Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Etrasymod

Etrasymod – profil bezpieczeństwa

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jego bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, obecność chorób współistniejących czy przyjmowanie innych leków. Poznaj, jakie środki ostrożności są zalecane podczas stosowania etrasymodu oraz jakie grupy pacjentów wymagają szczególnej uwagi.

Spis treści

REKLAMA

Bezpieczeństwo stosowania etrasymodu – kluczowe kwestie

Etrasymod może być stosowany u większości dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, jednak wymaga szczególnej ostrożności u osób z określonymi schorzeniami serca, ciężkimi zaburzeniami wątroby, aktywnymi zakażeniami, a także u kobiet w ciąży i karmiących piersią¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Etrasymod jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ badania na zwierzętach i ograniczone dane u ludzi wykazały ryzyko wad wrodzonych i nieprawidłowego przebiegu ciąży³⁴.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 dni po zakończeniu terapii³.
Nie wiadomo, czy etrasymod przenika do mleka kobiecego, ale w badaniach na zwierzętach wykazano jego obecność w mleku. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania etrasymodu podczas karmienia piersią⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Etrasymod zwykle nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługę maszyn⁶.
Jeśli po zażyciu leku wystąpią zawroty głowy, należy wstrzymać się z prowadzeniem pojazdów do ustąpienia tych objawów⁶.

Ważne: Etrasymod może powodować przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie badania krwi, a w trakcie terapii zaleca się regularne monitorowanie morfologii oraz obserwację pod kątem objawów zakażenia. W razie pojawienia się poważnej infekcji leczenie należy przerwać do czasu poprawy⁷⁸.

Interakcje z alkoholem

W dostępnych źródłach nie opisano bezpośrednich interakcji etrasymodu z alkoholem.
Zaleca się jednak ostrożność, ponieważ etrasymod wpływa na układ odpornościowy i wątrobę, a alkohol może dodatkowo obciążać te narządy⁹¹⁰.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, również u osób z ciężką niewydolnością nerek, które nie są dializowane¹¹¹².
Nie oceniano wpływu hemodializy po podaniu etrasymodu¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Etrasymod nie powinien być stosowany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹¹¹³.
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki, ale zaleca się monitorowanie parametrów wątrobowych podczas leczenia¹¹⁹.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Nie ma konieczności zmiany dawki u osób w wieku powyżej 65 lat¹⁴¹³.
Zaleca się jednak ostrożność, ponieważ dostępne dane kliniczne są ograniczone, a osoby starsze mogą być bardziej narażone na działania niepożądane¹⁴.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Osoby z chorobami serca: przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie EKG, a u wybranych pacjentów monitorowanie tętna i ciśnienia po pierwszej dawce. Pacjenci z określonymi zaburzeniami rytmu serca lub po przebytym zawale wymagają ścisłego nadzoru²¹⁵.
Osoby z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobami siatkówki mają podwyższone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas leczenia – zaleca się badanie okulistyczne przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia¹⁶.
Pacjenci z ciężkimi chorobami układu oddechowego (np. astmą, POChP) powinni stosować etrasymod z ostrożnością¹⁷.
Osoby przyjmujące inne leki immunosupresyjne, przeciwnowotworowe lub immunomodulujące mogą być narażone na większe ryzyko osłabienia odporności¹⁸¹⁹.
Nie zaleca się stosowania etrasymodu u dzieci i młodzieży poniżej 16 lat; u młodzieży powyżej 16 lat lek stosuje się ostrożnie, szczególnie przy masie ciała poniżej 40 kg¹¹.

Ważne dla bezpieczeństwa:

Podczas leczenia etrasymodem mogą wystąpić przejściowe zaburzenia rytmu serca, szczególnie na początku terapii – lekarz może zlecić dodatkowe badania lub monitoring.
Ryzyko poważnych zakażeń i nowotworów złośliwych jest większe podczas terapii etrasymodem – należy zgłaszać wszelkie nietypowe objawy lekarzowi.
Szczepienia żywymi szczepionkami są przeciwwskazane podczas leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po jego zakończeniu.
Nie należy stosować etrasymodu jednocześnie z niektórymi lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4) – o szczegóły zapytaj lekarza lub farmaceutę.

Tabela – Przegląd bezpieczeństwa stosowania etrasymodu w wybranych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Zachować ostrożność ze względu na ograniczone dane i możliwość większego ryzyka działań niepożądanych
Pacjenci z zaburzeniami nerek	Można stosować	Brak konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z łagodnymi/umiarkowanymi zaburzeniami wątroby	Można stosować	Monitorować parametry wątrobowe
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wątroby	Nie stosować	Przeciwwskazane
Kobiety w ciąży	Nie stosować	Ryzyko dla płodu
Kobiety karmiące piersią	Nie zaleca się	Brak danych, ryzyko dla niemowląt
Dzieci i młodzież poniżej 16 lat	Nie stosować	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa
Prowadzenie pojazdów	Można prowadzić	Zachować ostrożność przy zawrotach głowy
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak specyficznych danych, nie zaleca się łączenia
Choroby serca	Zachować ostrożność	Konieczność monitorowania EKG i tętna, szczególnie na początku leczenia
Inne leki immunosupresyjne	Zachować ostrożność	Ryzyko osłabienia odporności

Etrasymod – bezpieczeństwo w praktyce

Etrasymod jest skutecznym lekiem immunomodulującym, jednak jego stosowanie wymaga zachowania ostrożności u określonych grup pacjentów. Najważniejsze kwestie dotyczą kobiet w ciąży i karmiących piersią, osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby, pacjentów z chorobami serca oraz osób przyjmujących inne leki wpływające na układ odpornościowy. Regularne monitorowanie parametrów krwi i stanu zdrowia jest kluczowe dla bezpieczeństwa terapii¹⁴¹¹².

Pytania i odpowiedzi

Czy etrasymod można stosować w ciąży?

Nie, etrasymod jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na ryzyko dla płodu¹².

Czy podczas leczenia etrasymodem można prowadzić samochód?

Można prowadzić samochód, o ile nie występują zawroty głowy po zażyciu leku³.

Czy etrasymod wymaga zmiany dawki u osób z niewydolnością nerek?

Nie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawki⁴.

Czy etrasymod można stosować razem z innymi lekami immunosupresyjnymi?

Nie zaleca się łączenia z innymi lekami immunosupresyjnymi ze względu na ryzyko osłabienia odporności⁵.

Czy etrasymod można stosować u dzieci?

Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 lat z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa⁶.

REKLAMA

Monitorowanie podczas terapii etrasymodem

Podczas leczenia etrasymodem zaleca się regularne badania krwi, w tym kontrolę liczby limfocytów oraz parametrów wątrobowych. W przypadku wystąpienia objawów zakażenia, żółtaczki, bólu brzucha lub innych nietypowych dolegliwości należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza¹².

Szczepienia a leczenie etrasymodem

Podczas terapii etrasymodem skuteczność szczepień może być obniżona. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje powinny być podane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a nie należy ich stosować w trakcie i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia³⁴.

Ryzyko działań niepożądanych

Najczęstsze działania niepożądane etrasymodu obejmują przejściowe obniżenie tętna, podwyższenie ciśnienia tętniczego, zakażenia oraz zaburzenia widzenia związane z obrzękiem plamki żółtej. W przypadku ich wystąpienia lekarz może zalecić dodatkowe badania lub przerwać leczenie⁵⁶⁷.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna stosowana u osób dorosłych i młodzieży powyżej 16 lat z umiarkowanym lub ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Leczenie etrasymodem cechuje się wygodą dawkowania, ale wymaga przestrzegania określonych zasad, szczególnie w przypadku pominięcia dawki lub przerwy w terapii. Ważne są także indywidualne zalecenia dotyczące stosowania w szczególnych grupach pacjentów, takich jak osoby starsze czy z zaburzeniami pracy wątroby i nerek.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna, która może być skuteczna w leczeniu niektórych chorób zapalnych. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane – zarówno łagodne, jak i poważniejsze. Profil tych działań zależy od indywidualnych cech pacjenta, dawki oraz czasu stosowania. Poznaj najczęstsze i rzadsze działania niepożądane etrasymodu, dowiedz się, na co warto zwrócić uwagę podczas terapii oraz jak wygląda bezpieczeństwo stosowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Działa poprzez wpływ na układ odpornościowy, zmniejszając liczbę komórek odpornościowych w krwi i ograniczając ich napływ do miejsc zapalenia. Dzięki temu pomaga łagodzić objawy choroby i poprawia komfort życia pacjentów. Etrasymod charakteryzuje się dobrze poznanym profilem działania oraz długim czasem utrzymywania się w organizmie, co pozwala na wygodne stosowanie w postaci tabletek przyjmowanych raz na dobę.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Etrasymod, fingolimod i ozanimod należą do tej samej grupy leków immunosupresyjnych, które stosuje się w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego czy stwardnienie rozsiane. Choć działają na podobnych mechanizmach, różnią się zakresem wskazań, sposobem podawania oraz bezpieczeństwem stosowania u różnych grup pacjentów. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć ich rolę w nowoczesnej terapii.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna stosowana u osób dorosłych i młodzieży powyżej 16. roku życia w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Lek ten wpływa na układ odpornościowy, jednak w pewnych sytuacjach jego stosowanie jest zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, w których należy zachować czujność podczas terapii etrasymodem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie etrasymodu u dzieci budzi szczególne zainteresowanie ze względu na bezpieczeństwo i skuteczność tej substancji w leczeniu. Przedstawiamy informacje na temat możliwości stosowania, dawkowania oraz przeciwwskazań dotyczących etrasymodu w grupie pediatrycznej, bazując na aktualnych danych z dokumentacji produktu leczniczego.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Etrasymod to substancja czynna stosowana w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Chociaż ogólnie nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, u niektórych pacjentów może wywołać zawroty głowy. Ważne jest, by obserwować reakcję organizmu po zażyciu leku, zwłaszcza na początku terapii, aby zapewnić sobie bezpieczeństwo podczas codziennych czynności wymagających koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie etrasymodu w czasie ciąży i podczas karmienia piersią budzi szczególne obawy ze względu na potencjalne zagrożenia dla zdrowia dziecka. W tej publikacji znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa tej substancji czynnej, zalecenia dotyczące antykoncepcji oraz zalecenia w przypadku planowania ciąży lub karmienia piersią. Poznaj najważniejsze zasady bezpieczeństwa i dowiedz się, dlaczego decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna być podejmowana z dużą ostrożnością.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Etrasymod to nowoczesna substancja czynna, która stanowi ważną opcję terapeutyczną dla osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Działa poprzez wpływ na układ odpornościowy, zmniejszając liczbę limfocytów odpowiedzialnych za procesy zapalne w jelitach. Terapia etrasymodem może być szczególnie korzystna dla pacjentów, u których inne metody leczenia nie przyniosły oczekiwanych efektów lub były źle tolerowane. Wskazania do stosowania tego leku są jasno określone, a skuteczność potwierdzają wyniki badań klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Etrasymod jest lekiem nowoczesnym, stosowanym w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych problemów z sercem, dlatego tak ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki i odpowiednie reagowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania. Dowiedz się, jak rozpoznać objawy przedawkowania etrasymodu oraz jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Velsipity 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera etrasymod z argininą w ilości odpowiadającej 2 mg etrasymodu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,0156 mg tartrazyny (E102), będącej barwnikiem. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Zielona, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „ETR” po jednej stronie i „2” po drugiej stronie.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Velsipity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 16 lat i starszych chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ang. ulcerative colitis, UC) o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, utrata odpowiedzi albo nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub lekiem biologicznym.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg etrasymodu przyjmowane raz na dobę. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, przepisaną dawkę należy przyjąć o następnej zaplanowanej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej. Przerwanie dawkowania Jeśli leczenie zostanie przerwane na 7 lub więcej kolejnych dni, przy jego wznowieniu zaleca się przyjmowanie pierwszych 3 dawek z posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania etrasymodu u pacjentów w podeszłym wieku powyżej 65 lat, z powodu dostępności ograniczonych danych i możliwości zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować etrasymodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etrasymodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne. Biorąc pod uwagę, że istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u młodzieży w wieku 16 lat i starszej, etrasymod należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób o masie ciała poniżej 40 kg, ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Zaleca się podawanie etrasymodu z posiłkiem przez pierwsze 3 dni, aby złagodzić związane z początkiem leczenia potencjalne przejściowe działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Etrasymod można następnie przyjmować niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, gdyż te sposoby podawania nie były badane w badaniach klinicznych.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan niedoboru odporności (patrz punkt 4.4).  W ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, niewyrównana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA).  W wywiadzie lub obecnie: blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II, zespół chorej zatoki lub blok zatokowo-przedsionkowy. chyba że pacjent ma wszczepiony działający rozrusznik serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, na przykład zapalenie wątroby lub gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  W okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego Rozpoczęcie leczenia etrasymodem Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG w celu oceny już istniejących zaburzeń czynności serca. Pacjentów z określonymi rozpoznanymi wcześniej schorzeniami należy monitorować po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). W przypadku ponownego rozpoczęcia leczenia po przerwie trwającej co najmniej 7 kolejnych dni można rozważyć powtórzenie wyjściowego badania EKG i (lub) monitorowanie pacjenta, w zależności od wyników pierwszej oceny, zmiany stanu zdrowia pacjenta oraz czasu trwania przerwy w leczeniu. Rozpoczęcie leczenia etrasymodem może prowadzić do przejściowego zmniejszenia częstości akcji serca oraz opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając stosowanie etrasymodu u pacjentów leczonych lekiem beta-adrenolitycznym, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Podobną ostrożność należy zachować u pacjentów leczonych antagonistami kanału wapniowego, produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III (patrz punkt 4.5), gdyż jednoczesne stosowanie tych substancji z etrasymodem może prowadzić do działania addycyjnego. Przed rozpoczęciem stosowania etrasymodu może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, zależnie od spoczynkowej częstości akcji serca przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem (patrz też punkt poniżej i punkt 4.5). Jeżeli przerwanie stosowania leku beta- adrenolitycznego zostanie uznane za konieczne, jego wznowienie będzie mogło nastąpić w zależności od czasu uzyskania wyjściowej częstości akcji serca.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stałe dawki etrasymodu. Przed rozpoczęciem stosowania etrasymodu należy zasięgnąć porady kardiologa w celu oszacowania ogólnego stosunku korzyści do ryzyka oraz ustalenia najbardziej odpowiedniej strategii monitorowania u pacjentów z następującymi schorzeniami:  znaczące wydłużenie odstępu QT (QTcF ≥ 450 ms u mężczyzn, ≥ 470 ms u kobiet)  zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub III  niestabilna choroba niedokrwienna serca, zatrzymanie akcji serca w wywiadzie, choroba naczyń mózgowych (występująca wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze  objawowa bradykardia w wywiadzie, nawracające omdlenia kardiogenne lub ciężki, nieleczony bezdech senny.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z niektórymi towarzyszącymi chorobami serca Ze względu na ryzyko przejściowego obniżenia częstości akcji serca po rozpoczęciu stosowania etrasymodu, u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 50 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typu Mobitz I] albo zawałem mięśnia sercowego lub niewydolnością serca w wywiadzie zaleca się 4-godzinne monitorowanie pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii po pierwszej dawce (patrz punkt 4.3). W ciągu tych 4 godzin pacjentów należy monitorować, wykonując cogodzinny pomiar tętna i ciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem i na koniec tego 4-godzinnego okresu zaleca się wykonanie badania EKG. Zaleca się dodatkowe monitorowanie pacjentów, jeśli na końcu okresu 4-godzinnego:  Częstość akcji serca wynosi < 45 uderzeń na minutę.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
 Częstość akcji serca osiąga najniższą wartość po podaniu dawki, co wskazuje, że maksymalny spadek częstości akcji serca mógł jeszcze nie nastąpić.  EKG wskazuje na nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższego.  Odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms. W takich przypadkach należy podjąć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest wdrożenie leczenia, monitorowanie należy kontynuować przez noc, a po podaniu drugiej dawki etrasymodu należy powtórzyć 4-godzinny okres monitorowania. Zakażenia Ryzyko zakażeń Etrasymod powoduje średnie zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w przedziale od 43% do 55% wartości wyjściowych w ciągu 52 tygodni, z powodu odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfoidalnych (patrz punkt 5.1). W związku z tym etrasymod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia od pacjenta należy uzyskać aktualne (to znaczy z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów. W trakcie leczenia zaleca się również okresowe wykonywanie pełnej morfologii krwi. Jeśli zostanie potwierdzone, że bezwzględna liczba limfocytów wynosi < 0,2×10 9 /l, leczenie etrasymodem należy przerwać do momentu, aż wartość ta wzrośnie do > 0,5×10 9 /l, kiedy to można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia etrasymodem (patrz punkt 4.2). Rozpoczęcie stosowania etrasymodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić do czasu ustąpienia tej infekcji (patrz punkt 4.3). Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. U pacjentów, którzy w trakcie leczenia mają objawy zakażenia, należy wdrożyć skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie stosowania etrasymodu. Ponieważ resztkowe działanie farmakodynamiczne, w tym zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, może utrzymywać się do 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania etrasymodu, przez cały ten okres należy kontrolować czy u pacjenta nie wystąpią zakażenia (patrz punkt 5.1). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia ( ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML ) PML to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywoływane wirusem Johna Cunninghama, które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy PML są zróżnicowane; nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji prowadzące do splątania i zmian osobowości.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
PML zgłaszano u pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane, leczonych modulatorami receptorów sfingozyno-1-fosforanu (ang. sphingosine-1-phosphate, S1P), co powiązano z pewnymi czynnikami ryzyka (np. obniżoną odpornością, politerapią lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność co do objawów klinicznych lub niewyjaśnionych objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. Jeśli istnieje podejrzenie PML, leczenie etrasymodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML za pomocą odpowiedniej oceny diagnostycznej. W przypadku potwierdzenia PML etrasymod należy odstawić. Lek przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niesteroidowe leki immunosupresyjne stosowane przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem lub jednocześnie W badaniach klinicznych pacjenci otrzymujący etrasymod nie mogli być jednocześnie leczeni lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi ani niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu UC.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie kortykosteroidów było dozwolone, jednak długoterminowe dane dotyczące stosowania jednocześnie etrasymodu i kortykosteroidów są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących lub immunosupresyjnych (w tym kortykosteroidów), ze względu na ryzyko addytywnego działania na układ odpornościowy podczas takiego leczenia (patrz punkt 4.5). Przechodząc z leków immunosupresyjnych na etrasymod, należy wziąć pod uwagę czas trwania efektów oraz mechanizm działania, by uniknąć niezamierzonego addytywnego wpływu na układ odpornościowy. Konieczny może być odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu. Szczepienia Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek u pacjentów przyjmujących etrasymod. Skuteczność szczepień podczas leczenia etrasymodem może być obniżona.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wymagane są szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami, należy je podać co najmniej 4 tygodnie przed wdrożeniem etrasymodu. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje podczas leczenia etrasymodem i przez co najmniej 2 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem zaleca się uzupełnienie szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi w tym względzie. Uszkodzenie wątroby U pacjentów otrzymujących etrasymod może nastąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem od pacjenta należy uzyskać aktualne (to znaczy z ostatnich 6 miesięcy) wyniki badania krwi z oznaczeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Przy braku objawów klinicznych należy kontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącu leczenia, a następnie okresowo.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia albo żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu o niewyjaśnionej etiologii, należy wykonać badanie enzymów wątrobowych. W przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby [na przykład 3-krotne przekroczenie górnej granicy normy (GGN) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz 2-krotne przekroczenie GGN stężenia bilirubiny całkowitej] stosowanie etrasymodu należy przerwać. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby, oraz od korzyści wynikających ze wznowienia leczenia etrasymodem w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Chociaż nie ma danych, które pozwalałyby ustalić, że u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby występuje zwiększone ryzyko podwyższonych parametrów dotyczących czynności wątroby podczas stosowania etrasymodu, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy zachować ostrożność.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Podwyższone ciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych nadciśnienie tętnicze częściej zgłaszano u pacjentów leczonych etrasymodem niż u otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia etrasymodem należy monitorować ciśnienie tętnicze i odpowiednio je leczyć. Kobiety w wieku rozrodczym Badania na zwierzętach wykazały, że etrasymod może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu etrasymod jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 dni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Obrzęk plamki żółtej Modulatory receptora S1P, w tym etrasymod, są powiązane ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeprowadzenie badania dna oka, w tym plamki żółtej, zaleca się tuż przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów oraz w dowolnym momencie, jeśli podczas stosowania etrasymodu wystąpi zaburzenie widzenia. U pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub współistniejącą chorobą siatkówki w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas leczenia etrasymodem (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali poddani badaniom okulistycznym tuż przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem oraz aby przechodzili badania kontrolne podczas tego leczenia. Pacjentów z objawami wzrokowymi obrzęku plamki żółtej należy poddać badaniom, a w przypadku potwierdzenia należy przerwać leczenie etrasymodem. Podejmując decyzję dotyczącą ponownego rozpoczęcia leczenia etrasymodem po ustąpieniu objawów, należy uwzględnić potencjalne korzyści z leczenia i ryzyko dla danego pacjenta.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych (w tym nowotworów złośliwych skóry). W razie zaobserwowania podejrzanej zmiany skórnej należy ją niezwłocznie poddać ocenie. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych etrasymodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni być poddawani jednoczesnej terapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów otrzymujących modulatory receptora S1P obserwowano rzadkie przypadki PRES. Jeśli u pacjenta leczonego etrasymodem wystąpią objawy neurologiczne lub psychiczne (np. deficyty poznawcze, zmiany w zachowaniu, korowe zaburzenia widzenia lub inne korowe objawy neurologiczne), objawy wskazujące na wzrost ciśnienia śródczaszkowego lub nagłe pogorszenie stanu neurologicznego, lekarz powinien niezwłocznie zlecić pełne badanie fizykalne i neurologiczne, jak również rozważyć obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii są zwykle odwracalne, ale mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwawienia mózgowego. Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES należy wstrzymać leczenie etrasymodem. Interakcje z innymi produktami leczniczymi, polimorfizm CYP2C9 Nie należy stosować etrasymodu jednocześnie z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania etrasymodu jednocześnie z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), ze względu na ryzyko zmniejszonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania etrasymodu u pacjentów, u których wiadomo lub podejrzewa się, że występuje wolny metabolizm CYP2C9 (< 5% populacji), oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8 i (lub) CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5). Wpływ na układ oddechowy U pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym etrasymodem, obserwowano zmniejszenie bezwzględnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. forced expiratory volume in 1 second, FEV 1 ) i natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC). U pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego (np. zwłóknieniem płuc, astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) etrasymod należy stosować z zachowaniem ostrożności. Substancje pomocnicze Tartrazyna Ten produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E102), mogącą powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasymod Jednoczesne stosowanie etrasymodu z flukonazolem w stanie stacjonarnym (umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) zwiększało ekspozycję (AUC) na etrasymod o 84%. Jednoczesne stosowanie etrasymodu z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (np. flukonazolem), zwiększa ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Wpływ induktorów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasymod Jednoczesne stosowanie etrasymodu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C8 i CYP2C9) zmniejszało ekspozycję (AUC) na etrasymod o 49%.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie etrasymodu z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami co najmniej dwóch spośród następujących izoenzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (np. ryfampicyną, enzalutamidem), zmniejsza ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Wpływ polimorfizmu izoenzymu CYP2C9 Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na etrasymod nie zaleca się jednoczesnego stosowania etrasymodu u pacjentów, u których wiadomo lub podejrzewa się, że występuje wolny metabolizm CYP2C9 (< 5% populacji), oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8 i (lub) CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Beta-adrenolityki i antagoniści kanału wapniowego Nie badano wpływu rozpoczęcia terapii beta-adrenolitykami podczas leczenia etrasymodem w stałej dawce. Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania etrasymodu i antagonisty kanału wapniowego.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe zaleca się ostrożność ze względu na potencjalny addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze przeciwarytmiczne, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca Nie badano etrasymodu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. Stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych klasy Ia (np. chinidyny, prokainamidu) i klasy III (np. amiodaronu, sotalolu) było powiązane z częstoskurczem typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią. Jeśli leczenie etrasymodem jest rozważane u pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia lub III, należy zasięgnąć porady kardiologa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca, jeżeli rozważa się rozpoczęcie leczenia etrasymodem u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, należy zasięgnąć porady kardiologa (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niesteroidowe leki immunosupresyjne Nie badano etrasymodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania, ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy podczas leczenia i w ciągu kilku tygodni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Szczepienia Skuteczność szczepień może być obniżona, jeśli zostaną one wykonane w trakcie leczenia etrasymodem lub w okresie do 2 tygodni po jego zakończeniu.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje może wiązać się z ryzykiem zakażenia i dlatego nie należy ich podawać w czasie leczenia etrasymodem i przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przy jednoczesnym stosowaniu z etrasymodem. Stosowanie etrasymodu wraz z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o około 24% i 32%. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy Velsipity jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest zatem uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego oraz zapewnienie poradnictwa dotyczącego poważnego ryzyka dla płodu. Ze względu na czas potrzebny na eliminację etrasymodu z organizmu, po zakończeniu leczenia ryzyko dla płodu może się utrzymywać, dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia etrasymodem oraz przez co najmniej 14 dni po okresie leczenia (patrz punkt 4.4). Konkretne działania zamieszczono również na liście kontrolnej dla fachowego personelu medycznego. Działania te należy wdrożyć przed przepisaniem etrasymodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u kobiet w ciąży.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptorów sfingozyno-1-fosforanu wskazuje na dwukrotnie większe ryzyko poważnych wad wrodzonych przy stosowaniu leku w okresie ciąży, w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej. Na podstawie doświadczeń u ludzi etrasymod podawany w pierwszym trymestrze ciąży może powodować wady wrodzone. Ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u ludzi wskazują również na zwiększone ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży. W związku z tym produkt leczniczy Velsipity jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie etrasymodu należy przerwać co najmniej 14 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast odstawić etrasymod. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na płód oraz przeprowadzić badania kontrolne.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy etrasymod przenika do mleka ludzkiego. Badanie na szczurach w okresie laktacji wykazało przenikanie etrasymodu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Etrasymod nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie oceniano wpływu etrasymodu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Etrasymod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu etrasymodu wystąpią zawroty głowy, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia zawrotów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstsze działania niepożądane to limfopenia (11%) i ból głowy (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych etrasymodem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz kategorii częstości występowania. W obrębie każdej grupy SOC i określonej częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC) Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowycha, zakażenie dolnych dróg oddechowychb
Zaburzenia krwii układu chłonnego Limfopeniac Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemiad
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka Pogorszenie wzroku Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca Bradykardiae Blok przedsionkowo- komorowyf
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
a Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego. b Zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc. c Limfopenia obejmuje limfopenię, zmniejszenie liczby limfocytów i zmniejszenie odsetka limfocytów. d Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię i podwyższone stężenie cholesterolu we krwi. e Bradykardia obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. f Blok przedsionkowo-komorowy obejmuje blok typu Mobitz I pierwszego lub drugiego stopnia. Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Bradyarytmia W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 w dniu rozpoczęcia leczenia u 1,5% pacjentów leczonych etrasymodem zgłoszono bradykardię jako działanie niepożądane. W 2. dniu bradykardię jako działanie niepożądane zgłoszono u 0,4% pacjentów leczonych etrasymodem.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Bradykardię rejestrowano częściej w monitorowaniu EKG (patrz punkt 5.1). W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 w dniu rozpoczęcia leczenia u 0,6% pacjentów leczonych etrasymodem zgłoszono blok AV pierwszego lub drugiego stopnia typu Mobitz I jako działanie niepożądane. Przypadki bloku AV były w większości przemijające i bezobjawowe. Wydłużenie odstępu PR było częściej rejestrowane w monitorowaniu EKG (patrz punkt 5.1). Zakażenia W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 ogólna częstość zakażeń oraz częstość ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych etrasymodem była porównywalna z tą u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 18,8% wobec 17,7% oraz 0,6% wobec 1,9%). Etrasymod zwiększał ryzyko wystąpienia zakażeń dróg moczowych i zakażeń dolnych dróg oddechowych (patrz Tabela 1). Zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili we krwi Etrasymod częściowo i odwracalnie blokuje zdolność limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, zmniejszając liczbę limfocytów we krwi obwodowej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których liczba limfocytów była mniejsza niż 0,2 x 10 9 /l, wynosił 3,5%. Zdarzenia te nie doprowadziły do przerwania leczenia. Etrasymod powodował odwracalne zmniejszenie liczby neutrofili; w badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których liczba neutrofili była mniejsza niż 0,5 x 10 9 /l, wynosił 0,2%. Zdarzenia te nie doprowadziły do przerwania leczenia. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 zwiększenie aktywności AlAT do wartości 5-krotnie i 3-krotnie wyższych niż górna granica normy (GGN) wystąpiło odpowiednio u 0,9% i 4,0% pacjentów leczonych etrasymodem. U większości (75%) pacjentów z aktywnością AlAT większą niż 3-krotność GGN kontynuowano leczenie etrasymodem, a wartości AlAT wróciły do poziomu niższego niż 3-krotność GGN w trakcie leczenia.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Ogółem odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, wyniósł 0,4%. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych obejmuje zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, zaburzenia czynności wątroby, nieprawidłowy wynik badania czynnościowego wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz Tabela 1). Podwyższone ciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 u pacjentów leczonych etrasymodem zaobserwowano średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 4 mm Hg i rozkurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 2 mm Hg. Ten wzrost po raz pierwszy wykryto po 2 tygodniach leczenia i pozostawał on w podanym średnim zakresie wzrostów ciśnienia krwi przez cały okres leczenia.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 2,1% pacjentów leczonych etrasymodem. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Obrzęk plamki żółtej W badaniach klinicznych ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 obrzęk plamki żółtej zgłoszono u 0,4% pacjentów leczonych etrasymodem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pacjentów, u których nastąpiło przedawkowanie etrasymodu, należy monitorować pod kątem objawów bradykardii, co może obejmować monitoring całonocny. Należy regularnie mierzyć częstość akcji serca i ciśnienie krwi oraz wykonywać badania EKG. Nie ma swoistej odtrutki na etrasymod. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane etrasymodem można odwrócić przez pozajelitowe podanie atropiny.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AE05 Mechanizm działania Etrasymod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), który wiąże się z receptorami S1P 1, 4 i 5 (S1P 1,4,5 ) i jest zrównoważonym agonistą białka G i beta-arestyny w receptorze S1P1. Etrasymod wykazuje niewielką aktywność wobec S1P 3 i nie wykazuje aktywności wobec S1P 2 . Etrasymod częściowo i odwracalnie blokuje zdolność limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, zmniejszając liczbę limfocytów we krwi obwodowej i tym samym obniżając liczbę aktywowanych limfocytów w tkance. Mechanizm działania etrasymodu w leczeniu UC jest nieznany, ale może obejmować zmniejszenie migracji limfocytów do miejsc zapalenia. Wywołane etrasymodem zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym ma zróżnicowany wpływ na subpopulacje leukocytów, przy czym obserwuje się większy spadek liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, o których wiadomo, że mają związek z patologią UC.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Etrasymod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, które przyczyniają się do nadzoru immunologicznego. Działanie farmakodynamiczne Tętno i rytm serca Etrasymod może powodować czasowe zmniejszenie częstości akcji serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). W 1. dniu u pacjentów z UC, którzy brali udział w badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12, 33% badanych miało bradykardię (nadir HR poniżej 60 uderzeń na minutę w ciągu pierwszych 4 godzin), natomiast 2,5% badanych miało znaczną bradykardię (nadir HR poniżej 50 uderzeń na minutę). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono tętna < 40 uderzeń na minutę po podaniu pierwszej dawki. Największy średni spadek częstości akcji serca obserwowano w 2. lub 3. godzinie po podaniu dawki. W 1. dniu średnia (SD) zmiana odstępu PR od stanu sprzed dawki do 4 godzin po podaniu etrasymodu wyniosła 5,5 ms (18,84).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie odstępu PR > 200 ms zarejestrowano w EKG u 5,1% badanych, a wydłużenie wyższego stopnia (> 230 ms) u 1,8% badanych. Zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili we krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych średnia liczba limfocytów uległa zmniejszeniu do około 50% wartości wyjściowej po 2 tygodniach (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi wyniosła 0,9×10 9 /l), zgodnie z mechanizmem działania, a zmniejszona liczba limfocytów utrzymywała się podczas leczenia etrasymodem podawanym raz na dobę. W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie liczby neutrofili, średnia liczba neutrofili mieściła się na ogół w zakresie normy podczas leczenia etrasymodem. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się podczas leczenia etrasymodem i była odwracalna po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We krwi obwodowej liczba komórek B [CD19 + ] i limfocytów T [CD3 + ], limfocytów T pomocniczych [CD3 + CD4 + ] i limfocytów T cytotoksycznych [CD3 + CD8 + ] się zmniejszyła, we wszystkich tych podzbiorach, natomiast liczba komórek NK (ang. natural killer ) i monocytów pozostała bez zmian. Limfocyty T pomocnicze były bardziej wrażliwe na działanie etrasymodu niż limfocyty T cytotoksyczne. Bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej wróciła do prawidłowego zakresu u 90% pacjentów w ciągu od 1 do 2 tygodni od zaprzestania leczenia, co ustalono na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność etrasymodu oceniano w 2 badaniach klinicznych z randomizacją (ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12), prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów w wieku od 16 do 80 lat chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach brali udział pacjenci, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na co najmniej jedną z następujących metod leczenia: doustne aminosalicylany, kortykosteroidy, tiopuryny, inhibitory kinaz janusowych (JAK) lub leki biologiczne (np. inhibitory TNF, antyintegryny, anty-IL12/23). U pacjentów włączonych do tych badań istniało potwierdzone endoskopowo i histopatologicznie UC, przy czym zasięg zmian chorobowych wynosił ≥ 10 cm od brzegu odbytu. Do badań tych włączono również pacjentów, u których choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, pod warunkiem że spełniali oni wszystkie pozostałe kryteria włączenia. Pacjenci zakwalifikowani do tych badań mieli wynik w zmodyfikowanej skali Mayo (ang. modified Mayo score, mMS) wynoszący od 4 do 9, przy czym wynik cząstkowy oceny endoskopowej (ang. endoscopic subscore, ES) wynosił co najmniej 2, a wynik cząstkowy obecności krwawienia z odbytu (ang. rectal bleeding, RB) co najmniej 1.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główna ocena opierała się na populacji z wynikiem w mMS od 5 do 9. Średni wiek pacjentów włączonych do obu badań wynosił 40 lat, przy czym 3 (0,4%) pacjentów było w wieku poniżej 18 lat, a 45 (6%) było w wieku 65 lat lub starszych; 57% stanowili mężczyźni, 82% osoby rasy białej, a 13% Azjaci. Pacjenci biorący udział w tych badaniach mogli otrzymywać jednocześnie następujące leki stosowane w leczeniu UC: aminosalicylany podawane doustnie i (lub) kortykosteroidy podawane doustnie w stałych dawkach dobowych (prednizon ≤ 20 mg, budezonid ≤ 9 mg lub równoważną dawkę innego steroidu). Jednoczesne leczenie immunomodulatorami, lekami biologicznymi, 5-ASA podawanym doodbytniczo lub kortykosteroidami podawanymi doodbytniczo nie było dozwolone. ELEVATE UC 52 ELEVATE UC 52 było badaniem typu „ treat-through” (pacjenci kontynuowali leczenie przez cały okres badania, niezależnie od wyników terapii), w którym łącznie 433 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej etrasymodem w dawce 2 mg albo do grupy otrzymującej placebo doustnie raz na dobę.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci kontynuowali przypisane im leczenie przez cały czas trwania badania. Na początku mediana wyniku w skali mMS u pacjentów włączonych do badania wynosiła 7, a u 8% pacjentów choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy. Łącznie 30% pacjentów było wcześniej leczonych lekami biologicznymi lub inhibitorami JAK; 14% pacjentów było wcześniej leczonych > 1 lekiem biologicznym lub inhibitorem JAK, a 11% pacjentów antyintegrynami. Na początku badania 77% pacjentów otrzymywało doustne aminosalicylany, a 31% doustne kortykosteroidy. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną w 12. i 52. tygodniu, przy czym remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy częstości oddawania stolca (ang. stool frequency , SF) wynoszący 0 (lub 1 z ≥ 1-punktowym spadkiem w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB wynoszący 0 oraz wynik cząstkowy ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów uzyskujących poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową, wygojenie błony śluzowej, odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną bez kortykosteroidów i trwałą remisję kliniczną. Analizę pierwszorzędowych punktów końcowych przeprowadzono w 12. i 52. tygodniu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią aktywnej choroby, zdefiniowaną jako wynik w skali mMS od 5 do 9 (patrz Tabela 2). Spośród 433 pacjentów poddanych randomizacji 91,7% i 86,1% ukończyło 12. tydzień badania odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo. Począwszy od 12. tygodnia pacjenci, u których nie nastąpiła poprawa w stosunku do wartości wyjściowych lub którzy spełnili kryteria progresji choroby, mogli przerwać leczenie według uznania badacza i wziąć udział w otwartym badaniu kontynuacyjnym. W tym badaniu typu treat-through 55,7% i 31,9% pacjentów ukończyło 52.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tydzień odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo. U znacznie większego odsetka pacjentów w grupie leczonej etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową i wygojenie błony śluzowej w 12. i 52. tygodniu, jak również remisję kliniczną bez kortykosteroidów i trwałą remisję kliniczną w 52 tygodniu, w porównaniu z placebo (patrz Tabela 2). Tabela 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano punkty końcowe dotyczące skuteczności w 12. i 52. tygodniu badania ELEVATE UC 52

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

PlaceboN = 135 Etrasymod 2 mgN = 274 Różnica w leczeniu(95% CI)a
n % n %
Punkty końcowe w 12 tygodniu
Remisja klinicznab 10 7% 74 27% 20%(13%, 27%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 9/93 10% 60/194 31%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 1/42 2% 14/80 18%
Poprawa w ocenie endoskopowejc 19 14% 96 35% 21%(13%, 29%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 17/93 18% 76/194 39%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 2/42 5% 20/80 25%
Remisja objawowad 29 22% 126 46% 25%(15%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 22/93 24% 101/194 52%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 7/42 17% 25/80 31%
Wygojenie błony śluzoweje 6 4% 58 21% 17%(11%, 23%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 6/93 7% 47/194 24%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 0/42 0% 11/80 14%
Odpowiedź klinicznaf 46 34% 171 62% 28%(19%, 38%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 35/93 38% 132/194 68%

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

PlaceboN = 135 Etrasymod 2 mgN = 274 Różnicaw leczeniu (95% CI)a
n % n %
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 11/42 26% 39/80 49%
Punkty końcowe w 52 tygodniu
Remisja klinicznab 9 7% 88 32% 25%(18%, 32%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 7/93 8% 71/194 37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 2/42 5% 17/80 21%
Poprawa w ocenie endoskopowejc 14 10% 102 37% 27%(19%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 12/93 13% 78/194 40%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 2/42 5% 24/80 30%
Remisja objawowad 25 19% 119 43% 25%(16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 19/93 20% 97/194 50%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 6/42 14% 22/80 28%
Wygojenie błony śluzoweje 11 8% 73 27% 18%(11%, 25%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 10/93 11% 55/194 28%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 1/42 2% 18/80 23%
Odpowiedź klinicznaf 31 23% 132 48% 25%(16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 25/93 27% 103/194 53%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 6/42 14% 29/80 36%
Trwała remisja klinicznag 3 2% 49 18% 16%(11%, 21%)k
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 2/93 2% 41/194 21%

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

PlaceboN = 135 Etrasymod 2 mgN = 274 Różnicaw leczeniu (95% CI)a
n % n %
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 1/42 2% 8/80 10%
Remisja klinicznabez kortykosteroidówh 9 7% 88 32% 25%(18%, 32%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 7/93 8% 71/194 37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 2/42 5% 17/80 21%
Kliniczna remisja bez kortykosteroidówu pacjentów leczonych kortykosteroidamina początku badaniai 3/40 8% 27/87 31% 23%(10%, 36%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 2/26 8% 22/59 37%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 1/14 7% 5/28 18%
Remisja objawowa bez kortykosteroidówj 25 19% 119 43% 25%(16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 19/93 20% 97/194 50%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 6/42 14% 22/80 28%
Poprawa w ocenieendoskopowej bez kortykosteroidówk 14 10% 101 37% 26%(19%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 12/93 13% 78/194 40%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 2/42 5% 23/80 29%

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Różnica w leczeniu (skorygowana o czynniki stratyfikacji: wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne lub inhibitory JAK, stosowanie kortykosteroidów na początku badania oraz wyjściowa grupa mMS). b Remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB równy 0 oraz ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). c Poprawę w ocenie endoskopowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). d Remisję objawową zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) i wynik cząstkowy RB równy 0. e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) z remisją histologiczną (wynik w skali Geboesa < 2,0, wskazujący na brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt, brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w skali mMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmniejszenie wyniku cząstkowego RB o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej lub uzyskanie wyniku cząstkowego RB ≤ 1. g Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w 12. tygodniu, jak i w 52. tygodniu. h Remisję kliniczną bez kortykosteroidów zdefiniowano jako remisję kliniczną w 52. tygodniu bez stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed 52 tygodniem. i Remisję kliniczną bez kortykosteroidów wśród pacjentów leczonych kortykosteroidami na początku badania zdefiniowano jako remisję kliniczną w 52. tygodniu bez stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed 52 tygodniem wśród pacjentów leczonych kortykosteroidami na początku badania.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
j Remisję objawową bez kortykosteroidów zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) oraz wynik cząstkowy RB równy 0 przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed tygodniem 52. k Poprawę w ocenie endoskopowej bez kortykosteroidów zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed tygodniem 52. l p < 0,001 Dodatkowa analiza u pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 Wyniki skuteczności leczenia pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 (w tym wynikiem cząstkowym ES ≥ 2 i RB ≥ 1) były spójne z wynikami analizy pierwszorzędowych punktów końcowych. Choroba ograniczona do zapalenia odbytnicy U większego odsetka pacjentów, u których na początku badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, leczonych etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w 12. tygodniu (46% wobec 29%) i w 52.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (42% wobec 14%). Poprawa objawowa we wczesnym okresie leczenia W 2. tygodniu (podczas pierwszej wizyty w ramach badania) u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano remisję objawową (16% wobec 11%). W 4. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano całkowitą remisję objawową (11% wobec 4%), zdefiniowaną jako wynik cząstkowy SF równy 0 oraz wynik cząstkowy RB równy 0. Ocena endoskopowa i histopatologiczna Normalizację endoskopowego wyglądu błony śluzowej (remisję w ocenie endoskopowej) zdefiniowano jako wynik cząstkowy ES wynoszący 0. U większego, w porównaniu z placebo, odsetka pacjentów leczonych etrasymodem uzyskano remisję w ocenie endoskopowej w 12. tygodniu (15% wobec 4%), 52. tygodniu (26% wobec 6%) oraz zarówno w 12. tygodniu, jak i 52. tygodniu (11% wobec 2%).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Remisję w ocenie endoskopowej oraz wynik badania histopatologicznego w skali Geboesa wynoszący < 2,0 (który wskazuje na brak neutrofili w kryptach lub blaszce właściwej i brak zwiększenia liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej) uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (11% wobec 2%) i 52. tygodniu (18% wobec 5%). Ból brzucha i parcie na stolec W 12. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (27% wobec 13%) i parcie na stolec (19% wobec 7%). W 52. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (22% wobec 7%) i parcie na stolec (19% wobec 8%). Kwestionariusz choroby zapalnej jelit (ang.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) Pacjenci leczeni etrasymodem wykazali większą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 12. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, u pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio 42,8 i 27,4, a zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 52. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, w grupie leczonej etrasymodem w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio 55,8 i 38,1. ELEVATE UC 12 W badaniu ELEVATE UC 12, 354 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej etrasymodem w dawce 2 mg albo do grupy otrzymującej placebo doustnie raz na dobę. Na początku mediana wyniku w skali mMS u pacjentów włączonych do badania wynosiła 7, przy czym u 5,6% pacjentów wynik w skali mMS wynosił 4, u 67% zawierał się w zakresie od 5 do 7 (umiarkowana postać czynnej choroby), a u 27,4% wynik w skali mMS wynosił > 7 (ciężka postać czynnej choroby).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 8% pacjentów włączonych do badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy. Łącznie 33% pacjentów było wcześniej leczonych lekami biologicznymi lub inhibitorami JAK; łącznie 18% pacjentów było wcześniej leczonych > 1 lekiem biologicznym lub inhibitorem JAK, a 12% antyintegrynami. Na początku badania 83% pacjentów otrzymywało doustne aminosalicylany, a 28% pacjentów doustne kortykosteroidy. Spośród 354 pacjentów poddanych randomizacji 89,5% i 88,8% ukończyło 12. tydzień badania odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu uzyskano poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową, wygojenie błony śluzowej i odpowiedź kliniczną. Analizę pierwszorzędowych punktów końcowych przeprowadzono w 12.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią czynnej choroby, zdefiniowaną jako wynik w skali mMS wynoszący od 5 do 9 (patrz tabela 3). U znacznie większego odsetka pacjentów w grupie leczonej etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową i wygojenie błony śluzowej w 12. tygodniu, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz tabela 3). Tabela 3. Odsetek pacjentów, u których uzyskano punkty końcowe dotyczące skuteczności w 12 tygodniu w badaniu ELEVATE UC 12

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe PlaceboN = 112 Etrasymod 2 mgN = 222 Różnica w leczeniu (95% CI)a
n % n %
Remisja klinicznab 17 15% 55 25% 10%(1%, 18%)g
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK 12/74 16% 41/148 28%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 5/38 13% 14/74 19%
Poprawa w ocenieendoskopowejc 21 19% 68 31% 12%(3%, 21%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 14/74 19% 51/148 35%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 7/38 18% 17/74 23%
Remisja objawowad 33 30% 104 47% 17%(7%, 28%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 23/74 31% 73/148 49%

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK 10/38 26% 31/74 42%
Wygojenie błony śluzoweje 10 9% 36 16% 7%(1%, 14%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 8/74 11% 28/148 19%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 2/38 5% 8/74 11%
Odpowiedź klinicznaf 46 41% 138 62% 21%(10%, 32%)h
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK 32/74 43% 97/148 66%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK 14/38 37% 41/74 55%

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Różnica w leczeniu (skorygowana o czynniki stratyfikacji: wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne lub inhibitory JAK, stosowanie kortykosteroidów na początku badania oraz wyjściowa grupa mMS). b Remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB równy 0 oraz ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). c Poprawę w ocenie endoskopowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). d Remisję objawową zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) i wynik cząstkowy RB równy 0. e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) z remisją histologiczną (wynik w skali Geboesa < 2,0, wskazujący na brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt, brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w skali mMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmniejszenie wyniku cząstkowego RB o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej lub uzyskanie wyniku cząstkowego RB ≤ 1. g p < 0,05 h p < 0,001 Dodatkowa analiza u pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 Wyniki skuteczności leczenia pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 (w tym wynikiem cząstkowym ES ≥ 2 i RB ≥ 1) były spójne z wynikami analizy pierwszorzędowych punktów końcowych. Choroba ograniczona do zapalenia odbytnicy U większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, u których na początku badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, uzyskano remisję kliniczną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w 12. tygodniu (39% wobec 8%). Poprawa objawowa we wczesnym okresie leczenia W 4.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano remisję objawową (28% wobec 16%) oraz całkowitą remisję objawową (12% wobec 4%), zdefiniowaną jako wynik cząstkowy SF równy 0 i wynik cząstkowy RB równy 0. Ocena endoskopowa i histopatologiczna Normalizację endoskopowego wyglądu błony śluzowej (remisję w ocenie endoskopowej) zdefiniowano jako wynik cząstkowy ES wynoszący 0. U większego, w porównaniu z placebo, odsetka pacjentów leczonych etrasymodem uzyskano remisję w ocenie endoskopowej do 12. tygodnia (17% wobec 8%). Remisję w ocenie endoskopowej oraz wynik badania histopatologicznego w skali Geboesa wynoszący < 2,0 (który wskazuje na brak neutrofili w kryptach lub blaszce właściwej i brak zwiększenia liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (10% wobec 5%).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ból brzucha i parcie na stolec W 12. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (32% wobec 18%) i parcie na stolec (21% wobec 12%). Kwestionariusz choroby zapalnej jelit (IBDQ, ang. inflammatory bowel disease questionnaire) Pacjenci leczeni etrasymodem wykazali większą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 12. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, u pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wyniosły odpowiednio 47,5 i 30,2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań etrasymodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu UC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki doustnej etrasymodu wartości C max i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 0,1 mg do 5 mg). Po podaniu wielokrotnym średnie wartości C max i AUC wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,7 mg do 2 mg. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przy dawkowaniu 2 mg raz na dobę, ze średnią wartością C max wynoszącą 113 ng/ml i AUC tau wynoszącą 2163 h ∙ ng/ml. Szacowany współczynnik kumulacji etrasymodu w stanie stacjonarnym wynosi mniej więcej od 2 do 3 razy. Farmakokinetyka etrasymodu jest podobna u osób zdrowych i osób z UC. Wchłanianie Czas (T max ) do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) po doustnym podaniu etrasymodu w postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 4 godzin (zakres od 2 do 8 godzin).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie etrasymodu jest znaczne, co wynika z jego dużej przenikalności i obserwacji stosunkowo niewielkiej ilości niezmienionego etrasymodu wydalanego z kałem (11,2% podanej dawki znakowanej radioaktywnie). Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu może powodować nieznaczne opóźnienie wchłaniania (mediana T max wzrastała o 2 godziny). Jedzenie nie ma wpływu na parametry ekspozycji na etrasymod (C max i AUC), dlatego etrasymod może być podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Etrasymod ulega dystrybucji do tkanek organizmu przy średniej objętości dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) wynoszącej 66 l. Etrasymod w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (97,9%), przede wszystkim z albuminą, i jest dystrybuowany głównie w osoczu krwi (pełnej), przy czym stosunek zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,7. Metabolizm Etrasymod jest w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) i CYP3A4 (22%), z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2J2.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównym składnikiem krążącym w osoczu jest etrasymod w postaci niezmienionej oraz główne metabolity M3 i M6. Etrasymod ma przeważający (> 90%) udział w farmakologii receptorów S1P. Etrasymod jest silnie metabolizowany przez utlenianie, dehydrogenację i koniugację za pośrednictwem UDP-glukuronylotransferaz (UGT) i sulfotransferaz. Etrasymod nie jest substratem transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ani OCT1/2. Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby produkty lecznicze będące inhibitorami tych transporterów wpływały na farmakokinetykę etrasymodu. Eliminacja Po podaniu doustnym pozorny klirens doustny w stanie stacjonarnym (CL/F) wynosił około 1 l/godz. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) etrasymodu w osoczu wynosi około 30 godzin. Wydalanie Etrasymod jest wydalany głównie przez wątrobę, przy czym 82% całkowitej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskuje się z kałem, a 4,89% z moczem. Etrasymod w postaci niezmienionej był wykrywany wyłącznie w kale (ale nie w moczu).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ etrasymodu na inne produkty lecznicze Badania in vitro wskazują, że przy zalecanej dawce 2 mg raz na dobę istnieje małe prawdopodobieństwo, aby etrasymod wykazywał klinicznie istotny potencjał interakcji z CYP lub transporterami błonowymi. Farmakokinetyka w przypadku szczególnych grup pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż wartości C max i AUC były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Kohorta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obejmowała 2 pacjentów z eGFR ≤ 29 ml/min (nie poddawanych hemodializie) oraz 6 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy przeszli hemodializę przed podaniem etrasymodu. Nie oceniano wpływu hemodializy wykonanej po podaniu etrasymodu. Zaburzenia czynności wątroby Etrasymod jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Całkowite wartości AUC etrasymodu w przypadku badanej pojedynczej dawki wynoszącej 2 mg są odpowiednio o 13%, 29% i 57% wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę etrasymodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat [40 (3,7%) pacjentów było w wieku ≥ 65]. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Masa ciała U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg różnice w masie ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej na etrasymod podawany w dawce 2 mg w stopniu znaczącym klinicznie. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg przewiduje się około 1,5-krotne zwiększenie ekspozycji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etrasymodu. Dzieci i młodzież Analiza farmakokinetyki populacyjnej przewidywała podobną ekspozycję na etrasymod u osób dorosłych i starszych nastolatków (w wieku od 16 do < 18 lat) z UC. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania etrasymodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie ujawniają szczególnego zagrożenia związanego ze stosowaniem etrasymodu u ludzi, z następującym wyjątkiem: w trwających 3 i 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji stanowiącej ≥ 24-krotność ekspozycji u człowieka po dawce zalecanej dla ludzi (ang. recommended human dose , RHD), w oparciu o AUC, obserwowano zmiany w tętnicach lewej komory (hipertrofia/hiperplazja błony środkowej). Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane. Ponadto ekspozycję na najliczniej występujące metabolity ludzkie (M3 i M6) badano wyłącznie u szczurów. Znaczenie dla ludzi jest niepewne. Szkodliwy wpływ na płodność i reprodukcję Etrasymod nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów aż do najwyższej badanej dawki, co stanowi w przybliżeniu 467-krotność marginesu ekspozycji w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi przy RHD w przypadku samców i 21-krotność w przypadku samic.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Codzienne podawanie etrasymodu ciężarnym samicom szczura i królika w okresie organogenezy powodowało utratę zarodka po implantacji, co skutkowało odpowiednio mniejszą liczbą żywych płodów, oraz powodowało wady rozwojowe i zmiany patologiczne narządów zewnętrznych, trzewnych i (lub) szkieletowych płodu przy braku toksycznego działania na organizm matki. Wady rozwojowe obserwowano przy najniższej badanej dawce u szczurów, przy czym wartość AUC w osoczu matki była około 5 razy większa niż u ludzi przy RHD. Ekspozycja przy dawce niepowodującej działań niepożądanych (2 mg/kg/dobę) u królików była około 0,8 razy większa niż u ludzi przy RHD wynoszącej 2 mg/dobę. Po codziennym doustnym podawaniu etrasymodu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji zaobserwowano zmniejszenie średniej masy ciała potomstwa, niższą żywotność potomstwa oraz zmniejszoną płodność i zdolności reprodukcyjne (mniejszą liczbę zagnieżdżeń oraz większą utratę zarodków przed implantacją) u potomstwa F1.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ekspozycja w osoczu (AUC) u matek przy najmniejszej badanej dawce była równoważna (1,1-krotność) ekspozycji u ludzi przy RHD. Etrasymod wykryto w osoczu potomstwa F1, co wskazuje na ekspozycję poprzez mleko karmiącej matki.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Otoczka tabletki Lak glinowy błękitu brylantowego FCF (E133) Lak glinowy indygokarminy (E132) Lak glinowy tartrazyny (E102) Makrogol 4000 (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową nakrętką, ze środkiem osuszającym zintegrowanym bezpośrednio z nakrętką. Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry aluminiowe laminowane folią z orientowanego poliamidu (oPA) i ze zintegrowaną warstwą osuszającą (HDPE/LDPE), z podkładem papier/aluminium/LDPE. Opakowanie zawiera 28 lub 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dawkowanie
Dni 1.–4. 0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7. 0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później 0,92 mg raz na dobę
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dawkowanie
Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dawkowanie
Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przeciwwskazania
 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia ozanimodem Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. (patrz punkt 4.2). Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta- adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek beta-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 55 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:  częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń na minutę;  częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić;  w EKG wykonanym po 6 godzinach od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia;  odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie;  pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki beta-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię;  pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu. Czynność wątroby U pacjentów otrzymujących ozanimod może wystąpić zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie. W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN leczenie ozanimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć tylko wtedy, gdy wartości aminotransferaz wątrobowych ulegną normalizacji.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie immunosupresyjne Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku (patrz punkt 4.3). Zakażenia Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do około 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów < 0,2 × 10 9 /l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 × 10 9 /l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 miesięcy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym ozanimodem, oraz innymi lekami na stwardnienie rozsiane oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. Szczepienia Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nowotwory skóry U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem ß-1a (0,1%; 1 pacjent). W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk plamki żółtej Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod (patrz punkt 4.8), u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) PRES charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem β-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Działanie na układ oddechowy Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase , MAO) lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem (patrzy punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego przerwaniu (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Specjalne środki ostrozności
Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego (efekt z odbicia) po przerwaniu leczenia ozanimodem Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość wystąpienia takich stanów po przerwaniu leczenia ozanimodem. Pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów możliwego ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) na ozanimod Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037). Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 47% do 69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na ozanimod Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ ozanimodu na produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. leki beta-adrenolityczne lub blokery kanału wapniowego) U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). Szczepienie W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać ich stosowania w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe leki immunosupresyjne Nie należy podawać jednocześnie leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych z powodu ryzyka działania addycyjnego na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że sfingozyno-1–fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy (patrz punkt 5.3). W konsekwencji, produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktu leczniczego Zeposia należy przerwać na 3 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Zeposia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) w kontrolowanych okresach badań klinicznych stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych są: zapalenie nosogardzieli, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (GGT). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ozanimodem według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class , SOC) i częstości występowania dla wszystkich działań niepożądanych. W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2.: Podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardzieli
Często Zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych*, półpasiec, opryszczka pospolita
Rzadko Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy
Zaburzenia oka Niezbyt często Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca Często Bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze*†, hipotonia ortostatyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy,zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
*Co najmniej jedno z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. † Obejmuje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (patrz punkt 4.4). **U pacjentów z istniejącymi już wcześniej czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). ***W tym zmniejszenie parametrów w badaniach czynnościowych płuc, nieprawidłowy wynik spirometrii, zmniejszenie natężonej pojemności życiowej, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 miesięcy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Bradyarytmia Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5. godzinie w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6. godzinie. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Po dniu 1.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem β-1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy odnotowywano po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg). Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Przełom nadciśnieniowy wystąpił u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 × 10 9 /l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 × 10 9 /l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem. Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (0,8%) była podobna. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%). Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. Zakażenia wirusem opryszczki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego. Układ oddechowy Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. miesiącu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon ß-1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA38 Mechanizm działania Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. sphingosine 1-phosphate , S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P 2 , S1P 3 , ani S1P 4 . W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 .. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do jelita.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów (patrz punkt 5.2). U ludzi około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 miesięcy do około 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 10 9 /l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do wartości z prawidłowego zakresu wynosiła około 30 dni, przy czym u około 80% do 90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zmniejszenie ilości kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP) U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się przez cały okres podtrzymujący. Częstość akcji i rytm serca Ozanimod może powodować przejściowe zmniejszenie częstości akcji serca w momencie rozpoczęcia podawania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją wewnętrznie rektyfikowanych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
G-protein-coupled inwardly rectifying potassium , GIRK) na drodze stymulacji receptorów S1P 1 przez ozanimod i jego aktywne metabolity, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maksymalne działanie na częstość akcji serca obserwuje się w ciągu 5 godzin po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P 1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Możliwość wydłużenia odstępu QT W przekrojowym, randomizowanym, kontrolowanym pozytywnie i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki obejmującego podawanie 0,23 mg na dobę przez 4 dni, 0,46 mg na dobę przez 3 dni, 0,92 mg na dobę przez 3 dni oraz 1,84 mg na dobę przez 4 dni u zdrowych ochotników nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc, jak wykazano za pomocą górnej granicy jednostronnego 95-proc.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
przedziału ufności (ang. confidence interval , CI) wynoszącej poniżej 10 ms. Analiza QTc/ stężenie dla ozanimodu i głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037, z zastosowaniem danych z innego badania fazy I, wykazała górną granicę 95% przedziału ufności dla modelowego QTc (skorygowanego względem placebo i punktu wyjściowego) poniżej 10 ms przy maksymalnym stężeniu uzyskanym dla dawek ozanimodu ≥ 0,92 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stwardnienie rozsiane Ozanimod był oceniany w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w grupach równoległych, kontrolowanych substancją czynną o podobnym schemacie badania i punktach końcowych, u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie 1 – SUNBEAM było 1-rocznym badaniem, w którym pacjenci kontynuowali przypisane leczenie po upłynięciu 12. miesiąca do czasu, gdy ostatni włączony pacjent ukończył badanie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 2 – RADIANCE było badaniem 2-letnim. Dawka ozanimodu wynosiła 0,92 mg i 0,46 mg i była podawana doustnie raz na dobę, przy czym dawkę początkową 0,23 mg podawano w dniach 1.–4., następnie zwiększano ją do 0,46 mg w dniach 5.–7., po czym podawano przypisaną dawkę w dniu 8. i w kolejnych dniach. Dawka interferonu β-1a, tj. czynnej substancji porównawczej, wynosiła 30 μg i była podawana domięśniowo raz na tydzień. Do obydwu badań włączono pacjentów z aktywną chorobą, definiowaną jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu w poprzednim roku lub jednego rzutu w ciągu ostatnich dwóch lat z potwierdzeniem co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu po podaniu gadolinu, którzy w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) uzyskali wynik od 0 do 5 punktów. Ocenę neurologiczną przeprowadzano w punkcie wyjściowym, co 3 miesiące oraz w momencie podejrzenia rzutu choroby.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie MRI przeprowadzano w punkcie wyjściowym (Badanie 1 i 2), po 6 miesiącach (SUNBEAM), po roku (Badanie 1 i 2) i po 2 latach (RADIANCE). Pierwszorzędowym punktem końcowym obydwu badań SUNBEAM i RADIANCE był roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate , ARR) w okresie leczenia (minimum 12 miesięcy) w przypadku badania SUNBEAM i 24 miesiące w przypadku badania RADIANCE. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: 1) liczbę nowych lub powiększających się hiperintensywnych zmian w badaniu MRI w obrazach T2-zależnych w 12. i 24. miesiącu; 2) liczbę zmian w badaniu MRI ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych w 12. i 24. miesiącu oraz 3) czas do potwierdzenia progresji niesprawności zdefiniowanej jako co najmniej 1-punktowy wzrost punktacji w stosunku do punktu wyjściowego w skali EDSS utrzymujący się przez 12 tygodni. Potwierdzoną progresję niesprawności oceniano prospektywnie w analizie zbiorczej Badania 1 i Badania 2.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SUNBEAM 1346 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 448); badanie ukończyło 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 92% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. W badaniu RADIANCE 1313 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 441); badanie ukończyło 90% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 85% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 85% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Średnia wieku pacjentów włączonych do tych 2 badań wynosiła 35,5 roku (zakres 18–55), 67% z nich było płci żeńskiej, średni czas od wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego wynosił 6,7 roku.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wyniku w skali EDSS w punkcie wyjściowym wynosiła 2,5; około jedna trzecia pacjentów była leczona lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy , DMT), głównie interferonem lub octanem glatirameru. W punkcie wyjściowym średnia liczba rzutów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a u 45% pacjentów występowała jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych (średnia 1,7). Wyniki badań SUNBEAM i RADIANCE przedstawiono w Tabeli 3. Skuteczność wykazano dla 0,92 mg ozanimodu z zależnością „dawka-efekt” zaobserwowaną dla punktów końcowych badania przedstawionych w Tabeli 3. W przypadku dawki 0,46 mg skuteczność wykazano z mniejszą pewnością, gdyż nie stwierdzono istotnego wpływu tej dawki w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania RADIANCE wobec preferowanej strategii ujemnego modelu dwumianowego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Kluczowe punkty końcowe kliniczne i dotyczące MRI u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego z Badania 1 – SUNBEAM i Badania 2 – RADIANCE

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe SUNBEAM(≥ 1 rok)* RADIANCE(2 lata)
Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448)% Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441)%
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względne zmniejszenie 0,181 0,350 0,172 0,276
48% (p < 0,0001) 38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów** 78%(p = 0,0002)1 66% 76%(p = 0,0012)1 64%
Odsetek pacjentówz 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka(95% CI)Odsetek pacjentówz 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2#Współczynnik ryzyka (95% CI) 7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a0,95 (0,679; 1,330)5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnychw obrazach T2-zależnych na badanie MRI3Względne zmniejszenie 1,465 2,836 1,835 3,183
48% (p < 0,0001) 42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuw obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie 0,160 0,433 0,176 0,373
63% (p < 0,0001) 53% (p < 0,0006)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Średni czas trwania wynosił 13,6 miesiąca. ** Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w testach hierarchicznych ani skorygowana względem porównań wielokrotnych. † Progresja niesprawności zdefiniowana jako 1-punktowy wzrost punktacji w skali EDSS potwierdzony 3 miesiące lub 6 miesięcy później # W analizie post hoc 6-miesięcznej CDP (ang. confirmed cisability crogression , CDP) z uwzględnieniem danych z otwartego badania przedłużonego (Badanie 3) ustalono wartość HR (95% CI) równą 1,040 (0,730–1,482). 1. Test log-rank 2. Prospektywna zbiorcza analiza Badania 1 i 2 3. W ciągu 12 miesięcy w przypadku Badania 1 i w ciągu 24 miesięcy w przypadku Badania 2 4. Po 12 miesiącach w przypadku Badania 1 i po 24 miesiącach w przypadku Badania 2 W badaniach SUNBEAM i RADIANCE leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg prowadziło do zmniejszenia średniej procentowej zmiany znormalizowanej objętości mózgu w stosunku do punktu wyjściowego w porównaniu z leczeniem podawanym domięśniowo interferonem beta-1a (odpowiednio -0,41% w porównaniu z -0,61% oraz -0,71% w porównaniu z -0,94%, nominalna wartość p < 0,0001 dla obu badań).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań włączano pacjentów nieotrzymujących w przeszłości DMT oraz wcześniej leczonych pacjentów z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonych w badaniach obrazowych. Analizy post hoc populacji pacjentów o różnych wyjściowych poziomach aktywności choroby, w tym z chorobą aktywną i wysoce aktywną, wykazały, że skuteczność ozanimodu w zakresie punktów końcowych dotyczących miar klinicznych i wyników badań obrazowych była zgodna z obserwowaną w populacji ogólnej. Dane długoterminowe Pacjenci, którzy ukończyli badania fazy III SUNBEAM i RADIANCE, mogli zostać włączeni do otwartego badania przedłużonego (Badanie 3 – DAYBREAK). Spośród 751 pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg i leczonej przez okres do 3 lat, (skorygowany) roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,124 po drugim roku leczenia.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozanimodu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych [TRUENORTH-I (okres indukcyjny) i TRUENORTH-M (okres podtrzymujący)], z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg lub grupy placebo. W trakcie leczenia trwającego łącznie 52 tygodnie, po 10-tygodniowym okresie indukcyjnym (TRUENORTH-I) następował 42-tygodniowy, randomizowany okres podtrzymujący z odstawieniem (TRUENORTH-M). W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ozanimod podawano w monoterapii (tj. bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym w punkcie wyjściowym badania (tydzień 0.) jako wynik w skali Mayo od 6 do 12, z wynikiem w podskali endoskopowej Mayo ≥ 2. TRUENORTH-I (badanie indukcyjne) W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano albo do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg podawany doustnie raz na dobę (n = 429) albo do grupy placebo (n = 216), rozpoczynając od dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci otrzymywali jednocześnie aminosalicylany (np. 71% otrzymywało mesalazynę a 13% sulfasalazynę) i (lub) doustnie kortykosteroidy (33%) w stałej dawce przed okresem indukcyjnym i w jego trakcie. U 30% pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja blokerów TNF.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród tych pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi, 63% otrzymywało co najmniej dwa lub więcej leków biologicznych, w tym blokery TNF; u 36% nie wystąpiła odpowiedź na co najmniej jeden bloker TNF; 65% utraciło odpowiedź na bloker TNF; 47% otrzymało bloker receptora integryny (np. wedolizumab). U 41% pacjentów nie wystąpiła odpowiedź i (lub) wystąpiła nietolerancja immunomodulatorów. Wyjściowo mediana wyniku w skali Mayo wynosiła 9, przy czym u 65% pacjentów była mniejsza lub równa 9, a u 35% była większa niż 9. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 10. tygodniu, a głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w 10. tygodniu były: odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i wygojenie błony śluzowej. Jak przedstawiono w Tabeli 4., znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem osiągnął remisję kliniczną, odpowiedź kliniczną, poprawę endoskopową i wygojenie błony śluzowej w tygodniu 10. w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie indukcyjnym TRUENORTH-I (w tygodniu 10.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 429) Placebo (N = 216) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja klinicznab 79 18% 13 6% 12%(7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 66/299 22% 10/151 7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 13/130 10% 3/65 5%
Odpowiedź klinicznac 205 48% 56 26% 22%(14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 157/299 53% 44/151 29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 48/130 37% 12/65 19%
Poprawa endoskopowad 117 27% 25 12% 16%(9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 97/299 32% 18/151 12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 20/130 15% 7/65 11%
Wygojenie błony śluzoweje 54 13% 8 4% 9%(4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 47/299 16% 6/151 4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 7/130 5% 2/65 3%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według wcześniejszej ekspozycji na blokery TNF i stosowania kortykosteroidów w punkcie wyjściowym badania). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości śluzówki.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako wynik endoskopowy w skali Mayo o ≤ 1 punkt bez kruchości z remisją histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej). f p < 0,0001. g p < 0,001. Podskala krwawienia z odbytu i podskala częstości wypróżnień Zmniejszenie oceny w podskali krwawienia z odbytu i podskali częstości wypróżnień zaobserwowano już w 2. tygodniu (tj. 1 tydzień po zakończeniu wymaganego 7-dniowego okresu dostosowania dawki) u pacjentów leczonych ozanimodem. U liczbowo istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję objawową, zdefiniowaną jako ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1, a także zmniejszenie wyjściowej oceny o ≥ 1 punkt, w przypadku stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg w porównaniu z placebo w tygodniu 5.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(odpowiednio: 27% i 15%) oraz tygodniu 10. okresu indukcji (odpowiednio: 37,5% i 18,5%). U pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku w podskali częstości wypróżnień i (lub) podskali krwawienia z odbytu o co najmniej 1 punkt w stosunku do punktu wyjściowego, lecz którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji klinicznej w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I, stwierdzono zwiększony odsetek remisji objawowej po dodatkowych 5 tygodniach leczenia ozanimodem – 21% (26/126). U tych pacjentów obserwowano dalszy wzrost odsetka remisji objawowej w trakcie dodatkowych 46 tygodni leczenia – 50% (41/82). TRUENORTH-M (badanie dotyczące leczenia podtrzymującego) Warunkiem zakwalifikowania się pacjenta do randomizacji do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego (TRUENORTH-M) było przyjmowanie ozanimodu w dawce 0,92 mg i uzyskanie odpowiedzi klinicznej w 10. tygodniu okresu indukcji.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów rekrutowano albo z grupy biorącej udział w badaniu TRUENORTH-I, albo z grupy, która otrzymywała ozanimod w dawce 0,92 mg w ramach otwartej próby. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani metodą podwójnie ślepej próby (1:1) do dwóch grup: otrzymujących przez 42 tygodnie ozanimod w dawce 0,92 mg (n = 230) lub placebo (n = 227). Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie, co obejmowało okres indukcyjny i okres podtrzymujący. Oceny skuteczności dokonano w 52. tygodniu. Dawka jednocześnie stosowanych aminosalicylanów musiała pozostać stała do 52. tygodnia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy musieli zmniejszyć ich dawkę po rozpoczęciu okresu leczenia podtrzymującego. W momencie włączenia do badania 35% pacjentów było w remisji klinicznej, 29% pacjentów stosowało kortykosteroidy, a 31% pacjentów było już wcześniej leczonych blokerami TNF. Jak pokazano w Tabeli 5., pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 52. tygodniu.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 52. były: odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną, poprawa endoskopowa, utrzymanie się remisji klinicznej w tygodniu 52. w podgrupie pacjentów z remisją w tygodniu 10., remisja kliniczna bez kortykosteroidów, wygojenie błony śluzowej i trwała remisja kliniczna. Tabela 5.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego TRUENORTH-M (w tygodniu 52.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja klinicznab 85 37% 42 19% 19%(10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 63/154 41% 35/158 22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 22/76 29% 7/69 10%
Odpowiedź klinicznac 138 60% 93 41% 19%(10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 96/154 62% 76/158 48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 42/76 55% 17/69 25%
Poprawa endoskopowad 105 46% 60 26% 19%(11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 77/154 50% 48/158 30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 28/76 37% 12/69 17%
Utrzymanie remisji klinicznej w52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue 41/79 52% 22/75 29% 24%(9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 37/64 58% 19/58 33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 4/15 27% 3/17 18%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja bez kortykosteroidówf 73 32% 38 17% 15%(7,8; 22,6)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 55/154 36% 31/158 20%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 18/76 24% 7/69 10%
Wygojenie błony śluzowejg 68 30% 32 14% 16%(8,2; 22,9)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 51/154 33% 28/158 18%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 17/76 22% 4/69 6%
Trwała remisja klinicznah 41 18% 22 10% 8%(2,8; 13,6)l
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 37/154 24% 19/158 12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 4/76 5% 3/69 4%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według remisji klinicznej i jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w 10. tygodniu). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako: zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej, z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Utrzymanie remisji zdefiniowane jako remisja kliniczna w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów, u których remisja kliniczna wystąpiła w 10. tygodniu.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Remisja kliniczna bez kortykosteroidów zdefiniowana jako remisja kliniczna w 52. tygodniu po odstawieniu kortykosteroidów na ≥ 12 tygodni. g Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości i remisja histologiczna (zdefiniowana jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) h Trwała remisja kliniczna zdefiniowana jako remisja kliniczna w 10. i 52. tygodniu u wszystkich pacjentów, którzy weszli w okres podtrzymujący. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Wygojenie błony śluzowej bez kortykosteroidów i remisja objawowa bez kortykosteroidów (dwukomponentowa) U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych w sposób ciągły ozanimodem w dawce 0,92 mg w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy placebo uzyskano remisję objawową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 42,2% i 30,4% − oraz poprawę endoskopową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 40,0% i 23,3% − w tygodniu 52.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Remisja histologiczna w 10. i 52. tygodniu Remisję histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 punktu) oceniano w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I i w 52. tygodniu badania TRUENORTH-M. W 10. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg osiągnął remisję histologiczną (18%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7%). W 52. tygodniu obserwowano utrzymanie remisji histologicznej ze znacznie większym odsetkiem pacjentów z remisją w grupie leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg (34%) niż w grupie placebo (16%). Dane długoterminowe Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej pod koniec okresu indukcji, utracili odpowiedź w okresie leczenia podtrzymującego lub ukończyli badanie TRUENORTH, kwalifikowali się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym (OLE) i otrzymywali ozanimod w dawce 0,92 mg.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów włączonych do OLE remisja kliniczna, odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i remisja objawowa utrzymywały się na ogół do 142. tygodnia. W czasie tego badania rozszerzonego nie pojawiły się nowe zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 22 miesiące). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ozanimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych aktywnych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 co lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5- do 1-krotności zalecanej dawki). Po podaniu dawek wielokrotnych za około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Po doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę u pacjentów z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego średnia geometryczna [współczynnik wariancji (CV%)] C max i AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4 223 pg*h/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz odpowiednio 6 378 pg/ml (48,4%) i 13 2861 pg*h/ml (45,6%) dla CC112273.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max i AUC 0-24h dla CC1084037 stanowi około 20% wartości tych parametrów dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 odnoszą się również do CC1084037, ponieważ są one wzajemnie przemieniającymi się metabolitami. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wchłanianie T max ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. T max CC112273 wynosi około 10 godzin. Podanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod (C max i AUC). Dlatego też ozanimod można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji ozanimodu (Vz/F) wynosiła 5 590 l (27%), co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji do tkanek. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98,2%.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w około 99,8% i 99,3%. Metabolizm Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), izoformy 3A4 i 1A1 cytochromu P450 (CYP) oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że monoaminooksydaza B (MAO-B) jest odpowiedzialna za powstanie CC112273 (za pośrednictwem pośredniego aktywnego metabolitu o mniejszym znaczeniu RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Eliminacja Średni (CV%) pozorny klirens po doustnym podaniu ozanimodu wynosił około 192 l/godz. (37%). Średni (CV%) okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił około 2. Modelowany średni (CV%) skuteczny okres półtrwania (t 1/2 ) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim (CV%) czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 45 dni (45%) i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 16 (101%), co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny t 1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg [ 14 C]-ozanimodu stwierdzono odpowiednio około 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,23 mg ozanimodu, ekspozycja (AUC last ) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio około 27% większa i 23% mniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (n = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (n = 8).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie tego badania można sądzić, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach z dawką pojedynczą i wielokrotną u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby łagodne lub umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC 0-last metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie od 99,64% do 129,74% w stosunku do zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC) na metabolit CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% większa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% większa niż u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 45 lat. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Dane dotyczące podawania ozanimodu dzieciom i młodzieży (< 18 lat) nie są dostępne.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy (do 4 tygodni), szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 39 tygodni) stosowanie ozanimodu wyraźnie wpływało na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia limfatyczna i zmniejszona odpowiedź przeciwciał) oraz prowadziło do zwiększenia masy płuc i częstości występowania nacieków z komórek jednojądrowych w pęcherzykach płucnych, co jest zgodne z jego główną aktywnością wobec receptorów S1P 1 (patrz punkt 5.1). W badaniach przewlekłej toksyczności przy stężeniach niewywołujących dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) ekspozycja systemowa na główne aktywne i trwałe metabolity obecne w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi, tj. CC112273 i CC1084037 (patrz punkt 5.2), a nawet na całkowite stężenie substancji czynnych krążących w organizmie u ludzi (ozanimod w połączeniu z wspomnianymi metabolitami) była mniejsza niż ekspozycja systemowa oczekiwana u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę ozanimodu stosowaną u ludzi wynoszącą 0,92 mg.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność i rakotwórczość Ozanimod i jego główne aktywne metabolity występujące u ludzi nie wykazywały działania genotoksycznego in vitro ani in vivo . Ozanimod oceniono w kierunku rakotwórczości w 6-miesięcznym teście biologicznym na myszach Tg.rasH2 i dwuletnim teście biologicznym na szczurach. W dwuletnim teście biologicznym na szczurach nie stwierdzono występowania guzów związanym z leczeniem dla żadnej wielkości dawki ozanimodu. Jednakże ekspozycja na metabolity po największej badanej dawce stanowiła 62% ekspozycji u ludzi w przypadku CC112273 i 18% ekspozycji u ludzi w przypadku CC1084037 po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. W 6-miesięcznym badaniu na myszach Tg.rasH2 obserwowano statystycznie istotne i związane z dawką zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych (hemangiosarcoma).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po małej dawce (8 mg/kg/dobę) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych u samców, a po średniej i dużej dawce (25 mg/kg/dobę i 80 mg/kg/dobę) zarówno u samców, jak i samic, w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. W przeciwieństwie do szczurów i ludzi działanie agonistyczne mysiego receptora S1P 1 prowadzi do utrzymującej się produkcji łożyskowego czynnika wzrostu 2 (ang. placental growth factor 2 , PLGF2), a następnie ciągłych mitoz w komórkach nabłonkowych naczyń, potencjalnie prowadząc do rozwoju swoistych dla gatunku mięsaków naczyń krwionośnych obserwowanych w przypadku stosowania agonistów S1P 1 . Stąd działanie agonistyczne receptora S1P 1 związane z występowaniem mięsaków naczyń krwionośnych u myszy może być swoiste dla gatunku i nie mieć wartości predykcyjnej w kontekście ryzyka u ludzi. W badaniu na myszach Tg.rasH2 nie występowały inne guzy związane z leczeniem po żadnej z dawek.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla najmniejszej badanej dawki ekspozycja u myszy Tg.rasH2 na dwa główne aktywne metabolitów występujące w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi wynosiła w przypadku CC112273 2,95-krotność, a w przypadku CC1084037 1,4-krotność ekspozycji u ludzi po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. Działanie toksyczne na reprodukcję Ozanimod nie miał żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet przy maksymalnie około 150-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie (ozanimod wraz z metabolitami CC112273 i CC1084037) dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u ludzi wynoszącej 0,92 mg. Leczenie matki ozanimodem miało niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, z małymi marginesami bezpieczeństwa (szczury), określanymi na podstawie porównania całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie, lub bez marginesów bezpieczeństwa (króliki), rezultatem czego była śmiertelność zarodków i działanie teratogenne (uogólniony obrzęk/puchlina i nieprawidłowe umiejscowienie jąder u szczurów, nieprawidłowe umiejscowienie kręgów ogonowych oraz malformacje dużych naczyń u królików).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany naczyniowe u szczurów i królików są zgodne ze spodziewanymi dla farmakologii S1P 1 . Podawanie ozanimodu w dawkach do 5,6-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie nie miało wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u człowieka wynoszącej 0,92 mg. Ozanimod i metabolity były obecne w mleku szczurów.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Zeposia 0,92 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poli(chlorku winylu) (PVC)/ polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/ folii aluminiowej. Opakowanie rozpoczynające leczenie: Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Wielkość opakowania: 7 kapsułek twardych (4 × 0,23 mg; 3 × 0,46 mg).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie podtrzymujące leczenie: Zeposia 0,92 mg Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dawkowanie
Dni 1.–4. 0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7. 0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później 0,92 mg raz na dobę
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dawkowanie
Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dawkowanie
Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przeciwwskazania
 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia ozanimodem Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. (patrz punkt 4.2). Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta- adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek beta-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 55 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:  częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń na minutę;  częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić;  w EKG wykonanym po 6 godzinach od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia;  odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie;  pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki beta-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię;  pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu. Czynność wątroby U pacjentów otrzymujących ozanimod może wystąpić zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie. W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN leczenie ozanimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć tylko wtedy, gdy wartości aminotransferaz wątrobowych ulegną normalizacji.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie immunosupresyjne Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku (patrz punkt 4.3). Zakażenia Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do około 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów < 0,2 × 10 9 /l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 × 10 9 /l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 miesięcy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym ozanimodem, oraz innymi lekami na stwardnienie rozsiane oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. Szczepienia Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nowotwory skóry U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem ß-1a (0,1%; 1 pacjent). W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk plamki żółtej Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod (patrz punkt 4.8), u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) PRES charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem β-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Działanie na układ oddechowy Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase , MAO) lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem (patrzy punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego przerwaniu (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Specjalne środki ostrozności
Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego (efekt z odbicia) po przerwaniu leczenia ozanimodem Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość wystąpienia takich stanów po przerwaniu leczenia ozanimodem. Pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów możliwego ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) na ozanimod Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037). Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 47% do 69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na ozanimod Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ ozanimodu na produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. leki beta-adrenolityczne lub blokery kanału wapniowego) U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). Szczepienie W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać ich stosowania w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe leki immunosupresyjne Nie należy podawać jednocześnie leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych z powodu ryzyka działania addycyjnego na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że sfingozyno-1–fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy (patrz punkt 5.3). W konsekwencji, produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktu leczniczego Zeposia należy przerwać na 3 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Zeposia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) w kontrolowanych okresach badań klinicznych stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych są: zapalenie nosogardzieli, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (GGT). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ozanimodem według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class , SOC) i częstości występowania dla wszystkich działań niepożądanych. W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2.: Podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardzieli
Często Zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych*, półpasiec, opryszczka pospolita
Rzadko Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy
Zaburzenia oka Niezbyt często Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca Często Bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze*†, hipotonia ortostatyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy,zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
*Co najmniej jedno z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. † Obejmuje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (patrz punkt 4.4). **U pacjentów z istniejącymi już wcześniej czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). ***W tym zmniejszenie parametrów w badaniach czynnościowych płuc, nieprawidłowy wynik spirometrii, zmniejszenie natężonej pojemności życiowej, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 miesięcy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Bradyarytmia Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5. godzinie w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6. godzinie. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Po dniu 1.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem β-1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy odnotowywano po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg). Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Przełom nadciśnieniowy wystąpił u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 × 10 9 /l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 × 10 9 /l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem. Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (0,8%) była podobna. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%). Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. Zakażenia wirusem opryszczki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego. Układ oddechowy Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. miesiącu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon ß-1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA38 Mechanizm działania Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. sphingosine 1-phosphate , S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P 2 , S1P 3 , ani S1P 4 . W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 .. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do jelita.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów (patrz punkt 5.2). U ludzi około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 miesięcy do około 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 10 9 /l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do wartości z prawidłowego zakresu wynosiła około 30 dni, przy czym u około 80% do 90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zmniejszenie ilości kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP) U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się przez cały okres podtrzymujący. Częstość akcji i rytm serca Ozanimod może powodować przejściowe zmniejszenie częstości akcji serca w momencie rozpoczęcia podawania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją wewnętrznie rektyfikowanych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
G-protein-coupled inwardly rectifying potassium , GIRK) na drodze stymulacji receptorów S1P 1 przez ozanimod i jego aktywne metabolity, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maksymalne działanie na częstość akcji serca obserwuje się w ciągu 5 godzin po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P 1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Możliwość wydłużenia odstępu QT W przekrojowym, randomizowanym, kontrolowanym pozytywnie i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki obejmującego podawanie 0,23 mg na dobę przez 4 dni, 0,46 mg na dobę przez 3 dni, 0,92 mg na dobę przez 3 dni oraz 1,84 mg na dobę przez 4 dni u zdrowych ochotników nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc, jak wykazano za pomocą górnej granicy jednostronnego 95-proc.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
przedziału ufności (ang. confidence interval , CI) wynoszącej poniżej 10 ms. Analiza QTc/ stężenie dla ozanimodu i głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037, z zastosowaniem danych z innego badania fazy I, wykazała górną granicę 95% przedziału ufności dla modelowego QTc (skorygowanego względem placebo i punktu wyjściowego) poniżej 10 ms przy maksymalnym stężeniu uzyskanym dla dawek ozanimodu ≥ 0,92 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stwardnienie rozsiane Ozanimod był oceniany w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w grupach równoległych, kontrolowanych substancją czynną o podobnym schemacie badania i punktach końcowych, u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie 1 – SUNBEAM było 1-rocznym badaniem, w którym pacjenci kontynuowali przypisane leczenie po upłynięciu 12. miesiąca do czasu, gdy ostatni włączony pacjent ukończył badanie.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie 2 – RADIANCE było badaniem 2-letnim. Dawka ozanimodu wynosiła 0,92 mg i 0,46 mg i była podawana doustnie raz na dobę, przy czym dawkę początkową 0,23 mg podawano w dniach 1.–4., następnie zwiększano ją do 0,46 mg w dniach 5.–7., po czym podawano przypisaną dawkę w dniu 8. i w kolejnych dniach. Dawka interferonu β-1a, tj. czynnej substancji porównawczej, wynosiła 30 μg i była podawana domięśniowo raz na tydzień. Do obydwu badań włączono pacjentów z aktywną chorobą, definiowaną jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu w poprzednim roku lub jednego rzutu w ciągu ostatnich dwóch lat z potwierdzeniem co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu po podaniu gadolinu, którzy w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) uzyskali wynik od 0 do 5 punktów. Ocenę neurologiczną przeprowadzano w punkcie wyjściowym, co 3 miesiące oraz w momencie podejrzenia rzutu choroby.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie MRI przeprowadzano w punkcie wyjściowym (Badanie 1 i 2), po 6 miesiącach (SUNBEAM), po roku (Badanie 1 i 2) i po 2 latach (RADIANCE). Pierwszorzędowym punktem końcowym obydwu badań SUNBEAM i RADIANCE był roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate , ARR) w okresie leczenia (minimum 12 miesięcy) w przypadku badania SUNBEAM i 24 miesiące w przypadku badania RADIANCE. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: 1) liczbę nowych lub powiększających się hiperintensywnych zmian w badaniu MRI w obrazach T2-zależnych w 12. i 24. miesiącu; 2) liczbę zmian w badaniu MRI ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych w 12. i 24. miesiącu oraz 3) czas do potwierdzenia progresji niesprawności zdefiniowanej jako co najmniej 1-punktowy wzrost punktacji w stosunku do punktu wyjściowego w skali EDSS utrzymujący się przez 12 tygodni. Potwierdzoną progresję niesprawności oceniano prospektywnie w analizie zbiorczej Badania 1 i Badania 2.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SUNBEAM 1346 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 448); badanie ukończyło 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 92% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. W badaniu RADIANCE 1313 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 441); badanie ukończyło 90% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 85% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 85% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Średnia wieku pacjentów włączonych do tych 2 badań wynosiła 35,5 roku (zakres 18–55), 67% z nich było płci żeńskiej, średni czas od wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego wynosił 6,7 roku.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wyniku w skali EDSS w punkcie wyjściowym wynosiła 2,5; około jedna trzecia pacjentów była leczona lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy , DMT), głównie interferonem lub octanem glatirameru. W punkcie wyjściowym średnia liczba rzutów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a u 45% pacjentów występowała jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych (średnia 1,7). Wyniki badań SUNBEAM i RADIANCE przedstawiono w Tabeli 3. Skuteczność wykazano dla 0,92 mg ozanimodu z zależnością „dawka-efekt” zaobserwowaną dla punktów końcowych badania przedstawionych w Tabeli 3. W przypadku dawki 0,46 mg skuteczność wykazano z mniejszą pewnością, gdyż nie stwierdzono istotnego wpływu tej dawki w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania RADIANCE wobec preferowanej strategii ujemnego modelu dwumianowego.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3.: Kluczowe punkty końcowe kliniczne i dotyczące MRI u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego z Badania 1 – SUNBEAM i Badania 2 – RADIANCE

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe SUNBEAM(≥ 1 rok)* RADIANCE(2 lata)
Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448)% Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441)%
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względne zmniejszenie 0,181 0,350 0,172 0,276
48% (p < 0,0001) 38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów** 78%(p = 0,0002)1 66% 76%(p = 0,0012)1 64%
Odsetek pacjentówz 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka(95% CI)Odsetek pacjentówz 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2#Współczynnik ryzyka (95% CI) 7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a0,95 (0,679; 1,330)5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnychw obrazach T2-zależnych na badanie MRI3Względne zmniejszenie 1,465 2,836 1,835 3,183
48% (p < 0,0001) 42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuw obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie 0,160 0,433 0,176 0,373
63% (p < 0,0001) 53% (p < 0,0006)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Średni czas trwania wynosił 13,6 miesiąca. ** Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w testach hierarchicznych ani skorygowana względem porównań wielokrotnych. † Progresja niesprawności zdefiniowana jako 1-punktowy wzrost punktacji w skali EDSS potwierdzony 3 miesiące lub 6 miesięcy później # W analizie post hoc 6-miesięcznej CDP (ang. confirmed cisability crogression , CDP) z uwzględnieniem danych z otwartego badania przedłużonego (Badanie 3) ustalono wartość HR (95% CI) równą 1,040 (0,730–1,482). 1. Test log-rank 2. Prospektywna zbiorcza analiza Badania 1 i 2 3. W ciągu 12 miesięcy w przypadku Badania 1 i w ciągu 24 miesięcy w przypadku Badania 2 4. Po 12 miesiącach w przypadku Badania 1 i po 24 miesiącach w przypadku Badania 2 W badaniach SUNBEAM i RADIANCE leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg prowadziło do zmniejszenia średniej procentowej zmiany znormalizowanej objętości mózgu w stosunku do punktu wyjściowego w porównaniu z leczeniem podawanym domięśniowo interferonem beta-1a (odpowiednio -0,41% w porównaniu z -0,61% oraz -0,71% w porównaniu z -0,94%, nominalna wartość p < 0,0001 dla obu badań).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań włączano pacjentów nieotrzymujących w przeszłości DMT oraz wcześniej leczonych pacjentów z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonych w badaniach obrazowych. Analizy post hoc populacji pacjentów o różnych wyjściowych poziomach aktywności choroby, w tym z chorobą aktywną i wysoce aktywną, wykazały, że skuteczność ozanimodu w zakresie punktów końcowych dotyczących miar klinicznych i wyników badań obrazowych była zgodna z obserwowaną w populacji ogólnej. Dane długoterminowe Pacjenci, którzy ukończyli badania fazy III SUNBEAM i RADIANCE, mogli zostać włączeni do otwartego badania przedłużonego (Badanie 3 – DAYBREAK). Spośród 751 pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg i leczonej przez okres do 3 lat, (skorygowany) roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,124 po drugim roku leczenia.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozanimodu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych [TRUENORTH-I (okres indukcyjny) i TRUENORTH-M (okres podtrzymujący)], z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg lub grupy placebo. W trakcie leczenia trwającego łącznie 52 tygodnie, po 10-tygodniowym okresie indukcyjnym (TRUENORTH-I) następował 42-tygodniowy, randomizowany okres podtrzymujący z odstawieniem (TRUENORTH-M). W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ozanimod podawano w monoterapii (tj. bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym w punkcie wyjściowym badania (tydzień 0.) jako wynik w skali Mayo od 6 do 12, z wynikiem w podskali endoskopowej Mayo ≥ 2. TRUENORTH-I (badanie indukcyjne) W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano albo do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg podawany doustnie raz na dobę (n = 429) albo do grupy placebo (n = 216), rozpoczynając od dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci otrzymywali jednocześnie aminosalicylany (np. 71% otrzymywało mesalazynę a 13% sulfasalazynę) i (lub) doustnie kortykosteroidy (33%) w stałej dawce przed okresem indukcyjnym i w jego trakcie. U 30% pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja blokerów TNF.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród tych pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi, 63% otrzymywało co najmniej dwa lub więcej leków biologicznych, w tym blokery TNF; u 36% nie wystąpiła odpowiedź na co najmniej jeden bloker TNF; 65% utraciło odpowiedź na bloker TNF; 47% otrzymało bloker receptora integryny (np. wedolizumab). U 41% pacjentów nie wystąpiła odpowiedź i (lub) wystąpiła nietolerancja immunomodulatorów. Wyjściowo mediana wyniku w skali Mayo wynosiła 9, przy czym u 65% pacjentów była mniejsza lub równa 9, a u 35% była większa niż 9. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 10. tygodniu, a głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w 10. tygodniu były: odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i wygojenie błony śluzowej. Jak przedstawiono w Tabeli 4., znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem osiągnął remisję kliniczną, odpowiedź kliniczną, poprawę endoskopową i wygojenie błony śluzowej w tygodniu 10. w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie indukcyjnym TRUENORTH-I (w tygodniu 10.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 429) Placebo (N = 216) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja klinicznab 79 18% 13 6% 12%(7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 66/299 22% 10/151 7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 13/130 10% 3/65 5%
Odpowiedź klinicznac 205 48% 56 26% 22%(14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 157/299 53% 44/151 29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 48/130 37% 12/65 19%
Poprawa endoskopowad 117 27% 25 12% 16%(9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 97/299 32% 18/151 12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 20/130 15% 7/65 11%
Wygojenie błony śluzoweje 54 13% 8 4% 9%(4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 47/299 16% 6/151 4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 7/130 5% 2/65 3%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według wcześniejszej ekspozycji na blokery TNF i stosowania kortykosteroidów w punkcie wyjściowym badania). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości śluzówki.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako wynik endoskopowy w skali Mayo o ≤ 1 punkt bez kruchości z remisją histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej). f p < 0,0001. g p < 0,001. Podskala krwawienia z odbytu i podskala częstości wypróżnień Zmniejszenie oceny w podskali krwawienia z odbytu i podskali częstości wypróżnień zaobserwowano już w 2. tygodniu (tj. 1 tydzień po zakończeniu wymaganego 7-dniowego okresu dostosowania dawki) u pacjentów leczonych ozanimodem. U liczbowo istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję objawową, zdefiniowaną jako ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1, a także zmniejszenie wyjściowej oceny o ≥ 1 punkt, w przypadku stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg w porównaniu z placebo w tygodniu 5.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(odpowiednio: 27% i 15%) oraz tygodniu 10. okresu indukcji (odpowiednio: 37,5% i 18,5%). U pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku w podskali częstości wypróżnień i (lub) podskali krwawienia z odbytu o co najmniej 1 punkt w stosunku do punktu wyjściowego, lecz którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji klinicznej w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I, stwierdzono zwiększony odsetek remisji objawowej po dodatkowych 5 tygodniach leczenia ozanimodem – 21% (26/126). U tych pacjentów obserwowano dalszy wzrost odsetka remisji objawowej w trakcie dodatkowych 46 tygodni leczenia – 50% (41/82). TRUENORTH-M (badanie dotyczące leczenia podtrzymującego) Warunkiem zakwalifikowania się pacjenta do randomizacji do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego (TRUENORTH-M) było przyjmowanie ozanimodu w dawce 0,92 mg i uzyskanie odpowiedzi klinicznej w 10. tygodniu okresu indukcji.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów rekrutowano albo z grupy biorącej udział w badaniu TRUENORTH-I, albo z grupy, która otrzymywała ozanimod w dawce 0,92 mg w ramach otwartej próby. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani metodą podwójnie ślepej próby (1:1) do dwóch grup: otrzymujących przez 42 tygodnie ozanimod w dawce 0,92 mg (n = 230) lub placebo (n = 227). Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie, co obejmowało okres indukcyjny i okres podtrzymujący. Oceny skuteczności dokonano w 52. tygodniu. Dawka jednocześnie stosowanych aminosalicylanów musiała pozostać stała do 52. tygodnia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy musieli zmniejszyć ich dawkę po rozpoczęciu okresu leczenia podtrzymującego. W momencie włączenia do badania 35% pacjentów było w remisji klinicznej, 29% pacjentów stosowało kortykosteroidy, a 31% pacjentów było już wcześniej leczonych blokerami TNF. Jak pokazano w Tabeli 5., pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 52. tygodniu.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 52. były: odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną, poprawa endoskopowa, utrzymanie się remisji klinicznej w tygodniu 52. w podgrupie pacjentów z remisją w tygodniu 10., remisja kliniczna bez kortykosteroidów, wygojenie błony śluzowej i trwała remisja kliniczna. Tabela 5.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego TRUENORTH-M (w tygodniu 52.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja klinicznab 85 37% 42 19% 19%(10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 63/154 41% 35/158 22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 22/76 29% 7/69 10%
Odpowiedź klinicznac 138 60% 93 41% 19%(10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 96/154 62% 76/158 48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 42/76 55% 17/69 25%
Poprawa endoskopowad 105 46% 60 26% 19%(11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 77/154 50% 48/158 30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 28/76 37% 12/69 17%
Utrzymanie remisji klinicznej w52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue 41/79 52% 22/75 29% 24%(9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 37/64 58% 19/58 33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 4/15 27% 3/17 18%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ozanimod 0,92 mg(N = 230) Placebo (N = 227) Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n % n %
Remisja bez kortykosteroidówf 73 32% 38 17% 15%(7,8; 22,6)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 55/154 36% 31/158 20%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 18/76 24% 7/69 10%
Wygojenie błony śluzowejg 68 30% 32 14% 16%(8,2; 22,9)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 51/154 33% 28/158 18%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 17/76 22% 4/69 6%
Trwała remisja klinicznah 41 18% 22 10% 8%(2,8; 13,6)l
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF 37/154 24% 19/158 12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF 4/76 5% 3/69 4%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według remisji klinicznej i jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w 10. tygodniu). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako: zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej, z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Utrzymanie remisji zdefiniowane jako remisja kliniczna w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów, u których remisja kliniczna wystąpiła w 10. tygodniu.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Remisja kliniczna bez kortykosteroidów zdefiniowana jako remisja kliniczna w 52. tygodniu po odstawieniu kortykosteroidów na ≥ 12 tygodni. g Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości i remisja histologiczna (zdefiniowana jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) h Trwała remisja kliniczna zdefiniowana jako remisja kliniczna w 10. i 52. tygodniu u wszystkich pacjentów, którzy weszli w okres podtrzymujący. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Wygojenie błony śluzowej bez kortykosteroidów i remisja objawowa bez kortykosteroidów (dwukomponentowa) U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych w sposób ciągły ozanimodem w dawce 0,92 mg w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy placebo uzyskano remisję objawową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 42,2% i 30,4% − oraz poprawę endoskopową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 40,0% i 23,3% − w tygodniu 52.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Remisja histologiczna w 10. i 52. tygodniu Remisję histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 punktu) oceniano w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I i w 52. tygodniu badania TRUENORTH-M. W 10. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg osiągnął remisję histologiczną (18%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7%). W 52. tygodniu obserwowano utrzymanie remisji histologicznej ze znacznie większym odsetkiem pacjentów z remisją w grupie leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg (34%) niż w grupie placebo (16%). Dane długoterminowe Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej pod koniec okresu indukcji, utracili odpowiedź w okresie leczenia podtrzymującego lub ukończyli badanie TRUENORTH, kwalifikowali się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym (OLE) i otrzymywali ozanimod w dawce 0,92 mg.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów włączonych do OLE remisja kliniczna, odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i remisja objawowa utrzymywały się na ogół do 142. tygodnia. W czasie tego badania rozszerzonego nie pojawiły się nowe zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 22 miesiące). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ozanimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych aktywnych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 co lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5- do 1-krotności zalecanej dawki). Po podaniu dawek wielokrotnych za około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Po doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę u pacjentów z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego średnia geometryczna [współczynnik wariancji (CV%)] C max i AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4 223 pg*h/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz odpowiednio 6 378 pg/ml (48,4%) i 13 2861 pg*h/ml (45,6%) dla CC112273.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max i AUC 0-24h dla CC1084037 stanowi około 20% wartości tych parametrów dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 odnoszą się również do CC1084037, ponieważ są one wzajemnie przemieniającymi się metabolitami. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wchłanianie T max ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. T max CC112273 wynosi około 10 godzin. Podanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod (C max i AUC). Dlatego też ozanimod można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji ozanimodu (Vz/F) wynosiła 5 590 l (27%), co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji do tkanek. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98,2%.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w około 99,8% i 99,3%. Metabolizm Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), izoformy 3A4 i 1A1 cytochromu P450 (CYP) oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że monoaminooksydaza B (MAO-B) jest odpowiedzialna za powstanie CC112273 (za pośrednictwem pośredniego aktywnego metabolitu o mniejszym znaczeniu RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Eliminacja Średni (CV%) pozorny klirens po doustnym podaniu ozanimodu wynosił około 192 l/godz. (37%). Średni (CV%) okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił około 2. Modelowany średni (CV%) skuteczny okres półtrwania (t 1/2 ) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim (CV%) czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 45 dni (45%) i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 16 (101%), co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny t 1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg [ 14 C]-ozanimodu stwierdzono odpowiednio około 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,23 mg ozanimodu, ekspozycja (AUC last ) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio około 27% większa i 23% mniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (n = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (n = 8).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie tego badania można sądzić, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach z dawką pojedynczą i wielokrotną u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby łagodne lub umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC 0-last metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie od 99,64% do 129,74% w stosunku do zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC) na metabolit CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% większa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% większa niż u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 45 lat. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Dane dotyczące podawania ozanimodu dzieciom i młodzieży (< 18 lat) nie są dostępne.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy (do 4 tygodni), szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 39 tygodni) stosowanie ozanimodu wyraźnie wpływało na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia limfatyczna i zmniejszona odpowiedź przeciwciał) oraz prowadziło do zwiększenia masy płuc i częstości występowania nacieków z komórek jednojądrowych w pęcherzykach płucnych, co jest zgodne z jego główną aktywnością wobec receptorów S1P 1 (patrz punkt 5.1). W badaniach przewlekłej toksyczności przy stężeniach niewywołujących dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) ekspozycja systemowa na główne aktywne i trwałe metabolity obecne w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi, tj. CC112273 i CC1084037 (patrz punkt 5.2), a nawet na całkowite stężenie substancji czynnych krążących w organizmie u ludzi (ozanimod w połączeniu z wspomnianymi metabolitami) była mniejsza niż ekspozycja systemowa oczekiwana u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę ozanimodu stosowaną u ludzi wynoszącą 0,92 mg.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność i rakotwórczość Ozanimod i jego główne aktywne metabolity występujące u ludzi nie wykazywały działania genotoksycznego in vitro ani in vivo . Ozanimod oceniono w kierunku rakotwórczości w 6-miesięcznym teście biologicznym na myszach Tg.rasH2 i dwuletnim teście biologicznym na szczurach. W dwuletnim teście biologicznym na szczurach nie stwierdzono występowania guzów związanym z leczeniem dla żadnej wielkości dawki ozanimodu. Jednakże ekspozycja na metabolity po największej badanej dawce stanowiła 62% ekspozycji u ludzi w przypadku CC112273 i 18% ekspozycji u ludzi w przypadku CC1084037 po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. W 6-miesięcznym badaniu na myszach Tg.rasH2 obserwowano statystycznie istotne i związane z dawką zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych (hemangiosarcoma).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po małej dawce (8 mg/kg/dobę) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych u samców, a po średniej i dużej dawce (25 mg/kg/dobę i 80 mg/kg/dobę) zarówno u samców, jak i samic, w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. W przeciwieństwie do szczurów i ludzi działanie agonistyczne mysiego receptora S1P 1 prowadzi do utrzymującej się produkcji łożyskowego czynnika wzrostu 2 (ang. placental growth factor 2 , PLGF2), a następnie ciągłych mitoz w komórkach nabłonkowych naczyń, potencjalnie prowadząc do rozwoju swoistych dla gatunku mięsaków naczyń krwionośnych obserwowanych w przypadku stosowania agonistów S1P 1 . Stąd działanie agonistyczne receptora S1P 1 związane z występowaniem mięsaków naczyń krwionośnych u myszy może być swoiste dla gatunku i nie mieć wartości predykcyjnej w kontekście ryzyka u ludzi. W badaniu na myszach Tg.rasH2 nie występowały inne guzy związane z leczeniem po żadnej z dawek.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla najmniejszej badanej dawki ekspozycja u myszy Tg.rasH2 na dwa główne aktywne metabolitów występujące w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi wynosiła w przypadku CC112273 2,95-krotność, a w przypadku CC1084037 1,4-krotność ekspozycji u ludzi po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. Działanie toksyczne na reprodukcję Ozanimod nie miał żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet przy maksymalnie około 150-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie (ozanimod wraz z metabolitami CC112273 i CC1084037) dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u ludzi wynoszącej 0,92 mg. Leczenie matki ozanimodem miało niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, z małymi marginesami bezpieczeństwa (szczury), określanymi na podstawie porównania całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie, lub bez marginesów bezpieczeństwa (króliki), rezultatem czego była śmiertelność zarodków i działanie teratogenne (uogólniony obrzęk/puchlina i nieprawidłowe umiejscowienie jąder u szczurów, nieprawidłowe umiejscowienie kręgów ogonowych oraz malformacje dużych naczyń u królików).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany naczyniowe u szczurów i królików są zgodne ze spodziewanymi dla farmakologii S1P 1 . Podawanie ozanimodu w dawkach do 5,6-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie nie miało wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u człowieka wynoszącej 0,92 mg. Ozanimod i metabolity były obecne w mleku szczurów.
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Zeposia 0,92 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poli(chlorku winylu) (PVC)/ polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/ folii aluminiowej. Opakowanie rozpoczynające leczenie: Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Wielkość opakowania: 7 kapsułek twardych (4 × 0,23 mg; 3 × 0,46 mg).
CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie podtrzymujące leczenie: Zeposia 0,92 mg Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dróg moczowycha, zakażenie dolnych dróg oddechowychb
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Limfopeniac	Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipercholesterolemiad
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka		Pogorszenie wzroku	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca		Bradykardiae	Blok przedsionkowo- komorowyf
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

	PlaceboN = 135	Etrasymod 2 mgN = 274	Różnica w leczeniu(95% CI)a
n	%	n	%
Punkty końcowe w 12 tygodniu
Remisja klinicznab	10	7%	74	27%	20%(13%, 27%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	9/93	10%	60/194	31%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	1/42	2%	14/80	18%
Poprawa w ocenie endoskopowejc	19	14%	96	35%	21%(13%, 29%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	17/93	18%	76/194	39%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	20/80	25%
Remisja objawowad	29	22%	126	46%	25%(15%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	22/93	24%	101/194	52%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	7/42	17%	25/80	31%
Wygojenie błony śluzoweje	6	4%	58	21%	17%(11%, 23%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	6/93	7%	47/194	24%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	0/42	0%	11/80	14%
Odpowiedź klinicznaf	46	34%	171	62%	28%(19%, 38%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	35/93	38%	132/194	68%

	PlaceboN = 135	Etrasymod 2 mgN = 274	Różnicaw leczeniu (95% CI)a
n	%	n	%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	11/42	26%	39/80	49%
Punkty końcowe w 52 tygodniu
Remisja klinicznab	9	7%	88	32%	25%(18%, 32%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	7/93	8%	71/194	37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	2/42	5%	17/80	21%
Poprawa w ocenie endoskopowejc	14	10%	102	37%	27%(19%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	12/93	13%	78/194	40%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	2/42	5%	24/80	30%
Remisja objawowad	25	19%	119	43%	25%(16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	19/93	20%	97/194	50%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK	6/42	14%	22/80	28%
Wygojenie błony śluzoweje	11	8%	73	27%	18%(11%, 25%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	10/93	11%	55/194	28%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	1/42	2%	18/80	23%
Odpowiedź klinicznaf	31	23%	132	48%	25%(16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	25/93	27%	103/194	53%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	6/42	14%	29/80	36%
Trwała remisja klinicznag	3	2%	49	18%	16%(11%, 21%)k
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	2/93	2%	41/194	21%

Punkty końcowe	PlaceboN = 112	Etrasymod 2 mgN = 222	Różnica w leczeniu (95% CI)a
n	%	n	%
Remisja klinicznab	17	15%	55	25%	10%(1%, 18%)g
Nie stosowano wcześniejleków biologicznych ani inhibitorów JAK	12/74	16%	41/148	28%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK	5/38	13%	14/74	19%
Poprawa w ocenieendoskopowejc	21	19%	68	31%	12%(3%, 21%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	14/74	19%	51/148	35%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	7/38	18%	17/74	23%
Remisja objawowad	33	30%	104	47%	17%(7%, 28%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	23/74	31%	73/148	49%

Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitoryJAK	10/38	26%	31/74	42%
Wygojenie błony śluzoweje	10	9%	36	16%	7%(1%, 14%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	8/74	11%	28/148	19%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK	2/38	5%	8/74	11%
Odpowiedź klinicznaf	46	41%	138	62%	21%(10%, 32%)h
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych aniinhibitorów JAK	32/74	43%	97/148	66%
Stosowano wcześniej lekibiologiczne lub inhibitory JAK	14/38	37%	41/74	55%

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenia kryptokokowe
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak*Rak kolczystokomórkowy**
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna* Obrzęki obwodowe*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).* Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli
Często	Zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych*, półpasiec, opryszczka pospolita
Rzadko	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze*†, hipotonia ortostatyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy,zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***

Punkty końcowe	SUNBEAM(≥ 1 rok)*	RADIANCE(2 lata)
Ozanimod 0,92 mg(n = 447)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448)%	Ozanimod 0,92 mg(n = 433)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441)%
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względne zmniejszenie	0,181	0,350	0,172	0,276
48% (p < 0,0001)	38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów**	78%(p = 0,0002)1	66%	76%(p = 0,0012)1	64%
Odsetek pacjentówz 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka(95% CI)Odsetek pacjentówz 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2#Współczynnik ryzyka (95% CI)	7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a0,95 (0,679; 1,330)5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnychw obrazach T2-zależnych na badanie MRI3Względne zmniejszenie	1,465	2,836	1,835	3,183
48% (p < 0,0001)	42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuw obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie	0,160	0,433	0,176	0,373
63% (p < 0,0001)	53% (p < 0,0006)

	Ozanimod 0,92 mg(N = 429)	Placebo (N = 216)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	79	18%	13	6%	12%(7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	66/299	22%	10/151	7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	13/130	10%	3/65	5%
Odpowiedź klinicznac	205	48%	56	26%	22%(14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	157/299	53%	44/151	29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	48/130	37%	12/65	19%
Poprawa endoskopowad	117	27%	25	12%	16%(9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	97/299	32%	18/151	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	20/130	15%	7/65	11%
Wygojenie błony śluzoweje	54	13%	8	4%	9%(4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	47/299	16%	6/151	4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	7/130	5%	2/65	3%

	Ozanimod 0,92 mg(N = 230)	Placebo (N = 227)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	85	37%	42	19%	19%(10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	63/154	41%	35/158	22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	22/76	29%	7/69	10%
Odpowiedź klinicznac	138	60%	93	41%	19%(10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	96/154	62%	76/158	48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	42/76	55%	17/69	25%
Poprawa endoskopowad	105	46%	60	26%	19%(11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	77/154	50%	48/158	30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	28/76	37%	12/69	17%
Utrzymanie remisji klinicznej w52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue	41/79	52%	22/75	29%	24%(9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/64	58%	19/58	33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/15	27%	3/17	18%

Etrasymod – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania etrasymodu – kluczowe kwestie

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Tabela – Przegląd bezpieczeństwa stosowania etrasymodu w wybranych grupach pacjentów

Etrasymod – bezpieczeństwo w praktyce

Pytania i odpowiedzi

Czy etrasymod można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia etrasymodem można prowadzić samochód?

Czy etrasymod wymaga zmiany dawki u osób z niewydolnością nerek?

Czy etrasymod można stosować razem z innymi lekami immunosupresyjnymi?

Czy etrasymod można stosować u dzieci?

Monitorowanie podczas terapii etrasymodem

Szczepienia a leczenie etrasymodem

Ryzyko działań niepożądanych

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Velsipity, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie