	99 × 106 komórek/l	109 × 106 komórek/l
Wyniki
Potwierdzona wartość
miana wirusa poniżej
progu wykrywalności
(<kopii 50 RNA
HIV-1/ml)a n (%)
Ogółem	363 (60,6%)	240 (39,7%)	20,9%(15,3%; 26,4%)d
de novo ENF	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8%(2,3%; 23,2%)f
Nie de novo ENF	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9%(17,6%; 30,3%) f
<400 kopii RNA HIV-1/mlan (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1%(18,7%; 29,5%)d
Średnia zmiana log10 RNA HIV-1 wstosunku do początku badania(log10 kopii/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6(-0,8; -0,5)c
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do początku badania(× 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4(10,4; 38,5)c
Jakakolwiek chorobadefiniowana jako AIDS i (lub) zgon n (%)	35 (5,8%)	59 (9,8%)	-3,9%(-6,9%; -0,9%)e

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia. c Różnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie, wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM - Least Square Means) wg modelu ANCOVA, zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4. d Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji. e Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408. f Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 dla de novo i <0,0001 dla nie de novo .

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo ). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie etrawiryny było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199) czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 4. Znacząco mniej pacjentów przyjmujących etrawirynę osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408). W tabeli 5 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania, w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2
Podgrupy	Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono<50 kopii RNA HIV-1/ml
Etrawiryna + BR N=599	Placebo + BR N=604
Początkowa wartość
RNA HIV-1
<30 000 kopii/ml	75,8%	55,7%
≥30 000 i <100 000 kopii/ml	61,2%	38,5%
≥100 000 kopii/ml	49,1%	28,1%
Początkowa liczba komórek
CD4 (× 106/l)
<50	45,1%	21,5%
≥50 i <200	65,4%	47,6%
≥200 i <350	73,9%	52,0%
≥350	72,4%	50,8%

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na etrawirynę), wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie etrawiryny (patrz tabela 6.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami, związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI. Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C. Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2, dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym, z wykluczeniem populacji, u której nie wystąpiło niepowodzeniewirusologiczne
Liczba mutacji, związanych z osłabieniem odpowiedzi naleczenie etrawiryną w punkcie początkowym*	Grupa etrawiryny N=549
Pacjenci ponownieleczeni/nieleczeni ENF	Pacjenci leczeni ENF de novo
Wszystkie zakresy	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Grupa placebo N=569
Wszystkie zakresy	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Mutacje związane z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Uwaga: wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach DUET otrzymywali podstawowy zestaw leków, składający się z darunawiru z rytonawirem, leku z grupy NRTI wybranego przez badacza oraz opcjonalnie enfuwirtydu. Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na etrawirynę. Ponadto, występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej etrawirynę. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI. Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC 50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów, uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na etrawirynę. Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227) Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etrawiryny w schemacie leczenia aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 etrawiryna (N=59) była podawana w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, wybranymi przez badacza (tj.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził, wybrany przez badacza, lek z grupy inhibitorów proteazy, skojarzony z dwoma lekami z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność. W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą leczoną etrawiryną (-1,4 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna. Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że etrawiryna nie jest zalecana do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat) Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy 2, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność etrawiryny u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na etrawirynę. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log 10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 10 6 komórek/l.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT - TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F) i zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET
BadanieWiek w badaniu przesiewowym Liczebność grupy	TMC125-C2136 do < 12 latETR N=41	TMC125-C21312 do < 18 latETR N=60	TMC125-C2136 do < 18 latETR N=101	Łącznie badania DUET≥ 18 latETR N=599
Parametry wirusologiczne
Wiremia < 50 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
Wiremia < 400 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
Zmniejszenie o ≥ 1 log10 z punktu początkowego w tygodniu 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
Zmiana z punktu
początkowego log10 wiremii (kopii/ml) w tygodniu 24,średnia (SE) i mediana	-1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)
(zakres)
Parametry immunologiczne
Zmiana z punktu
początkowego liczby komórekCD4 (x 106 komórek/l), średnia (SE) i mediana	125 (33,0)124 (-410; 718)	104 (17,5)81 (-243; 472)	112 (16,9)108 (-410; 718)	83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)
(zakres)
Zmiana z punktu
początkowego odsetka	4%	3%	4%	3%
komórek CD4, mediana	(-9; 20)	(-4; 14)	(-9; 20)	(-7; 23)
(zakres)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml, zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 10 6 komórek/l. Wcześniej leczone dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat) TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, oceniające właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 20 dzieci z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 2 lat do mniej niż 6 lat (kohorta I) i 6 dzieci z zakażeniem HIV-1, leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat (kohorta II).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie włączono żadnego pacjenta do kohorty III (wiek ≥ 2 miesiące do < 1 roku). Do badania włączono pacjentów poddawanych nieskutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu przez co najmniej 8 tygodni lub pacjentów, u których przerwano leczenie na co najmniej 4 tygodnie z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego, przy potwierdzonej wiremii RNA HIV-1 w osoczu większej niż 1000 kopii/ml i bez dowodów na fenotypową oporność na etrawirynę podczas badań przesiewowych. Tabela 8 podsumowuje wyniki odpowiedzi wirusologicznej w badaniu TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabela 8: Odpowiedzi wirusologiczne (analiza typu Snapshot ITT-FDA*) w 48. tygodniu badania TMC125-C234/IMPAACT P1090

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta I≥2 do <6 lat (N = 20)	Kohorta II≥1 do <2 lat (N = 6)
Wartości początkowe
RNA HIV-1 w osoczu	4,4 log10 kopii/ml	4,4 log10 kopii/ml
Mediana liczby komórek CD4+ Mediana początkowego odsetka komórek CD4+	817,5 x 106 komórek/l(27,6%)	1491,5 x 106 komórek/l(26,9%)
Tydzień 48
Odpowiedź wirusologiczna (wiremia <400 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu)	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
Mediana zmiany wiremii RNA HIV-1 w osoczu od wartości początkowejdo 48. tygodnia	- 2,31 log10 kopii/ml	- 0,665 log10 kopii/ml
Mediana zmiany liczby CD4+ w stosunku do wartości początkowej	298,5 106 komórek/l(5,15%)	0 106 komórek/l(-2,2%)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba osób w grupie terapeutycznej. * Podejście zgodne z zamiarem leczenia FDA. Analizy podgrup wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat odpowiedź wirusologiczna [RNA HIV-1 < 400 kopii/ml] wynosiła 100,0% [6/6] u osób, które połykały tabletkę etrawiryny w całości, 100% [4/4] u pacjentów, którzy przyjmowali skojarzenie zarówno etrawiryny rozproszonej w płynie, jak i etrawiryny w postaci całych tabletek i 60% [6/10] u osób, które przyjmowały etrawirynę rozproszoną w płynie. Spośród 4 pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi wirusologicznej i przyjmowali etrawirynę w postaci rozproszonej w płynie, u 3 wykazano niepowodzenie wirusologiczne i były problemy z przestrzeganiem zaleceń, a u jednego pacjenta przerwano leczenie przed tygodniem 48. ze względów bezpieczeństwa. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji, dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan ) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Etrawirynę (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu, dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych, klinicznie istotnych kwestii, dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz u dorosłych, dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*
Parametr	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	4522 ± 4710
Mediana (zakres)	4380 (458 – 59 084)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	297 ± 391
Mediana (zakres)	298 (2 – 4852)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1, włączone do badań klinicznych fazy 3, otrzymywały darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych, zawarte w tabeli, obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania etrawiryny z darunawirem/rytonawirem. Uwaga: mediana EC 50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 ng/ml. Wchłanianie Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin. U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na wchłanianie Po podaniu etrawiryny na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku. Dystrybucja Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% - 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14 C, w moczu i w kale można wykryć, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14 C.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% - 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 122 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych, otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC 12h i C 0h przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne etrawiryny u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat (TMC125- C234/IMPAACT P1090 [analiza 48 tygodni, intensywna PK] i PIANO [analiza48 tygodni, populacyjna PK])
Zakres wieku (lata)	≥1 rok do <2 lata (Kohorta II)	≥2 lata do <6 lat (Kohorta I)	6 lat do <18 lat
Parametr	EtrawirynaN = 6	EtrawirynaN = 15	EtrawirynaN = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	3328 ± 3138	3824 ± 3613	3729 ± 4305
Mediana (zakres)	3390 (1148 - 9989)	3709 (1221 - 12 999)	4560 (62 - 28 865)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	193 ± 186	203 ± 280	205 ± 342
Mediana (zakres)	147 (0a - 503)	180 (54 - 908)	287 (2 – 2276)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a u jednego pacjenta w kohorcie II stężenia etrawiryny przed podaniem dawki były mniejsze niż granica wykrywalności intensywnej PK podczas wizyty. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej. Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań, dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens (mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla etrawiryny u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14 C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 11).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę. U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości C max , AUC 12h i C min w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mgdwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.
Farmakokinetyka etrawiryny Średnia ± SD(mediana)	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w połoguN=10	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw drugim trymestrze N=13	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw trzecim trymestrze N=10a
Cmin, ng/ml	269 ± 182	383 ± 210	349 ± 103
	(284)	(346)	(371)
Cmax, ng/ml	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
	(528)	(828)	(694)
AUC12h, h*ng/ml	5004 ± 2521	6617 ± 2766	6846 ± 1482
	(5246)	(6836)	(6028)

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a n = 9 dla AUC 12h Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości C min , C max i AUC 12h całkowitej etrawiryny były, odpowiednio, 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz, odpowiednio, 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy, jako miejsca docelowe działania leku, wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia. Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii, powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów, jako narządy docelowe działania leku, wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy, narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę). W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie działała rakotwórczo u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach, wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę). Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego etrawiryny.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych INTELENCE 25 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 100 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 200 mg tabletki Hypromeloza Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności INTELENCE 25 mg tabletki 2 lata 8 tygodni po otwarciu butelki. INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata INTELENCE 200 mg tabletki 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w szczelnie zamkniętej, oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INTELENCE 25 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 100 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 200 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by: - umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek, - dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę, - w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie), - wypić niezwłocznie, - szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem, które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta. Tabletki INTELENCE rozproszone w płynie należy przyjmować przed innymi płynami z lekami przeciwretrowirusowymi, które mogą wymagać jednoczesnego przyjmowania.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjenta i jego opiekuna należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie połknąć całej dawki po rozproszeniu w płynie (patrz punkt 4.4). Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTELENCE, 25 mg, tabletki INTELENCE, 100 mg, tabletki INTELENCE, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY INTELENCE, 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 200 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów, wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka	Tabletki
≥ 10 do < 20 kg	100 mg dwa razy na dobę	cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę
≥ 20 do < 25 kg	125 mg dwa razy na dobę	pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwarazy na dobę
≥ 25 do < 30 kg	150 mg dwa razy na dobę	sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lubjedna tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na dobę
≥ 30 kg	200 mg dwa razy na dobę	osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie tabletki 100 mg dwa razy na dobęlub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, należy tak szybko jak to możliwe przyjąć jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego INTELENCE po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po 4 godzinach od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania jeszcze jednej dawki, aż do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dawkowanie

Brak danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody (patrz punkt 4.4). Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1). U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności. Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących etrawirynę. W badaniach klinicznych występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych u pacjentów ze skórnymi reakcjami, związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek. Podczas stosowania etrawiryny odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms ) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami. Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości. Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE. Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE. Wysypka Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania etrawiryny. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci, które nie mogą połykać tabletek w całości, tabletka (tabletki) może być rozproszona w płynie. Należy to wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że dziecko zażyje całą dawkę tabletki (tabletek) w płynie (patrz punkty 4.2 i 6.6).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić uwagę dziecku i jego opiekunowi, że istotne znaczenie ma przyjęcie całej dawki, aby uniknąć za małej ekspozycji i braku odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, czy dziecko przyjmie całą dawkę tabletki (tabletek) rozproszonych w płynie, należy rozważyć leczenie innym produktem przeciwretrowirusowym. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych 3 fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz 53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano etrawirynę. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych produktów leczniczych lub występują u nich choroby współistniejące, mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Etrawiryna nie została przebadana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby, wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z produktami leczniczymi Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem, ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5). Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy INTELENCE 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. INTELENCE 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu. Podawanie etrawiryny w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi. Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19 lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 2. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych. Tabela interakcji W tabeli 2 zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Tabela 2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Wpływ na stężenia leków Stosunek średnich najmniejszych kwadratów(przedział ufności 90%; 1,00 = Brak wpływu)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Przeciwretrowirusowe
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna	dydanozyna	Brak istotnego wpływu na parametry
400 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)	farmakokinetyczne dydanozyny i
	Cmin ND	etrawiryny. INTELENCE i dydanozynę
	Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)	można stosować bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)
	Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)
	Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofowir dizoproksyl	tenofowir	Brak istotnego wpływu na parametry
245 mg raz na dobęb	AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)	farmakokinetyczne tenofowiru i
	Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)	etrawiryny. INTELENCE i tenofowir
	Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)	mogą być stosowane bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)
	Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)
	Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Inne NRTI	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji uwzględniając głównie nerkową drogę eliminacji innych leków z grupy NRTI (np. abakawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny,stawudyny i zydowudyny).	Produkt INTELENCE można stosować z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Newirapina Rylpiwiryna	Nie wykazano korzyści zastosowania dwóch NNRTI. Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z efawirenzem lub newirapiną może spowodować istotne zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu i utratę działania terapeutycznego etrawiryny.Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z rylpiwiryną może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu i utratę jej działania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z innymi lekami z grupy NNRTI.
Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)
Indynawir	Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z indynawirem może spowodować istotne zmniejszenie stężenia indynawiru w osoczu i utratę jegodziałania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z indynawirem.
Inhibitory proteazy HIV – ze wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)
Atazanawir z	atazanawir	INTELENCE i atazanawir
rytonawirem	AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)	z rytonawirem można stosować bez
300 mg + 100 mg raz	Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)	zmiany dawkowania.
na dobę	Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
	Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
	Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Darunawir z rytonawirem600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	darunawirAUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)	INTELENCE i darunawir z rytonawirem można stosować bez zmiany dawkowania (patrz także punkt 5.1).
Fosamprenawir z rytonawirem700 mg + 100 mg dwa razy na dobę	amprenawirAUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔aCmax ↔a	Może być konieczne zmniejszenie dawek amprenawiru z rytonawirem oraz fosamprenawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE. W celu zmniejszenia dawki można rozważyć zastosowanie roztworów do podawania doustnego.
Lopinawir z	lopinawir	INTELENCE i lopinawir z rytonawirem
rytonawirem	AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)	można stosować bez zmiany
(tabletka)	Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)	dawkowania.
400 mg + 100 mg dwa	Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)
razy na dobę	etrawiryna
	AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
	Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
	Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Sakwinawir z	sakwinawir	INTELENCE i sakwinawir
rytonawirem	AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)	z rytonawirem można stosować bez
1 000 mg + 100 mg	Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)	zmiany dawkowania.
dwa razy na dobę	Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
	Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
	Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Typranawir z	typranawir	Nie zaleca się jednoczesnego podawania
rytonawirem	AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)	typranawiru z rytonawirem i produktu
500 mg + 200 mg dwa	Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)	INTELENCE (patrz punkt 4.4).
razy na dobę	Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)
	Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)
	Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem
Atazanawir/kobicystat Darunawir/kobicystat	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem może zmniejszać stężenia inhibitora proteazy i (lub) kobicystatu w osoczu, co może spowodować utratę jego działaniaterapeutycznego i rozwój oporności.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru/kobicystatu lub darunawiru/kobicystatu z produktem INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Antagoniści CCR5
Marawirok300 mg dwa razy na dobęMarawirok z darunawirem i rytonawirem150 mg + 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	marawirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etrawirynaAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)marawirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* w porównaniu do marawiroku150 mg dwa razy na dobę	Zalecana dawka marawiroku w skojarzeniu z produktem INTELENCE i inhibitorem proteazy wynosi 150 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem fosamprenawiru z rytonawirem, których nie zaleca się podawać z marawirokiem. Nie jest konieczna zmiana dawki produktu INTELENCE.Patrz także punkt 4.4.
Inhibitory fuzji
Enfuwirtyd	etrawiryna*	Nie oczekuje się interakcji produktu
90 mg dwa razy na	AUC ↔a	INTELENCE z enfuwirtydem podczas
dobę	* C0h ↔a	jednoczesnego podawania.
	Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie
	oczekuje się wpływu.
	* na podstawie analizy farmakokinetyki
	populacyjnej
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir50 mg raz na dobę	dolutegrawirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu zmniejszał się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem i oczekuje się takiego działania podczas podawania atazanawiru z rytonawirem.
Dolutegrawir+ darunawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 600/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Produkt INTELENCE należy stosować z dolutegrawirem tylko wtedy, gdy jednocześnie podawany jest atazanawir z rytonawirem, darunawir z rytonawirem lub lopinawir z rytonawirem. To skojarzenie można stosować bez zmiany dawkowania.
Dolutegrawir+ lopinawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 400/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etrawiryna AUC ↔aCmin ↔a Cmax ↔a
Raltegrawir	raltegrawir	INTELENCE i raltegrawir można
400 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)
	Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)
	Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)
	Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza	digoksynaAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)	INTELENCE i digoksynę można stosować bez zmiany dawkowania. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE.
Amiodaron Beprydyl Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (ogólnie) Meksyletyna PropafenonChinidyna	Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE zmniejszy stężenia leków przeciwarytmicznych w osoczu.	Konieczna jest ostrożność i w miarę możliwości monitorowanie stężeń terapeutycznych podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych z produktem INTELENCE.
ANTYBIOTYKI
Azytromycyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się interakcji pomiędzyazytromycyną i INTELENCE.	INTELENCE i azytromycynę można stosować bez zmiany dawkowania.
Klarytromycyna	klarytromycyna	Etrawiryna zmniejsza stopień narażenia
500 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)	na klarytromycynę, jednakże stężenia
dobę	Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)	aktywnego metabolitu,
	Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)	14-OH-klarytromycyny, zwiększają się.
	14-OH-klarytromycyna	Ponieważ 14-OH-klarytromycyna słabiej
	AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)	działa na kompleks Mycobacterium
	Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)	avium (MAC), całkowite działanie na ten
	Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)	patogen może ulec zmianie; dlatego w
	etrawiryna	leczeniu MAC należy rozważyć
	AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)	zastosowanie leku alternatywnego dla
	Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)	klarytromycyny.
	Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny razemz produktem INTELENCE.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol	flukonazol	INTELENCE i flukonazol można
200 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)	stosować bez zmiany dawkowania.
rano	Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
	Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
	Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
	Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol	Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny w osoczu.Itrakonazol i ketokonazol są silnymi inhibitorami, jak również i substratami CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie itrakonazolu lub ketokonazolu z etrawiryną może spowodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie, stężenia itrakonazolu lub ketokonazoluw osoczu mogą być obniżane przez etrawirynę.	INTELENCE i wyszczególnione leki przeciwgrzybicze można stosować bez zmiany dawkowania.
Worykonazol	worykonazol	INTELENCE i worykonazol można
200 mg dwa razy na	AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
	Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
	Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
	Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/	artemeter	Zaleca się uważne monitorowanie
Lumefantryna	AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)	odpowiedzi przeciwmalarycznej podczas
80/480 mg, 6 dawek w	Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)	jednoczesnego podawania produktu
godzinie: 0, 8, 24, 36,	Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)	INTELENCE i artemeteru/lumefantryny.
48 i 60	dihydroartemizynina	Stwierdzono znaczące zmniejszenie
	AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)	ekspozycji na artemeter i (lub) jego
	Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)	czynny metabolit, dihydroartemizyninę,
	Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)	co może skutkować zmniejszeniem
	lumefantryna	skuteczności przeciwmalarycznej. Nie
	AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)	jest konieczna modyfikacja dawki
	Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)	produktu INTELENCE.
	Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)
	Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)
	Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.Produkt INTELENCE należy stosować w skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna jest przeciwwskazana w połączeniu ze wzmacnianymiinhibitorami proteazy.	Połączenie niezalecane.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Ryfabutyna300 mg raz na dobę	W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI):Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych danych oczekuje się, że może zmniejszyć się narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje się, że może zwiększyć się narażenie na działanie ryfabutyny, szczególnie25-O-deacetylo-ryfabutyny.Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami dla etrawiryny)ryfabutynaAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)	Produkt INTELENCE ze wzmocnionym inhibitorem proteazy (PI) razemz ryfabutyną należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko zmniejszenia stopnia narażenia na etrawirynę i ryzyko zwiększonego narażenia na działanie ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny. Zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz działań niepożądanych ryfabutyny.Należy zapoznać się z informacją o leku, dotyczącą wzmacnianych inhibitorów proteazy (PI), gdzie znajdują się zalecenia, dotyczące dostosowania dawki ryfabutyny w leczeniu skojarzonym.
BENZODIAZEPINY
Diazepam	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie diazepamu w osoczu.	Należy rozważyć stosowanie innych leków niż diazepamu.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Stosowanie ogólne deksametazonu powinno być ostrożne lub należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie podczas długotrwałegostosowania.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Etynyloestradiol	etynyloestradiol	Środki antykoncepcyjne zawierające
0,035 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)	estrogeny i (lub) progesteron można
Noretyndron	Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)	podawać razem z produktem
1 mg raz na dobę	Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)	INTELENCE bez zmiany dawki.
	noretyndron
	AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)
	Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)
	Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Rybawiryna	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze względu na nerkową drogę eliminacji rybawiryny.	Produkt INTELENCE i rybawirynę można razem stosować bez zmiany dawki.
Daklataswir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z daklataswirem możezmniejszać stężenie daklataswiru.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu INTELENCE i daklataswiru.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

Elbaswir/grazoprewir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z elbaswirem/grazoprewirem może zmniejszać stężenie elbaswiru i grazoprewiru, prowadząc dozmniejszenia działania terapeutycznego elbaswiru i grazoprewiru.	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Połączenie niezalecane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna	atorwastatyna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)	z atorwastatyną bez zmiany dawki,
	Cmin ND	jednak może być konieczna zmiana
	Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)	dawki atorwastatyny w zależności od
	2-OH-atorwastatyna	odpowiedzi klinicznej.
	AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)
	Cmin ND
	Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)
	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
	Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluwastatyna	Nie badano. Nie oczekuje się interakcji	Może być niezbędne dostosowanie
Lowastatyna	pomiędzy prawastatyną a etrawiryną.	dawki inhibitorów reduktazy HMG Co-A
Prawastatyna	Lowastatyna, rozuwastatyna i
Rozuwastatyna	symwastatyna są substratami CYP3A4 i
Symwastatyna	ich jednoczesne podawanie z
	etrawiryną może spowodować
	zmniejszenie stężenia inhibitorów
	reduktazy HMG Co-A w osoczu.
	Fluwastatyna i rozuwastatyna są
	metabolizowane przez CYP2C9 i ich
	jednoczesne podawanie z etrawiryną
	może spowodować zwiększenie
	stężenia osoczowego inhibitora
	reduktazy HMG Co-A.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna	etrawiryna	INTELENCE można stosować
150 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)	jednocześnie z antagonistami receptora
dobę	Cmin ND	H2 bez konieczności zmiany dawki.
	Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu.	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawaniaz układowymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ stężenie cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu może być zaburzone podczas jednoczesnego podawaniaz INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon,	R(-) metadon	Podczas lub po zakończeniu
dawkowanie	AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)	jednoczesnego podawania z produktem
indywidualne w	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)	INTELENCE nie była konieczna zmiana
zakresie od 60 mg do	Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)	dawkowania metadonu na podstawie
130 mg raz na dobę	S(+) metadon	stanu klinicznego.
	AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)
	Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)
	Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil 50 mg,	syldenafil	Podczas jednoczesnego stosowania
dawka pojedyncza	AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)	inhibitorów PDE-5 z produktem
Tadalafil	Cmin ND	INTELENCE może być konieczne
Wardenafil	Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)	dostosowanie dawki inhibitora
	N-demetylo-syldenafil	PDE-5 w celu uzyskania pożądanego
	AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)	działania klinicznego.
	Cmin ND
	Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI
Klopidogrel	Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma właściwości hamowania CYP2C19. Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna może hamować metabolizm klopidogrelu do jego czynnego metabolitu, poprzez hamowanie CYP2C19 w warunkach in vivo. Niewykazano znaczenia klinicznego tej interakcji.	Zalecane jest zachowanie ostrożności i nie stosowanie etrawiryny razemz klopidogrelem.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol	etrawiryna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)	jednocześnie z inhibitorami pompy
	Cmin ND	protonowej bez zmiany dawki.
	Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)
Paroksetyna	paroksetyna	INTELENCE można stosować
20 mg raz na dobę	AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)	jednocześnie z paroksetyną bez zmiany
	Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)	dawki.
	Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)
	Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)
	Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Interakcje

a Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej. b Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Aby ocenić bezpieczeństwo dla płodu podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, jednak nie wiadomo, czy do przenikania przez łożysko dochodzi również u kobiet w ciąży stosujących etrawirynę. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdza się, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone. Karmienie piersią Etrawiryna przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy INTELENCE. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu etrawiryny na płodność u ludzi. Podczas podawania etrawiryny szczurom nie stwierdzono jej wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn INTELENCE ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego INTELENCE na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, występowały u pacjentów leczonych etrawiryną i należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10%) spośród wszystkich zgłaszanych podczas stosowania etrawiryny należały: wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. W badaniach 3 fazy u 7,2% pacjentów otrzymujących etrawirynę przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, powodującym przerwanie leczenia, była wysypka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3. zestawiono działania niepożądane, występujące u pacjentów stosujących etrawirynę. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania etrawiryny w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofili
niezbyt często	zmniejszona liczba białych krwinek
Zaburzenia układu	często	nadwrażliwość na lek

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL), hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	często	niepokój, bezsenność, zaburzenia snu
niezbyt często	stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy
często	neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność
niezbyt często	drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji
Zaburzenia oka	często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia serca	często	zawał serca
niezbyt często	migotanie przedsionków, dusznica bolesna
Zaburzenia naczyniowe	często	nadciśnienie tętnicze
rzadko	udar krwotocznya
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	duszność wysiłkowa
niezbyt często	skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, nudności
często	refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy,zwiększenie aktywności amylazy we krwi
niezbyt często	zapalenie trzustki, wymioty krwawe, odruchy wymiotne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
niezbyt często	zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	wysypka
często	nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowya, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się
rzadko	zespół Stevensa-Johnsonaa, rumień wielopostaciowya
bardzo rzadko	martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, zespół DRESSb
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	zmęczenie
niezbyt często	spowolnienie

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

a Te działania niepożądane stwierdzono w innych badaniach klinicznych niż DUET-1 i DUET-2. b Te działania niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu etrawiryny do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo- plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej etrawirynę była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2. zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; przerwanie leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała wpływu na nasilenie wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na dwóch jednoramiennych badaniach. PIANO (TMC125-C213) jest badaniem fazy 2., w którym 101 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z zakażeniem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, w którym 26 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090, częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. W badaniu PIANO wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii. W przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, retrospektywnym badaniu kohortowym, którego podstawowym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania etrawiryny u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, otrzymujących etrawirynę z innymi przeciwretrowirusowymi lekami przeciw wirusowi HIV-1 (N = 182), częściej zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (1%) niż było to stwierdzane w badaniach klinicznych u osób dorosłych (< 0,1%).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych etrawiryną niż u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawowego przedawkowania etrawiryny, lecz prawdopodobnie najczęstsze działania niepożądane etrawiryny, tj. wysypka, biegunka, nudności i ból głowy, byłyby najczęściej stwierdzanymi objawami. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania etrawiryny. Leczenie przedawkowania produktu INTELENCE polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04. Mechanizm działania Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów. Działanie przeciwwirusowe in vitro Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC 50 ) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie, odpowiednio, od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC 50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2, z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC 50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych, szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność Skuteczność etrawiryny, w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI, analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem, w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy. W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe Dowody skuteczności leczenia etrawiryną oparte są na danych zebranych po 48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych 3 fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki skuteczności etrawiryny. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań. Charakterystyka badania - Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. - Leczenie: etrawiryna w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków (BR), zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz, opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:  miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml  1 lub kilka rodzajów mutacji, związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych (tj. udokumentowana oporność)  w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI  stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni. - Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa. - Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml). Podsumowanie wyników badań skuteczności

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień
	Etrawiryna+ BR N=599	Placebo + BR N=604	Różnice w leczeniu (95% CI)
Charakterystyka początkowa
Mediana mianaRNA HIV-1 w osoczu	4,8 log10 kopii/ml	4,8 log10 kopii/ml
Średnia liczba komórek CD4	99 × 106 komórek/l	109 × 106 komórek/l
Wyniki
Potwierdzona wartość
miana wirusa poniżej
progu wykrywalności
(<kopii 50 RNA
HIV-1/ml)a n (%)
Ogółem	363 (60,6%)	240 (39,7%)	20,9%(15,3%; 26,4%)d
de novo ENF	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8%(2,3%; 23,2%)f
Nie de novo ENF	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9%(17,6%; 30,3%) f
<400 kopii RNA HIV-1/mlan (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1%(18,7%; 29,5%)d
Średnia zmiana log10 RNA HIV-1 wstosunku do początku badania(log10 kopii/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6(-0,8; -0,5)c
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do początku badania(× 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4(10,4; 38,5)c
Jakakolwiek chorobadefiniowana jako AIDS i (lub) zgon n (%)	35 (5,8%)	59 (9,8%)	-3,9%(-6,9%; -0,9%)e

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia. c Różnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie, wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM - Least Square Means) wg modelu ANCOVA, zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4. d Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji. e Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408. f Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 dla de novo i <0,0001 dla nie de novo .

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo ). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie etrawiryny było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199) czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 4. Znacząco mniej pacjentów przyjmujących etrawirynę osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408). W tabeli 5 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania, w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2
Podgrupy	Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono<50 kopii RNA HIV-1/ml
Etrawiryna + BR N=599	Placebo + BR N=604
Początkowa wartość
RNA HIV-1
<30 000 kopii/ml	75,8%	55,7%
≥30 000 i <100 000 kopii/ml	61,2%	38,5%
≥100 000 kopii/ml	49,1%	28,1%
Początkowa liczba komórek
CD4 (× 106/l)
<50	45,1%	21,5%
≥50 i <200	65,4%	47,6%
≥200 i <350	73,9%	52,0%
≥350	72,4%	50,8%

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na etrawirynę), wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie etrawiryny (patrz tabela 6.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami, związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI. Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C. Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2, dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym, z wykluczeniem populacji, u której nie wystąpiło niepowodzeniewirusologiczne
Liczba mutacji, związanych z osłabieniem odpowiedzi naleczenie etrawiryną w punkcie początkowym*	Grupa etrawiryny N=549
Pacjenci ponownieleczeni/nieleczeni ENF	Pacjenci leczeni ENF de novo
Wszystkie zakresy	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Grupa placebo N=569
Wszystkie zakresy	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Mutacje związane z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Uwaga: wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach DUET otrzymywali podstawowy zestaw leków, składający się z darunawiru z rytonawirem, leku z grupy NRTI wybranego przez badacza oraz opcjonalnie enfuwirtydu. Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na etrawirynę. Ponadto, występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej etrawirynę. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI. Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC 50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów, uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na etrawirynę. Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227) Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etrawiryny w schemacie leczenia aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 etrawiryna (N=59) była podawana w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, wybranymi przez badacza (tj.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził, wybrany przez badacza, lek z grupy inhibitorów proteazy, skojarzony z dwoma lekami z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność. W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą leczoną etrawiryną (-1,4 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna. Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że etrawiryna nie jest zalecana do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat) Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy 2, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność etrawiryny u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na etrawirynę. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log 10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 10 6 komórek/l.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT - TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F) i zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET
BadanieWiek w badaniu przesiewowym Liczebność grupy	TMC125-C2136 do < 12 latETR N=41	TMC125-C21312 do < 18 latETR N=60	TMC125-C2136 do < 18 latETR N=101	Łącznie badania DUET≥ 18 latETR N=599
Parametry wirusologiczne
Wiremia < 50 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
Wiremia < 400 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
Zmniejszenie o ≥ 1 log10 z punktu początkowego w tygodniu 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
Zmiana z punktu
początkowego log10 wiremii (kopii/ml) w tygodniu 24,średnia (SE) i mediana	-1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)
(zakres)
Parametry immunologiczne
Zmiana z punktu
początkowego liczby komórekCD4 (x 106 komórek/l), średnia (SE) i mediana	125 (33,0)124 (-410; 718)	104 (17,5)81 (-243; 472)	112 (16,9)108 (-410; 718)	83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)
(zakres)
Zmiana z punktu
początkowego odsetka	4%	3%	4%	3%
komórek CD4, mediana	(-9; 20)	(-4; 14)	(-9; 20)	(-7; 23)
(zakres)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml, zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 10 6 komórek/l. Wcześniej leczone dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat) TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, oceniające właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 20 dzieci z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 2 lat do mniej niż 6 lat (kohorta I) i 6 dzieci z zakażeniem HIV-1, leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat (kohorta II).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie włączono żadnego pacjenta do kohorty III (wiek ≥ 2 miesiące do < 1 roku). Do badania włączono pacjentów poddawanych nieskutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu przez co najmniej 8 tygodni lub pacjentów, u których przerwano leczenie na co najmniej 4 tygodnie z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego, przy potwierdzonej wiremii RNA HIV-1 w osoczu większej niż 1000 kopii/ml i bez dowodów na fenotypową oporność na etrawirynę podczas badań przesiewowych. Tabela 8 podsumowuje wyniki odpowiedzi wirusologicznej w badaniu TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabela 8: Odpowiedzi wirusologiczne (analiza typu Snapshot ITT-FDA*) w 48. tygodniu badania TMC125-C234/IMPAACT P1090

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta I≥2 do <6 lat (N = 20)	Kohorta II≥1 do <2 lat (N = 6)
Wartości początkowe
RNA HIV-1 w osoczu	4,4 log10 kopii/ml	4,4 log10 kopii/ml
Mediana liczby komórek CD4+ Mediana początkowego odsetka komórek CD4+	817,5 x 106 komórek/l(27,6%)	1491,5 x 106 komórek/l(26,9%)
Tydzień 48
Odpowiedź wirusologiczna (wiremia <400 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu)	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
Mediana zmiany wiremii RNA HIV-1 w osoczu od wartości początkowejdo 48. tygodnia	- 2,31 log10 kopii/ml	- 0,665 log10 kopii/ml
Mediana zmiany liczby CD4+ w stosunku do wartości początkowej	298,5 106 komórek/l(5,15%)	0 106 komórek/l(-2,2%)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba osób w grupie terapeutycznej. * Podejście zgodne z zamiarem leczenia FDA. Analizy podgrup wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat odpowiedź wirusologiczna [RNA HIV-1 < 400 kopii/ml] wynosiła 100,0% [6/6] u osób, które połykały tabletkę etrawiryny w całości, 100% [4/4] u pacjentów, którzy przyjmowali skojarzenie zarówno etrawiryny rozproszonej w płynie, jak i etrawiryny w postaci całych tabletek i 60% [6/10] u osób, które przyjmowały etrawirynę rozproszoną w płynie. Spośród 4 pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi wirusologicznej i przyjmowali etrawirynę w postaci rozproszonej w płynie, u 3 wykazano niepowodzenie wirusologiczne i były problemy z przestrzeganiem zaleceń, a u jednego pacjenta przerwano leczenie przed tygodniem 48. ze względów bezpieczeństwa. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji, dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan ) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Etrawirynę (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu, dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych, klinicznie istotnych kwestii, dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz u dorosłych, dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*
Parametr	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	4522 ± 4710
Mediana (zakres)	4380 (458 – 59 084)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	297 ± 391
Mediana (zakres)	298 (2 – 4852)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1, włączone do badań klinicznych fazy 3, otrzymywały darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych, zawarte w tabeli, obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania etrawiryny z darunawirem/rytonawirem. Uwaga: mediana EC 50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 ng/ml. Wchłanianie Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin. U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na wchłanianie Po podaniu etrawiryny na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku. Dystrybucja Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% - 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14 C, w moczu i w kale można wykryć, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14 C.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% - 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 122 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych, otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC 12h i C 0h przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne etrawiryny u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat (TMC125- C234/IMPAACT P1090 [analiza 48 tygodni, intensywna PK] i PIANO [analiza48 tygodni, populacyjna PK])
Zakres wieku (lata)	≥1 rok do <2 lata (Kohorta II)	≥2 lata do <6 lat (Kohorta I)	6 lat do <18 lat
Parametr	EtrawirynaN = 6	EtrawirynaN = 15	EtrawirynaN = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	3328 ± 3138	3824 ± 3613	3729 ± 4305
Mediana (zakres)	3390 (1148 - 9989)	3709 (1221 - 12 999)	4560 (62 - 28 865)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	193 ± 186	203 ± 280	205 ± 342
Mediana (zakres)	147 (0a - 503)	180 (54 - 908)	287 (2 – 2276)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a u jednego pacjenta w kohorcie II stężenia etrawiryny przed podaniem dawki były mniejsze niż granica wykrywalności intensywnej PK podczas wizyty. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej. Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań, dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens (mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla etrawiryny u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14 C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 11).

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę. U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości C max , AUC 12h i C min w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mgdwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.
Farmakokinetyka etrawiryny Średnia ± SD(mediana)	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w połoguN=10	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw drugim trymestrze N=13	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw trzecim trymestrze N=10a
Cmin, ng/ml	269 ± 182	383 ± 210	349 ± 103
	(284)	(346)	(371)
Cmax, ng/ml	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
	(528)	(828)	(694)
AUC12h, h*ng/ml	5004 ± 2521	6617 ± 2766	6846 ± 1482
	(5246)	(6836)	(6028)

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a n = 9 dla AUC 12h Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości C min , C max i AUC 12h całkowitej etrawiryny były, odpowiednio, 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz, odpowiednio, 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy, jako miejsca docelowe działania leku, wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia. Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii, powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów, jako narządy docelowe działania leku, wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy, narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę). W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie działała rakotwórczo u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach, wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę). Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego etrawiryny.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych INTELENCE 25 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 100 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 200 mg tabletki Hypromeloza Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności INTELENCE 25 mg tabletki 2 lata 8 tygodni po otwarciu butelki. INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata INTELENCE 200 mg tabletki 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w szczelnie zamkniętej, oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INTELENCE 25 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 100 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 200 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by: - umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek, - dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę, - w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie), - wypić niezwłocznie, - szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem, które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta. Tabletki INTELENCE rozproszone w płynie należy przyjmować przed innymi płynami z lekami przeciwretrowirusowymi, które mogą wymagać jednoczesnego przyjmowania.

CHPL leku Intelence, tabletki, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjenta i jego opiekuna należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie połknąć całej dawki po rozproszeniu w płynie (patrz punkt 4.4). Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTELENCE, 25 mg, tabletki INTELENCE, 100 mg, tabletki INTELENCE, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY INTELENCE, 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 200 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów, wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka	Tabletki
≥ 10 do < 20 kg	100 mg dwa razy na dobę	cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę
≥ 20 do < 25 kg	125 mg dwa razy na dobę	pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwarazy na dobę
≥ 25 do < 30 kg	150 mg dwa razy na dobę	sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lubjedna tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na dobę
≥ 30 kg	200 mg dwa razy na dobę	osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie tabletki 100 mg dwa razy na dobęlub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, należy tak szybko jak to możliwe przyjąć jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego INTELENCE po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po 4 godzinach od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania jeszcze jednej dawki, aż do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dawkowanie

Brak danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody (patrz punkt 4.4). Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1). U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności. Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących etrawirynę. W badaniach klinicznych występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych u pacjentów ze skórnymi reakcjami, związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek. Podczas stosowania etrawiryny odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms ) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami. Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości. Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE. Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE. Wysypka Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania etrawiryny. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci, które nie mogą połykać tabletek w całości, tabletka (tabletki) może być rozproszona w płynie. Należy to wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że dziecko zażyje całą dawkę tabletki (tabletek) w płynie (patrz punkty 4.2 i 6.6).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić uwagę dziecku i jego opiekunowi, że istotne znaczenie ma przyjęcie całej dawki, aby uniknąć za małej ekspozycji i braku odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, czy dziecko przyjmie całą dawkę tabletki (tabletek) rozproszonych w płynie, należy rozważyć leczenie innym produktem przeciwretrowirusowym. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych 3 fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz 53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano etrawirynę. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych produktów leczniczych lub występują u nich choroby współistniejące, mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Etrawiryna nie została przebadana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby, wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z produktami leczniczymi Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem, ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5). Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy INTELENCE 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. INTELENCE 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu. Podawanie etrawiryny w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi. Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19 lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 2. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych. Tabela interakcji W tabeli 2 zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Tabela 2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Wpływ na stężenia leków Stosunek średnich najmniejszych kwadratów(przedział ufności 90%; 1,00 = Brak wpływu)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Przeciwretrowirusowe
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna	dydanozyna	Brak istotnego wpływu na parametry
400 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)	farmakokinetyczne dydanozyny i
	Cmin ND	etrawiryny. INTELENCE i dydanozynę
	Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)	można stosować bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)
	Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)
	Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofowir dizoproksyl	tenofowir	Brak istotnego wpływu na parametry
245 mg raz na dobęb	AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)	farmakokinetyczne tenofowiru i
	Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)	etrawiryny. INTELENCE i tenofowir
	Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)	mogą być stosowane bez zmiany dawki.
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)
	Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)
	Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Inne NRTI	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji uwzględniając głównie nerkową drogę eliminacji innych leków z grupy NRTI (np. abakawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny,stawudyny i zydowudyny).	Produkt INTELENCE można stosować z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Newirapina Rylpiwiryna	Nie wykazano korzyści zastosowania dwóch NNRTI. Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z efawirenzem lub newirapiną może spowodować istotne zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu i utratę działania terapeutycznego etrawiryny.Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z rylpiwiryną może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu i utratę jej działania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z innymi lekami z grupy NNRTI.
Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)
Indynawir	Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z indynawirem może spowodować istotne zmniejszenie stężenia indynawiru w osoczu i utratę jegodziałania terapeutycznego.	Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z indynawirem.
Inhibitory proteazy HIV – ze wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)
Atazanawir z	atazanawir	INTELENCE i atazanawir
rytonawirem	AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)	z rytonawirem można stosować bez
300 mg + 100 mg raz	Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)	zmiany dawkowania.
na dobę	Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
	Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
	Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Darunawir z rytonawirem600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	darunawirAUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)	INTELENCE i darunawir z rytonawirem można stosować bez zmiany dawkowania (patrz także punkt 5.1).
Fosamprenawir z rytonawirem700 mg + 100 mg dwa razy na dobę	amprenawirAUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔aCmax ↔a	Może być konieczne zmniejszenie dawek amprenawiru z rytonawirem oraz fosamprenawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE. W celu zmniejszenia dawki można rozważyć zastosowanie roztworów do podawania doustnego.
Lopinawir z	lopinawir	INTELENCE i lopinawir z rytonawirem
rytonawirem	AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)	można stosować bez zmiany
(tabletka)	Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)	dawkowania.
400 mg + 100 mg dwa	Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)
razy na dobę	etrawiryna
	AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
	Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
	Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Sakwinawir z	sakwinawir	INTELENCE i sakwinawir
rytonawirem	AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)	z rytonawirem można stosować bez
1 000 mg + 100 mg	Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)	zmiany dawkowania.
dwa razy na dobę	Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
	Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
	Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Typranawir z	typranawir	Nie zaleca się jednoczesnego podawania
rytonawirem	AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)	typranawiru z rytonawirem i produktu
500 mg + 200 mg dwa	Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)	INTELENCE (patrz punkt 4.4).
razy na dobę	Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)
	etrawiryna
	AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)
	Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)
	Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem
Atazanawir/kobicystat Darunawir/kobicystat	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem może zmniejszać stężenia inhibitora proteazy i (lub) kobicystatu w osoczu, co może spowodować utratę jego działaniaterapeutycznego i rozwój oporności.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru/kobicystatu lub darunawiru/kobicystatu z produktem INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Antagoniści CCR5
Marawirok300 mg dwa razy na dobęMarawirok z darunawirem i rytonawirem150 mg + 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę	marawirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etrawirynaAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)marawirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* w porównaniu do marawiroku150 mg dwa razy na dobę	Zalecana dawka marawiroku w skojarzeniu z produktem INTELENCE i inhibitorem proteazy wynosi 150 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem fosamprenawiru z rytonawirem, których nie zaleca się podawać z marawirokiem. Nie jest konieczna zmiana dawki produktu INTELENCE.Patrz także punkt 4.4.
Inhibitory fuzji
Enfuwirtyd	etrawiryna*	Nie oczekuje się interakcji produktu
90 mg dwa razy na	AUC ↔a	INTELENCE z enfuwirtydem podczas
dobę	* C0h ↔a	jednoczesnego podawania.
	Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie
	oczekuje się wpływu.
	* na podstawie analizy farmakokinetyki
	populacyjnej
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir50 mg raz na dobę	dolutegrawirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu zmniejszał się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem i oczekuje się takiego działania podczas podawania atazanawiru z rytonawirem.
Dolutegrawir+ darunawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 600/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Produkt INTELENCE należy stosować z dolutegrawirem tylko wtedy, gdy jednocześnie podawany jest atazanawir z rytonawirem, darunawir z rytonawirem lub lopinawir z rytonawirem. To skojarzenie można stosować bez zmiany dawkowania.
Dolutegrawir+ lopinawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 400/100 mg dwa razy na dobę	dolutegrawirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etrawiryna AUC ↔aCmin ↔a Cmax ↔a
Raltegrawir	raltegrawir	INTELENCE i raltegrawir można
400 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)
	Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)
	Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)
	Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza	digoksynaAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)	INTELENCE i digoksynę można stosować bez zmiany dawkowania. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE.
Amiodaron Beprydyl Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (ogólnie) Meksyletyna PropafenonChinidyna	Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE zmniejszy stężenia leków przeciwarytmicznych w osoczu.	Konieczna jest ostrożność i w miarę możliwości monitorowanie stężeń terapeutycznych podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych z produktem INTELENCE.
ANTYBIOTYKI
Azytromycyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się interakcji pomiędzyazytromycyną i INTELENCE.	INTELENCE i azytromycynę można stosować bez zmiany dawkowania.
Klarytromycyna	klarytromycyna	Etrawiryna zmniejsza stopień narażenia
500 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)	na klarytromycynę, jednakże stężenia
dobę	Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)	aktywnego metabolitu,
	Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)	14-OH-klarytromycyny, zwiększają się.
	14-OH-klarytromycyna	Ponieważ 14-OH-klarytromycyna słabiej
	AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)	działa na kompleks Mycobacterium
	Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)	avium (MAC), całkowite działanie na ten
	Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)	patogen może ulec zmianie; dlatego w
	etrawiryna	leczeniu MAC należy rozważyć
	AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)	zastosowanie leku alternatywnego dla
	Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)	klarytromycyny.
	Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny razemz produktem INTELENCE.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol	flukonazol	INTELENCE i flukonazol można
200 mg raz na dobę	AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)	stosować bez zmiany dawkowania.
rano	Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
	Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
	Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
	Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol	Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny w osoczu.Itrakonazol i ketokonazol są silnymi inhibitorami, jak również i substratami CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie itrakonazolu lub ketokonazolu z etrawiryną może spowodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie, stężenia itrakonazolu lub ketokonazoluw osoczu mogą być obniżane przez etrawirynę.	INTELENCE i wyszczególnione leki przeciwgrzybicze można stosować bez zmiany dawkowania.
Worykonazol	worykonazol	INTELENCE i worykonazol można
200 mg dwa razy na	AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)	stosować bez zmiany dawkowania.
dobę	Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
	Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
	etrawiryna
	AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
	Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
	Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/	artemeter	Zaleca się uważne monitorowanie
Lumefantryna	AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)	odpowiedzi przeciwmalarycznej podczas
80/480 mg, 6 dawek w	Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)	jednoczesnego podawania produktu
godzinie: 0, 8, 24, 36,	Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)	INTELENCE i artemeteru/lumefantryny.
48 i 60	dihydroartemizynina	Stwierdzono znaczące zmniejszenie
	AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)	ekspozycji na artemeter i (lub) jego
	Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)	czynny metabolit, dihydroartemizyninę,
	Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)	co może skutkować zmniejszeniem
	lumefantryna	skuteczności przeciwmalarycznej. Nie
	AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)	jest konieczna modyfikacja dawki
	Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)	produktu INTELENCE.
	Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)
	Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)
	Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.Produkt INTELENCE należy stosować w skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna jest przeciwwskazana w połączeniu ze wzmacnianymiinhibitorami proteazy.	Połączenie niezalecane.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Ryfabutyna300 mg raz na dobę	W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI):Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych danych oczekuje się, że może zmniejszyć się narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje się, że może zwiększyć się narażenie na działanie ryfabutyny, szczególnie25-O-deacetylo-ryfabutyny.Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami dla etrawiryny)ryfabutynaAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)	Produkt INTELENCE ze wzmocnionym inhibitorem proteazy (PI) razemz ryfabutyną należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko zmniejszenia stopnia narażenia na etrawirynę i ryzyko zwiększonego narażenia na działanie ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny. Zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz działań niepożądanych ryfabutyny.Należy zapoznać się z informacją o leku, dotyczącą wzmacnianych inhibitorów proteazy (PI), gdzie znajdują się zalecenia, dotyczące dostosowania dawki ryfabutyny w leczeniu skojarzonym.
BENZODIAZEPINY
Diazepam	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie diazepamu w osoczu.	Należy rozważyć stosowanie innych leków niż diazepamu.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Stosowanie ogólne deksametazonu powinno być ostrożne lub należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie podczas długotrwałegostosowania.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Etynyloestradiol	etynyloestradiol	Środki antykoncepcyjne zawierające
0,035 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)	estrogeny i (lub) progesteron można
Noretyndron	Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)	podawać razem z produktem
1 mg raz na dobę	Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)	INTELENCE bez zmiany dawki.
	noretyndron
	AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)
	Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)
	Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Rybawiryna	Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze względu na nerkową drogę eliminacji rybawiryny.	Produkt INTELENCE i rybawirynę można razem stosować bez zmiany dawki.
Daklataswir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z daklataswirem możezmniejszać stężenie daklataswiru.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu INTELENCE i daklataswiru.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

Elbaswir/grazoprewir	Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z elbaswirem/grazoprewirem może zmniejszać stężenie elbaswiru i grazoprewiru, prowadząc dozmniejszenia działania terapeutycznego elbaswiru i grazoprewiru.	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.	Połączenie niezalecane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna	atorwastatyna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)	z atorwastatyną bez zmiany dawki,
	Cmin ND	jednak może być konieczna zmiana
	Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)	dawki atorwastatyny w zależności od
	2-OH-atorwastatyna	odpowiedzi klinicznej.
	AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)
	Cmin ND
	Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)
	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
	Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluwastatyna	Nie badano. Nie oczekuje się interakcji	Może być niezbędne dostosowanie
Lowastatyna	pomiędzy prawastatyną a etrawiryną.	dawki inhibitorów reduktazy HMG Co-A
Prawastatyna	Lowastatyna, rozuwastatyna i
Rozuwastatyna	symwastatyna są substratami CYP3A4 i
Symwastatyna	ich jednoczesne podawanie z
	etrawiryną może spowodować
	zmniejszenie stężenia inhibitorów
	reduktazy HMG Co-A w osoczu.
	Fluwastatyna i rozuwastatyna są
	metabolizowane przez CYP2C9 i ich
	jednoczesne podawanie z etrawiryną
	może spowodować zwiększenie
	stężenia osoczowego inhibitora
	reduktazy HMG Co-A.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna	etrawiryna	INTELENCE można stosować
150 mg dwa razy na	AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)	jednocześnie z antagonistami receptora
dobę	Cmin ND	H2 bez konieczności zmiany dawki.
	Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu.	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawaniaz układowymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ stężenie cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu może być zaburzone podczas jednoczesnego podawaniaz INTELENCE.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon,	R(-) metadon	Podczas lub po zakończeniu
dawkowanie	AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)	jednoczesnego podawania z produktem
indywidualne w	Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)	INTELENCE nie była konieczna zmiana
zakresie od 60 mg do	Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)	dawkowania metadonu na podstawie
130 mg raz na dobę	S(+) metadon	stanu klinicznego.
	AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)
	Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)
	Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)
	etrawiryna
	AUC ↔a
	Cmin ↔a
	Cmax ↔a
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil 50 mg,	syldenafil	Podczas jednoczesnego stosowania
dawka pojedyncza	AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)	inhibitorów PDE-5 z produktem
Tadalafil	Cmin ND	INTELENCE może być konieczne
Wardenafil	Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)	dostosowanie dawki inhibitora
	N-demetylo-syldenafil	PDE-5 w celu uzyskania pożądanego
	AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)	działania klinicznego.
	Cmin ND
	Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI
Klopidogrel	Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma właściwości hamowania CYP2C19. Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna może hamować metabolizm klopidogrelu do jego czynnego metabolitu, poprzez hamowanie CYP2C19 w warunkach in vivo. Niewykazano znaczenia klinicznego tej interakcji.	Zalecane jest zachowanie ostrożności i nie stosowanie etrawiryny razemz klopidogrelem.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol	etrawiryna	INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę	AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)	jednocześnie z inhibitorami pompy
	Cmin ND	protonowej bez zmiany dawki.
	Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)
Paroksetyna	paroksetyna	INTELENCE można stosować
20 mg raz na dobę	AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)	jednocześnie z paroksetyną bez zmiany
	Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)	dawki.
	Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)
	etrawiryna
	AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)
	Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)
	Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Interakcje

a Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej. b Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Aby ocenić bezpieczeństwo dla płodu podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, jednak nie wiadomo, czy do przenikania przez łożysko dochodzi również u kobiet w ciąży stosujących etrawirynę. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdza się, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone. Karmienie piersią Etrawiryna przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy INTELENCE. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu etrawiryny na płodność u ludzi. Podczas podawania etrawiryny szczurom nie stwierdzono jej wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn INTELENCE ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego INTELENCE na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, występowały u pacjentów leczonych etrawiryną i należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10%) spośród wszystkich zgłaszanych podczas stosowania etrawiryny należały: wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. W badaniach 3 fazy u 7,2% pacjentów otrzymujących etrawirynę przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, powodującym przerwanie leczenia, była wysypka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3. zestawiono działania niepożądane, występujące u pacjentów stosujących etrawirynę. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania etrawiryny w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofili
niezbyt często	zmniejszona liczba białych krwinek
Zaburzenia układu	często	nadwrażliwość na lek

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL), hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	często	niepokój, bezsenność, zaburzenia snu
niezbyt często	stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy
często	neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność
niezbyt często	drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji
Zaburzenia oka	często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia serca	często	zawał serca
niezbyt często	migotanie przedsionków, dusznica bolesna
Zaburzenia naczyniowe	często	nadciśnienie tętnicze
rzadko	udar krwotocznya
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	duszność wysiłkowa
niezbyt często	skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, nudności
często	refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy,zwiększenie aktywności amylazy we krwi
niezbyt często	zapalenie trzustki, wymioty krwawe, odruchy wymiotne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
niezbyt często	zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	wysypka
często	nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowya, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się
rzadko	zespół Stevensa-Johnsonaa, rumień wielopostaciowya
bardzo rzadko	martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, zespół DRESSb
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	zmęczenie
niezbyt często	spowolnienie

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

a Te działania niepożądane stwierdzono w innych badaniach klinicznych niż DUET-1 i DUET-2. b Te działania niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu etrawiryny do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo- plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej etrawirynę była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2. zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; przerwanie leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała wpływu na nasilenie wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na dwóch jednoramiennych badaniach. PIANO (TMC125-C213) jest badaniem fazy 2., w którym 101 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z zakażeniem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, w którym 26 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090, częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. W badaniu PIANO wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii. W przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, retrospektywnym badaniu kohortowym, którego podstawowym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania etrawiryny u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, otrzymujących etrawirynę z innymi przeciwretrowirusowymi lekami przeciw wirusowi HIV-1 (N = 182), częściej zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (1%) niż było to stwierdzane w badaniach klinicznych u osób dorosłych (< 0,1%).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych etrawiryną niż u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawowego przedawkowania etrawiryny, lecz prawdopodobnie najczęstsze działania niepożądane etrawiryny, tj. wysypka, biegunka, nudności i ból głowy, byłyby najczęściej stwierdzanymi objawami. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania etrawiryny. Leczenie przedawkowania produktu INTELENCE polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04. Mechanizm działania Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów. Działanie przeciwwirusowe in vitro Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC 50 ) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie, odpowiednio, od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC 50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2, z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC 50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych, szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność Skuteczność etrawiryny, w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI, analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem, w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy. W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe Dowody skuteczności leczenia etrawiryną oparte są na danych zebranych po 48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych 3 fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki skuteczności etrawiryny. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań. Charakterystyka badania - Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. - Leczenie: etrawiryna w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków (BR), zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz, opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:  miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml  1 lub kilka rodzajów mutacji, związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych (tj. udokumentowana oporność)  w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI  stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni. - Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa. - Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml). Podsumowanie wyników badań skuteczności

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień
	Etrawiryna+ BR N=599	Placebo + BR N=604	Różnice w leczeniu (95% CI)
Charakterystyka początkowa
Mediana mianaRNA HIV-1 w osoczu	4,8 log10 kopii/ml	4,8 log10 kopii/ml
Średnia liczba komórek CD4	99 × 106 komórek/l	109 × 106 komórek/l
Wyniki
Potwierdzona wartość
miana wirusa poniżej
progu wykrywalności
(<kopii 50 RNA
HIV-1/ml)a n (%)
Ogółem	363 (60,6%)	240 (39,7%)	20,9%(15,3%; 26,4%)d
de novo ENF	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8%(2,3%; 23,2%)f
Nie de novo ENF	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9%(17,6%; 30,3%) f
<400 kopii RNA HIV-1/mlan (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1%(18,7%; 29,5%)d
Średnia zmiana log10 RNA HIV-1 wstosunku do początku badania(log10 kopii/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6(-0,8; -0,5)c
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do początku badania(× 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4(10,4; 38,5)c
Jakakolwiek chorobadefiniowana jako AIDS i (lub) zgon n (%)	35 (5,8%)	59 (9,8%)	-3,9%(-6,9%; -0,9%)e

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia. c Różnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie, wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM - Least Square Means) wg modelu ANCOVA, zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4. d Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji. e Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408. f Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 dla de novo i <0,0001 dla nie de novo .

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo ). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie etrawiryny było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199) czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 4. Znacząco mniej pacjentów przyjmujących etrawirynę osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408). W tabeli 5 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania, w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2
Podgrupy	Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono<50 kopii RNA HIV-1/ml
Etrawiryna + BR N=599	Placebo + BR N=604
Początkowa wartość
RNA HIV-1
<30 000 kopii/ml	75,8%	55,7%
≥30 000 i <100 000 kopii/ml	61,2%	38,5%
≥100 000 kopii/ml	49,1%	28,1%
Początkowa liczba komórek
CD4 (× 106/l)
<50	45,1%	21,5%
≥50 i <200	65,4%	47,6%
≥200 i <350	73,9%	52,0%
≥350	72,4%	50,8%

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na etrawirynę), wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie etrawiryny (patrz tabela 6.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami, związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI. Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C. Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2, dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym, z wykluczeniem populacji, u której nie wystąpiło niepowodzeniewirusologiczne
Liczba mutacji, związanych z osłabieniem odpowiedzi naleczenie etrawiryną w punkcie początkowym*	Grupa etrawiryny N=549
Pacjenci ponownieleczeni/nieleczeni ENF	Pacjenci leczeni ENF de novo
Wszystkie zakresy	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Grupa placebo N=569
Wszystkie zakresy	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Mutacje związane z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Uwaga: wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach DUET otrzymywali podstawowy zestaw leków, składający się z darunawiru z rytonawirem, leku z grupy NRTI wybranego przez badacza oraz opcjonalnie enfuwirtydu. Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na etrawirynę. Ponadto, występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej etrawirynę. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI. Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC 50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów, uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na etrawirynę. Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227) Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etrawiryny w schemacie leczenia aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 etrawiryna (N=59) była podawana w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, wybranymi przez badacza (tj.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził, wybrany przez badacza, lek z grupy inhibitorów proteazy, skojarzony z dwoma lekami z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność. W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą leczoną etrawiryną (-1,4 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna. Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że etrawiryna nie jest zalecana do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat) Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy 2, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność etrawiryny u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na etrawirynę. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log 10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 10 6 komórek/l.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT - TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F) i zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET
BadanieWiek w badaniu przesiewowym Liczebność grupy	TMC125-C2136 do < 12 latETR N=41	TMC125-C21312 do < 18 latETR N=60	TMC125-C2136 do < 18 latETR N=101	Łącznie badania DUET≥ 18 latETR N=599
Parametry wirusologiczne
Wiremia < 50 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
Wiremia < 400 kopii/ml w tygodniu 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
Zmniejszenie o ≥ 1 log10 z punktu początkowego w tygodniu 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
Zmiana z punktu
początkowego log10 wiremii (kopii/ml) w tygodniu 24,średnia (SE) i mediana	-1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)
(zakres)
Parametry immunologiczne
Zmiana z punktu
początkowego liczby komórekCD4 (x 106 komórek/l), średnia (SE) i mediana	125 (33,0)124 (-410; 718)	104 (17,5)81 (-243; 472)	112 (16,9)108 (-410; 718)	83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)
(zakres)
Zmiana z punktu
początkowego odsetka	4%	3%	4%	3%
komórek CD4, mediana	(-9; 20)	(-4; 14)	(-9; 20)	(-7; 23)
(zakres)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml, zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 10 6 komórek/l. Wcześniej leczone dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat) TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, oceniające właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 20 dzieci z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 2 lat do mniej niż 6 lat (kohorta I) i 6 dzieci z zakażeniem HIV-1, leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat (kohorta II).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie włączono żadnego pacjenta do kohorty III (wiek ≥ 2 miesiące do < 1 roku). Do badania włączono pacjentów poddawanych nieskutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu przez co najmniej 8 tygodni lub pacjentów, u których przerwano leczenie na co najmniej 4 tygodnie z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego, przy potwierdzonej wiremii RNA HIV-1 w osoczu większej niż 1000 kopii/ml i bez dowodów na fenotypową oporność na etrawirynę podczas badań przesiewowych. Tabela 8 podsumowuje wyniki odpowiedzi wirusologicznej w badaniu TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabela 8: Odpowiedzi wirusologiczne (analiza typu Snapshot ITT-FDA*) w 48. tygodniu badania TMC125-C234/IMPAACT P1090

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta I≥2 do <6 lat (N = 20)	Kohorta II≥1 do <2 lat (N = 6)
Wartości początkowe
RNA HIV-1 w osoczu	4,4 log10 kopii/ml	4,4 log10 kopii/ml
Mediana liczby komórek CD4+ Mediana początkowego odsetka komórek CD4+	817,5 x 106 komórek/l(27,6%)	1491,5 x 106 komórek/l(26,9%)
Tydzień 48
Odpowiedź wirusologiczna (wiremia <400 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu)	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
Mediana zmiany wiremii RNA HIV-1 w osoczu od wartości początkowejdo 48. tygodnia	- 2,31 log10 kopii/ml	- 0,665 log10 kopii/ml
Mediana zmiany liczby CD4+ w stosunku do wartości początkowej	298,5 106 komórek/l(5,15%)	0 106 komórek/l(-2,2%)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba osób w grupie terapeutycznej. * Podejście zgodne z zamiarem leczenia FDA. Analizy podgrup wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat odpowiedź wirusologiczna [RNA HIV-1 < 400 kopii/ml] wynosiła 100,0% [6/6] u osób, które połykały tabletkę etrawiryny w całości, 100% [4/4] u pacjentów, którzy przyjmowali skojarzenie zarówno etrawiryny rozproszonej w płynie, jak i etrawiryny w postaci całych tabletek i 60% [6/10] u osób, które przyjmowały etrawirynę rozproszoną w płynie. Spośród 4 pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi wirusologicznej i przyjmowali etrawirynę w postaci rozproszonej w płynie, u 3 wykazano niepowodzenie wirusologiczne i były problemy z przestrzeganiem zaleceń, a u jednego pacjenta przerwano leczenie przed tygodniem 48. ze względów bezpieczeństwa. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji, dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan ) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Etrawirynę (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu, dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych, klinicznie istotnych kwestii, dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz u dorosłych, dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*
Parametr	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	4522 ± 4710
Mediana (zakres)	4380 (458 – 59 084)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe	297 ± 391
Mediana (zakres)	298 (2 – 4852)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1, włączone do badań klinicznych fazy 3, otrzymywały darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych, zawarte w tabeli, obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania etrawiryny z darunawirem/rytonawirem. Uwaga: mediana EC 50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 ng/ml. Wchłanianie Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin. U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na wchłanianie Po podaniu etrawiryny na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku. Dystrybucja Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% - 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14 C, w moczu i w kale można wykryć, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14 C.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% - 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 122 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych, otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC 12h i C 0h przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne etrawiryny u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat (TMC125- C234/IMPAACT P1090 [analiza 48 tygodni, intensywna PK] i PIANO [analiza48 tygodni, populacyjna PK])
Zakres wieku (lata)	≥1 rok do <2 lata (Kohorta II)	≥2 lata do <6 lat (Kohorta I)	6 lat do <18 lat
Parametr	EtrawirynaN = 6	EtrawirynaN = 15	EtrawirynaN = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	3328 ± 3138	3824 ± 3613	3729 ± 4305
Mediana (zakres)	3390 (1148 - 9989)	3709 (1221 - 12 999)	4560 (62 - 28 865)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe	193 ± 186	203 ± 280	205 ± 342
Mediana (zakres)	147 (0a - 503)	180 (54 - 908)	287 (2 – 2276)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a u jednego pacjenta w kohorcie II stężenia etrawiryny przed podaniem dawki były mniejsze niż granica wykrywalności intensywnej PK podczas wizyty. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej. Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań, dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens (mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla etrawiryny u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14 C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 11).

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę. U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości C max , AUC 12h i C min w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mgdwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.
Farmakokinetyka etrawiryny Średnia ± SD(mediana)	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w połoguN=10	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw drugim trymestrze N=13	Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw trzecim trymestrze N=10a
Cmin, ng/ml	269 ± 182	383 ± 210	349 ± 103
	(284)	(346)	(371)
Cmax, ng/ml	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
	(528)	(828)	(694)
AUC12h, h*ng/ml	5004 ± 2521	6617 ± 2766	6846 ± 1482
	(5246)	(6836)	(6028)

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a n = 9 dla AUC 12h Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości C min , C max i AUC 12h całkowitej etrawiryny były, odpowiednio, 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz, odpowiednio, 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy, jako miejsca docelowe działania leku, wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia. Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii, powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów, jako narządy docelowe działania leku, wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy, narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę). W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie działała rakotwórczo u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach, wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę). Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego etrawiryny.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych INTELENCE 25 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 100 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 200 mg tabletki Hypromeloza Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności INTELENCE 25 mg tabletki 2 lata 8 tygodni po otwarciu butelki. INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata INTELENCE 200 mg tabletki 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w szczelnie zamkniętej, oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INTELENCE 25 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 100 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 200 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by: - umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek, - dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę, - w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie), - wypić niezwłocznie, - szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem, które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta. Tabletki INTELENCE rozproszone w płynie należy przyjmować przed innymi płynami z lekami przeciwretrowirusowymi, które mogą wymagać jednoczesnego przyjmowania.

CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjenta i jego opiekuna należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie połknąć całej dawki po rozproszeniu w płynie (patrz punkt 4.4). Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pifeltro 100 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 222 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna tabletka o wymiarach 19,00 mm x 9,50 mm z wytłoczonym logotypem spółki i liczbą 700 po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pifeltro jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus), u których nie stwierdzono w przeszłości, ani obecnie cech oporności na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka po 100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Pifeltro jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.5). Nie oceniano podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Pifeltro w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego i upłynie ponad 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykłej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dorawiryny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pifeltro należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłków i połykać w całości (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)3A jest przeciwwskazane ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Pifeltro (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie:  karbamazepinę, okskarbazepinę, fenobarbital, fenytoinę  ryfampicynę, ryfapentynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż dowiedziono, że skuteczna supresja wirusa dzięki zastosowaniu terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa HIV-1 drogą płciową, nie można wykluczyć szczątkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia zgodnie z wytycznymi krajowymi. Podstawienia w NNRTI i stosowanie dorawiryny Nie oceniano stosowania dorawiryny u pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym po innej terapii przeciwretrowirusowej. Mutacje związane z NNRTI wykryte w badaniach przesiewowych stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniach Fazy 2b/3. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ilość danych klinicznych nie wystarcza do potwierdzenia zasadności stosowania dorawiryny u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z cechami oporności na produkty lecznicze należące do klasy terapeutycznej NNRTI. Stosowanie z induktorami CYP3A Należy zachować ostrożność przepisując dorawirynę z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zmniejszenie ekspozycji na dorawirynę (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano przypadki zespołu reaktywacji immunologicznej. W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z odpowiedzią układu immunologicznego na leczenie może wystąpić reakcja zapalna na skąpoobjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunistyczne (takie jak zakażenie Mycobacterium avium , zakażenie wirusem cytomegalii, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), która może wymagać dalszej oceny i leczenia.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, zapalenie wielomięśniowe i zespół Guillain-Barré) w wyniku reaktywacji immunologicznej; jednak czas upływający do momentu wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na dorawirynę Dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A, dlatego przewiduje się, że produkty lecznicze indukujące lub hamujące aktywność CYP3A będą wpływać na klirens dorawiryny (patrz punkt 5.2). Dorawiryny nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów CYP3A ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności dorawiryny (patrz punkty 4.3 i 5.2). W wyniku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi induktorami CYP3A ryfabutyny nastąpiło zmniejszenie stężenia dorawiryny (patrz Tabela 1). W przypadku jednoczesnego podawania dorawiryny z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie oceniano jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale można spodziewać się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi inhibitoramiCYP3A może spowodować zwiększenie stężenia dorawiryny w osoczu. Jednakże nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy dorawiryna podawana jest jednocześnie z inhibitorami CYP3A. Wpływ dorawiryny na inne produkty lecznicze Mało prawdopodobne jest, aby dorawiryna podawana w dawce 100 mg raz na dobę miała znaczący klinicznie wpływ na stężenie osoczowe produktów leczniczych, których wchłanianie i (lub) eliminacja zależą od białek transportujących lub które metabolizowane są przez enzymy układu CYP.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednakże, jednoczesne stosowanie dorawiryny z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A, powodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 18%, co sugeruje, że dorawiryna może być słabym induktorem CYP3A. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP3A, które charakteryzują się również wąskim indeksem terapeutycznym (np. takrolimus i syrolimus). Tabela interakcji W Tabeli 1 przedstawiono ustalone i inne potencjalne interakcje produktów leczniczych z dorawiryną, bez uwzględnienia wszystkich możliwych interakcji (zwiększenie zaznaczono jako ↑, zmniejszenie zaznaczono jako ↓, a brak zmian jako ↔). Tabela 1: Interakcje dorawiryny z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierająca wodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lizynopryl	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ lizynopryl	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antybiotyki
nafcylina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwdrgawkowe
karbamazepina okskarbazepina fenobarbital fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwcukrzycowe
metformina (1000 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)	 metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ kanagliflozyna↔ liraglutyd↔ sitagliptyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwbiegunkowe
etylu telotristat	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej i zwiększające wydalanie kwasu moczowego

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lezynurad	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna w dawce pojedynczej (600 mg SD,dorawiryna 100 mg SD)ryfampicyna w dawkach wielokrotnych(600 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01) dorawirynaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfabutyna (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcja aktywności CYP3A)	Jeśli dorawiryna jest podawana jednocześnie z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę(w odstępie około 12 godzin).
Leki przeciwnowotworowe
mitotan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli
ketokonazol (400 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
flukonazol itrakonazol pozakonazol worykonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A4)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Blokery kanału wapniowego
diltiazem werapamil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leczenie mukowiscydozy
lumakaftor	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antagoniści receptora endoteliny
bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elbazwir + grazoprewir(50 mg elbazwiru QD + 200 mg grazoprewiru QD,dorawiryna 100 mg QD)	 dorawirynaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(hamowanie aktywności CYP3A) elbazwirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) grazoprewirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
ledipaswir + sofosbuwir(90 mg ledipaswiru SD + 400 mg sofosbuwiru SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipaswirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuwirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir/welpataswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
daklataswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dasabuwir+/-rytonawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A ze względu narytonawir)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
dasabuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
glekaprewir, pibrentaswir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rybawiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Produkty ziołowe
ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory fuzji i wejścia
enfuwirtyd	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ enfuwirtyd	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
marawirok	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ marawirok	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory proteazy
inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem†(atazanawir, darunawir, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, tipranawir)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
inhibitory proteazy wzmocnione kobicystatem(darunawir, atazanawir)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
dolutegrawir (50 mg QD,dorawiryna 200 mg QD)	 dorawirynaAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09) dolutegrawirAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(hamowanie aktywności BCRP)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
raltegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ raltegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
elwitegrawir wzmocniony rytonawirem†	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elwitegrawir wzmocniony kobicystatem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
dizoproksyl tenofowiru (245 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
lamiwudyna + dizoproksyl tenofowiru(300 mg lamiwudyny SD +245 mg dizoproksylu tenofowiru SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06) lamiwudynaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofowirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
abakawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ abakawir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ emtrycytabina	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
alafenamid tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ alafenamid tenofowiru	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki immunosupresyjne
takrolimus syrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↓ takrolimus, syrolimus (indukcja aktywności CYP3A)	Należy monitorować stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi, ponieważ może istnieć konieczność modyfikacji dawkowania tych leków.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory kinazy
dabrafenib	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Opioidowe leki przeciwbólowe
metadon20-200 mg QD w dawce ustalonej indywidualnie,dorawiryna 100 mg QD	 dorawirynaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03) R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03) S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
buprenorfina nalokson	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ buprenorfina↔ nalokson	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
0,03 mg etynyloestradiolu/ 0,15 mg lewonorgestrelu SD, dorawiryna 100 mg QD	 etynyloestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87) lewonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
norgestymat/etynyloestradiol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: norgestymat/etynyloestradiol	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
rytonawir (100 mg BID,dorawiryna 50 mg SD)	 dorawirynaAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(hamowanie aktywności CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
kobicystat	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywnościCYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki psychostymulujące
modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki uspokajające/nasenne
midazolam (2 mg SD,dorawiryna 120 mg QD)	 midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Statyny
atorwastatyna (20 mg SDdorawiryna 100 mg QD)	 atorwastatyna AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rozuwastatyna symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ rozuwastatyna↔ symwastatyna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
 = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmianCI = przedział ufności; SD = dawka pojedyncza; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę*AUC0- dla dawki pojedynczej, AUC0-24 dla dawkowania raz na dobę.†Oceniano tylko interakcje z rytonawirem.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dorawiryny u kobiet w okresie ciąży. Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych W celu monitorowania wyników ciąży u matki i płodu narażonych na działanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych w czasie ciąży ustanowiono „Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych” (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry). Zachęca się lekarzy, aby wpisywali pacjentki do tego rejestru. Badania dorawiryny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania dorawiryny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie dorawiryny do mleka (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV-1 i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy poinstruować matki, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy Pifeltro. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dorawiryny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dorawiryny na płodność, gdy ekspozycja była większa niż ekspozycja występująca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pifeltro może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dorawiryną zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uważanymi za możliwe lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem dorawiryny były nudności (6%) i ból głowy (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, w przypadku których podejrzewa się związek (co najmniej możliwy) z leczeniem, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dorawiryny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	wysypka krostkowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	hipomagnezemia, hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często	nietypowe sny, bezsenność, koszmary senne, depresja1
Niezbyt często	lęk2, drażliwość, agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, stan splątania, zmiany nastroju, somnambulizm, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy, zawroty głowy, senność

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działania niepożądane
Niezbyt często	zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, hipertonia, parestezje, niska jakość snu
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, ból brzucha3, wymioty
Niezbyt często	zaparcia, wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej4, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce5, zaburzenia motoryki przewodupokarmowego6, bolesne parcia na stolec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	wysypka7
Niezbyt często	świąd, alergiczne zapalenie skóry, trądzikróżowaty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenie czynności nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie
Niezbyt często	osłabienie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, dreszcze, ból, uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi
1depresja obejmuje: depresję, nastrój depresyjny, ciężką depresję i utrzymujące się zaburzenia depresyjne2lęk obejmuje: lęk i uogólnione zaburzenia lękowe3ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej4dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej i dolegliwości w nadbrzuszu5luźne stolce obejmują: luźne stolce i nieprawidłowe stolce6zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego obejmują: zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego i częste wypróżnienia7wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkowo-plamistą,wysypkę grudkową i pokrzywkę

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest informacji dotyczących potencjalnych ostrych przedmiotowych i podmiotowych objawów przedawkowania dorawiryny.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe działające ogólnoustrojowo, kod ATC: J05AG06 Mechanizm działania Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4-GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego. Wykazano przeciwwirusowe działanie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów wirusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciwwirusowymi anty-HIV Dorawiryna nie wykazywała antagonistycznego działania przeciwwirusowego w przypadku skojarzenia z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI) delawirdyną, efawirenzem, etrawiryną, newirapiną lub rylpiwiryną; nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, dizoproksylem tenofowiru lub zydowudyną; inhibitorami proteazy (ang. PI) darunawirem lub indynawirem; inhibitorem fuzji enfuwirtydem; antagonistą koreceptora CCR5 marawirokiem; lub inhibitorem transferu łańcucha integrazy raltegrawirem. Oporność W hodowli komórkowej Szczepy oporne na dorawirynę wybrano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypach, a także szczepów wirusa HIV-1 opornych na NNRTI.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawienia aminokwasowe w RT: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częstych mutacji oporności na NNRTI (K103N, Y181C). Substytucja V106A (dająca około 19-krotną zmianę wrażliwości) pojawiła się jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M w wirusach podtypu A i C. Następnie oprócz substytucji V106 pojawiła się dodatkowo substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca > 100-krotną zmianę wrażliwości). W badaniach klinicznych Badania 3 fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których następujące podstawienia NNRTI stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udziału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zauważono następujące nowe podstawienia powodujące oporność w podgrupie wyodrębnionej do analizy oporności (osoby, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym i populacji przedwcześnie przerywającej leczenie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
DOR (383) +NRTI*	DRV+r (383) +NRTI*	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
uzyskanie wyniku genotypowania, n	9	10	22	23
RAM DOR/grupa kontrolna, n	1/9 (DOR)	0/10 (DRV)	6/22 (DOR)	12/23 (EFV)
Mutacja NRTI, n	1**/9	0/10	6/22	5/23
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnik otrzymał FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir; RAM = mutacja związana z opornością

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono jedną lub większą liczbę następujących nowo powstałych podstawień w RT związanych z opornością na dorawirynę: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Abakawir, lamiwudyna, emtrycytabina lub dizoproksyl tenofowiru W ramach zbiorczej analizy danych dotyczących pacjentów wcześniej nieprzyjmujących leków przeciwretrowirusowych, którzy otrzymywali dorawirynę i inne NRTI (abakawir, lamiwudynę, emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowiru), przeprowadzono analizę genotypową izolatów wirusa HIV-1 wyodrębnionych w osoczu wszystkich uczestników, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu lub w chwili przedwczesnego przerwania przyjmowania badanego leku. Oporność genotypową rozwinęła się u 8 uczestników. Podstawienia związane z opornością dotyczyły RT i były następujące: M41L (n=1), K65R (n=2) oraz M184V/I (n=5).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Dorawirynę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opornością na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); wszyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej. W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3-krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadających często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawień K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna miała właściwość tłumienia następujących podstawień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono ocenę zestawu 96 różnych izolatów klinicznych zawierających mutacje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dorawirynę w obecności 10% bydlęcej surowicy płodowej. Wykazano, że w przypadku izolatów klinicznych posiadających podstawienia Y188L lub V106 skojarzone z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y318F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI powodowały 5-10-krotną zmianę wrażliwości (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszenia wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia związane z opornością na dorawirynę mogą powodować oporność krzyżową na efawirenz, rylpiwirynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 7 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopień oporności na dorawirynę, wykazano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 2 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych z 96 tygodni zebranych w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach Fazy 3 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Informacje dotyczące podstawień związanych z wrażliwością na NNRTI stanowiących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otrzymały przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każda ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ przekraczała 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 4% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 31 lat (przedział od 18 do 70 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. Wykazano stałą skuteczność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników prognostycznych. Tabela 4: Skuteczność odpowiedzi (˂ 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień	83%	79%	84%	80%

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
Różnica (95% CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)	4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Różnica (95% CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)	3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
Miano RNA HIV-1 (liczba kopii/ml)
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
Liczba limfocytów CD4 (liczba komórek/µl)
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
Terapia podstawowa NRTI
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nie dotyczy
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
nie-B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby kom. CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień	193	186	198	188
96. tydzień	224	207	238	223

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Po 96 tygodniach niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HIV-1 zostali wykluczeni z analizy. P007 było badaniem Fazy 2b przeprowadzonym z udziałem osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, które nie stosowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 340). W części I uczestników randomizowano do grupy otrzymującej w skojarzeniu z FTC/TDF dorawirynę w 1 z 4 dawek lub EFV. Po 24 tygodniach u wszystkich uczestników randomizowanych do grupy otrzymującej dorawirynę dotychczasowy schemat leczenia zmieniono na (lub utrzymano) dorawirynę w dawce 100 mg. W części II dodatkowych uczestników randomizowano do grupy otrzymującej dorawirynę w dawce 100 mg lub EFV, w skojarzeniu z FTC/TDF. W obydwu częściach badania dorawirynę lub EFV podawano metodą ślepej próby, a skojarzenie FTC/TDF podawano metodą otwartej próby. Tabela 5: Skuteczność odpowiedzi po 24 tygodniach (analiza FDA typu Snapshot)

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dorawiryn a 25 mg	Dorawiryn a50 mg	Dorawiryn a 100 mg	Dorawiryn a 200 mg	Efawiren z600 mg
(N=40)n (%)	(N=43)n (%)	(N=42)n (%)	(N=41)n (%)	(N=42)n (%)
Miano RNAHIV-1 < 40 kopii/ml	32 (80)	32 (74)	30 (71)	33 (80)	27 (64)
Różnica między schematami	16 (-4; 34)	10 (-10;	6,6 (-13;	16 (-3; 34)
leczenia † (95% CI) ††		29)	26)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z wartościąwyjściową (komórki/mm3) **	154	113	134	141	121
†Wartość dodatnia wskazuje na przewagę dorawiryny nad efawirenzem.††95% CI obliczono stosując metodę Miettinena i Nurminena z wagami proporcjonalnymi do wielkości każdej warstwy (RNA HBV-1 > 100 000 kopii/ml lub ≤ 100 000 kopii/ml w badaniach przesiewowych).**Sposoby postępowania w przypadku braku danych: metoda uwzględniająca odnotowane niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). W przypadku pacjentów, którzy zrezygnowali z przydzielonego leczenia z powodu braku skuteczności, przeniesiono dane dotyczące wyjściowej liczby komórek CD4.Uwaga: Dorawirynę i efawirenz zastosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylu tenofowirem (FTC/TDF).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerwanie leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W łącznej analizie zestawionych danych z dwóch badań prowadzonych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów (P007 i DRIVE-AHEAD) wykazano, że statystycznie istotnie mniejszy odsetek uczestników przerwał leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych we wszystkich grupach leczonych dorawiryną w dawce 100 mg (2,8%) niż we wszystkich grupach leczonych EFV (6,1%) (różnica między schematami leczenia -3,4%; wartość p 0,012). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dorawiryny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1), zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. PIP, Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz na dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy czym współczynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 . Poniżej przedstawiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakażonych wirusem HIV-1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr GM (% CV)	AUC0-24μM hr	Cmax μM	C24nM
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	37,8 (29)	2,26 (19)	930 (63)
GM: średnia geometryczna, %CV: geometryczny współczynnik zmienności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna wartość stężenia w osoczu osiągana jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie jednej tabletki dorawiryny z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób spowodowało zwiększenie wartości AUC i C 24 dorawiryny odpowiednio o 16% i 36%, natomiast wartość C max nie zmieniła się istotnie. Dystrybucja Na podstawie danych dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono, że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dorawiryna wiąże się z białkami osocza w około 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Eliminacja Okres półtrwania dorawiryny w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu głównie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A4.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewiduje się, że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorzędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburzeń czynności nerek, ekspozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31% większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono osoby z wartością CrCl wynoszącą pomiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dorawiryny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh, głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób bez zaburzeń czynności wątroby, nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u mężczyzn i kobiet. Rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1 nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny związanych z rasą.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie przy narażeniu około 9-krotnie (szczury) oraz 8-krotnie (króliki) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi, przy czym nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że dorawiryna przenika przez łożysko do organizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów stanowiło maksymalnie 40% (króliki) i 52% (szczury) stężenia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna była wydzielana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w mleku było około 1,5-krotnie większe niż stężenie w osoczu matek.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości rakotwórcze W długoterminowych badaniach dotyczących właściwości rakotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeniu maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (szczury) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Właściwości mutagenne Wykazano brak genotoksycznego działania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Zaburzenia płodności Nie wykazano wpływu na płodność, zdolność kojarzenia się w pary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Wosk Carnauba (E903) Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 30 miesięcy Po pierwszym otwarciu butelki należy zużyć w ciągu 35 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej i szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki , patrz punkt 6.3.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierającą środek osuszający w postaci żelu krzemionkowego. Dostępne są następujące wielkości opakowań:  1 butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych;  90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każd a tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny, 300 mg lamiwudyny (3TC) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru (ang. TDF, tenofovir disoproxil fumarate). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda t abletka powlekana zawiera 8,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Peł ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, owalna tabletka o wymiarach 21,59 mm x 11,30 mm z wytłoczony m logotype m spółki i liczbą 776 po jednej stronie i gładka p o drugiej stronie.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delstrigo jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów zak ażonych ludzkim wirusem u pośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus type 1), u których nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech oporności wirusa na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) , lamiwudynę lub tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt leczniczy Delstrigo jest także wskazany do stosowania w leczeniu młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co n ajmniej 35 kg zakaż onych wirusem HIV-1, u której nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech opo rności wirusa na produkty lecznicze z grupy NNR TI, lamiwudynę lub tenofowir, oraz u której wystąpiły objawy toksyczności uniemożliwiające zastosowanie i nnych schematów leczenia, nie zawierają cych dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien ro zpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Delstrigo to jedna 100/300/245 mg tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niez ale ż nie od po sił ku. Modyfikacja dawki Je śli produkt l eczniczy Delstrigo jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy zw iększyć dawkę dorawiryny do 100 mg dwa razy na dobę. W tym c elu należy dodać jedną tabletkę 100 mg dorawiryny (jako pojedynczy produkt) przyjmowan ą w odstępie około 12 godzin po przyjęciu dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Nie oceniono podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśl i nie moż na unik nąć jednoczesnego podawan ia z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modaf inilem, telotristatem etylu), nal eży przyjmować jedną tabletkę 100 mg dorawiryny na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej prz yjąć pr odukt leczniczy Delstrigo i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo i upłynie pona d 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykł ej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjm ować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania dorawiryny, lamiwudyny oraz dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych s ą o graniczone.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Nie ma dowodów wskazu jących na to , że u pacjentów w podeszłym wieku wymagana jest inna dawka niż u młodszych dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaleca się zac howanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zaburzenia zwi ązan e z wiekiem, np. pogorszenie czynności ne rek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z szacunkowym klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance ) ≥ 50 ml/min. U pacjentów z szacunkowym CrCl < 50 ml/min nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkty 4.4 i 5. 2). Jeśli szacunkowy CrCl zmnie jszy się do wartości poniżej 50 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umi arkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają dostoso wania odstępu czasu pomię dzy dawkami lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czyn ności wątrob y U pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child -Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Ch ild-Pugh) zaburzeniami c zynności wątroby nie jest wymagan e dostosowanie dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru. Dorawiryny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wed ług klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększeni a ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru pacjentom z ciężkim i zaburzeniami czyn ności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowa nia ani skuteczn ości produktu leczniczego Delstrigo u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała pon iżej 35 kg. Dane nie są dostępne .

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Delstrigo m usi być przyjmowany doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać w całości ( patrz punkt 5.2).

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwi ek s ubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na przewidywane znaczące obniżenie stężenia dorawiryny w os oczu, które może s powodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Delstrigo jednoczesne podawanie produktu leczniczego Delstrigo z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 CYP3A jest przeciwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie :  karbamazepinę, okskarbazepinę, fe nobarbital, fenyt oinę  ryfampicynę , ryfapen tynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz Teva 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 9,98 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, w kształcie kapsułki, tabletka powlekana z wytłoczeniem „Teva” po jednej stronie i „7541” po drugiej stronie.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Efawirenz jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Efawirenz nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI - protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające efawirenz okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli i młodzież powyżej 40 kg Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest efawirenz w innych postaciach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i fosforan tenofowiru dizoproksylu odpowiadający 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o wymiarach około 20,0 × 10,7 mm.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększoną ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki leku Jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva osobom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie elbaswiru/grazoprewiru ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z:  stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

 stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.  ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą:  leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,  leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,  niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,  niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),  cyzapryd,  flekainid,  niektóre leki przeciwmalaryczne,  metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wskazania do stosowania

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne