Menu

Epoprostenol – profil bezpieczeństwa

Epoprostenol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz jako środek przeciwzakrzepowy podczas hemodializy. Jego profil bezpieczeństwa wymaga szczególnej uwagi ze względu na specyficzny sposób podawania, potencjalne ryzyko działań niepożądanych i konieczność zachowania ostrożności w określonych grupach pacjentów. Poznaj najważniejsze aspekty bezpieczeństwa stosowania epoprostenolu, aby lepiej zrozumieć, na co zwrócić uwagę podczas terapii.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania epoprostenolu – na co zwrócić uwagę?

Epoprostenol wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, nerek, u osób starszych oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Stosowanie epoprostenolu w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy nie ma alternatywnych leków, a korzyści z leczenia przewyższają ryzyko – dostępne dane na temat bezpieczeństwa u kobiet ciężarnych są ograniczone³⁴.
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa, ale brak jest wystarczających danych u ludzi³⁴.
Nie wiadomo, czy epoprostenol przenika do mleka kobiecego, dlatego podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią, aby uniknąć potencjalnego zagrożenia dla dziecka³⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Choroba, w której stosowany jest epoprostenol oraz samo leczenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn⁵⁶.
Brak danych dotyczących wpływu epoprostenolu stosowanego podczas hemodializy na prowadzenie pojazdów⁵⁶.

Ważne: Epoprostenol stosuje się wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej, najczęściej przez centralny cewnik żylny. Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie pielęgnacji cewnika oraz przygotowywania leku. Nawet krótka przerwa w podawaniu może prowadzić do gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia (efekt odbicia), dlatego leczenie wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń i ostrożności⁷⁸.

Interakcje z alkoholem

W dostępnych źródłach nie opisano bezpośrednich interakcji epoprostenolu z alkoholem⁹¹⁰.
Z uwagi na rozszerzające naczynia działanie leku, spożycie alkoholu podczas terapii może dodatkowo nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co może prowadzić do niebezpiecznych sytuacji¹¹¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Podczas hemodializy epoprostenol może być stosowany zamiast heparyny, jednak należy uważnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta¹².
Dawkowanie powinno być dostosowane indywidualnie, a lek podawany pod ścisłą kontrolą lekarza¹².
Podczas stosowania samego epoprostenolu, niektóre standardowe badania krzepnięcia mogą być mało wiarygodne¹³¹⁴.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

W przypadku zaburzeń czynności wątroby zaleca się dużą ostrożność podczas stosowania epoprostenolu, ponieważ osoby te są bardziej narażone na działania niepożądane leku¹².
Nie ma szczegółowych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki, jednak pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia¹².

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Brak jest szczegółowych danych dotyczących stosowania epoprostenolu u osób powyżej 65 lat¹².
U pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na częstsze występowanie chorób towarzyszących i zaburzeń czynności narządów¹².

Uwaga:

Epoprostenol jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia i inhibitorem agregacji płytek, co zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, zwłaszcza u osób przyjmujących inne leki przeciwkrzepliwe lub z zaburzeniami krzepnięcia¹¹¹².
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową, gdyż lek może wpływać na rytm serca¹⁵¹⁶.
Nagłe przerwanie infuzji grozi gwałtownym pogorszeniem stanu zdrowia (tzw. efekt odbicia), dlatego każda zmiana dawkowania powinna być uzgodniona z lekarzem¹⁷¹⁸.
Pacjent musi być zaangażowany w sterylne przygotowanie leku i obsługę sprzętu infuzyjnego⁷⁸.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Osoby z żylno-okluzyjną chorobą płuc: u tych pacjentów istnieje ryzyko wystąpienia obrzęku płuc podczas krótkotrwałego podawania epoprostenolu – w takich przypadkach lek jest przeciwwskazany do długotrwałego stosowania¹⁷¹⁸.
Pacjenci z chorobami serca, zwłaszcza wieńcowymi, powinni być pod szczególnym nadzorem podczas terapii¹⁵¹⁶.
U dzieci i młodzieży nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania epoprostenolu¹².

Epoprostenol – profil bezpieczeństwa w praktyce

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Można stosować tylko w razie konieczności	Ograniczone dane, stosować gdy brak alternatywy
Karmiące piersią	Nie zaleca się	Konieczność przerwania karmienia podczas leczenia
Seniorzy	Zachować ostrożność	Indywidualne dostosowanie dawki, brak danych klinicznych
Pacjenci z niewydolnością nerek	Zachować ostrożność	Możliwość stosowania podczas hemodializy, konieczność monitorowania
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Zachować ostrożność	Brak szczegółowych zaleceń, ścisły nadzór
Choroby serca (np. wieńcowe)	Zachować szczególną ostrożność	Możliwe zmiany rytmu serca, monitorowanie wymagane
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Możliwe zaburzenia zdolności prowadzenia pojazdów
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych o interakcjach, możliwość nasilenia obniżenia ciśnienia
Dzieci i młodzież	Nie określono bezpieczeństwa	Brak danych klinicznych
Osoby z żylno-okluzyjną chorobą płuc	Przeciwwskazany	Ryzyko obrzęku płuc

Pytania i odpowiedzi

Czy epoprostenol można stosować w ciąży?

Stosowanie epoprostenolu w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy nie ma alternatywy i korzyści przewyższają ryzyko. Dane na temat bezpieczeństwa są ograniczone.³⁴

Czy podczas leczenia epoprostenolem można karmić piersią?

Nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania epoprostenolu, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego.³⁴

Czy epoprostenol wpływa na prowadzenie pojazdów?

Leczenie i sama choroba mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zachowaj ostrożność.⁵⁶

Jakie są najważniejsze środki ostrożności przy stosowaniu epoprostenolu?

Nie należy nagle przerywać podawania leku, należy zachować sterylność podczas przygotowania i obsługi cewnika. Monitoruj ciśnienie i rytm serca.¹⁷¹⁸

Czy epoprostenol można stosować u dzieci?

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania epoprostenolu u dzieci nie zostały określone.¹²

Zasady bezpiecznego stosowania epoprostenolu

Lek podaje się wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej przez centralny cewnik żylny¹⁹²⁰.
Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie obsługi pompy infuzyjnej i pielęgnacji cewnika²¹²².
Nie wolno przerywać nagle podawania leku – grozi to gwałtownym nawrotem objawów choroby¹⁷¹⁸.

Możliwe działania niepożądane epoprostenolu

Epoprostenol może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy¹⁵¹⁶.
Jest silnym inhibitorem agregacji płytek – zwiększa ryzyko krwawień, zwłaszcza u osób z innymi czynnikami ryzyka¹¹¹².
Może wpływać na rytm serca, zarówno zwalniając, jak i przyspieszając jego akcję¹⁵¹⁶.
Podczas hemodializy może powodować krzepnięcie w obwodzie dializatora, choć rzadziej niż heparyna powoduje poważne krwawienia¹³¹⁴.

Przechowywanie i przygotowanie epoprostenolu

Roztwór do infuzji należy przygotowywać w warunkach sterylnych, zgodnie z instrukcją²¹²².
Nie należy stosować roztworu, jeśli zauważysz zmianę zabarwienia lub obecność cząstek stałych²³²⁴.
Fiolkę należy użyć tylko jeden raz – nie zawiera środków konserwujących¹⁷¹⁸.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Epoprostenol to substancja stosowana głównie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz w sytuacjach nagłych podczas hemodializy, gdy nie można użyć heparyny. Jego dawkowanie wymaga indywidualnego dostosowania, a terapia prowadzona jest wyłącznie w formie ciągłej infuzji dożylnej. Schematy dawkowania różnią się w zależności od wskazania oraz stanu pacjenta, dlatego zawsze są ustalane przez lekarza doświadczonego w leczeniu tych schorzeń.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Epoprostenol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nadciśnienia płucnego, podawana w formie dożylnej infuzji. Choć jej działanie może przynieść znaczną poprawę stanu zdrowia, towarzyszą temu możliwe działania niepożądane – od łagodnych do poważniejszych. Profil działań ubocznych zależy od drogi podania, zastosowanej dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać możliwe objawy uboczne, aby odpowiednio reagować na ewentualne niepożądane reakcje organizmu.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Epoprostenol to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz podczas hemodializy, gdy nie można stosować heparyny. Jego mechanizm działania polega na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i hamowaniu zlepiania się płytek krwi, co ma kluczowe znaczenie dla poprawy wydolności serca i zmniejszenia ryzyka powikłań. Epoprostenol działa szybko po podaniu dożylnym, ale równie szybko jest usuwany z organizmu, dlatego podawany jest w postaci ciągłej infuzji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Epoprostenol, iloprost i treprostynil to leki, które łączy podobny mechanizm działania – wszystkie należą do grupy analogów prostacykliny i są stosowane w leczeniu ciężkich postaci nadciśnienia płucnego. Różnią się jednak drogą podania, wskazaniami i profilem bezpieczeństwa. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między nimi, aby lepiej zrozumieć, jak wybrać terapię najlepiej dopasowaną do indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Epoprostenol to nowoczesna substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz w trakcie hemodializy u wybranych pacjentów. Pomimo skuteczności w poprawie wydolności wysiłkowej i wpływie na krzepnięcie krwi, istnieją sytuacje, w których jego stosowanie jest całkowicie zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj, w jakich przypadkach epoprostenol nie powinien być stosowany oraz kiedy należy zachować szczególną ostrożność, by uniknąć poważnych powikłań zdrowotnych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Epoprostenol to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych poważnych schorzeń, takich jak tętnicze nadciśnienie płucne czy sytuacje szczególne podczas hemodializy. Ze względu na silne działanie na układ krążenia oraz specyficzny sposób podawania, jej stosowanie u dzieci wymaga szczególnej ostrożności i ścisłego nadzoru medycznego. Poznaj zasady bezpieczeństwa, wskazania oraz potencjalne ryzyka związane z terapią epoprostenolem w grupie pediatrycznej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Epoprostenol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz podczas hemodializy. Chociaż sam epoprostenol nie wykazuje bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, sama choroba, na którą jest stosowany, oraz jej leczenie mogą wpływać na sprawność psychofizyczną pacjentów. Warto zrozumieć, jakie mogą być konsekwencje przyjmowania tej substancji i na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią to temat, który budzi wiele wątpliwości i obaw, zwłaszcza gdy chodzi o tak specjalistyczne substancje jak epoprostenol. Ta substancja czynna wykorzystywana jest w leczeniu poważnych schorzeń, a decyzja o jej zastosowaniu u kobiet w ciąży lub karmiących piersią zawsze wymaga szczególnej rozwagi. W poniższym opisie znajdziesz jasne, poparte źródłami informacje o bezpieczeństwie stosowania epoprostenolu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Epoprostenol to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu poważnych chorób układu krążenia, takich jak tętnicze nadciśnienie płucne. Działa jako silny lek rozszerzający naczynia krwionośne i hamujący zlepianie się płytek krwi. Jest także stosowany podczas hemodializy w szczególnych przypadkach, kiedy nie można użyć standardowych leków przeciwzakrzepowych. Poznaj dokładne wskazania i zasady stosowania epoprostenolu w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Epoprostenol to substancja stosowana głównie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oraz w niektórych przypadkach podczas hemodializy. Jej działanie polega przede wszystkim na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i hamowaniu zlepiania się płytek krwi. Przedawkowanie epoprostenolu może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, zwłaszcza jeśli podawany jest w formie infuzji dożylnej. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą wskazywać na przedawkowanie tej substancji oraz jakie kroki należy podjąć w takiej sytuacji, by zapewnić bezpieczeństwo pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji: Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne Dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Hemodializa Następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następnie aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku. Po upływie 12 tygodni stosowania statystycznie znamienną poprawę w stosunku do wartości początkowych wydolności wysiłkowej (p<0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego, stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (mediana: 63,5 wobec −36,0 metrów; średnia: 42,9 wobec −40,7 metra).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U niektórych pacjentów poprawa występowała już pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. Zwiększenie wydolności wysiłkowej było związane ze statystycznie znamiennym zmniejszeniem nasilenia duszności, mierzonej z użyciem skali Borga (ang. Borg Dyspnea Index). W 12 tygodniu leczenia nastąpiła poprawa w zakresie klasy czynnościowej wg NYHA u 21 spośród 51 (41%) pacjentów otrzymujących epoprostenol, natomiast taka poprawa nie nastąpiła u żadnego z 48 pacjentów leczonych jedynie leczeniem konwencjonalnym. Jednakże u większej liczby pacjentów w obydwu grupach (28/51 [55%] w grupie z epoprostenolem i 35/48 [73%] w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym) nie stwierdzono zmiany w zakresie klasy czynnościowej, a u 2/51 (4%) pacjentów w grupie z epoprostenolem i 13/48 (27%) w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym nastąpiło pogorszenie.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy w zakresie przeżycia po 12 tygodniach u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) leczonych epoprostenolem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie leczenie konwencjonalne. Do zakończenia okresu leczenia zmarło 4 z 56 (7%) pacjentów otrzymujących epoprostenol oraz 5 z 55 (9%) pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne. 5.2 Hemodializa Przeprowadzono sześć badań kontrolowanych heparyną oraz pięć badań w stanach nagłych, w których oceniano przydatność epoprostenolu podczas prowadzenia hemodializy z zastosowaniem różnych technik. Główne kryteria oceny skuteczności obejmowały: usuwanie azotu mocznikowego i kreatyniny podczas hemodializy, usuwanie płynu podczas hemodializy (ultrafiltracja) oraz krzepnięcie krwi w krążeniu pozaustrojowym.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Istotne krzepnięcie krwi (wymagające przerwania hemodializy lub wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (N=56) wszystkich dializ, w których stosowano epoprostenol i w <1% (N=1) dializ, w których stosowano heparynę w dużych badaniach kontrolowanych i w badaniach w stanach nagłych. Większość dializ z zastosowaniem epoprostenolu (67%), które wymagały wymiany sztucznej nerki zostało następnie zakończonych z zastosowaniem epoprostenolu, bez kolejnego epizodu krzepnięcia. Jednakże 9 z 27 dializ z zastosowaniem epoprostenolu zakończyło się niepowodzeniem, pomimo wielu prób. Niezależnie od trudności technicznych, które występowały rzadko podczas stosowania obydwu metod, istotne krzepnięcie krwi ograniczające możliwość przeprowadzenia dializy nie wystąpiło w 93% wszystkich dializ z użyciem epoprostenolu i 99% wszystkich dializ z użyciem heparyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krzepnięcie (wymagające interwencji, ale nie wymagające przerwania dializy ani wymiany sztucznej nerki) zgłaszano częściej podczas dializy z zastosowaniem epoprostenolu niż podczas stosowania heparyny. Niewielkie krzepnięcie nie wystąpiło w żadnym przypadku dializy z zastosowaniem heparyny, natomiast wystąpiło w 5% (n =32) dializ z zastosowaniem epoprostenolu. Widoczne krzepnięcie (niewymagające interwencji) odnotowano w kolejnych 31% przypadków dializ z zastosowaniem epoprostenolu i 5% dializ z zastosowaniem heparyny. Aby wykazać, że u pacjentów poddawanych hemodializie, u których istnieje zwiększone ryzyko krwotoku, krwawienia występują rzadziej w przypadku stosowania epoprostenolu niż w przypadku stosowania heparyny, przeprowadzono 2 duże prospektywne badania z grupą kontrolną. Każdy z pacjentów miał losowo przydzieloną sekwencję dializ z zastosowaniem heparyny lub epoprostenolu i otrzymał do 6 dializ w jednym badaniu i do 3 dializ w drugim badaniu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko krwawienia określono w następujący sposób: Bardzo duże ryzyko – obecność czynnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy Duże ryzyko – występowanie w ciągu 3 dni poprzedzających dializę czynnego krwawienia, które zakończyło się przed rozpoczęciem dializy; rany chirurgiczne lub pourazowe powstałe w ciągu 3 dni poprzedzających dializę W dużych badaniach z grupą kontrolną u 12 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem krwotoku przeprowadzono 35 zabiegów hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu, natomiast u 11 takich pacjentów przeprowadzono 28 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny. W badaniach w stanach nagłych u 16 pacjentów przeprowadzono 24 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. W dużych badaniach z grupą kontrolną, po podsumowaniu wszystkich zabiegów hemodializy dla każdego ze stosowanych leków (heparyna lub epoprostenol), u pacjentów otrzymujących heparynę stwierdzono więcej krwawień w dniu poprzedzającym dializę (N=13/17 wobec 8/23), w dniu przeprowadzenia dializy (N=25/28 wobec 16/35) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (N=16/24 wobec 5/24), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących epoprostenol.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których trwało krwawienie, oceniano zmiany ciężkości krwawienia. Ciężkość krwawienia u tych pacjentów ulegała poprawie częściej przy stosowaniu epoprostenolu w dniu poprzedzającym dializę i w dniu dializy (przed dializą: N=4/8; w dniu dializy: N=6/16) niż przy stosowaniu heparyny (przed dializą: N=4/13; w dniu dializy: N=4/25). Jednakże odwrotny efekt obserwowano w dniach następujących po przeprowadzeniu dializy: epoprostenol (N=1/5) w porównaniu do heparyny (N=8/16). Ciężkość krwawienia zwiększyła się jedynie w 1 przypadku w dniu dializy z zastosowaniem epoprostenolu (N=1/16), natomiast podczas stosowania heparyny zwiększyła się w 5 przypadkach w dniu dializy (N=5/25) i w 2 przypadkach (N=2/13) w dniu poprzedzającym dializę. U pacjentów, u których nie stwierdzono ewidentnych cech krwawienia tuż przed wykonaniem pierwszej dializy w trakcie badania, ale u których krwawienie wystąpiło w ciągu 3 poprzednich dni, ryzyko krwotoku określono jako duże.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dużych badaniach z grupą kontrolną u dziewiętnastu pacjentów przeprowadzono 51 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny, a u 19 pacjentów przeprowadzono 44 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. Po podsumowaniu danych dotyczących wszystkich zabiegów hemodializy stwierdzono, że u niewiele większej liczby pacjentów otrzymujących epoprostenol wystąpiło krwawienie w dniu poprzedzającym dializę (N=12/25 wobec 8/32), w dniu przeprowadzenia dializy (23/44 wobec 14/51) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (8/34 wobec 5/44), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne: dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Hemodializa: następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułka z 1 ml roztworu zawiera 10 mikrogramów iloprostu (Iloprostum) w postaci trometamolu iloprostu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml zawiera 0,81 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Klarowny i bezbarwny roztwór wolny od widocznych cząstek.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania W celu poprawy wydolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów u dorosłych pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, zakwalifikowanych do III klasy czynnościowej według klasyfikacji NYHA.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zastosować odpowiednie urządzenie do inhalacji (nebulizator). Iloprost Zentiva Breelib I-Neb AAD Venta-Neb Leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva powinien rozpocząć i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dawkowanie Dawka na jedną inhalację Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora. W przypadku dobrej tolerancji, dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawka ta powinna być zmniejszona do 2,5 mikrograma iloprostu. Dawka dobowa Dawkę przeznaczoną na jedną inhalację, należy podawać 6 do 9 razy na dobę, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i tolerancją pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia zależy od stanu klinicznego pacjenta i oceny lekarza. W przypadku pogorszenia się stanu zdrowia pacjentów podczas stosowania tego leczenia, należy rozważyć dożylne leczenie prostacykliną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wydalanie iloprostu z organizmu jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku takich pacjentów, aby nie dopuścić do niepożądanej kumulacji leku w ciągu dnia, należy zachować szczególną ostrożność podczas początkowego dostosowywania dawki produktu. Początkowo należy podawać dawki 2,5 mikrograma iloprostu stosując produkt leczniczy Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml, zachowując 3-4-godzinną przerwę między kolejnymi aplikacjami produktu leczniczego (odpowiada to podawaniu produktu maksymalnie 6 razy na dobę). Następnie przerwy w dawkowaniu można ostrożnie skracać na podstawie indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Jeśli wskazana jest dawka do 5 mikrogramów iloprostu, ponownie należy zastosować 3-4-godzinne przerwy między dawkami, a następnie skracać je zależnie od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta. Kumulacja iloprostu w następstwie kilkudniowego leczenia jest mało prawdopodobna, z uwagi na nocne przerwy w podawaniu produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >30 ml/min (określonym na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi metodą Cockrofta i Gaulta). Pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min nie poddawano ocenie w badaniach klinicznych. Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy. Dlatego należy stosować takie same zalecenia dotyczące dawkowania jak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz powyżej).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iloprostu u dzieci w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych. Sposób podawania Produkt leczniczy Iloprost Zentiva jest przeznaczony do podawania wziewnego z nebulizatora. W celu minimalizacji niezamierzonej ekspozycji zalecane jest zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Gotowy do użycia roztwór do nebulizacji produktu leczniczego Iloprost Zentiva podaje się za pomocą odpowiedniego inhalatora (nebulizatora) (patrz poniżej oraz punkt 6.6). Pacjenci leczeni za pomocą jednego typu nebulizatora, nie powinni zmieniać jego rodzaju bez ścisłego nadzoru lekarza prowadzącego, ponieważ wykazano, że różne nebulizatory wytwarzają aerozole o nieco innych właściwościach fizycznych i szybkość podawania roztworu może być większa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
• Breelib Breelib to podręczny, zasilany baterią, aktywowany oddechem, system do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml roztwór do nebulizacji (ampułka 1 ml) dostarcza 2,5 mikrograma iloprostu do ustnika nebulizatora Breelib. W przypadku rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva lub zmiany z innego urządzenia, do pierwszej inhalacji należy zastosować ampułkę 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4). Jeśli inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml jest dobrze tolerowana dawkę należy zwiększyć stosując dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające 20 mikrogramów/ml iloprostu. Następnie należy utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji większej dawki, dawkę należy zmniejszyć poprzez zastosowanie ampułki 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Czas jednej inhalacji przy zastosowaniu nebulizatora Breelib wynosi około 3 minuty, co wiąże się z szybszym podawaniem produktu za pomocą nebulizatora Breelib w porównaniu z innymi nebulizatorami. Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Iloprost Zentiva lub zmieniający nebulizator na Breelib powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego aby zapewnić, że dawka i szybkość inhalacji są dobrze tolerowane. Używając nebulizatora Breelib należy stosować się do instrukcji dostarczonych z urządzeniem. Komorę lekową należy wypełnić produktem leczniczym Iloprost Zentiva bezpośrednio przed użyciem. • I-Neb AAD Aparat I-Neb AAD jest przenośnym, ręcznym systemem do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. System ten wytwarza kropelki za pomocą ultradźwięków, które wymuszają przejście roztworu przez siatkę. Wykazano, że nebulizator I-Neb AAD jest odpowiedni do podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml. Masowa mediana aerodynamicznej średnicy (ang.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) aerozolu mierzona przy użyciu systemów nebulizacji aparatu I-Neb wyposażonego w dysk o mocy 10 wynosiła około 2 mikrometry. Dawka dostarczana aparatem I-Neb AAD jest kontrolowana przez komorę przeznaczoną na lek, wraz z dyskiem kontrolnym. Każda komora na lek jest oznaczona kolorem i ma dysk kontrolny oznaczony odpowiednim kolorem. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva przy użyciu systemu I-Neb pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora przy zastosowaniu ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu stosując ampułkę 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Nebulizator monitoruje wzorzec oddechowy w celu określenia czasu rozpylenia, koniecznego do podania wstępnie ustalonej dawki 2,5 mikrograma lub 5 mikrogramów iloprostu. Dla dawki 2,5 mikrograma produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z czerwoną zasuwką i czerwonym dyskiem kontrolnym. Dla dawki 5 mikrogramów produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z purpurową zasuwką i purpurowym dyskiem kontrolnym. Przy każdej inhalacji z zastosowaniem aparatu I-Neb AAD, bezpośrednio przed użyciem, należy przenieść do komory na lek zawartość jednej ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Produkt leczniczy Dawka I-Neb AAD Szacowany czas inhalacji Zasuwka komory na lek: czerwona, Dysk kontrolny: czerwony, Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 3,2 min Zasuwka komory na lek: purpurowa, Dysk kontrolny: purpurowy, Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 6,5 min • Venta-Neb Wykazano, że produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji (2 ampułki) można podawać, stosując Venta-Neb – ultradźwiękowy przenośny nebulizator o zasilaniu bateryjnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Zmierzona wartość MMAD kropelek aerozolu wyniosła 2,6 mikrometrów. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva z użyciem nebulizatora Venta-Neb, pierwsza dawka podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma iloprostu podawanego przez ustnik nebulizatora, przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawk ę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu. Bezpośrednio przed każdym zabiegiem inhalacji z zastosowaniem aparatu Venta-Neb, do komory na lek w nebulizatorze, należy wprowadzić zawartość dwóch ampułek o pojemności 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Można stosować dwa rodzaje programów: P1 Program 1: 5 mikrogramów substancji czynnej w ustniku; 25 inhalacji.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
P2 Program 2: 2,5 mikrograma substancji czynnej w ustniku; 10 inhalacji. Wyboru ustalonego programu dokonuje lekarz. Aparat Venta-Neb wizualnie i akustycznie sygnalizuje moment inhalacji. Działanie nebulizatora zostaje zatrzymane po podaniu ustalonej dawki. Aby uzyskać optymalny rozmiar cząstek produktu leczniczego Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji, należy posłużyć się zielonym deflektorem. Szczegółowe informacje przedstawiono w instrukcji obsługi nebulizatora Venta-Neb. Produkt leczniczy Dawka iloprostu w ustniku Szacowany czas inhalacji Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 4 min Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 8 min Inne systemy nebulizacji Nie określono skuteczności i tolerancji inhalacji iloprostu podawanego za pomocą innych systemów nebulizacji z odmienną charakterystyką nebulizacji roztworu iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stany, w których wpływ produktu leczniczego Iloprost Zentiva na płytki krwi może zwiększyć ryzyko krwotoku (np. aktywne wrzody trawienne, uraz, krwotok wewnątrzczaszkowy). Ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa. Zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Niewyrównana niewydolność serca, jeżeli nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijające niedokrwienie mózgu, udar) przebyte w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Nadciśnienie płucne spowodowane chorobą zarostową żył. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności mięśnia sercowego nie związane z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva nie zaleca się pacjentom z niestabilnym nadciśnieniem płucnym z zaawansowaną prawokomorową niewydolnością serca. W przypadku pogorszenia się lub zaostrzenia prawokomorowej niewydolności serca należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. 5. Niedociśnienie tętnicze Rozpoczynając podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy sprawdzić ciśnienie tętnicze krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z niskim ciśnieniem tętniczym krwi i u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub otrzymujących produkty lecznicze zmniejszające ciśnienie krwi, aby nie dopuścić do dalszego zmniejszenia ciśnienia – hipotonii. Nie należy rozpoczynać podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva pacjentom ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni wziąć pod uwagę współistniejące choroby lub jednocześnie podawane produkty lecznicze, które mogłyby zwiększać ryzyko niedociśnienia i omdlenia (patrz punkt 4.5). Omdlenie Działanie iloprostu w inhalacji rozszerzające naczynia w płucach jest krótkotrwałe (od jednej do dwóch godzin). Omdlenie jest częstym objawem samej choroby i może również pojawić się w trakcie leczenia. Pacjenci, u których występuje omdlenie w związku z nadciśnieniem płucnym, powinni unikać nadmiernego wysiłku, na przykład w trakcie ćwiczeń fizycznych. Przed wysiłkiem fizycznym korzystna może być inhalacja. Zwiększone występowanie omdlenia może świadczyć o nieprawidłowościach terapeutycznych, niedostatecznej skuteczności i (lub) nasileniu choroby. Należy wówczas rozważyć dostosowanie i (lub) zmianę terapii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z chorobami układu oddechowego Inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva może pociągać za sobą ryzyko wystąpienia skurczów oskrzeli u pacjentów z nadwrażliwością oskrzelową (patrz punkt 4.8). Ponadto, nie ustalono korzyści stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva u pacjentów ze współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oraz ciężką astmą. Pacjentów ze współistniejącymi ostrymi zakażeniami płuc, POChP i ciężką astmą należy uważnie obserwować. Choroba zarostowa żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Jeżeli wystąpią objawy obrzęku płuc to może to wskazywać na chorobę zarostową żył płucnych. W takiej sytuacji należy przerwać leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Przerwanie terapii W razie przerwania terapii produktem leczniczym Iloprost Zentiva podawanym w inhalacji nie jest wykluczone ryzyko nawrotu choroby.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu terapii, należy bardzo uważnie obserwować pacjenta i rozważyć alternatywną metodę leczenia u poważnie chorych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów z niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 5.2). Zaleca się ostrożne dostosowywanie początkowej dawki z zachowaniem 3-4-godzinnych przerw między dawkami (patrz punkt 4.2). Stężenie glukozy w surowicy krwi Podczas długotrwałego, trwającego do roku leczenia psów klatratem iloprostu podawanym doustnie, wystąpiło niewielkie zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi na czczo. Nie można wykluczyć, że podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva objaw ten wystąpi także u ludzi.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niepożądana ekspozycja na produkt leczniczy Iloprost Zentiva Aby zminimalizować możliwość niezamierzonej ekspozycji na lek, zaleca się podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w inhalacji za pomocą nebulizatorów z systemem uwalniania leku wyzwalanym przez wdech pacjenta (takich jak Breelib lub I-Neb) oraz zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Noworodki, niemowlęta i kobiety w ciąży nie powinny być wystawiane na działanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva rozproszonego w powietrzu. 6. Kontakt ze skórą i oczami, spożycie doustne Produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji nie powinien stykać się ze skórą i oczami. Należy unikać doustnego spożycia roztworu Iloprost Zentiva. W trakcie nebulizacji nie wolno stosować maski na twarz i należy używać tylko ustnika. Iloprost Zentiva zawiera etanol Ten produkt leczniczy zawiera 0,78 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml roztworu do nebulizacji, co odpowiada 0,81 mg 96% (v/v) etanolu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie nie wywołuje żadnych zauważalnych skutków. Zmiana na nebulizator Breelib Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania nebulizatora Breelib. W przypadku zmiany z innego urządzenia na nebulizator Breelib, do pierwszej inhalacji należy zastosować Iloprost Zentiva dostarczając 2,5 mikrogramów iloprostu przez ustnik nebulizatora pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego, aby zapewnić dobrą tolerancję szybszej inhalacji nebulizatorem Breelib. Podanie dawki 2,5 mikrograma odnosi się również do pacjentów, którzy byli leczeni stosując inhalacje w dawce 5 mikrogramów, z użyciem innego urządzenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iloprost może nasilać działanie leków rozszerzających naczynia, obniżających ciśnienie i w konsekwencji powodujących ryzyko wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva z innymi lekami obniżającymi ciśnienie lub rozszerzającymi naczynia, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na to, że iloprost hamuje czynność płytek krwi, jego stosowanie z poniższymi substancjami może nasilać hamowanie czynności płytek krwi spowodowane iloprostem, tym samym zwiększając ryzyko krwawień: innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak: heparyna, doustne leki przeciwzakrzepowe (zarówno pochodne kumaryny jak i bezpośrednie inhibitory krzepnięcia), lub z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak: kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, nieselektywne inhibitory fosfodiesterazy, takie jak pentoksyfilina, selektywne inhibitory fosfodiesterazy 3 (PDE3), takie jak cilostazol lub anagrelid, tyklopidyna, klopidogrel, antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa, takie jak: abcyksymab, eptifibatyd, tyrofiban, defibrotyd.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Interakcje
Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne inhibitory agregacji płytek krwi zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Dożylna infuzja iloprostu nie ma wpływu ani na właściwości farmakokinetyczne wielokrotnych dawek doustnych digoksyny, ani na farmakokinetykę jednocześnie podawanego pacjentom tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Choć nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych, badania in vitro dotyczące hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 przez iloprost wskazują, że nie ma on istotnego wpływu na hamowanie metabolizmu leków przebiegającego z udziałem tych enzymów.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Iloprost Zentiva. Ciąża Kobiety z nadciśnieniem płucnym (PH) powinny unikać ciąży, ponieważ może to prowadzić do zagrażającego życiu zaostrzenia choroby. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iloprostu u kobiet w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, uwzględniając potencjalne korzyści dla matki, stosowanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w okresie ciąży można rozważyć, tylko po przeprowadzeniu starannej analizy stosunku korzyści do ryzyka, u tych kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, mimo ryzyka nadciśnienia płucnego. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy iloprost lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów obserwowano bardzo niskie stężenia iloprostu w mleku (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla karmionego piersią dziecka i zaleca się unikanie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu iloprostu na płodność.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Iloprost Zentiva wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku pacjentów, u których występują takie objawy niedociśnienia jak zawroty głowy. Rozpoczynając leczenie należy zachować ostrożność do czasu ustalenia ewentualnych objawów niepożądanych u danego pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Po podaniu iloprostu, poza miejscowymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z jego podania za pomocą inhalacji, takimi jak kaszel, występują działania niepożądane związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) w trakcie badań klinicznych były: rozszerzenie naczyń (w tym niedociśnienie), ból głowy i kaszel. Najcięższymi działaniami niepożądanymi były: niedociśnienie, przypadki krwawień i skurcz oskrzeli. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej określono na podstawie danych zebranych z badań klinicznych fazy II i III z udziałem 131 pacjentów przyjmujących iloprost oraz danych z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które były zgłaszane tylko w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu i dla których na podstawie danych z badań klinicznych nie mogła być określona częstość występowania, są wymienione w kolumnie „Częstość nieznana”. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania są związane głównie z rozszerzającym naczynia efektem iloprostu. Często obserwowanymi objawami przedawkowania są zawroty głowy, ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, ból szczęki lub ból pleców. Możliwe jest wystąpienie niedociśnienia, zwiększonego ciśnienia tętniczego, bradykardii lub tachykardii, wymiotów, biegunki oraz bólu kończyn. Postępowanie Nie jest znane specyficzne antidotum. Zaleca się przerwanie inhalacji, monitorowanie pacjenta i leczenie objawowe.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny, kod ATC: B01AC11. Iloprost, substancja czynna produktu leczniczego Iloprost Zentiva, jest syntetycznym analogiem prostacykliny. W badaniach in vitro zaobserwowano następujące działania farmakologiczne: Hamowanie agregacji płytek krwi, przylegania płytek krwi i reakcji uwalniania Rozszerzenie tętniczek i żyłek Wzrost gęstości naczyń włosowatych i zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina lub histamina w mikrokrążeniu Stymulacja endogennego potencjalnego działania fibrynolitycznego. Działania farmakologiczne po podaniu iloprostu w inhalacji: Bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc występuje ze znaczną poprawą kolejno ciśnienia w tętnicach płucnych, płucnego oporu naczyniowego, rzutu serca oraz poprawą saturacji mieszanej krwi żylnej.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W małym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (badanie STEP), 34 pacjentów leczonych bozentanem w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni – których stan hemodynamiczny przed włączeniem do badania był stabilny – tolerowało dodanie podawanego wziewnie iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml (do 5 mikrogramów 6 do 9 razy na dobę w czasie aktywności dziennej). Średnia dawka dobowa podawana wziewnie wynosiła 27 mikrogramów, a średnia liczba inhalacji na dobę wynosiła 5,6. Ostre reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących jednocześnie bozentan i iloprost były zgodne z zaobserwowanymi w bardziej obszernym doświadczeniu zebranym podczas badania fazy 3 z udziałem pacjentów otrzymujących tylko iloprost. Nie można wyciągnąć miarodajnych wniosków dowodzących skuteczności tego połączenia, ponieważ wielkość próby była ograniczona i badanie trwało zbyt krótko.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma dostępnych danych dotyczących badań klinicznych, w których porównywano by bezpośrednio pacjentów podczas ostrej reakcji hemodynamicznej po podaniu dożylnym iloprostu oraz po podaniu wziewnym. Zaobserwowane właściwości hemodynamiczne sugerują ostrą odpowiedź z preferencyjnym oddziaływaniem leczenia wziewnego na naczynia płuc. Rozszerzanie naczyń płuc po każdej inhalacji stabilizuje się w ciągu 1-2 godzin. Uważa się jednak, że wartość przewidywanej ostrej odpowiedzi hemodynamicznej jest ograniczona, gdyż ostra odpowiedź nie we wszystkich przypadkach koreluje z długotrwałymi korzyściami z leczenia podawanym wziewnie iloprostem. Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo (badanie RRA02997) na 203 dorosłych pacjentach (wziewny iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml: N = 101; placebo n = 102) ze stabilnym nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podawany w inhalacji iloprost (lub placebo) dodano do dotychczasowego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować stosowanie w skojarzeniu leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego), diuretyków, terapii tlenowej i naparstnicy, ale nie PGI2 (prostacykliny lub jej analogów). U 108 włączonych do badania pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 95 zdiagnozowano wtórne nadciśnienie płucne, z czego u 56 pacjentów występowała przewlekła choroba zakrzepowo-zatorowa, u 34 choroba tkanki łącznej (w tym zespół CREST i twardzina skóry), a u 4 brano pod uwagę związek z przyjmowaniem produktu leczniczego zmniejszającego łaknienie. Wartości mierzone podczas wstępnego testu – 6-minutowego marszu, odzwierciedlały umiarkowane ograniczenie wysiłkowe – w grupie otrzymującej iloprost średni dystans wynosił 332 metry (mediana: 340 metrów), a w grupie placebo średnio 315 metrów (mediana: 321 metrów).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej iloprost średnia dobowa inhalowana dawka wynosiła 30 mikrogramów (w zakresie od 12,5 mikrograma do 45 mikrogramów na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności zdefiniowanym dla tego badania było kryterium łącznej odpowiedzi składającej się z poprawy wydolności wysiłkowej (test – 6-minutowy marsz) po 12 tygodniach o co najmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową oraz poprawa o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową, oraz brak pogorszenia nadciśnienia płucnego lub zgonu przed upływem 12 tygodni. Wskaźnik odpowiedzi na iloprost wyniósł 16,8% (17/101), a wskaźnik odpowiedzi w grupie placebo wyniósł 4,9% (5/102) (p = 0,007). W grupie otrzymującej iloprost średnia zmiana dystansu w odniesieniu do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia w 6-minutowym teście chodzenia obejmowała wydłużenie dystansu o 22 metry (-3,3 metra w grupie placebo, brak danych o zgonach lub brakujących wartościach).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej iloprost klasa NYHA uległa poprawie u 26% pacjentów (placebo: 15%) (p = 0,032), u 67,7% pacjentów pozostała bez zmian (placebo: 76%), a pogorszyła się u 6,3% pacjentów (placebo: 9%). Inwazyjna ocena parametrów hemodynamicznych była dokonana podczas wizyty początkowej i po 12 tygodniach leczenia. Analiza podgrupy wykazała, że nie zaobserwowano działania terapeutycznego w porównaniu do placebo w teście 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym. W podgrupie 49 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, otrzymujących wziewnie iloprost przez 12 tygodni (46 pacjentów w grupie placebo) zaobserwowano średni przyrost dystansu w teście 6-minutowego marszu o 44,7 metra od średniej wartości wyjściowej 329 metrów w porównaniu ze zmianą -7,4 metra od średniej wartości wyjściowej 324 metry w grupie placebo (nie ma danych o zgonach lub brakujących wartościach).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania iloprostu u dzieci z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podczas podawania iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml w inhalacji pacjentom z nadciśnieniem płucnym lub zdrowym ochotnikom (dawka iloprostu w ustniku: 5 mikrogramów: czas inhalacji od 4,6 do 10,6 min), średnie największe stężenie leku w surowicy krwi wynoszące od około 100 do 200 pikogramów/ml wystąpiło pod koniec inhalacji. Wartości tych stężeń zmniejszają się wraz z okresami półtrwania wynoszącymi w przybliżeniu od 5 do 25 minut. W ciągu 30 minut do 2 godzin po zakończeniu inhalacji iloprost nie jest wykrywalny w centralnym kompartmencie (wartość graniczna oceny ilościowej: 25 pikogramów/ml). Dystrybucja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji. Po infuzji dożylnej objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych uczestników badań wynosiła 0,6 do 0,8 l/kg mc.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite wiązanie się iloprostu z białkami osocza krwi jest niezależne od stężenia w zakresie 30 do 3000 pikogramów/ml i wynosi około 60%, z czego 75% to wiązanie z albuminami. Metabolizm Nie prowadzono badań klinicznych w celu zbadania metabolizmu iloprostu po inhalacji iloprostu. Po podaniu dożylnym iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ß-oksydację łańcucha po stronie karboksylowej. Substancja czynna w stanie niezmienionym nie jest eliminowana. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, który znajduje się w moczu w wolnej i sprzężonej postaci. Tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny, jak wykazały badania na zwierzętach. Wyniki badań in vitro ujawniają, że metabolizm zależny od cytochromu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dalsze badania in vitro sugerują, że metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i po inhalacji jest podobny. Eliminacja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U uczestników badań z prawidłową czynnością nerek i wątroby wydalanie iloprostu po infuzji dożylnej charakteryzuje się w większości przypadków dwufazowym profilem ze średnimi okresami półtrwania w granicach 3 do 5 minut i 15 do 30 minut. Klirens całkowity iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co wskazuje na pozawątrobowy metabolizm iloprostu. Przeprowadzono bilans masowy u zdrowych osobników z użyciem radioizotopu 3H-iloprostu. Po infuzji dożylnej odzysk całkowitej radioaktywności wynosił 81%, a w moczu i kale odpowiednio 68% i 12%. Metabolity były wydalane z osocza krwi i moczu w dwóch fazach, dla których obliczono okresy półtrwania wynoszące około 2 i 5 godzin (osocze krwi) oraz 2 i 18 godzin (mocz). Farmakokinetyka po zastosowaniu różnych nebulizatorów Nebulizator Breelib: Farmakokinetykę iloprostu badano w randomizowanym krzyżowym badaniu u 27 pacjentów stosujących iloprost 10 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora I-Neb po inhalacji pojedynczymi dawkami 2,5 lub 5 mikrogramów iloprostu z użyciem nebulizatora Breelib lub I-Neb AAD.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po inhalacji tych dawek za pomocą nebulizatora Breelib, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) i ekspozycja systemowa (AUC [0–tlast]) zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Cmax i AUC (0–tlast) po inhalacji 5 mikrogramów iloprostu podanego w postaci iloprostu 20 mikrogramów/ml używając nebulizatora Breelib były odpowiednio o 77% i 42% wyższe w porównaniu z inhalacją tej samej dawki, gdy stosowano iloprost 10 mikrogramów/ml i system I-Neb AAD. Wartości Cmax i AUC (0–tlast) iloprostu po inhalacji z użyciem nebulizatora Breelib mieściły się w zakresie obserwowanym dla iloprostu 10 mikrogramów/ml w różnych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych inhalatorów. Nebulizator I-Neb AAD: Farmakokinetykę w swoistych warunkach badawczych przedłużonych czasów inhalacji badano w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 19 zdrowych dorosłych mężczyzn po inhalacji pojedynczych dawek iloprostu 10 mikrogramów/ml i iloprostu 20 mikrogramów/ml (dawka 5 mikrogramów iloprostu w ustniku) z użyciem nebulizatora I-Neb.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odnotowano porównywalne wartości ekspozycji systemowej (AUC (0–tlast)) i wyższe o około 30% wartości maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) po inhalacji iloprostu 20 mikrogramów/ml w porównaniu z iloprostem 10 mikrogramów/ml, co jest zgodne z obserwowanym krótszym czasem inhalacji przy użyciu iloprostu 20 mikrogramów/ml. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym dożylnej infuzji iloprostu u pacjentów z końcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie, wykazano znacznie niższy klirens (średni klirens = 5 ± 2 ml/min/kg mc.) niż u pacjentów z niewydolnością nerek nie poddawanych przerywanej dializie (średni klirens = 18 ± 2 ml/min/kg mc.). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ iloprost w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby wpływają na stężenie substancji czynnej w osoczu krwi.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby, którym podawano lek dożylnie oszacowano na podstawie otrzymanych wyników, że średni klirens iloprostu wynosi 10 ml/min/kg mc. Płeć Płeć nie ma znaczenia klinicznego w farmakokinetyce iloprostu. Osoby w podeszłym wieku Nie badano farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nad ostrą toksycznością pojedyncze dożylne i doustne dawki iloprostu powodowały silne objawy zatrucia lub zgon (podanie dożylne) w dawkach większych mniej więcej o dwa rzędy wielkości od dożylnej dawki terapeutycznej. Uwzględniając silne działanie farmakologiczne iloprostu i wymagane dawki lecznicze, wyniki uzyskane w badaniach nad ostrą toksycznością nie wskazują na ryzyko ostrych działań niepożądanych u ludzi. Jak należało się spodziewać dla prostacykliny, iloprost wywoływał skutki hemodynamiczne (rozszerzenie naczyń, zaczerwienienie skóry, niedociśnienie, hamowanie czynności płytek krwi, niewydolność oddechowa) i ogólne objawy zatrucia, takie jak: apatia, zaburzenia chodu i zmiany postawy. Ciągła infuzja dożylna lub podskórna iloprostu trwająca do 26 tygodni u gryzoni i nie-gryzoni, w dawkach, które w stosunku do ludzi przekraczały ekspozycję ogólnoustrojową od 14 do 47 razy (na podstawie stężenia w osoczu krwi) nie wpływała toksycznie na narządy.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano jedynie spodziewane działanie farmakologiczne, takie jak: niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność i nasilona perystaltyka jelit. W badaniu długotrwałego stosowania inhalacji u szczurów trwającym 26 tygodni, największa dawka wynosząca 48,7 mikrogramów/kg mc. na dobę została „zidentyfikowana jako dawka bez obserwowanych działań niepożądanych” (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). Ekspozycje ogólnoustrojowe przekraczały ekspozycje terapeutyczne u ludzi po inhalacji o wartości większe niż 10 (Cmax, zbiorcze AUC). Potencjalna genotoksyczność, genotoksyczność nowotworowa Badania dotyczące działania genotoksycznego zarówno in vitro (na komórkach bakteryjnych, komórkach ssaków, ludzkich limfocytach) jak i in vivo (test mikrojądrowy) nie dostarczyły dowodów na działanie mutagenne. W badaniach genotoksyczności nowotworowej na szczurach i myszach nie zaobserwowano potencjalnej genotoksyczności nowotworowej iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na reprodukcję W badaniach nad toksycznością dla embrionów i płodów na szczurach ciągłe podawanie dożylne iloprostu prowadziło do nieprawidłowości pojedynczych paliczków przednich łap u niektórych płodów/młodych niezależnie od dawki. Zmian tych nie uważa się za działanie teratogenne, ale najprawdopodobniej są one związane z opóźnieniem wzrostu wywoływanym przez iloprost w późnym etapie organogenezy z powodu zmian hemodynamicznych w obrębie płodu i łożyska (ang. foetoplacental unit). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych wychowanego potomstwa, co wskazuje, że zaobserwowane opóźnienie wzrostu u szczurów było wyrównane w okresie rozwoju pourodzeniowego. W porównywalnych badaniach embriotoksyczności na królikach i małpach, nie zaobserwowano zniekształcenia palców ani innych poważniejszych zniekształceń budowy nawet po zastosowaniu znacznie większych dawek, przekraczających wielokrotnie dawki podawane ludziom.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano niewielkie przenikanie iloprostu i (lub) jego metabolitów do mleka (mniej niż 1% dawki iloprostu podawanej dożylnie). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych u zwierząt narażonych na lek w czasie laktacji. Potencjalna miejscowa tolerancja, uczulenie kontaktowe i potencjalna antygenowość W badaniach inhalacji na szczurach podawanie iloprostu w stężeniu 20 mikrogramów/ml do 26 tygodni nie wywoływało żadnego miejscowego podrażnienia górnych ani dolnych dróg oddechowych. Testy uczulania skóry (test maksymalizacji) i badania antygenowości na świnkach morskich nie wykazały działania uczulającego.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Trometamol Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z przezroczystego szkła typu I, oznakowane niebieskim pierścieniem, zawierające 1 ml roztworu do nebulizacji (objętość do ekstrakcji) w szczelnie zamkniętej ampułce, umieszczone w blistrze z folii PVC, w tekturowym pudełku. Zawartość opakowania: 10 x 1 ml 30 x 1 ml 40 x 1 ml 42 x 1 ml 160 x 1 ml 168 x 1 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed każdą inhalacją całą zawartość jednej otwartej ampułki produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy przenieść bezpośrednio do komory na lek. Po każdej inhalacji należy się pozbyć wszelkich pozostałości roztworu znajdujących się w nebulizatorze. Ponadto, należy dokładnie przestrzegać instrukcji dotyczących higieny i czyszczenia nebulizatorów, dostarczonych przez producenta wyrobu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REMODULIN, 1 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera 1 mg treprostynilu, w postaci treprostynilu sodowego. Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 20 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego (sól sodowa utworzona in situ w trakcie wytwarzania produktu końcowego). Substancje pomocnicze Sód: 74,04 mg w fiolce o objętości 20 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) przezroczysty, bezbarwny do żółtawego.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Remodulin podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. U osób dorosłych Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego produktu leczniczego Remodulin.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek produktu Remodulin może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia produktem Remodulin oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadku zmniejszenia dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji produktu Remodulin indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji produktu Remodulin można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu produktu Remodulin mogą wymagać ponownego dobierania dawki. U osób w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu leczniczego Remodulin nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. U dzieci i młodzieży Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Dawkowanie w grupach ryzyka Zaburzenia czynności wątroby. Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę produktu leczniczego Remodulin należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy [patrz Właściwości farmakokinetyczne (5.2)]. Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Produkt leczniczy Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Szybkości infuzji Oblicza się na podstawie następującego wzoru: (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/Remodulin stężenie (mg/ml)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg Produkt leczniczy Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml. Produkt leczniczy Remodulin, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Remodulin. W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Remodulin, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego jest obliczana w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Stężenie fiolki Remodulin (mg/ml) Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania prędkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jeżeli użyta zostanie fiolka produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłego wlewu podskórnego zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest produktem leczniczym Remodulin w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Remodulin o stężeniu treprostynilu 1 mg/ml
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Remodulin może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla produktu leczniczego Remodulin, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ustalać dawkę z większą ostrożnością (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Podawanie produktu leczniczego Remodulin jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi. Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Remodulin i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Furosemidem. Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu CYP2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję na treprostynil. Ryfampicyna – Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Remodulin należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Laktacja Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Remodulin należy zalecić przerwanie karmienia piersią.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku:
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY; kod ATC: B01A C21 Mechanizm działania: Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których produkt leczniczy Remodulin był podawany w ciągłym wlewie podskórnym.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III-ciej fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) podawanego w ciągłej infuzji podskórnej. Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny- w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej -ang. PAPm), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP), naczyniowy opór płucny (ang.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
PVR), wskaźnik sercowy (ang. CI) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2) wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p < 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia produktem leczniczym Remodulin, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenolu. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie produktu leczniczego Remodulin w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5 % podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Remodulin w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o 1 i 10 godzinie), dwukrotnie punkty mniejsze (odpowiednio o 7 i 16 godzinie).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia największe były w przybliżeniu od 20 % do 30 % większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, produkt leczniczy Remodulin podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n = 8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie powodowało wartość AUC0-inf, która nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/ml. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji produktem leczniczym Remodulin w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny (stężony) Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań kompatybilności, nie należy tego produktu leczniczego mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/o) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). 6.3. Okres ważności Okres ważności produktu leczniczego w nienaruszonym opakowaniu: 3 lata. Okres ważności fiolki po pierwszym użyciu: 30 dni. Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania podskórnego: Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu Remodulin podawanego podskórnie przez okres do 72 godzin w temperaturze 37°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas i warunki przechowywania.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania dożylnego (z przenośnej zewnętrznej pompy): Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego zbiornika (strzykawka) rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin podawanego w infuzji dożylnej przez okres do 48 godzin w temperaturze 37°C w stężeniach od 0,004 mg/ml w zbiorniku z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Jednak, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. Okres ważności przy podawaniu dożylnym leku wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin: Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu produktu leczniczego Remodulin podczas użycia po podaniu metodą infuzji dożylnej przez okres do 35 dni w temperaturze 37°C i 40°C i stężeniu minimalnym 0,5 mg/ml w szczepionej pompie.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i żółtą nasadką (kodowaną kolorem) z aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Opakowanie: 1 fiolka. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remodulin należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu Remodulin należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/o) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remodulin, 2,5 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera 2,5 mg treprostynilu, w postaci treprostynilu sodowego. Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 50 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego (sól sodowa utworzona in situ w trakcie wytwarzania produktu końcowego). Substancje pomocnicze Sód: 74,96 mg w fiolce o objętości 20 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) przezroczysty, bezbarwny do żółtawego.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Remodulin podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. U osób dorosłych: Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego produktu leczniczego Remodulin.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek produktu Remodulin może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia produktem Remodulin oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji produktu Remodulin indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji produktu Remodulin można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu produktu Remodulin mogą wymagać ponownego dobierania dawki. U osób w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu leczniczego Remodulin nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. U dzieci i młodzieży Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Dawkowanie w grupach ryzyka Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę produktu leczniczego Remodulin należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy [patrz Właściwości farmakokinetyczne (5.2)]. Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Produkt leczniczy Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Szybkości infuzji  (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:  (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/Remodulin stężenie (mg/ml)] Produkt leczniczy Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml. Produkt leczniczy Remodulin, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Remodulin. W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Remodulin, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego jest obliczana w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006* Stężenie fiolki Remodulin (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania prędkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Jeżeli użyta zostanie fiolka produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłego wlewu podskórnego zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest produktem leczniczym Remodulin w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości infuzji podskórnej produktu leczniczego Remodulin 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Remodulin może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./ m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla produktu leczniczego Remodulin, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ustalać dawkę z większą ostrożnością (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi + Furosemidem + Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8 + Bozentanem + Sildenafilem
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Remodulin należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: Podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Laktacja: Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Remodulin należy zalecić przerwanie karmienia piersią.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku: Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Bardzo często Zaburzenia serca Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem) Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Bardzo często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych: Przypadki krwawień występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek produkt leczniczy Remodulin może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstotliwość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstotliwość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY, kod ATC: B01A C21 Lipiec 2021 16 Mechanizm działania: Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których produkt leczniczy Remodulin był podawany w ciągłym wlewie podskórnym W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III-ciej fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) podawanego w ciągłej infuzji podskórnej.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny- w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej -ang. PAPm), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP), naczyniowy opór płucny (ang. PVR), wskaźnik sercowy (ang. CI) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2) wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego, oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia produktem leczniczym Remodulin, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Lipiec 2021 17 Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenolu. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie produktu leczniczego Remodulin w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Remodulin w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o 1 i 10 godzinie), dwukrotnie punkty mniejsze (odpowiednio o 7 i 16 godzinie).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia największe były w przybliżeniu od 20 % do 30 % większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Lipiec 2021 18 Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, produkt leczniczy Remodulin podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n = 8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie powodowało wartość AUC0-inf, która nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/ml. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji produktem leczniczym Remodulin w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny (stężony) Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań kompatybilności, nie należy tego produktu leczniczego mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). 6.3. Okres ważności Okres ważności produktu leczniczego w nienaruszonym opakowaniu: 3 lata. Okres ważności fiolki po pierwszym użyciu: 30 dni. Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania podskórnego z przenośnej zewnętrznej pompy: Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu Remodulin podawanego podskórnie przez okres do 72 godzin w temperaturze 37°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas i warunki przechowywania.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania dożylnego: Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego zbiornika (strzykawka) rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin podawanego w infuzji dożylnej przez okres do 48 godzin w temperaturze 37°C w stężeniach od 0,004 mg/ml w zbiorniku z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Jednak, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. Okres ważności przy podawaniu dożylnym leku wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin: Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu produktu leczniczego Remodulin podczas użycia po podaniu metodą infuzji dożylnej przez okres do 35 dni w temperaturze 37°C i 40°C i stężeniu minimalnym 0,5 mg/ml w szczepionej pompie.
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i niebieską nasadką (kodowaną kolorem) z aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Opakowanie: 1 fiolka. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remodulin należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu Remodulin należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Treprostinil Zentiva, 10 mg/mL, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL zawiera 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego. Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 200 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 75 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek. pH: 6,0–7,2 Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Treprostinil Zentiva podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dorośli Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12- tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH – pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. Dzieci i młodzież Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Grupy ryzyka Zaburzenia czynności wątroby Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”). Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Treprostinil Zentiva jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Zentiva powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,02 mL/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu oprogramowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania, napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączyć i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Szybkości infuzji (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru: ∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg Treprostinil Zentiva jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL. Treprostinil Zentiva, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Zentiva. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Zentiva, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób: * Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeżeli użyta zostanie fiolka z treprostynilem o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Zentiva 10 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Zentiva o stężeniu treprostynilu 10 mg/mL Masa ciała pacjenta (kg) Dawka (ng/kg mc./min) Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu treprostynilu – maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy – filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one: Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą – stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne. Zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni. Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym: Należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika. W czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock. Linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca; ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawk (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, dlatego zaleca się ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi. Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 10 mg/mL zawiera 75 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi. Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu. + Furosemidem. Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym). + Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8. Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. + Bozentanem. W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem. + Sildenafilem. W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Zentiva należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym. Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Zentiva zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Zentiva należy zalecić przerwanie karmienia piersią.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Zaburzenia serca Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem) Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze Często Zaburzenia naczyniowe Przypadki krwawienia Często Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żył* Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym) Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból żuchwy Bardzo często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Mialgia, Artralgia Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle kości Częstość nieznana Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo często Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Obrzęk Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia** Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie w miejscu podanie produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Cellulitis Częstość nieznana * Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Z powodu wpływu na agregację płytek treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu. Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których treprostynil był podawany w ciągłej infuzji podskórnej. W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny – w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła – (minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej – ang. PAPm – mean pulmonary arterial pressure), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP – right atrial pressure), naczyniowy opór płucny (ang. PVR – pulmonary vascular resistance), wskaźnik sercowy (ang.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI – cardiac index) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2 – venous oxygen saturation) wykazały przewagę treprostynilu w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia treprostynilem, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bozentan, iloprost i epoprostenol. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie treprostynilu w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l / kg do 1,22 l / kg. Metabolizm i eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 mL/kg/h do 646,9 mL/kg/h.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.). W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00), dwukrotnie wartości naj mniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26- tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/mL. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji treprostynilem w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań (do 1 mL) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin. W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 20 mL, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Treprostinil Zentiva należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu leczniczego Treprostinil Zentiva należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: – z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub – trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h) (ng/kg mc./min) (kg) = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej(ml/h) = 1,25ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h
1 mg/ml
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej(ml/h) 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006
= 5 mg/ml = 0,031 ml/h
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008
2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015
3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023
5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012
6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015
7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018
8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021
10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024
11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027
12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033
15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036
16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039
17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042
18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048
21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051
22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054
23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057
25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066
30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072
32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078
35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084
37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096
42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580 0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032 0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036 0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041 0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045 0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050 0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054 0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059 0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063 0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068 0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072 0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077 0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081 0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086 0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
55 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033
60 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036
65 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039
70 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042
75 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
80 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048
85 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051
90 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054
95 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057
100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063
110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066
115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069
120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072
125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075
130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078
135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081
140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084
145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087
150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego ból głowy bardzo często
zawroty głowy często
Zaburzenia oka obrzęk powiek niezbyt często
Zaburzenia serca rozszerzenie naczyń krwionośnych bardzo często
niedociśnienie tętnicze często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka bardzo często
nudności bardzo często
niestrawność niezbyt często
wymioty niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
świąd niezbyt często
wykwit niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból szczęki bardzo często
ból mięśni, ból stawów często
ból kończyn często
ból pleców niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak bardzo często
obrzęk często
zaczerwienienie skóry często
zmniejszenie apetytu niezbyt często
zmęczenie niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: – z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub – trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h) (ng/kg mc./min) (kg) = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej(ml/h) = 1,25ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h
1 mg/ml
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Szybkość infuzji podskórnej(ml/h) 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006
= 5 mg/ml = 0,031 ml/h
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008
2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015
3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023
5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012
6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015
7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018
8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021
10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024
11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027
12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033
15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036
16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039
17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042
18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048
21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051
22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054
23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057
25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066
30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072
32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078
35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084
37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096
42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580 0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032 0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036 0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041 0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045 0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050 0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054 0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059 0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063 0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068 0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072 0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077 0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081 0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086 0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
55 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033
60 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036
65 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039
70 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042
75 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
80 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048
85 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051
90 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054
95 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057
100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063
110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066
115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069
120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072
125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075
130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078
135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081
140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084
145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087
150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego ból głowy bardzo często
zawroty głowy często
Zaburzenia oka obrzęk powiek niezbyt często
Zaburzenia serca rozszerzenie naczyń krwionośnych bardzo często
niedociśnienie tętnicze często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka bardzo często
nudności bardzo często
niestrawność niezbyt często
wymioty niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka często
świąd niezbyt często
wykwit niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból szczęki bardzo często
ból mięśni, ból stawów często
ból kończyn często
ból pleców niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak bardzo często
obrzęk często
zaczerwienienie skóry często
zmniejszenie apetytu niezbyt często
zmęczenie niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	=	1,25ng/kg mc./min	x	60 kg	x	0,00006	= 0,005 ml/h
	1 mg/ml

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65 kg	x	0,00006
=	5 mg/ml		= 0,031 ml/h

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034	0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580	0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032	0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036	0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041	0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045	0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050	0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054	0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059	0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063	0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068	0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072	0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077	0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081	0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086	0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
	0,034		0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wymioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak	bardzo często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

Epoprostenol – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania epoprostenolu – na co zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Epoprostenol – profil bezpieczeństwa w praktyce

Pytania i odpowiedzi

Czy epoprostenol można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia epoprostenolem można karmić piersią?

Czy epoprostenol wpływa na prowadzenie pojazdów?

Jakie są najważniejsze środki ostrożności przy stosowaniu epoprostenolu?

Czy epoprostenol można stosować u dzieci?

Zasady bezpiecznego stosowania epoprostenolu

Możliwe działania niepożądane epoprostenolu

Przechowywanie i przygotowanie epoprostenolu

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgInterakcje

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgInterakcje

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Interakcje

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne